Anillos Aromaticos PDF

1
SNTESIS DE FRMACOS.
DERIVADOS ARMATICOS
SUSTITUIDOS
Tema 3
2
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos
3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos
3.1. Arilalquilaminas
3.2. cidos arilalcanoicos y derivados
3.3. Compuestos diarilmetnicos
3.4. Compuestos diariletilnicos
3.5. teres arilalqulicos
3.6. cidos arenocarboxlicos y sus derivados
3.7. Anilinas y anilidas
3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas
4. Compuestos aromticos policclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
3
1. INTRODUCCIN
Objetivo de la qumica farmacutica
Conocer estrategias de sntesis de frmacos
representativos agrupados segn su estructura
Se necesita tener en cuenta la reactividad de los
compuestos orgnicos
Para:
Su utilizacin como reactivos
Desconexiones posibles en la estructura objeto de
sntesis
4
N
N Cl CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Clopiramina
CH
2
CH
2
NH
2
HO
HO
Dopamina
Antiparkinsoniano
Antihistamnico
C i-Bu COOH
CH
3
H
Ibuprofeno
Antiinflamatorio
sulfatiazol
H
2
N SO
2
NH
N
S
Sulfonamidas antibacterianas
Compuestos alifticos: importancia menor como agentes
teraputicos
La mayora de los frmacos:
Compuestos aromticos monocclicos y policclicos
5
2. FUNCIONALIZACIN DE HIDROCARBUROS
ARMATICOS
1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD
2. REACTIVIDAD
Reacciones de sustitucin electroflica aromtica (SEAr)
Mecanismo
Reacciones
Efecto de los sustituyentes
Activacin y desactivacin del anillo aromtico
Efecto sobre la orientacin
Reacciones de oxidacin y reduccin del benceno
Reacciones de reduccin
Reacciones de oxidacin de las cadenas laterales
3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS
SINTTICOS
6
- Compuesto aromtico
-Cclico
- Plano
- Conjugado
- Regla de Hckel
1. DEFINICIN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:
AROMATICIDAD
benceno
1
2
3
4
5
6
Hibridacin sp2
Experimentalmente
Enlaces de igual longitud
Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno
NO reacciones de adicin
anillos conjugados
planos
n de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2
Resonancia
7
Compuesto aromtico bencenoide
Compuesto aromtico heterocclico
Anillos aromticos que contienen heterotomos
benceno naftaleno
antraceno
CH
3
NH
2
OH
tolueno anilina fenol
Anillos de benceno fusionados o no
N
piridina
N
H
pirrol
O
furano
S
tiofeno
Clasificacin
de los
compuestos
aromticos
8
ARMATICOS
2. REACTIVIDAD
Mecanismo
Reacciones
SINTTICOS
9
Sustitucin electroflica aromtica
(SEar)
Oxidacin
Reduccin
2. REACTIVIDAD
Reacciones del benceno
10
Mecanismo de la SEAr
H E
H E
E H
+
+
+
E
+
E
-H
+
SUSTITUCIN ELECTROFLICA AROMTICA
(SEAR)
E
+
= Br
+,
NO
2
+
, SO
3
, CH
3
CH
2
+
, CH
3
CO
+
+
E
+
H
E
+
H
+
Benceno: rico en electrones
Diferencia con alquenos y alquinos
- Sustitucin de uno de los hidrgenos del anillo por E
+
- NO adicin electrfila
Puede ser atacado por electrfilos
11
1. Halogenacin
X
2
AlX
3
X
Halobenceno
HNO
3
H
2
SO
4
NO
2
Nitrobenceno
2. Nitracin
SO
3
H
2
SO
4
SO
3
H
A. bencenosulfnico
3. Sulfonacin
X
AlX
3
X

NO
2
HO + H
NO
2
O
H
H
NO
2
O
H
H
NO
2
Reacciones de SEAr ms importantes
12
4. Alquilacin
de Friedel-
Crafts
R-X
AlX
3
R
Alquilbenceno
5. Acilacin de
Friedel-Crafts
R-C
AlX
3
C
Acilbenceno
O
X
O
R
R
AlX
3
X

RC
AlX
3
X

O
13
ARMATICOS
2. REACTIVIDAD
Mecanismo
Reacciones
SINTTICOS
14
NO
2
Nitrobenceno
NH
2
Anilina Benceno
E
+
E
+
E
+
Efecto de los sustituyentes en la SEAr
El E
+
entrar con la misma facilidad y en la misma
posicin en el benceno, nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activacin-desactivacin del anillo
- Regioselectividad
15
- Sustituyentes o grupos activantes
Aumentan la reactividad del anillo por cesin electrnica
ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introduccin de un
nuevo sustituyente
- Sustituyentes o grupos desactivantes
Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones
DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introduccin
de un nuevo sustituyente
Mecanismos de cesin y atraccin: induccin o resonancia
16
Activantes Desactivantes
Fuertemente activantes
- NH
2
, -NHR, -NR
2
-OH
Fuertemente desactivantes
-NO
2
-NR
3
+
-CF
3
, -CCl
3
Moderadamente activantes
-NHCOR
-OCOR
-OR
Moderadamente desactivantes
-CN
-SO
3
H
-COOH, -COOR, -CONHR
-CHO, -COR
Dbilmente activantes
-R
-Ph
Dbilmente desactivantes
-X
Clasificacin de los sustituyentes
17
Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente
de reactividad frente a la nitracin
NO
2
CH
3
Br
NO
2
NO
2
Br
Br
CH
3
OCH
3
1 2 3 4 5 6
Respuesta: 2 4 6 5 3 1
Ejercicio
18
NO
2
Nitrobenceno
NH
2
Anilina Benceno
E
+
E
+
E
+
Efecto de los sustituyentes en la SEAr
El E
+
entrar en la misma posicin en el benceno,
nitrobenceno o anilina?
Se estudian:
- Activacin-desactivacin del anillo
- Regioselectividad
19
Directores ORTO-PARA Directores META
Fuertemente activantes
- NH
2
, -NHR, -NR
2
-OH
Fuertemente desactivantes
-NO
2
-NR
3
+
-CF
3
, -CCl
3
Moderadamente activantes
-NHCOR
-OCOR
-OR
Moderadamente desactivantes
-CN
-SO
3
H
-COOH, -COOR, CONHR
-CHO, -COR
Dbilmente activantes
-R
-Ph
Dbilmente desactivantes
-X
Efecto de los sustituyentes sobre la orientacin
20
Predice la posicin favorecida en una sustitucin electroflica aromtica de los
siguientes compuestos.
CN NH
2
CF
3
NO
2
PPh
3
O
NMe
3
+
+
C OCH
3
O
O C
O
CH
3
21
CN CF
3
NO
2
NH
2
PPh
3
NMe
3
O
COOCH
3
OCOCH
3
Solucin
22
Regioselectividad con varios sustituyentes
La sustitucin est controlada por el carcter activante
Varios sustituyentes
- Todos activantes
- Todos desactivantes
- Activantes y desactivantes
El activante ms fuerte (o el desactivante ms dbil)
controla la regioselectividad
23
NH
2
NO
2
NH
2
NO
2
NH
2
E
+
CH
3
NH
2
NO
2
E
NH
2
NO
2
E
NH
2
CH
3
E
E
+
E
+
NH
2
NO
2
NH
2
NO
2
NH
2
CH
3
Ejercicio
En qu posicin entrar el electrfilo en los compuestos
que se muestran a continuacin
Respuesta
24
ARMATICOS
2. REACTIVIDAD
Mecanismo
Reacciones
SINTTICOS
25
B. REACCIONES DE OXIDACIN DE LAS
CADENAS LATERALES
REACCIONES DE OXIDACIN Y REDUCCIN
A. REDUCCIN DEL BENCENO
1. Hidrogenacin
2. Reduccin de Birch
3. Hidrogenlisis benclica
26
A. REDUCCIN DEL BENCENO
+ 3 H
2
Ni
100 at
2. Reduccin de Birch
Na
NH
3
(l)
3. Hidrogenlisis benclica
CH
2
OR
Pd/C
+
ROH
CH
3
H
2
1. Hidrogenacin
27
B. REACCIONES DE OXIDACIN DE LAS CADENAS
LATERALES
CHR
2
COOH
KMnO4
28
ARMATICOS
2. REACTIVIDAD
Mecanismo
Reacciones
SINTTICOS
29
- Reacciones de Sandmeyer
SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMTICAS)
1. SNTESIS
HNO
2
N
sal de diazonio
NH
2 N
- Sustitucin por -I
2. REACCIONES
N
Cl
N
Br
CN
CuCl
CuBr
CuCN
KI
N I N
30
6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio
4. Sustitucin por -OH
5. Sustitucin por -H. Desaminacin por diazotacin
H
2
O
N
OH
N
calor
H
3
PO
2
N
H
N
N
OH
N
SEar
+ OH N N
31
Ejercicio:
Se dispone de nitrobenceno marcado con el istopo 14C en la posicin del anillo
bencnico. Disea cuatro sntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita
obtener los clorobencenos marcados que se sealan
C)
Cl
NO
2
Cl
Cl Cl
D)
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
B)
A)
32
1. Introduccin
2. Funcionalizacin de hidrocarburos armaticos
3. Compuestos aromticos monocclicos sustituidos
4. Compuestos aromticos policclicos condensados
4.1. Derivados de naftaleno
33
3.1. Arilalquilaminas Ar(C)
n
N
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
Estructura de muchos frmacos
Sntesis: distancia entre el ncleo aromtico y el grupo amino
C N
C C N
C C C N
1
3
C C C C N
1
4
34
Bencilaminas
N
N
Cl
CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cloropiramina
C N
Estructura de bencilamina
Se puede encontrar en antihistamnicos H1
uno de los grupos amino est unido a un bencilo
y a un arilo
35
A) ESTRATEGIA GENERAL
alquilaciones sucesivas de una amina aromtica
Ar NH
2
1. XCH
2
Ar
2. XCH
2
CH
2
N
R
1
R
2
Ar N CH
2
Ar
CH
2
CH
2
N
R
1
R
2
B) Alternativamente: reduccin de una base de Schiff
N CH
[H]
NH CH
2
Imina o base de Schiff
SNTESIS:
36
A) SNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL
Alquilaciones sucesivas de una amina aromtica
Ar NH
2
1. XCH
2
Ar
2. XCH
2
CH
2
N
R
1
R
2
Ar N CH
2
Ar
CH
2
CH
2
N
R
1
R
2
NH
2 N CH
2
CH
2
CH
2
Fenbenzamina
Histapirrodina
N
N CH
2
CH
2
CH
2
N
CH
3
CH
3
1942. Uno de
los primeros
antiH1
37
B) reduccin de una base de Schiff
N
NH
2
Cl
O
H
N
N CH Cl
[H]
N
NH Cl CH
2
ClCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
N
N Cl CH
2
CH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
Cloropiramina
Imina o base de Schiff
Sntesis de la cloropiramina
38
n
N
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
1
3
C C C C N
1
4
39
Estructura de fenetilamina
- Fenilisopropilaminas:
anfetaminas
- Ariletanolaminas:
Neurotransmisores adrenrgicos y
frmacos relacionados
Ar CHO
HNu
Ar CH Nu
OH
Ar CH CH
R
1
NHR
3
R
2
R
1
= OH ariletanolaminas
R
1
= H fenilisopropilaminas
C C N
Presente en
Agonistas
adrenrgicos
40
1. A partir de aldehdos aromticos
2. A partir de cetonas aromticas
3. Clorometilacin
SNTESIS de FENETILAMINAS
41
Ejemplo: sntesis de hidroxianfetamina
adicin de nitroalcano y manipulacin de grupos
funcionales
C
- H
2
O
CH
3
O
NO
2
CH
2
CH
3
/ base
O
H
NO
2
CHCH
3
C CH
3
O
OH
H
CH CH
3
NO
2
C CH
3
O
H
C CH
3
NO
2
Fe/HCl
C CH
3
O
H
C CH
3
NH
2
H
C CH
3
O
H
C CH
3
NH
H
C CH
3
O
H
C CH
3
O
Enamina
Imina
H
2
NOH
- H
2
O
1. aldehdo aromtico
42
Hidroxianfetamina
[H]
H
C CH
3
O
H
H
C CH
3
NH
2
HBr
H
C HO
H
H
C CH
3
NH
2
Fenilisopropilamina
H
C CH
3
O
H
C CH
3
N OH
Oxima
Midratico:
Dilatacin pupilar
antes de una
oftalmoscopia
43
Ejemplo: Sinefrina (adrenrgico)
C
Sinefrina (racmica)
HO
O
CH
3
CCH
3
O
O
H
2
, cat
CH HO
(proteccin)
C
6
H
5
CO
CCH
2
Br O
O
C
6
H
5
CO
CH
3
NH
2
CCH
2
NHCH
3
HO
O
OH
CH
2
NH
ClCOC
6
H
5
Br
2
CH
3 Ariletanolamina
2. Cetonas aromticas
44
Sinefrina
- Ariletanolamina
- Se extrae del citrus aurantium
- Extracto: Induce prdida del peso graso
Mejora el rendimiento
Capaz de mantener la proporcin de masa
magra an en condiciones de dficit calrico
Sinefrina (racmica)
CH HO
OH
CH
2
NH CH
3
45
3. clorometilacin y sustitucin nucleoflica
H
HCl
NaCN
R
+
H
O
H CH
2
Cl
R
CH
2
CN
R
Manipulacin de
grupos funcionales
SEar
Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano
46
HCl
KCN
+
H
O
H
CH
2
Cl
CH
2
CN
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
2
, cat
CH
2
CH
2
NH
2
H
3
CO
H
3
CO
HBr
CH
2
CH
2
NH
2
HO
HO
Dopamina
SEar
SN2
DOPAMINA
47
Clorometilacin: Mecanismo
H
H
O
H
CH
2
Cl
CH
2
OH
Cl
H
O
H
H
H Cl
SEar
48
antianginoso y vasodilatador
ClCOCH
2
Br/
HN(CH
2
Ph)
2
HO
C
H
2
, cat
AlCl
3
O
H
2
N
HO
C
O
H
2
N
COCH
2
Br
HO
C
O
H
2
N
COCH
2
N(CH
2
Ph)
2
hidrogenolisis
benclica
Acilacin de Friedel-Crafts
labetalol
49
HO
C
O
H
2
N
COCH
2
NH
2
O
C
CH
3
(CH
2
)
2
Ph
HO
C
O
H
2
N
COCH
2
N C
CH
3
(CH
2
)
2
Ph
[H]
HO
C
O
H
2
N
CHCH
2
N CH
CH
3
(CH
2
)
2
Ph
OH
H
Labetalol
bloqueante -adrenrgico
- vasodilatador
- antiarrtmico
- angina de pecho
50
n
N
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
51
3-arilpropilaminas
C
O
H
+
CH
2
COOEt NC
base
CH COOEt
NC
C
H
OH
CH CN
CO
2
Et
- H
2
O
C
H
C CN
CO
2
Et
MgBr
Adicin de Michael

C
H
H
C CN
CO
2
Et
Bloquea los canales de Ca
Antianginoso
Vasodilatador coronario
Prenilamina
52
1. NaOH
2. HCl
3. calor
CH CH
2
CN
H
2
/cat
CH CH
2
CH
2
NH
2
PhCH
2
CH
3
O
CH CH
2
CH
2
N C
CH
3
CH
2
Ph
H
2
Pd
CH CH
2
CH
2
N
H
H
C
CH
3
CH
2
Ph
Prenilamina
53
n
N
bencilaminas
fenetilaminas
3-arilpropilaminas
4-fenilbutilaminas
C N
C C N
C C C N
C C C C N
54
4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno
CH
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
H
3
CO
1. NaNH
2
CH
2
CN
NaNH
2
CN
ClCH(CH
3
)
2
CH
H
3
CO
H
3
CO CH(CH
3
)
2
CN
2.
N
CH
3
(CH
2
)
2
Cl(CH
2
)
3
OCH
3
OCH
3
N
CH
3
(CH
2
)
2
OCH
3
OCH
3
C
H
3
CO
H
3
CO
CH(CH
3
)
2
CN
CH
2
CH
2
CH
2
Verapamilo
Bloqueo de los
canales de Ca
Antianginoso
Antiarrtmico
55
Ph
O
CH
3
H
O
H
HN(CH
3
)
2
HCl
1. reaccin de Mannich
2. resolucin
Ph
O
N(CH
3
)
2
CH
3
H
BrMgCH
2
Ph
H
3
O
Ph
OH
N(CH
3
)
2
CH
3
H
Ph
O
O O
Ph
O
N(CH
3
)
2
CH
3
H
Ph
O
(d)-propoxifeno
anhdrido propinico
Propoxifeno: anlogo de la metadona (analgsico
opiaceo)
(d)-propoxifeno:
hipnoanalgsico
(l)-propoxifeno:
antitusgeno
56
Reaccin de Mannich: mecanismo
1. Formacin del ion imonio
2. Enolizacin
H
O
H
HN(CH
3
)
2
H
H
O
H
H
H
OH
H
(H
3
C)
2
N H
H
O
H
N(CH
3
)
2
H H
- H
2
O
H H
N(CH
3
)
2
Ph
O
CH
3
Ph
OH
CH
3
Ph
OH
CH
3
H
2
C N(CH
3
)
2
Ph
O
CH
3
N(CH
3
)
2
H
-H
Ph
O
CH
3
N(CH
3
)
2
Ion imonio
3. Formacin del enlace C-C y prdida de protn
57
3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCCLICOS
4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICCLICOS
4.1. Derivados del naftaleno
58
Estructura de cidos arilacticos o 2-arilpropinicos
antiinflamatorios no esteridicos:
artritis reumatoide y analgsicos
C i-Bu COOH
CH
3
H
Ibuprofeno
H
3
CO
CHCOOH
CH
3
Naproxeno
C
H
C
O
OH
R
cidos fenilacticos: modificaciones
anillo bencnico
funcin carboxlica
grupo metileno
59
Sntesis de cidos arilacticos -
sustituidos
A) Alquilacin en de carbaniones
estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
B) A partir de fenonas
- Fenoprofeno
60
Sntesis de cidos arilacticos -sustituidos
A) alquilacin en de carbaniones estabilizados
- Ibuprofeno: arilacetonitrilos
- Naproxeno: arilacetatos
CH
i-Bu
i-Bu
NaOH,H
2
O
CH
2
CN
NaNH
2
CN
ICH
3
C i-Bu CN
o HNa
CH
3
H
C i-Bu COOH
CH
3
H
HCl, H
2
O
Ibuprofeno
i-Bu
HCl
CH
2
O
i-Bu CH
2
Cl
KCN
61
H
3
CO
CH
2
COOCH
3
1. HNa
2. CH
3
I
H
3
CO
CHCOOCH
3
CH
3
H
3
CO
CHCOOH
CH
3
hidrlisis
Naproxeno
A) alquilacin de carbaniones estabilizados
62
Sntesis de cidos arilacticos -sustituidos
B) a partir de fenonas: Fenoprofeno
O
C
CH
3
O
NaBH
4
O
HC
CH
3
OH
PBr
3 O
CH
CH
3
Br
NaCN
O
CH
CH
3
CN
hidrlisis
O
CH
CH
3
COOH
Fenoprofeno
63
Derivados de cidos arilacticos: amidas y steres
- Amidas: Diisopiramida (antiarrtmico, bloqueo de los
canales de sodio)
CH CH
2
CN
NaNH
2
CN
C CN
o HNa
H
2. Cl(CH
2
)
2
N(CH(CH
3
)
2
N
Cl
N
1. NaNH
2
C CN
(CH
2
)
2
N(CH(CH
3
)
2
N
H
2
SO
4
C CONH
2
(CH
2
)
2
N(CH(CH
3
)
2
N
Diisopiramida
64
- steres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolmico)
C COOEt
COOEt
Et
EtOH, H
2
SO
4
H
3
O
H
C COOH
Et
H
C COOEt
Et
-fenilbutirato de etilo
calor
C COOH
COOH
Et
(-CO
2
)
65
66
Ar C
H
X
Ar
Ar C
H
N
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Ar C
H
O
Ar
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Ar C
H
OH
Ar
Difenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metlico
Alcohol
diarilmetlico
Cetona,ster
magnesiano
A
B
C
67
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
N-ALQUILACIN
O-ALQUILACIN
Ar C N
Ar
Ar C O
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Difenilpiralina
Difenhidramina
68
Preparacin de los haluros de diarilmetilo
C Cl
H
HCl
C OH
H
O
H
MgBr
C OMgBr
H
H
3
O
cloruro de difenilmetilo
A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO
69
Ciclizina
AntiH1, antiemtico
Cinarizina
Bloquea los canales de Ca
Vasodilatador
Ar C N
Ar
N-alquilacin
C N
H
NCH
3
Ciclizina
C N
H
N C
H
2
CH=CH
70
Estrategia
C Cl
H
K2
C
O3
HN
NCH
3
K
2
C
O
3
NH
HN
C N
H
NCH
3
CH N NH
C
H
HC ClCO
CH N N C
O
CH=CH
C N
H
N C
H
2
CH=CH
Ciclizina
LiAlH
4
BrCH
2
CH=CH Ph
K
2
CO
3
Cinarizina
haluro de diarilmetilo
Estrategia
71
DIFENILPIRALINA
DIFENHIDRAMINA
Antihistamnicos H1
Ar C O
Ar
O-alquilacin
C
H
NCH
3
Difenilpiralina
O
CH O (CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
Difenhidramina
72
Ar C O
Ar Difenilpiralina y difenhidramina
(Antihistamnicos H1)
C Br
H
Na
2
CO
3
NCH
3
Na
2
CO
3
C
H
NCH
3
CH O
Difenilpiralina
HO
O
(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
Difenhidramina
HO(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
Preparacin del 2-dimetilaminoetanol
HO(CH
2
)
2
NMe
2
O
Me
2
NH
O-
alquilacin
73
Ar C
H
X
Ar
Ar C
H
N
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Ar C
H
O
Ar
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Ar C
H
OH
Ar
Difenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metlico
Alcohol
diarilmetlico
Cetona,ster
magnesiano
A
B
C
74
B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETLICO
C OH
CH
3
O
CH
3
MgBr
C OMgBr
CH
3
H
3
O
O
Cl
CH
3
MgBr
Cl
Cl
Cl
Cl
AlCl
3
COCl
Cl
ClCOCH
3
/ AlCl
3
Preparacin del alcohol diarilmetlico
magnesianos
Via A
Via B
75
Cl C
OH
CH
3
Cl C
O
CH
3
Cl C
O(CH
2
)
2
CH
3
Cl C
O(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
CH
3
NaNH
2
Cl(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
CH
3
N
Cl(CH
2
)
2
CH
3
N
clorfenoxamina
clemastina
Alcohol diarilmetlico
clorfenoxamina
clemastina
(antiH1)
76
Ar C
H
X
Ar
Ar C
H
N
Ar
Ciclizina
Cinarizina
Ar C
H
O
Ar
Difenhidramina
Difenilpiralina
Clorfenoxamina
Clemastina
Ar C
H
OH
Ar
Difenidol
Pirindol
Haluro
diaril
metlico
Alcohol
diarilmetlico
Cetona,ster
magnesiano
A
B
C
77
C) REACCIN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol
O
N (CH
2
)
3
Cl
N (CH
2
)
3
MgCl
Benzofenona
C
OH
(CH
2
)
3
N
Difenidol
NH
N (CH
2
)
2
COOEt
CH
2
=CH COOEt
(Michael)
MgBr
N (CH
2
)
2
C
OH
Pirindol
Mg
(CETONA)
(STER)
ANTIEMTICO
RELAJANTE MUSCULAR
ANTIPARKINSONIANO
78
79
3.4. Compuestos diariletilenicos
Ar
H
C
C
H
Ar
H
C C
Et
EtONa
Cl(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
O
H
3
O
H
3
CO MgBr
H
C C
Et
OH
OCH
3
HCl
C C
Et
OH
C C
Et
O(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
Tamoxifeno
Tamoxifeno: antitumoral
80
81
Ar O R
- Ariloxialcanoles
PRACTOLOL
- Ariloxialquilaminas:
FENITOLOXAMINA
-
Ar O C C
OH
ESTRATEGIA: ALQUILACIN DE FENOLES
Ar O C C
N
Acidos ariloxialcanoicos:
CIDO ETACRNICO
Ar O C COOH
82
OH CHN
O
H
3
C +
CH
2
CH
O
CH
2
Cl O CHN
O
H
3
C
CH
2
CH CH
2
Cl
OH
NH
2
CH CH
3
CH
3
O CHN
O
H
3
C
CH
2
CH CH
2
NH
OH
CH
CH
3
CH
3
Practolol
OH
O CHN
O
H
3
C
CH
2
CH CH
2
O
NH
2
CH CH
3
CH
3
- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenrgico)
Ar O C C
OH
83
EtONa
Cl(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
OH
CH
2
O
CH
2
(CH
2
)
2
N(CH
3
)
2
Fenitoloxamina
O
CH
2
- Ariloxialquilaminas:
Fenitoloxamina (antihistamnico)
Ar O C C
N
84
EtONa
ClCH
2
CO
2
Et
OH
Cl
Cl
OCH
2
CO
2
Et
Cl
Cl
OCH
2
CO
2
H
Cl
Cl
H
2
O
CH
3
(CH
2
)
2
COCl
AlCl
3
OCH
2
CO
2
H
Cl
Cl
C CH
3
CH
2
CH
2
O
CH
2
O, NH(CH
3
)
2
HCl (Mannich)
OCH
2
CO
2
H
Cl
Cl
C CH
3
CH
2
CH
O
(H
3
C)
2
NCH
2
calor
OCH
2
CO
2
H
Cl
Cl
C CH
3
CH
2
C
O
CH
2
A. etacrnico
HCl
acilacin de F-C
- cidos ariloxialcanoicos: cido etacrnico (diurtico)
85
calor
H
3
C
N
CH
3
CH
3
H
3
C
CH
2
H
+ NH(CH
3
)
2
Mecanismo eliminacin
86
87
3.6. cidos arenocarboxlicos y derivados
A) Derivados del cido saliclico
(cido orto-hidroxibenzoico)
B) Derivados del cido p-aminobenzoico
Ar COOH
OH
COOH
NH
2
COOH
88
O
COOH
O
CH
3
Aspirina
A) DERIVADOS DEL CIDO SALICLICO
OH
C
O
NH
2
salicilamida
89
OH
OH
COOH
1. NaOH
2. CO
2
A. saliclico
O
Na
C
O
O
OH
COO
NaOH
H
3
O
O
O
COO
3. H
3
O
Sntesis del CIDO SALICLICO: sntesis de Kolbe
90
OH
COOH
A. saliclico
H
3
C
O
O
O
CH
3
O
COOH
O
CH
3
Aspirina
OH
1. NaOH
2.CO
2
3. H
3
O
Fenol
- CH
3
COOH
analgsico
antipirtico
antiinflamatorio
ASPIRINA
91
OH
COOH
A. saliclico
OH
C
OH
1. NaOH
2.CO
2
3. H
3
O
Fenol
H
NH
3
O
OCH
3
(Esterificacin)
(aminolisis)
OH
C
O
NH
2
CH
3
OH
salicilamida
SALICILAMIDA analgsico
antipirtico
92
Carece de propiedades antiinflamatorias
Necesidad de un grupo carboxlico libre
OH
C
O
O
COOH
Salsalato
OH
C
O
O
Benorilato
NH
O
CH
3
OH
C
O
NH
2
salicilamida
Formas biorreversibles
a nivel del grupo
carboxilato
93
PROCANA: bloqueo de los canales de Na
+
anestsico local
METOCLOPRAMIDA: antagonista de los
receptores dopaminrgicos
antiemtico, coadyuvante en la
quimioterapia del cncer: vmitos por
radiacin y frmacos citotxicos
NH
2
C
O
HO
94
CH
3
HNO
3
CH
3
O
2
N
COOH O
2
N
SOCl
2
COCl O
2
N
CO
2
CH
2
CH
2
Cl O
2
N
HN(Et)
2
CO
2
CH
2
CH
2
N(Et)
2
O
2
N
Fe
HCl
CO
2
CH
2
CH
2
N(Et)
2
H
2
N
Procana
HOCH
2
CH
2
Cl
KMnO
4
Procana: anestsico local
95
CO
2
H
SOCl
2
H
2
NCH
2
CH
2
N(Et)
2
OCH
3
Cl
H
2
N
Ac
2
O
COOH
OCH
3
Cl
HN C
O
H
3
C
COCl
OCH
3
Cl
HN C
O
H
3
C
CONHCH
2
CH
2
N(Et)
2
OCH
3
Cl
HN C
O
H
3
C
H
3
O
+
Metoclopramida: antiemtico
96
H
2
O/
CONHCH
2
CH
2
N(Et)
2
OCH
3
Cl
HN C
O
H
3
C
H
CONHCH
2
CH
2
N(Et)
2
OCH
3
Cl
H
2
N
Metoclopramida
Hidrlisis quimioselectiva
ms reactivo
97
98
Anilinas: Clorambucilo
Antitumoral, inhibidor de la sntesis del ADN
Anilidas: Lidocana y Bupivacana
Anestsicos locales
Ar N
Ar NH C
O
anilinas
anilidas
99
Anilinas: clorambucilo (antineoplsico)
(CH
2
)
3
CO
2
CH
3
CH
3
OH, HCl
H
2
O/
HNO
3
, H
2
SO
4
H
Hidrlisis
(CH
2
)
3
CO
2
H O
2
N
nitracin
e hidrlisis
(CH
2
)
3
CO
2
CH
3
O
2
N
esterificacin
1 H
2
/Pd
(CH
2
)
3
CO
2
CH
3
H
2
N
O
2
(CH
2
)
3
CO
2
CH
3
N
HOCH
2
CH
2
HOCH
2
CH
2
SOCl
2
(CH
2
)
3
CO
2
CH
3
N
ClCH
2
CH
2
ClCH
2
CH
2
(CH
2
)
3
CO
2
H N
ClCH
2
CH
2
ClCH
2
CH
2
Clorambucilo
Ar N
100
Anilidas: lidocana y bupivacana
Anestsicos locales
NH
2
NH(Et)
2
Cl
acilacin
alquilacin
CH
3
CH
3
C CH
2
Cl
O
N
H
CH
3
CH
3
C
O
CH
2
Cl
N
H
CH
3
CH
3
C
O
CH
2
N(Et)
2
Lidocana
Ar NH C
O
101
Anilidas: lidocana y bupivacana
NH
2
H
2
, Pt
Cl
anhdrido mixto
alquilacin
CH
3
CH
3
C
O
N
H
CH
3
CH
3
C
O
N
N
C O
O
C
O
OEt
N
ICH
2
(CH
2
)
2
CH
3
N
H
CH
3
CH
3
C
O
N
CH
2
(CH
2
)
2
CH
3
reduccin
N
H
CH
3
CH
3
C
O
N
CH
2
(CH
2
)
2
CH
3
bupivacana
102
Cl
anhdrido mixto
COEt
O
N
C O
O
C
O
OEt
N
C OH
O
cido
+
Anhdrido
Ester
Sntesis del anhdrido mixto
Ms reactivo que un anhdrido
C O C R
O O
C O C O
O O
103
104
Sulfonamidas
Sulfonilureas
Ar S
NH
O
O
Ar S NH C
O
N
O
O
Urea
sulfonilo
105
Sulfonamidas
Ar S
NH
O
O
Estrategia sinttica
1. Clorosulfonacin de anillos bencnicos
2. Aminolisis
- Diurticas
- Antibacterianas
106
Sulfonamidas diurticas: DICLORFENAMIDA
Mecanismo de accin: inhibicin de la anhidrasa
carbnica
NH
3
Cl S
O
HO
OH (. clorosulfnico)
O
SEar
HO S Cl
O
O
Cl
Cl
S
Cl
O
O
PCl
5
Cl S Cl
O
O
Cl
S
Cl
O
O
Cl S NH
2
O
O
Cl
S
H
2
N
O
O
Diclorfenamida
107
SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS
Caracterstica estructural: derivadas del
. p-aminobencenosulfnico
Antagonistas competitivas del . p-
aminobenzoico (PABA)
Estrategia sinttica a partir de la anilina
(H
2
N-Ar)
1. Proteccin del grupo amino
2. Clorosulfonacin del anillo bencnico
3. Aminolisis
4. Desproteccin
NH
2
S O O
NHR
NH
2
COOH
A. p-aminobenzoico
(PABA)
108
- Estrategia sinttica a partir de anilina
NH
2
R
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonacin
NaOH
H
2
N
Ac
2
O
C
O
H
3
C
HN C
O
H
3
C SO
2
Cl
HN C
O
H
3
C SO
2
NHR
desproteccin
H
2
N SO
2
NHR
aminolisis
Cl C
O
OEt
o
HN C
O
EtO
carbamato
amida
HN C
O
EtO
HN C
O
EtO
sulfonamida
Anilina
109
SULFATIAZOL: infecciones urinarias
Cl S
O
HN
OH
O
clorosulfonacin
NaOH
H
2
N
Ac
2
O
C
O
H
3
C
HN C
O
H
3
C SO
2
Cl
HN C
O
H
3
C SO
2
NH
desproteccin
aminolisis
amida
sulfatiazol
Anilina
N
S
H
2
N
N
S
H
2
N SO
2
NH
N
S
110
SULFONILUREAS
Ar S NH C
O
N
O
O
Urea
sulfonilo
ESTRATEGIA SINTTICA:
A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo
+ amina
B) Arilsulfonamida + isocianato
111
Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA
antidiabtico oral estimulacin de la liberacin de insulina
H
3
C
Arilsulfonamida
S
O
NH
2
O
+ Cl C
O
OEt
cloroformiato de etilo
Na
2
CO
3
H
3
C
ster N-arilsulfonilcarbmico
S
O
NH
O
C
O
OEt
NH
2
(CH
2
)
3
CH
3
H
3
C S
O
NH
O
C
O
NH(CH
2
)
3
CH
3
Estrategia A
112
Sulfonilureas: Tolbutamida
H
3
C
Arilsulfonamida
S
O
NH
2
O
+ O C N
isocianato de butilo
H
3
C S
O
N
O
C
O
N
H
3
C S
O
NH
O
C
O
NH(CH
2
)
3
CH
3
Bu
Bu H
3
C S
O
N
O
C
O
N Bu
H
H
H
H
Estrategia B
113
114
Naftidofurilo: vasodilatador
NaOEt
H
2
/ Pt
CH
2
CO
2
Et
CO
2
Et
CH
CO
2
Et
CO
2
Et
O
CH
2
Cl
CH
EtO
2
C
EtO
2
C
CH
2
O
CH
EtO
2
C
EtO
2
C
CH
2
O
NaOEt
C
CO
2
Et
CO
2
Et
CH
2
O
CH
2
Cl
C
CO
2
Et
EtO
2
C
CH
2
O
CH
2
1. KOH
2. HCl
3. calor
CH HO
2
C CH
2
O
H
2
C
Naftidofurilo

Anillos Aromaticos PDF

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Anillos Aromaticos PDF

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

1

También podría gustarte