Capitulo 8. Sintesis de Alquenos

Sntesis orgnica Gustavo A.
Escobar P_
Capitulo 8.
Sntesis de alquenos.

8.1. Sntesis de alquenos por eliminacin de alcoholes y haluros.
8.2. Sntesis de dienos
8.3. Olefinacin de Julia.
8.4. Reaccin de Wittig.
8.4.1. Estereoselectividad en la reaccin de Wittig.
8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons.
8.5. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis.
8.6. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos.
8.7. La reaccin de Diels-Alder.
8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la
reaccin de Diels-Alder.
8.8. Problemas.

Los alquenos juegan un papel fundamental en la sntesis orgnica, gracias
a que son un grupo funcional verstil, sobre el cual pueden hacerse mltiples
transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), adems de que presentan
isomera geomtrica, lo que les transfiere diferentes propiedades fsicas, qumicas
y biolgicas. Sin embargo, separar ismeros (cromatografa y destilacin) de
alquenos es frecuentemente difcil, por lo que se han desarrollado varios mtodos
que favorecen la formacin de uno de ellos.
Este captulo esta dirigido a las principales reacciones qumicas para su
obtencin.

8.1. Sntesis de alquenos (olefinas) por eliminacin de alcoholes o haluros.
Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalticas de
cidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos
casos un alqueno y agua:

Este mtodo es particularmente til para alcoholes cclicos o muy
sustituidos (terciarios). Los cidos que se suelen emplear son el KHSO
4
(slido de
ms fcil manipulacin que el H
2
SO
4
), H
3
PO
4
o el POCl
3
en piridina (menos cido).
148
Sntesis orgnica Gustavo A. Escobar P_

Para los alcoholes, la protonacin presenta un equilibrio entre los reactivos
(el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).
Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno
o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilacin
del alqueno, ms voltil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrgeno), o
mediante la adicin de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que
sta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del
ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un
sistema de destilacin. Como el ciclohexeno es ms voltil que el ciclohexanol se
va eliminando de la mezcla de reaccin y de este modo el equilibrio del proceso se
va desplazando hacia la derecha.

En general la deshidratacin de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por
tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formacin del
carbocatin. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratacin de
alcoholes en medio cido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los
carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan ms fcilmente que los
secundarios y a su vez, que los primarios:

Los alcoholes pueden ser convertidos a olefinas en medio bsico,
simplemente formando el tosilato (Ts) o mesilato (Ms) y calentndolos. En estos
casos la reaccin de deshidratacin sigue un mecanismo E2.

149
Una de las estrategias de desconexin de un alqueno implica la
interconversin de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario.
Veamos la retrosntesis y sntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:

La retrosntesis se inicia con una etapa de interconversin del grupo
funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3
o
. Este alcohol se puede analizar
mediante la estrategia de desconexin explicada en el capitulo 6, lo que conduce
a un sintn aninico pMePh(-), cuyo equivalente sinttico es un reactivo
orgametlico pMePh-Met, y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es la
ciclohexanona.

La sntesis se formulara del siguiente modo:

La otra estrategia es la eliminacin de haluros de alquilo, el cual es
sintetizado a partir de un alcohol. La eliminacin de haluros primarios se realiza de
una forma ms eficiente con bases que por medio de una catlisis cida.

La retrosntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodologa seria as:

Sntesis:

150

Es claro que esta metodologa implica mas reacciones qumicas, aunque es
til para la obtencin de alquenos poco sustituidos o terminales que no se podran
obtener por deshidratacin de alcoholes.

8.2. Sntesis de dienos.
Los dienos pueden ser hechos con un organometlico vinlico (capitulo 6),
debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratacin en un solo sentido y hace la
eliminacin E1 mucho ms rpida, (formacin de un catin allico estable). Un
interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:

Anlisis retrosinttico:

Sntesis:

El inconveniente de las reacciones de deshidratacin es que no son muy
regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con
independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la
reaccin de deshidratacin.
151

Por ejemplo, supongamos que se dese proponer una secuencia sinttica
para el 3-etil-3-hepteno. La retrosntesis de este compuesto podra ser la
siguiente:

La sntesis comenzara con la sntesis del Grignard a partir del 1-
bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:

La deshidratacin cida del 3-etil-3-pentanol generara tres productos:

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reaccin de
deshidratacin del alcohol transcurre a travs de un carbocatin terciario. Este
intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en
respecto al centro catinico: el protn H2 y el protn H4. Si el carbocatin elimina
el protn H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la
prdida del protn H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.
152
En consecuencia, la sntesis proporciona una mezcla de alquenos
isomricos que carece de inters preparativo.
Veamos otro ejemplo:

Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminacin de
alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las
limitaciones que presenta este mtodo: alcoholes terciarios que no generen
mezclas de ismeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sera deseable un
mtodo de sntesis de alquenos que no diera lugar a la formacin de mezclas de
olefinas.
En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la
cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuacin

8.3. Olefinacin de Julia.
Tambin conocida como olefinacin de Julia-Lythgoe, esta reaccin elimina
un bencenosulfonil (PhSO
2
) y un benzoato (PhCO
2
) o acetato (CH
3
CO
2
) para
generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y
se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminacin es
promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metlico
disuelto en mercurio):

El reactivo se obtiene fcilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO
2
Cl,
comercial y barato) con Zn metlico:

153

Una vez formada la sulfona, se abstrae el protn alfa a esta con una base
fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez
(el anin formado se estabiliza por resonancia con el sulfxido (S=O),
comportamiento caracterstico de la mayora de los compuestos azufrados),
generando un anin que reacciona nucleofilicamente con el aldehdo:

El alcxido reacciona con anhidro actico (Ac
2
O) o cloruro de benzoilo
(BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:

La olefinacin de Julia es altamente estereoselectiva para el ismero E,
veamos algunos ejemplos:

154

El mecanismo de eliminacin propuesto implica inicialmente la formacin de
un anin radical que reacciona con otro electrn del sodio para formar un dianin
que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:

De acuerdo al mecanismo, el anin formado determina la configuracin del
alqueno (E/Z), por lo tanto esta reaccin es regioselectiva pero no esteroespecifica
(la estereoqumica del producto no depende de la estereoqumica del reactivo de
partida)

Veamos ahora la desconexin del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la
olefinacin de Julia:

La cetona se puede seguir desconectando:
155

La sntesis seria de la siguiente manera:

Se puede emplear benzotiazol o tetrazol (Julia-Kocienski) en lugar de fenil-
sulfonas para obtener el doble enlace:

156
Un ejemplo con el tetrazol:

La olefinacin de Julia no es la nica reaccin para la sntesis de alquenos.
Existen otras reacciones con el mismo propsito, quizs la ms ampliamente
utilizada es la reaccin de Wittig.

8.4. Reaccin de Wittig.
La reaccin de Wittig, al igual que la olefinacin de Julia, permite un control
total sobre la posicin del doble enlace y un control parcial sobre la
estereoqumica del mismo.
El mtodo de Wittig permite la sntesis de olefinas mediante la reaccin de
iluros de fsforo con aldehdos o algunas cetonas.

Los iluros de fsforo se obtienen por reaccin de sales de fosfonio con
bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el
carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rpidamente descompone al
alqueno y a la trifenilfosfita:

157
La retrosntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reaccin de Wittig se
indica a continuacin:

Los iluros de fsforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a
partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la
sntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se
puede preparar mediante una reaccin SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el
bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de sntesis del (E)-3-etil-3-
hepteno mediante una reaccin de Wittig se detallan a continuacin:

1. Sntesis del bromuro:

2. Sntesis de la sal de fosfonio.

2. Generacin del iluro de fsforo.
El iluro de fsforo se genera por reaccin de tipo cido-base entre la sal de
fosfonio (el cido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi
tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece
el equilibrio hacia la formacin del iluro de fosforo.

158

3. Reaccin de Wittig.
El iluro normalmente no se asla sino que se aade a la mezcla de reaccin
que lo contiene, el aldehdo o la cetona para que tenga lugar el proceso de
formacin del doble enlace C=C. En el caso de la sntesis que nos ocupa, el
compuesto carbonlico que hay que aadir a la reaccin es la 3-pentanona.

El iluro de fsforo ataca nucleoflicamente al grupo carbonilo originando una
betana (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente
transformndose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la
olefina y al xido de trifenilfosfina. La formacin del fuerte enlace P-O, con una
energa de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la
transformacin del oxafosfetano en el alqueno y en el xido de trifenilfosfina.

8.4.1. Estereocontrol en la reaccin de Wiitig.
Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en
muchas ocasiones, a la formacin mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en
funcin del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos
algunos ejemplos:

159

El iluro una vez generado, solo puede resonar con el tomo de fsforo, por
lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar
olefinas de configuracin Z.

Ahora vemos otros ejemplos:

En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no
solo con el fsforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro
estabilizado que genera olefinas de configuracin E

Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromtico, y
genera olefinas de configuracin E

160

Veamos el siguiente ejemplo:

La amida se puede seguir desconectando:

La sntesis seria:
1. Proteccin de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidacin del
hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio cido. Sntesis de la
amida a partir del cloruro de cido.

2. desproteccin y oxidacin del alcohol a aldehdo:

3. formacin del iluro de fsforo y reaccin con el aldehdo:
161

Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:

La sntesis seria:

Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehdo. La
clave de la desconexin de la reaccin de Wittig es saber asignar quien es el
aldehdo y quien el iluro de fsforo. Esto se resuelve fcilmente con solo mirar la
configuracin del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuracin E el
iluro de fsforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuracin de la
olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado.

Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la sntesis de
ismeros de la capsaicina (principal componente del aj picante) en donde la
162
reaccin de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z
(91:9), mientras que por medio de la olefinacin de Julia se obtiene un iluro
estabilizado (resuena con el sulfonato, pg. 154) el cual forma un alqueno de
configuracin predominantemente E:

Ph
3
P Br
i. t-BuOK
ii. MeO
2
C
CHO
MeO
2
C
O
91:9 Z/E
PhO
2
S
i. nBuLi
ii.
iii. PhCOCl
iv. Na/Hg
MeO
2
C
CHO
MeO
2
C
O
90:10 E/Z

8.4.2. La modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons.
Una de las principales desventajas que tiene la reaccin de Wittig es que el
iluro de fsforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser
aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la
reaccin de Wittig esta limitada, en la mayora de los casos, a reaccionar con
aldehdos y no con cetonas.
En la reaccin de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o
Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de
trifenilfosfina (PPh
3
), la razn radica en que los iluros de fosfonato son ms
reactivos y pueden reaccionar con cetonas tambin.
Estos iluros de fosfonato pueden ser fcilmente generados con alcxidos o
con hidruro de sodio.

Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el
respectivo haluro de alquilo, mediante la reaccin de Arbuzov:

163

El mecanismo de la reaccin es similar a la reaccin de Wittig y muestra
una gran preferencia por la formacin de olefinas E. Otra ventaja de la
modificacin de Horner-Wadsworth-Emmons es la generacin de un ion fosfato
como subproducto, el cual es soluble en agua.

Por lo tanto, la desconexin de un doble enlace que genere una cetona
y un iluro estabilizado sera una mala desconexin y en consecuencia se
debera desconectar a cetona y fosfonato.

No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces
dobles se indicarn, cuando proceda, como desconexiones Wittig,
independientemente de que en el proceso de sntesis se emplee la propia reaccin
de Wittig o su modificacin (Horner- Wadsworth-Emmons).

Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reaccin de
Wittig, as como su modificacin.

El siguiente ejemplo emplea la reaccin de Horner- Wadsworth-Emmons en
la sntesis del blanqueador ptico Palanil (ms blanco que el blanco):


164

El iluro es estabilizado por el grupo electrn-atrayente (CN), al igual que el
anillo aromtico, por lo que la reaccin es fuertemente selectiva en la formacin
del doble enlace de configuracin E.

Sntesis:

Problema 1: Sntesis de la -lactona ,-insaturada.


165
La desconexin del doble enlace mediante la reaccin de Wittig conduce al
compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3.
La desconexin del enlace C-O lleva al cido -halogenoacetico y a la -
halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona.

Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) Br
2
, AcOH, temp. amb; b) (EtO)
2
P(O)CH
2
COO
-
K
+
,
temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.

La reaccin de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la
-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reaccin de este compuesto con cido
bromoactico en presencia de Et
3
N no proporcion el compuesto 3. La sntesis se
efectu desplazando el bromo con (EtO)
2
P(O)CH
2
COO
-
K
+
.
Finalmente, el doble enlace C=C se form empleando la reaccin de
Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en
benceno a reflujo.

Problema 2: Sntesis de la -lactona 7.
La funcin lactnica aparece en multitud de productos naturales con amplia
actividad biolgica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la
isoiridomirmecina es un constituyente de la secrecin defensiva de ciertas
especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una funcin lactnica
estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.


166

El doble enlace de la lactona 7 se podra obtener mediante una reaccin de
Wittig intramolecular. Siguiendo esta tctica se accede a la sal de fosfonio 8 que
seria el precursor del fosforano necesario para la reaccin de Wittig
intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento
nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halgeno) con Ph
3
P.
La desconexin del enlace C-O del ster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de
cido 11. El cetol 10 se puede obtener medante sntesis acetilactica a travs del
intermedio 12.

Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80
o
C; ii.
LiAlH
4
, ter, 0
o
C; iii. TsOH, acetona; c) BrCH
2
C(O)Br, piridina, 0
o
C; d) (EtO)
3
P,
tolueno, 100
o
C; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.

167
Problema 3. Sntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparacin del
kijanlido. Este compuesto es el aglicn de un antibitico antitumoral denominado
kijanamicina.


La desconexin de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al
iluro 21 y al aldehdo 22. El aldehdo se puede obtener por oxidacin del alcohol
23 que, a su vez, previa proteccin, se puede desconectar mediante una reaccin
de Wittig a la enona 25. Otra desconexin Wittig sobre el compuesto 25 conduce
al hidroxiacetaldehdo protegido 26 y al compuesto 27.

168
Sntesis:
La sntesis se efectu utilizando como producto de partida el fosfonato 28.
La utilizacin del compuesto 28 permiti controlar la estereoqumica del doble
enlace que se gener en la reaccin de Horner-Emmons. En las condiciones de
reaccin empleadas se obtuvo la enona 29 con configuracin E en el doble
enlace. A continuacin, la reaccin de Wittig entre el compuesto 29 y el
etilidentrifenilfosforano gener exclusivamente el doble enlace de configuracin Z.
La desproteccin del dieno 30 seguida de oxidacin de tipo Swern del hidroxilo
allico llev al aldehdo 22.

P
OBn
O
28
O
MeO
OMe
O
OBn
29
H
OTBS
OBn
H
OTBS
30
OBn
H
O
22
H
OBn
H
20
H
MeOOC
a b
d
c

Reactivos y condiciones: a) i. K
2
CO
3
, 18-corona-6, CH
3
CN, ii. TBDMSOCH
2
CHO;
b) Ph
3
P=CHCH
3
, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)
2
, DMSO,
Et
3
N, CH
2
Cl
2
, -60C; d) Ph
3
P=C(CH
3
)CO
2
Me, CH
2
Cl
2
.

Finalmente, la reaccin de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano
(Ph
3
P)=C(CH
3
)COOMe gener el trienoato 20. En realidad, la reaccin origin una
mezcla de ismeros geomtricos en relacin 94:6 a favor del compuesto 20.

8.5. Sntesis de olefinas mediante la reaccin de mettesis.
Esta importantsima reaccin genera alquenos (olefinas) a partir de
alquenos, mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos
metlicos de transicin. Quizs los ms empleados son los complejos de rutenio,
los cuales de obtienen descomponiendo fenildiazometano en presencia de un
complejo de rutenio II, lo cual genera un carbeno lo suficientemente estable como
para ser almacenado por meses. El ms conocido y empleado es el catalizador de
Grubb de primera y segunda generacin (premio nobel de qumica en el 2005).
169
Estos complejos catalizan la reaccin conocida como alqueno u olefina mettesis
o simplemente mettesis:

Veamos el siguiente ejemplo, en el cual un simple dieno reacciona con una
pequea cantidad del catalizador (entre 1 y 10% mol) produciendo una reaccin
de ciclizacin que contiene un alqueno como producto:

El producto de reaccin no contiene tomos de carbono provenientes del
catalizador, de hecho a perdido dos tomos de carbono, los cuales finalmente
formaron etileno.
El mecanismo de reaccin comienza con la adicin del carbeno (catalizador
de Grubb) a uno de los alquenos (cicloadicin [2+2]) para generar un anillo de
cuatro miembros conocido como metal ciclobutano:

El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metal
ciclobutano formado, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, dar
los reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si no
es el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:

170

Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadicin [2+2]
intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cinco
miembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la misma
forma que se acaba de explicar:

El nuevo carbeno formado reacciona con otra molcula del material de
partida, repitiendo el mismo ciclo, excepto que se genera etileno en lugar de
estireno:

Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reaccin de mettesis:

171

La reaccin de mettesis tiene varias ventajas, la primera es la facilidad de
formacin de anillos de ms de 6 miembros, es compatible con muchos grupos
funcionales (esteres, teres, aminas, alcoholes, epxidos y carbonilos), no afecta
los estereocentros y es E-selectiva, es decir genera alquenos cuya configuracin
predominantemente es E.

La reaccin de mettesis se puede dar tambin sobre carbonilos, en
ausencia de otro doble enlace:

Veamos otro ejemplo:

172
8.6. Utilizacin de acetilenos en la sntesis de compuestos olefnicos.
Como se vio en el captulo 6 (pg 117) el protn unido al carbono acetilnico
es relativamente cido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o
NaNH
2
son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona bastante
bien como nuclefilo ante carbonilos electrfilos.

Veamos la sntesis del antibitico eritronolido A:

En la sntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida)
el primer eq. se consume con el protn del acetilnico y el segundo con el que le
sigue en acidez (protn alfa a este) que reacciona va SN2 con el carbono clorado
(electrfilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reaccin de
transmetalacin entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de
reactividad dada su alta basicidad:

Ahora bien, lo que nos interesa es la sntesis de olefinas a partir de
acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos mtodos para obtenerlas,
el primero es la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO
3
,
Pd(AcO)
2
) que genera alquenos de configuracin Z:

173

En el capitulo 2 (pg 34) se vio la reaccin de reduccin de alquenos a
alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reaccin para
reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el
hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un
alqueno de configuracin Z.
La razn de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido
sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:

Este mtodo se utilizo para mejorar la sntesis de la feromona de un
escarabajo japons, ya que la reaccin de Wittig generaba entre un 10-15% del
ismero E, mientras que la hidrogenacin con el catalizador de Lindlar, solo
generaba el ismero Z:

La otra alternativa para obtener alquenos de configuracin E a partir de
alquinos, es la reduccin de Birch (sodio o litio metlico en amoniaco lquido y un
alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):

Otra buena manera de obtener alquenos de configuracin E es la que
emplea LiAlH
4
, pero solo aplica si hay tomos de oxigeno (teres, hidroxilos) cerca
del acetileno:

174
85%rendimiento, 98%ismero E
OEt
O
OH
LiAlH
4
THF
OEt
O
OH

Finalmente la sntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos
ventajas si lo comparamos con la reaccin de Julia y Wittig, la primera es que no
es una reaccin conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite
fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la
segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z.
esta razn fue la que emplearon qumicos suizos en la sntesis de ismeros de
esfingosina (constituyente de la membrana celular):

Problema 4. Sntesis del compuesto 16. Intermedio sinttico en la preparacin de
las desoxihexosas olivosa y boivinosa.

175

La desconexin del anillo oxirnico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol
allico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenacin controlada
del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede
ser el compuesto acetilnico 18. Finalmente, la desconexin del enlace C-C se
puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces
terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol proparglico 19.
Sntesis:

HO CH
3
16
O
H
H
HO CH
3
HO CH
3
17
18
19
a
OH
CH
3
b c

Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120
o
C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)
4
, CH
2
Cl
2
, -20
o
C.

La reaccin del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en
MeOH acuoso y en presencia de una cantidad cataltica de CuCl origin el
compuesto 18. La hidrogenacin del triple enlace con el catalizador de Lindlar
provoc la hidrogenacin parcial del doble enlace terminal. Este problema se
evit efectuando la hidrogenacin del triple enlace por calentamiento en MeOH a
120
o
C en presencia del par Zn-Cu.
Finalmente, la configuracin relativa eritro del epoxialcohol 16 se
consigui epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH
2
Cl
2
, y en presencia de
Ti(O-i-Pr)
4
.

Problema No 5. Sntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la
preparacin del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.

176
OH
HO
O
asperdiol
OTBDPS
OBOM
Br
O
31

En la sntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con
un carbanin en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo
de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonacin del
carbanin:


177

El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La
desconexin del anillo oxirnico conduce al alcohol allico 33, que se puede
obtener por oxidacin lilica de la olefina 34. La interconversin de grupo funcional
en el compuesto 34 conduce al sistema del ster -alquil-,-insaturado 35 que
permite la desconexin del enlace C-C mediante una adicin conjugada tipo
Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexin son el compuesto
organometlico 37, fcilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el
cido hidroxitetrlico 38.
178

Reactivos y condiciones: a) i. PBr
3
, CH
2
Cl
2
, reflujo, ii. Mg. ter: b) 39, Li
2
CuCl
4
,
THF, -78C 25C; c) i. BnOCH
2
Cl, i-Pr
2
NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH
4
, ter, 0C, iii.
TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO
2
, t-BuOOH; e) VO(acac)
2
, t-BuOOH; f) i. MsCl,
Et
3
N, DMAP, CH
2
Cl
2
, ii. LiBr, acetona.

Como equivalente sinttico del sintn organometlico 37 se emple el
bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se prepar a partir del 4-metil-3-penten-1-
ol por sustitucin del grupo hidroxilo por bromo seguida de reaccin con magnesio.
La adicin conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39
al cido tetrlico 38 se efectu en presencia de Li
2
CuCl
4
. La reaccin permiti el
aislamiento del hidroxicido 40 con configuracin E en el doble enlace.
Probablemente la adicin del reactivo organometlico genera las dos olefinas
estereoisomricas, pero la olefina Z se elimin durante el proceso de purificacin
al formar el butenlido 41.

La reaccin del compuesto 40 con BnOCH
2
Cl protegi el hidroxilo primario
libre y la reduccin del cido carboxlico con LiAlH
4
, y la subsiguiente proteccin
del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidacin allica del
compuesto 34 con SeO
2
origin el alcohol allico 33. La epoxidacin selectiva del
179
doble enlace del sistema de alcohol allico se consigui mediante reaccin con
t-BuOOH y VO(acac)
2
.
Por ltimo, el epoxialcohol 32 se convirti en el bromuro 31 por reaccin del
correspondiente mesilato con LiBr.
El mtodo de epoxidacin empleado en la sntesis de 31 permite la
epoxidacin exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol allico sin que
tenga lugar la epoxidacin de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la
reaccin es el siguiente:

V O OR
OR
OR
R
R OH
t-BuOOH
+
V
O
RO
O
O
O
tBu
R
R
H
V
O
RHO
O
O
R
R
H
O
tBu
V
O
RHO
O
R
R
H
O
tBu
O V
O
RHO
O
R
R
H
O
tBu
O HO
R
R
H
O
42
43
44
45

La transesterificacin de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol
allico y t-BuOOH genera el complejo 43. A travs de los intermedios indicados se
produce la transferencia intramolecular de oxgeno para formar el compuesto 44,
que finalmente conduce al epoxialcohol 45.

180

8.6. La reaccin de Diels-Alder

En 1906, el qumico alemn Albrecht descubri que la reaccin entre el
ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimrico, que
ahora se sabe que es el compuesto 1.

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la
reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y
determinados alquenos. Por ejemplo, la reaccin entre el ciclopentadieno y el
anhdrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con
rendimientos prcticamente cuantitativos

El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos
enlaces (dos y uno ) de la manera que se observa en la figura:

Esta reaccin se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un
estado de transicin que lo pudiramos interpretar del siguiente modo:
181

El estado de transicin presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo
aromtico, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razn
por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien.
De igual modo, la reaccin entre el butanodieno y la acrolena en ter a
reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el
sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas
con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nbel de
Qumica en 1950. Desde entonces, la reaccin entre un dieno y un alqueno para
generar un anillo ciclohexnico se conoce con el nombre de reaccin de Diels-
Alder. Al producto de la reaccin se le denomina tambin producto de cicloadicin
[4+2] dado un sistema de 4 electrones (el dieno) reacciona con un sistema de
dos electrones (el dienfilo).

El dieno (que acta como nuclefilo) puede ser una cadena abierta o cclica
y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La nica limitacin es que debe
ser capaz de adquirir la conformacin mostrada en el mecanismo. El butadieno
normalmente prefiere la conformacin s-trans en lugar de la s-cis ya que esta
conformacin es termodinmicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces
alejados uno del otro), esto por motivos estricos, por lo tanto las reacciones con
dienos no cclicos son difciles de hacer y los rendimientos, si dan, son
normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformacin cclica de
seis miembros tipo anillo aromtico.

182
OMe
O
O
OMe
conformacin
s-ci s
conformacin
s-t r ans

Por el contrario los ciclodienos con conformacin s-cis, como el
ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reaccin Diels-Alder, por
ejemplo:

Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformacin s-cis y por lo
tanto no reaccionan va Diels-alder:

El dienfilo (que acta como electrfilo) debe tener un grupo electrn
atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reaccin, por
ejemplo el ciclopentadieno slo reacciona con el etileno en un reactor a presin a
200C y a 5800 psi, para dar, despus de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de
rendimiento. Por otra parte, la reaccin entre el ciclopentadieno y el acetato de
vinilo slo se consigue en un reactor a presin a 190C durante 10 horas y
proporciona slo un 25% del aducto 5.

183

Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos
electrnicamente ricos, como el acetato de vinilo, slo reaccionan con
ciclopentadieno bajo condiciones de reaccin muy vigorosas. Esta diferencia de
comportamiento contrasta con la fcil reactividad del ciclopentadieno con los
alquenos electrnicamente deficientes como la acrolena, la p-benzoquinona o el
anhdrido maleico y se puede explicar mediante las energa relativas de los
orbtales frontera del dieno y del dienfilo, tema que escapa del objetivo de este
curso.

El producto formado mediante una reaccin Diels-Alder se reconoce fcilmente
dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo conjugante ubicado al
lado opuesto del doble enlace:

8.6.1. Estereoqumica de la reaccin de Diels-Alder.
La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica ya que la estereoqumica
del dienfilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienfilo son cis, el
producto ser cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones
que se dan a continuacin:

184

De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por
debajo o por encima del dienfilo:

De igual modo, la estereoqumica del dieno tambin se transmite con total
fidelidad al producto de la reaccin aunque de una manera un poco mas
complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener
configuracin cis-cis, cis-trans o trans-trans.
Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienfilo ser el
acetildicarboxilato (sin estereoqumica) el cual se har reaccionar con diferentes
dienos:

185

La reaccin de Diels-Alder es estereoespecfica porque es concertada:
todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la
estereoqumica de los reactivos se transmite ntegramente a los productos de la
reaccin.

8.6.2. La regla endo para la reaccin Diels-Alder (estereoselectividad).
Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhdrido malico (compuestos
cclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendr los dos
hidrgenos en posicin cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento
entre el dieno y el dienfilo, dando la posibilidad a la formacin de una mezcla de
enantiomros, denominados endo y exo:

Si el sustituyente del dienfilo est situado lejos del puente, el aducto es el
endo. Si el sustituyente est situado cerca del puente el producto de la reaccin
se denomina exo.
186
Al menos para esta reaccin el compuesto exo no se forma, hecho
sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razn radica en la
configuracin del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla
(termodinmicamente ms favorable), mientras que en el aducto endo la forma es
de bote (desfavorable termodinmicamente).
La formacin del aducto endo se explica por la interaccin orbitlica
secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del
dienfilo, situacin que no se presenta en la formacin del producto exo:

Lo anterior significa que el aducto endo se forma ms rpidamente
(producto cintico) que el exo (producto termodinmico) siempre y cuando las
condiciones de reaccin favorezcan el producto cintico (bajas temperaturas y
tiempos cortos de reaccin). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:

187

Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienfilos, por lo tanto la
regla endo establece que el dieno se acerca al dienfilo de manera tal que se
produzca una interaccin orbitlica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlace
a formarse.

Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:

Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos
establecer acerca de la estereoqumica del aldehdo, solo que seguir la regla
endo.
Para establecer cual producto se formara, se debe dibujar el dienfilo por
debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se
formara el nuevo enlace (interaccin orbitlica secundaria), por lo que son
posibles dos situaciones:

Luego dibuje los hidrgenos pertenecientes a los dobles enlaces que van a
formar estereocentros:

H
O
y
H
O
H
H
H
H
H
H

Establezca la reaccin Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se
conserve la estereoqumica de la molcula formada:
188

veamos el siguiente ejemplo:

En este caso solo se formo (bajo estas condiciones) un solo estereoismero
con un altsimo rendimiento

8.6.3. Regioselectividad en la reaccin de Diels-Alder
Observe el siguiente esquema:

189

La reaccin Diels-Alder es una cicloadicin con un estado de transicin
aromtico y es orto y para directora.

Veamos los siguientes ejemplos:

El compuesto tricclico que se indica a continuacin se puede desconectar,
mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienfilo que se indican en el
esquema:

190

El problema de esta desconexin es que surge un dienfilo (compuesto 1)
que es un mal dienfilo porque el doble enlace no est conjugado con un grupo
electrn-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reaccin de Diels-Alder el
rendimiento de la reaccin ser, casi con toda seguridad, muy bajo. Una
alternativa podra ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhdrido
maleico. Este ltimo compuesto podra ser incluso superior al compuesto 2,
porque al ser un dienfilo simtrico no plantear problemas de regioselectividad.

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexin, el 1-vinilciclohexeno,
se puede analizar del modo que se indica a continuacin:

191
La sntesis de este compuesto sera:

La reaccin de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhdrido maleico,
en condiciones de control cintico, dar lugar estereoselectivamente al producto
endo tal y como se describe a continuacin:

La reaccin de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres
nuevos centros asimtricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sinttica de
esta reaccin hay que tener en cuenta que en una reaccin en la que se originen
tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoismeros (2
3
).

El producto final se obtendr a partir del aducto Diles-Alder por reduccin
con LiAlH
4
, lo que proporcionar un diol, que mediante deshidratacin catalizada
por cidos dar lugar al anillo de tetrahidrofurnico:

192

Problema 4. Sntesis del -ambrinol 36. El mbar gris es una secrecin generada
en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumera. El
-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha
comprobado que el -ambrinol posee un olor similar al del mbar gris.

-ambrinol -ambrinol

OH
36
D-A
OH
1,1
C-C
X
O
37
38
39
+

193
El anlisis del anillo ciclohexenico del -ambrinol mediante una reaccin de
Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexin de enlace C-C en el
compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39.

Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) i. Mg, ter, 0C, ii. 39, 25C; b) i. Ph
3
CH, n-BuLi, THF,
reflujo, ii Me
3
SiCl, reflujo; e) i. Na
2
CO
3
, tolueno, 220C, ii. EtOH, H
2
O, HCl 2N, temp.
amb.

El equivalente sinttico del fragmento organometlico 38 se prepar por
reaccin del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adicin del
reactivo organometlico 38 (Met=MgCl) al aldehdo 39 no produje
compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la
posicin allica del reactivo organometlico:

La transposicin de 41 al sistema trinico necesario para realizar la
ciclacin de Diels-Alder se consigui mediante la reaccin de 41 con n-BuLi.
Esta reaccin transcurre mediante una transposicin [l,3]-sigmatrpica, cuyo
mecanismo se indica a continuacin:

194

El alcxido generado en la reaccin de transposicin se O-silil con TMSCl,
obtenindose el compuesto 42. Finalmente, el -ambrinol se obtuvo por
calentamiento del trieno 42 seguido de hidrlisis del trimetilsilil ter con HCl.

Problema 5: Sntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparacin de
paeonilactonas, compuestos monoterpnicos aislados de la planta Paeonia
albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las
peonas se han empleado tradicionalmente en China y Japn para tratar
afecciones provocadas por dolores musculares.


La primera desconexin convierte el sistema del epoxialcohol en un
sistema de alcohol allico y genera el hidroxister 55. La reconexin de este
compuesto conduce a la lactona bicclica 56. El paso clave en la retrosntesis
es el de la desconexin del compuesto bicclico 56. La estrategia a seguir para
la desconexin de este compuesto es emplear el mtodo de lactonizacin
electroflica. En el esquema retrosinttico se indica el proceso de formacin y
ruptura de enlaces que conduce al cido insaturado 57, teniendo siempre
195
presente que este proceso se aplica a la retrosntesis. Es decir, en la sntesis
el proceso de formacin y ruptura de enlaces es el inverso, como tambin lo
es la polaridad de X:

El cido 57 se puede obtener por homologacin del ster 58.
Finalmente, la desconexin Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-
butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.
Sntesis:

Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH
4
, THF, ii. TsCI, piridina, iii.
NaCN, DMSO, iv. NaOH, H
2
O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la
mezcla de reaccin anterior en vaco; e) Na
2
CO
3
, MeOH; f) MCPBA, CH
2
Cl
2
, 0C.

La sntesis se inici mediante la ciclacin Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-
butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologacin de la cadena lateral
para obtener el compuesto 57. La reaccin de lactonizacin se efectu
empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electroflico y gener
estereoespecficamente el compuesto bicclico 62:

196
197
O
O
H
H
3
C
I
H
O
O
H
3
C
I
H
62

La deshidroyodacin en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por
calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono
regioselectivamente el compuesto 56. La metanlisis de la lactona 56 condujo al
hidroxister 55. Finalmente, la epoxidacin dirigida por el grupo hidroxilo genero
el sistema de epoxialcohol 54.

Capitulo 8. Sintesis de Alquenos

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