CLAUDIA CONEJO RUIZ

ÍNDICE

Tema 1: Introducción
Tema 2: Inflamación Y Reparación
Tema 3: Trastornos Hemodinámicos

Tema 4: Inmunopatología
Tema 5: Patología Infecciosa
Tema 6: Biopatología

Tema 7: Patología Ambiental

Tema 8: Anatomía patológica i biología molecular
Tema 9: Técnicas Moleculares Dentro De La Anatomía Patológica

Tema 10: Patología del desarrollo y pediátrica

Tema 11: Patología del metabolismo
Tema 12: Neoplasias

SEMINARIOS
1. Inflamación y reparación
2. Transtornos hemodinámicos
3. Patologia pediátrica

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Anatomía Patológica 3º med Paula Regalado

TEMA 2 - MATERIAL Y MÉTODOS

FUENTES
- Libros, revistas, internet, etc.
- Reuniones científicas
- Experiencia clínica à autopsias,
- biopsias y citologías
- Experiencia investigadora

Fuentes de conocimiento de patología:

- Autopsia
- Biopsia
- Citología
- Otros

AUTOPSIA
- Legal o judicial à realizada por forenses
- Clínica à adulto, pediátrica, neonatal, fetal. Se realiza en los hospitales y sirve
para ver las causas de muerte, los errores de diagnóstico y de tratamiento
(control de calidad)
- Experimental à a animales

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Anatomía Patológica 3º med Paula Regalado

La autopsia puede ser:

- Completa: estudio de las tres cavidades principales: craneal, torácica y
abdominal.
- Incompleta: falta de una cavidad
- Parcial: solo una zona específica

Datos de la autopsia:
- Completa à no olvidar el estudio craneal
- Seguir protocolo
- Tiene que haber correlación clínico-patológica
- Es necesario un permiso o autorización à informar a la familia y al juez.
Cumplir con la ley

Como ya hemos dicho, la autopsia sirve como control de calidad. Además sirve para:
- Formación de estudiantes
- Discrepancias diagnósticas
- Problemas judiciales

Autopsia pediátrica
- Es más fácil de realizar y mas fácil de conseguir
- Gran valor consejo genético
- Importancia padres
- Ha disminuido el número por la realización de la prevención

BIOPSIA
- Diagnóstica
- Excisional
- Pieza pequeña
- Pieza quirúrgica
- Pieza oncológica
- Otros posibles

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Anatomía Patológica 3º med Paula Regalado

Material y métodos para realizar una biopsia:

1. Bloque de parafina
2. Cortar con micrótomo
3. Teñidor automático
4. Observación a microscopio (técnicas de histoquímica, HQ)

CITOPATOLOGÍA
Es un gran avance para el diagnóstico de las enfermedades, ya que es sencilla, rápida
y barata. Sin embargo, requiere de confirmación por biopsia.

- Exfoliativa
- Líquidos
- Cavidades
- PAAF/FNAC/FNAB
- Ecoguiada
- Otros
Ej: citología de orina (cristaloides), frotis celular

TÉCNICA DE INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA

Sobre un fondo oscuro se observa la imagen de por ejemplo,
un glomérulo renal de color brillante. Son las inmunoglobulinas
marcadas que precipitan y se revelan con luz polarizada.
- Reacción antígeno/anticuerpo marcado
- Microscopio especial con filtros
- Imagen lábil y perecedera
- Fotos para conservar resultados

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Anatomía Patológica 3º med Paula Regalado

MATRIZ EXTRACELULAR O TERCER SISTEMA

Los tumores son tejidos funcionales conectados y dependientes del microambiente.
El microambiente tumoral, constituido por la matriz extracelular, células del estroma y
la propia respuesta inmune, son determinantes de la morfología y clasificación
tumoral, agresividad clínica, pronóstico y respuesta al tratamiento del tumor.
Tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, la comunicación recíproca entre
células del estroma y el parénquima dirige la expresión génica.

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 TEMA 1: INTRODUCCIÓN A LA ANATOMÍA PATOLÓGICA

“LA MEDICINA ES UNA CIENCIA DE PROBABILIDADES Y UN ARTE DE MANEJAR LAS INCERTIDUMBRES” (W.
Osler)

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 DEFINICIÓN DE ANATOMÍA PATOLÓGICA

La anatomía patológica es la rama de la medicina que se ocupa del estudio, por medio de técnicas
morfológicas, de las causas, el desarrollo de los procesos de respuesta y las consecuencias de las
enfermedades.

Entre los procesos que incluye su estudio están: la adaptación celular, las lesiones y la muerte
celular (causas y consecuencias), la modificación del entorno, los trastornos de crecimiento, la
respuesta frente a agentes externos y los mecanismos de reparación que se llevan a cabo.
Para el estudio se emplean materiales como: biopsias, autopsias, citologías y piezas quirúrgicas.
Su finalidad es la búsqueda de la causa de la patología, para poder emitir un diagnóstico y realizar
un tratamiento específico.

DEFINICIÓN DE PATOLOGÍA

La patología es la rama de la medicina encargada del estudio de las enfermedades. Concretamente se

estudian los cambios estructurales, bioquímicos y funcionales que sufren las células, tejidos y órganos
debido a la enfermedad. La patología utiliza herramientas moleculares, microbiológicas, inmunológicas
y morfológicas para tratar de explicar la etiología y las manifestaciones clínicas (signo y síntoma) que
presentan los pacientes. Al mismo tiempo, propone bases racionales para el tratamiento y la profilaxis.

Suele considerarse como el enlace entre las ciencias básicas y las ciencias clínicas.

La patología se divide para su estudio en 2 grandes ramas:

àLa PATOLOGÍA GENERAL: Se ocupa de las reacciones de las células y tejidos frente a estímulos
anormales y defectos genéticos.
àLaPATOLOGÍA SISTÉMICA: Analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializados afectados
por alguna enfermedad.

La anatomía patológica general se ocupa del estudio de los fundamentos y del desarrollo de los procesos
de respuestas patológicas básicas, que van desde la adaptación celular a las modificaciones del entorno,
las lesiones y la muerte celular, sus causas y sus consecuencias, los trastornos del crecimiento de las
células, de los tejidos y de los órganos, así como las respuestas del individuo a las diversas lesiones
causadas por agentes externos e internos y de los mecanismos de reparación de esas lesiones.

Según la patología hay 3 causas básicas que originan las enfermedades:

§ Inflamación:Son las enfermedades que terminan en –itis. Ej: apendicitis. Podemos

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 encontrar alguna excepción, como la pneumonía (enfermedad que cursa con
inflamación y no termina en –itis).
§ Degeneración: son las enfermedades que acaban en –osis. Ej: artrosis. Estas conllevan la
alteración de la estructura.

§ Crecimiento celular decontrolado: son las enfermedades que acaban en –oma. Ej: melanoma.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Es el procedimiento por el cual identificamos una determinada enfermedad mediante la exclusión

de otras posibles causas que presenten signos y síntomas similares a los que presenta el paciente.
El clínico debe buscar todo aquellos que acontece la enfermedad (etiología, patogenia, cambios
morfológicos, manifestaciones clínicas, etc.) y para ello es necesario que tenga un amplio
conocimiento de materias como: anatomía, fisiología, histología, bioquímica y biología.

PATOGENIA

Es la secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta de las células o los tejidos ante un
agente etiológico, desde el estímulo inicial hasta la expresión final de la enfermedad.
Este aspecto de la patología suele considerarse el más importante ya que estudia las relaciones
entre los agentes etiológicos y la fisiología.

PROCESO PATOLÓGICO

El proceso patológico está compuesto de cuatro aspectos principales:

--- Etiología: estudio de la causa y el origen de la enfermedad.

--- Patogenia

--- Cambios morfológicos (alteraciones morfológicas).

--- Manifestaciones clínicas (alteraciones funcionales).

La base de este razonamiento fue introducida por Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna.
Afirmaba que “Todas las formas de la enfermedad son el resultado final de las alteraciones
moleculares o estructurales de la célula”.

ANATOMIA PATOLÓGICA. PATOLOGIAà “ ES EL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO DE LA ENFERMEDAD”

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 PATOLOGÍA
ü DOCENTE
ü ASISTENCIAL
ü GESTIÓN
ü INVESTIGACIÓN

METODOLOGIA

ü TIC
ü Telepatología

PATOLOGÍA

o ANATOMÍA
o FISIOLOGÍA
o HISTOLOGÍA
o BIOQUÍMICA
o BIOLOGÍA

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 DEFINICIÓN DE SALUD

Es estado de completo bienestar físico, mental y social, y no sólo la ausencia de enfermedad o dolencia.
PATOLOGÍA

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 HISTORIA DE LA PATOLOGIA

× Medicina griega: aunque eran un pueblo religioso, los Griegos creían que los dioses no tenían
nada que ver con la enfermedad; la atribuían a causas naturales.

ü Hipócrates (siglo IV a.C.), asociaba la enfermedad al desequilibrio de los “humores”:

--- Sangre (aire)
--- Flema (agua)
--- Bilis amarilla (fuego)
--- Bilis negra (tierra)

ü Galeno (siglo II d.C), griego que vivió y trabajó en Roma. Es uno de los primeros hombres que usó
la experimentación para tratar de relacionar la forma, la función y la causa de la enfermedad.
ü Abu Ali al-Husayn Ibn Abd Allah ibn Sina . Ibn Sina (980-1037)
ü AVICENA

En 1316 Mondino de’ Lucci, en Bolonia, publica el Primer libro de Anatomía

ü Leonardo da Vinci (1452 – 1519) y Andrés Vesalio (1514 – 1564): entre otras cosas, se
dedicaron a hacer autopsias y describirlas anatómicamente (estaba prohibido), buscando en
ellas la causa de la enfermedad.

ü Morgagni (1682 – 1771): empieza a relacionar las enfermedades con cambios en la

morfología. Se llevan a cabo autopsias, y los hallazgos morfológicos en éstas se correlacionan
con las historias clínicas.

ü Robert Hooke (1635 – 1703): descubrimiento del microscopio. Gracias a este hallazgo se
empiezan a hacer grandes avances, ya que se podían ver con detalle las estructuras celulares

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 de los tejidos.

ü Xavier Bichat: habló de la teoría epitelial, argumentando que en el cuerpo humano existen
epitelios.

ü Rudolf Virchow (1821 – 1901): Es el padre de la patología. La enfermedad solo puede

entenderse si se acepta que la alteración última debe estar en la célula. Basó la explicación
de las enfermedades desde el punto de vista de la célula, es decir, relacionó la enfermedad
con la célula.

ü Ramón y Cajal: Nacido en Petilla de Aragón (Navarra) siguió los pasos de Virchow, con la ayuda
de microscopios (cada vez con más resolución).

ü Linus C. Pauling: se adentró en el campo de la biopatología molecular con sus estudios sobre la
vitamina C.

ü Alfred Pischinger: fue el creador del concepto de tercer sistema, en el que se hablaba de la
importancia y el papel del tejido conjuntivo en la matriz que rodeaba la célula.

FUENTES

Una de las mayores fuentes de información médica es la experiencia clínica. El día a día da una formación
continuada excelente y muy importante. Su explotación es un valor a tener muy en cuenta

Podemos obtener información a nivel macroscópico y microscópico:

--- MACROSCOPÍA: es el estudio de aquello que podemos observar a simple vista.

--- MICROSCOPÍA: es el estudio de aquello que podemos observar con ayuda de utensilios que
nos permitan ver a más aumentos las muestras. Es una fuente que proporciona mucha
información.

En cuanto a la clasificación de fuentes en anatomía patológica, tenemos:

§ AUTOPSIA: clínica y legal.

§ BIOPSIA (importante): las hay quirúrgicas y diagnósticas. Es el acto médico por excelencia del patólogo
por su importancia para llegar a un diagnóstico correcto. El estudio se lleva a cabo a través de piezas
quirúrgicas o por abordaje directo (punción o extracción de una pequeña muestra).

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§ CITOLOGÍA: PAAF (punción por aspiración con aguja fina), impronta (para lesiones superficiales, se
hace por escisión), exfoliativa (se recoge el material desprendido espontáneamente), etc.

§ TÉCNICAS: histoquímicas, inmunohistoquímicas, ME, et

AUTOPSIA CLÍNICA

BIOPSIA

MICRO

MACRO

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 CITOLOGÍA
TÉCNICAS DE IHQ

BIOPSIA

El acto médico por excelencia del patólogo.

Biopsias diagnósticas.
Biopsias quirúrgicas.
Piezas quirúrgicas.

Diagnóstico clínico/patológico.

Dentro de la patología encontramos 3 grandes apartados:

--- Patología infecciosa Ej: cistitis hemorrágica (por agresión

química a la mucosa de la vejiga urinaria).
--- Patología degenerativa – malformativa:
o Malformación menor: el error ha sido tardío. Ej: labio leporino
o Malformación mayor: el error ha sido precoz y a veces
es incompatible con la vida. Ej: sirenomelia.
--- Patología tumoral

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 MALFORMATIVA
MENOR MAYOR MALFORMACIONES

PATOLOGÍA: Degenerativa.

INVESTIGACIÓN

- CLÍNICA.
- BÁSICA

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 TEMA 2: INFLAMACION Y REPARACIÓN

La inflamación es una reacción focal, morfológica y bioquímica de los tejidos, que se desencadena como
respuesta protectora a cualquier daño. Esta reacción tiene lugar tanto a nivel vascular como a nivel
extravascular (tejido conectivo). El foco de inflamación muestra un epicentro que va perdiendo intensidad a
medida que nos alejamos hacia la periferia.
Los elementos más importantes de la inflamación son:
- Mediadores químicos: aminas, citoquinas, radicales libres
- Células de la sangre: polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos y basófilos), linfocitos, monocitos,
cel plasmáticas, plaquetas
- Células de los tejidos: fibroblastos, macrófagos, endotelio
La inflamación y la inmunidad son mecanismos defensivos que suponen una respuesta beneficiosa frente a
invasores extraños y tejido necrótico. A veces, se alteran y crean reacciones adversas que terminan siendo
perjudiciales.
TÉTRADA DE CELSIUS
Son los signos cardinales de la inflamación:

• Rubor: como consecuencia de la vasodilatación y éxtasis vascular

• Calor: consecuencia de la vasodilatación y aumento del metabolismo - congestión
• Tumor: exudado e infiltración celular
• Dolor: consecuencia de la irritación de fibras nerviosas por el agente etiológico y los mediadores químicos
*30 celsius = 30 grados grados centígrados
Virchow también incluyó la impotencia funcional, la incapacidad del órgano alterado de cumplir su función.

1. CLASIFICACIÓN DE LA INFLAMACIÓN
Puede ser:
- Aguda: es la 1ª que aparece después de una lesión. Se caracteriza por
o Exudación de liquido, proteínas plasmáticas (edema)
o Migración de neutrófilos.
- Crónica: cuando la inflamación aguda persiste durante más de 7 días.

AGUDA CRONICA

Inicio/aparición Rápida (min-horas) Lenta (días)

Infiltrado celular Neutrófilos Monocitos/macrófagos linfocitos

Lesión del tejido i fibrosis Leve i autolimitada Grave i progresiva

Signes sistemicos i locales Muchos Pocos

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 2. ETAPAS INFLAMACION AGUDA
1. Vascular
2. Celular
3. Mediadores químicos

EXUDADO: salida de líquido al espacio extravascular producido por la inflamación, rico en

proteínas y células

TRANSUDADO: líquido extravascular no inflamatorio y pobre en proteínas, se debe a una

disminución de la P. oncótica y un aumento de la P. hidrostática

1. ETAPA VASCULAR
Se produce vasoconstricción inmediata y corta (impide que los patógenos se expandan por el organismo) y
vasodilatación de la porción arteriolar y venolarà aumenta flujo sangre à incremento de la P. intravascular.
Por fuera podremos observar una zona caliente y rojiza.
Las citoquinas avisan a las células endoteliales à abren un poro intercelular à apertura de lechos
microvasculares, los desmosomas (uniones entre cel planas del endotelio) se vuelven más permeables debido
a la llegada masiva de sangre que provoca un incremento de la P. osmótica intravascular. Este aumento de la
presión produce el TRASUDADO, que finalmente provoca la aparición de la tumoración de la zona por un
aumento del líquido.
El trasudado se va transformando en EXUDADO (rico en proteínas, hematíes y leucocitos) que será requerido
por las células: polimorfonucleares, neutrófilos, macrófagos, para llevar a cabo la reparación.
El exudado provoca un aumento de la P. osmótica en el espacio extracelular que provocará un arrastre de
agua y como consecuencia la formación del EDEMA (la matriz vascular se amplia y las células puedan ir a las
zonas donde son requeridas).

Endotelio

Cuando se lesiona responde de diferente manera:

- Contracción: permite salida de líquidos
- Polimorfos nucleares chocan muy fuerte contra el endotelio

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 Transmigración (diapédesis)

- Sustancias lesionan directamente el endotelio à

perdida de masiva de elementos formes y no formes del
contenido vascular à muerte

2. ETAPA CELULAR (respuesta celular)

A causa del aumento de la permeabilidad vascular y la
perdida de fluidos intravasculares à sangre más espesa à
flujo mas lento à flujo turbulento (no laminar)
2.1. MARGINACIÓN
El flujo normal de un vaso es laminar, es decir, en el centro del vaso van las partes formes que pesan más
(polimorfos, leucocitos…) y alrededor van el resto de sustancias de la sangre.
El flujo turbulento en patología puede ser muy peligroso à puede producir trombosis, mecanismos de
alteración endotelial. Pero en procesos inflamatorios, la aparición de este flujo es muy importante porque así
los polimorfos nucleares se van a cualquier área del vaso à marginación de los leucocitos que van hacia la
lesión para actuar.
Como resultado de la alteración del flujo laminar (turbulencias) los elementos celulares que estaban en el
centro del vaso van hacia la periferia
2.2. RODAMIENTO
Los elementos celulares, sobre todo polimorfos nucleares (PMN), entran en contacto con el endotelio. Las
proteínas en la superficie de los PMN empiezan a interactuar con las selectinas e integrinas expresadas en la
superficie del endotelio à velocidad de rodamiento va disminuyendo. Sobre todo actúan las selectinas.
2.3. ADHESIÓN

Adhesión definitiva: cuando el rodamiento se para. Se forma una conformación proteica entre las integrinas
y las proteínas del PMN. La adhesión se produce justo en el sitio de la lesión, además de las integrinas también
se expresan otras proteínas (citoquinas y señales bioquímcas) que indican el sitio de la lesión.

2.4. TRANSMIGRACIÓN O DIAPÉDESIS

Es la salida de los PMN a la parte extravascular. Se requieren à
- CD31: molécula de adhesión que se ancla a los PMN Adhesión
- Colágenas: rompen la membrana basal
- Integrinas: están en endotelio y ayudan a los PMN a
afianzarse y moverse para salir.

*El PMN siempre recibe información hace cambios en su

cito esqueleto.

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 QUIMIOTAXIS: MEDIADORES QUÍMICOS

Para que los PMN llegue a la porción extravascular, es necesario que haya citoquinas y señales quimiotácticas
(quimiocinas), encargadas de marcar el sitio de la lesión. Ejemplos:
- Productos bacterianos solubles
- Complemento (C5a)
- Citoquinas (IL-8)
- Metabolitos del acido araquidónico (LTB4)

La quimiotaxis necesita la llegada al sitio de la lesión a través de la formación de pseudópodos y moléculas de

adhesión a la MEC.
Fases a nivel celular:

1. Reconocimiento y unión: opsonización de los PMN por parte de:

¨ Complemento sérico (C3b)
¨ Porción Fc de IgG que se sitúan sobre el patógeno
¨ Receptores complementarios que están en la superficie del macrófago (FcR, CR1, CR2, CR3)
2. Englobamiento: con una vacuola fagocítica. Una serie de receptores de membrana interactúan con
unos receptores que tienen diferentes sustancias para favorecer el englobamiento y engullir el
microorganismo à formar el fagosoma.
3. Muerte: dentro del PMN están los lisosomas à se unen y forman el fagolisosoma para la degradación
Fagocitosis y degranulación
si es posible. Se produce la muerte por un proceso oxidativo mediado por radicales libres

A nivel submolecular, hay una serie de información dentro del núcleo del PMN que facilita la amplificación
del proceso inflamatorio y la activación de sus propios procesos de destrucción para eliminar al
microrganismo.

PROCESO OXIDATIVO

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La amplificación de la inflamación y la activación de la destrucción del microrganismo se llevan a cabo gracias
a la producción de especies de O2 reactivo = proceso oxidativo.
Todo el proceso de destrucción es del tipo OXIDATIVO = requiere radicales libres como O2 reactivo à PMN
consume más oxígeno para formar O2 reactivo a través de varias reacciones:

Glucogenólisis à incremento de la oxidación de glucosa à

formación de superóxido de hidrogeno.

Dentro de la vacuola fagocítica se esta produciendo una actividad química muy importante à va a producir 2
elementos fundamentales para la destrucción de microorganismo:
- H2O2 = peróxido de hidrógeno
- HClO = ácido hipocloroso

Los iones de oxigeno se transforman en H2O2, pero este es insuficiente por si solo. MPO = mieloperoxidasa: es
una enzima capaz de convertir H2O2 en HClO para generar especies reactivas que dañan lípidos de la
membrana cel, proteínas, ADN… à excelente antimicrobiano.
Estas especies provocan daño en los microorganismos (power):
- Peroxidación de lípidos de membrana
- Descarboxilación y desaminación de proteínas
- Labilización de proteínas estructurales y enzimáticas
- Halogenización e inactivación de proteínas
- Despurinación de ácidos nucleicos
- Fragmentación del ADN y ARN
- Inactivación de enzimas
- Interferencias metabólicas

De toda esta reacción quedan moléculas de hidrógeno y oxígeno muy tóxicas para el organismo.
DEGRADACIÓN Y LIMPIEZA
Los productos de la inflamación solo tienen acción dentro de la vacuola porque si esta sustancia se suelta en
el citoplasma à la célula se moriría.
También es importante que el H2O2 se degrade: agua + O2 gracias a las catalasas. Los microorganismos muertos
son degradados por hidrolasas acidas lisosomales y después se excretan al exterior de la célula.

DEFECTOS EN LA FUNCIÓN LEUCOCITÁRIA

Estos defectos interfieren con la inflamación y aumentan la susceptibilidad a las infecciones. Hay diferentes
tipos:

• Deficiencias genéticas:
o Defectos en la adhesión leucocitaria: si no hay selectinas ni integrinas, el PMN no llegara a la
lesión. El mas común.
o Defectos en la fagocitosis à síndrome de Chediak – Higashi (enfermedad autosómica recesiva):
se produce por un trafico intracelular desordenado de las organelas que altera la desgranulacion
de los lisosomas en los fagosomas.

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 o Defectos en la actividad microbicida: si no hay formación del HClO à no los podemos matar. Por
ejemplo: defectos hereditarios en la NADOPH – oxidasa. Ej: infecciones micóticas, cándidas
albicans.
• Deficiencias adquiridas:
o Supresión de medula ósea (por radioterapia, leucemia)
o Avitaminosis C
o Hipoproteinemias
o DM
DAÑO TISULAR INDUCIDO POR LEUCOCITOS
En condiciones anormales, puede ocurrir que las enzimas contenidas en el interior de los fagolisosomas
lleguen al espacio extracelular por diversos motivos:
- Degranulación prematura: cuando el PMN actua muy rápido
- Fagocitosis frustrada: forma incompleta de fagocitosis en que se libera el contenido de lisosomas y
peroxisomas al medio.
- Presencia de sustancias membranolíticas (cristales de urato): estas sustancias rompen la membrana
- Activación leucocitaria persistente: por procesos inflamatorios leves.
Todas estas circunstancias pueden hacer que se liberen enzimas al espacio extracelular, lo que es dañino para
todas las células que se vean afectadas por la salida de enzimas.

3. MEDIADORES QUÍMICOS
Hay 2 tipos:

• Derivados de las células:

o Normalmente están dentro de gránulos
o Son preformados, secuestrados y liberados en un momento de necesidad
o Síntesis cuando es requerida
o Ejemplos:
• Histamina: efecto vasodilatador, liberada por los mastocitos, basófilos y plaquetas
• Serotonina: efecto vasodilatador, efectos similares a la histamina. Se almacena en
gránulos de las plaquetas, se libera cuando estas se degradan.
• Prostaglandina: vasoconstricción
• Derivados del plasma:
o Se encuentran en “pre-formas”
o Son específicos de la inflamacion
o Se activan por ruptura enzimática
o Ejemplos: complemento, quininas, factores de coagulación
Los mediadores están muy regulados:

® Deben ser rápidamente descompuestos porque sino causan daño severo

® Se tienen que inactivar enzimáticamente
® Son recuperados como antioxidantes.

Cuando la inflación aguda se acaba se produce una limpieza y reemplazamiento celular y tisular. A veces la
inflamación se vuelve crónica o se forman abscesos y cicatrices.

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 COMPLEMENTO O SISTEMA DEL COMPLEMENTO:

Es un sistema formado por 20 moléculas distintas. Tiene 3 vías de activación y cada una de ellas lleva a la
producción de una fracción que es muy importante.
FUNCIONES (en cursiva el que no ha dit pero esta el power):

- Acción quimiotáctica: incremento y activación de PMN por fracción C5a (atracción de leucocitos al foco
inflamatorio)
- Acción facilitadora de la fagocitosis = facilitar la opsonización. Los macrófagos y PMN neutrófilos
presentan receptores (CR1, CR3 y CR4) capaces de unir la molécula C3b y sus derivados resultantes de la
activación del complemento.
Si el C3b está fijado sobre la superficie de un germen, los fagocitos pueden conectar con este mediante
los receptores para C3b, facilitándose así, el fenómeno de la fagocitosis mediante opsonización.
- Acción citolítica: matar directamente al microorganismo = complejo de ataque de membrana à lisis
bacteriana como Salmonella, Shigella, Escherichia, Vibrio, Treponema, etc.
- Aclaramiento de inmunocomplejos en la sangre: hay complejos antígeno-anticuerpo solubles en sangre
que circulan y pueden precipitar en los tejidos à activar el complemento e iniciar un foco inflamatorio.
Existe un mecanismo fisiológico de aclaramiento de inmunocomplejos. Los eritrocitos poseen CR1 en su
membrana y mediante este receptor captan inmunocomplejos circulantes (limpian la sangre de estos
complejos) a través del factor C3b.
- Acción activadora de la respuesta inmune: el factor C3b tiene importantes funciones reguladoras de la
respuesta inmune. C3b o sus derivados (C3d), unido a membranas, facilita la cooperación entre las células
inmunes y actúa en la estimulación de las células T y B.
- Acción anafilotóxica: fracciones C3a y C5a + receptores de membrana (C3aR, C5aR), activación en
mastocitos y basófilos que liberan mediadores de la inflamación y sustancias vasoactivas.
*No parla mai de factor C3b ni res per l’estil, sols esta al power. Els 2 ultims no els explica.
SISTEMA CALICREÍNA-CININA

Los mediadores de este sistema son la bradiquinina y calidina (vasodilatadores). Funciones:

- Activa el complemento
- Augmenta la permeabilidad vascular à los leucocitos llegan mas rápido al foco
- Mediadores químicos
Favorece la contracción del musculo liso à permitir la apertura de los lechos vasculares en un momento
determinado.

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 ACIDO ARAQUIDONICO o EICOSANOIDES

Es un acido graso poliinsaturado de 20 átomos de carbono. Es un componente de los fosfolípidos de la

membrana. Se libera por acción de fosfolipasas (estímulos mecánicos, químicos o físicos, mediadores
inflamatorios como C5).

Los derivados del metabolismo del acido araquidónico median multiples respuestas en al inflamación y la
hemostasia.
Es antiinflamatorio à media todas las etapas de la inflamación. Provoca:

- Vasodilatación
- Incremento de la permeabilidad vascular por la contracción de las células endoteliales
- Favorece la quimiotaxis y la adhesión de las celulas

Los principales sitios para su metabolismo son: leucocitos, células cebadas, endotelio y plaquetas. Tiene 2 vías
principales de oxidación, a través de:
- LOX = lipooxigenasa: da lugar a leucotrienos (LTB4, LTA4, LTC4, LTE4)
- COX = ciclooxigenasa: da lugar a Tromboxa A2 y a Prostaglandines (PGs)
ÓXIDO NITROSO u ÓXIDO NÍTRICO
ü Favorece la activación de PMN.
ü Aumenta la capacidad de producir mayor relajación del musculo liso en la zona del proceso inflamatorio
à controla la PA.

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 INFLAMACIÓN CRÓNICA

Se trata de una inflamación persistente (15 días o más) cuyo inicio ha podido ser agudo o no (algunas
enfermedades no cursan con inflamación aguda al inicio). La inflamación activa, la destrucción del tejido y el
intento de reparación suceden simultáneamente.
CARACTERÍSTICAS

- Infiltración por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas (células mononucleares

- Destrucción tisular por parte de células inflamatorias, por lo que hay mayor inflamación celular.
- Intento de reparación con fibrosis y angiogénesis. Se produce una gran liberación de sustancias que
favorecen estos procesos.
- La mayoría de veces, viene dada por inflamaciones agudas no resueltas. Ejemplo: persistencia del daño o
infección (ulcera, tuberculosis, …).

CAUSAS
- Fase aguda no resuelta
- Infecciones persistentes por determinados organismos (bacterias, virus, hongos)
- Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos tanto exógenos como endógenos. Un ejemplo
de agente exógeno sería el sílice, que provoca una neumopatía, y un ejemplo de agente endógeno seria
el LDL en plasma, que provoca un proceso inflamatorio crónico de la pared vascular (arterioesclerosis).
- Autoinmunidad: en ocasiones las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los propios tejidos del
individuo, lo que provoca lesión tisular en inflamación crónica. Un ejemplo seria la artritis reumatoide.
COMPONENTES
- Mediadores químicos
- Celular
- Proliferación vascular
- Fibrosis
CITOQUINAS

Es la principal molécula de la inflamación crónica, son proteínas solubles localizadas en el sitio de la lesión.
Tienen una amplia variación de PMN y funciones. Son producidas por los neutrófilos, monocitos, macrófagos,
linfocitos T.

Sus principales acciones son:

ü Regulan la respuesta inmunológica, desarrollo hematopoyético, comunicación célula-célula, media la
inflamación.

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ü Interactúan de forma aditiva, sinérgica o antagonista
ü Son pleiotrópicas (múltiples acciones à efectos fisiológicos)
ü Efecto depende de las [c] relativas de los diferentes tipos y por ende influye en diferentes vías fisiológicas
ü Actúan sobre la musculatura
ü Favorecen la formación de proteínas de fase aguda: son aquellas moléculas que favorecen la acción de
diversos mecanismos inflamatorios.
ü Incrementan ciertos elementos celulares: dependiendo del tipo de citoquina que se produce. Por ejemplo:
IL1 para los PMN neutrófilos.
Ejemplos: no explica pero están en el power.

SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO

Los monocitos, cuando salen de la médula ósea, pueden estar en el torrente unas 24-48 horas, hasta que
llegan a una zona donde se ponen en contacto con el endotelio y lo atraviesan para entrar en tejido afectado.
Una vez en su destino son transformados y activados a macrófagos a través de un proceso mediado por
linfocitos T, endotoxinas y otros productos de inflamación. Tienen una distribución general. La activación les
permite adquirir fagosomas, mitocondrias y liposomas necesarios para llevar a cabo su acción. Por lo tanto,
los que tienen mayor densidad de gránulos en el citpoplasma están activados.

Existen dos vías de producción de macrófagos:

1. Embrionaria: macrófagos de tipo tisular
2. Médula ósea: monocitos que, en el sitio de la lesión, se convierten en macrófagos.

Hay dos tipos de macrófagos. Los que en realidad intervienen en el proceso inflamatorio son los macrófagos
que provienen de componente hemático.
- Residentes: Se utilizan para mecanismos de limpieza local. No intervienen de forma activa en el
proceso inflamatorio. Ej: células de Kupffer en el tejido hepático.
- Tisular activado por el proceso de inflamación

24
Dependiendo de las citoquinas, de la presencia de microbios o interferón gamma, los macrófagos pueden ser:
- M1: proinflamatorio: El macrófago
secreta gran cantidad de enzimas
lisosomales, óxido nítrico y radicales de
oxígeno. También favorece la liberación
de citoquinas que promueven el proceso
de inflamación. Fagocitosis y muerte de
bacterias y hongos.
- M2: antiinflamatorio. Si el macrófago se
encuentra con IL3 y IL4: ayuda al proceso
de fibrosis y reparación de heridas.
Produce la restauración de la
homeostasis del sitio donde está la lesión.
LINFOCITOS
Los linfocitos T y B son antígeno-activados (vía macrófagos y células dendríticas: CPA). Liberan citoquinas
activadoras de macrófagos y a la vez los macrófagos liberan citoquinas activadoras de linfocitos hasta que se
detenga el estímulo inflamatorio. Los macrófagos activados liberan IL-12 para activar linfocitos T y estos
liberan TNF e IFN-gamma para activar macrófagos. Es un proceso cíclico. Si se perpetúa sería una inflamación
consecutiva en el tiempo.

Existen distintos tipos de linfocitos:

- Reguladores
- Helper
- Supresores: interviene en el proceso inflamatorio
- NK
- Br
Interferón gama: cuando se encuentra con el macrófago se convierte en M1 (proinflamatorio). Este
macrófago se activa y favorece la fagocitosis, destrucción. El macrófago activado puede regular los linfocitos
para activarlos à aumento citoquinas à proliferación de elementos celulares.
CÉLULAS PLASMÁTICAS

Se diferencian a partir de los linfocitos B y se encargan de la producción de anticuerpos.

25
 EOSINOFILOS
Se encuentran sobre todo en los procesos de infección crónica provocada por parasitos o alergias. Son
activados por las IgE.

ANGIOGÉNESIS
Producción de vasos sanguíneos. Hay células madre que vienen de la medula ósea.

En el proceso de inflamación aguda hay producción de radicales libres. En la zona, se genera hipoxia. Puede
ser que se reabsorba y no pasa nada, pero si el problema se mantiene en el tiempo queda un estímulo hipóxico
en el sitio de la lesión.

Recomposición de vasos sanguíneos à pericito. Crece en la superficie del vaso y establece comunicación con
los demás vasos gracias al factor de crecimiento vascular endotelial. Se abre un orificio a través de la
proliferación y se hace o restablece un vaso sanguíneo secundario en el proceso inflamatorios.
Ej: se ve en el proceso de infarto de miocardio.
*Proliferación vascular en fondo de ojo en pacientes diabéticos.

FIBROSIS
Cuando hay un desequilibrio entre los linfocitos se producen alteraciones en las sustancias que ellos producen.
Se traducen en una información hacia el componente extracelular à se produce fibrosis e incremento matriz
extracelular. Se pierde la funcionalidad del órgano y la morfología.
Ej: Bronquiectasias (inflamación crónica), aspergiloma (hongo que destruye el pulmón).

26
 GANGLIOS Y VASOS LINFÁTICOS
En inflamación hay salida de proteínas y líquido del espacio extracelular y salida de células. El organismo debe
drenar esto. Puerta antígenos al ganglio linfático, y también toxinas y agentes infecciosos. Podemos encontrar
linfadenitis (inflamación del ganglio linfático) y linfangitis (inflamación de los vasos linfáticos). Si se disemina a
través del organismo se pueden producir cuadros importantes. Los macrófagos tisulares residentes deben
prevenir una infección generalizada.
El factor de crecimiento endotelial hace que proliferen las células endoteliales. Cuando comienza el proceso
de curación hay depósito de colágeno que crea una fuerza sobre los vasos pre-existentes. Estos vasos
comienzan a dividirse y ramificarse.

PATRONES DE INFLAMACIÓN

- Seroso: presencia y liberación pobre en proteínas, acuosa. Se forman vesículas acuosas cutáneas con
contenido proteico prácticamente inexistente. Normalmente está asociado a procesos térmicos
(quemaduras). Se caracteriza por presencia de un espacio blanco. Ej: flictenas.
- Fibrinosa: acumulación de fibrina, que puede eliminarse del todo o desarrollar fibrosis que evita el
funcionamiento adecuado de la estructura a la que afecta. Si hay trayectos fibrosos entre el pericardio y
la superficie cardíaca pueden dificultar el movimiento cardíaco.

27
- Supurativa (absceso): gran concentración de fibrina y de PMN que forman abscesos con pus. Se pueden
fibrosar y tabicar à gran complicación.

- Granulomatosa (IMPORTANTE): es distintivo de la inflamación crónica. Está presente en los pacientes con
tuberculosis, saroidosis o afectación por hongos.
Los macrófagos son la célula principal. El granuloma
es un área focal compuesta de macrófagos, linfocitos y
células plasmáticas. Son grupos de macrófagos activados
por los linfocitos T que engulle y rodean cuerpos extraños no
digeribles. Se parecen a células escamosas, por eso el
término de macrófagos epitelioides.
Las causas son biológicas como la tuberculosis, lepra, sífilis,
enfermedad por arañazo de gato, sarcoidosis y
enfermedad de Chron.
Si realizamos un corte histológico vemos un patrón nodular: nódulos muy bien limitados con
linfocitos que rodean a los macrófagos. También se verían zonas de necrosis.
- Úlcera: puede ser por diferentes causas. Superficie epitelial erosionada y necrótica. Inflamación aguda y
crónica subyacente. Puede ser por trauma, toxinas, insuficiencia vascular. Frecuente en el estómago.

Cuando los pacientes sufren perforación intestinal y se forman bridas, pueden producir obstrucción intestinal
y necesitar una intervención quirúrgica.

EFECTOS SISTÉMICOS
- Fiebre: reacción de fase aguda mediada por citocinas (IL-1, IL-6 y TNF) que incluye:
o Anorexia
o Degradación proteica esquelética
o Hipotensión

28
 Su finalidad es elevar los niveles de consumo de glucosa e intentar eliminar al patógeno causante de
la inflamación. A veces provoca la falta de hambre (anorexia), la degradación de algunas proteínas,
hipertensión, …
- Leucocitosis: recuento de leucocitos elevado
o En infecciones virales à habrá linfocitos
o En infecciones parasitarias à habrá eosinofilia
o En infecciones bacterianas à habrá neutrófilos.

REPARACIÓN
Es un proceso que consiste en la sustitución de células muertas o dañadas, con la finalidad de reparar una
estructura dañada. También el restablecimiento de la arquitectura y la función celular. Tiene comienzo entre
6 y 8 horas después de haberse producido la lesión.
La reparación se lleva a cabo a través de dos mecanismos fundamentales: regeneración y curación
(cicatrización).
Si hay lesión de las células y tienen capacidad de dividirse à obtener un órgano normal, siempre y cuando el
sustento de este órgano permanezca. Si se daña la matriz extracelular (parte que sostiene a la célula) se
produce la cicatrización.
REGENERACIÓN
Obtener una función celular normal a través de la reposición de los elementos celulares, siempre y cuando el
elemento de soporte está bien à sino cicatrización. Tiene la complicación que no puede tener la misma
funcionalidad que un órgano sin cicatrices.
Se define como la reactivación de la división celular y el desarrollo para poder reemplazar el tejido dañado o
muerto, tanto a nivel estructural como funcional. En anfibios y reptiles hay crecimiento de una extremidad
amputada, y en mamíferos crecimiento compensatorio de un órgano. En humanos la regeneración está
bastante limitada, ya que no todos los órganos pueden llevarla a cabo. Por ejemplo, el órgano contra lateral
al perder un riñón

Hígado cirrótico severo: múltiples nódulos en la superficie. Hay tejido hepático rodeado de fibrosis. Cualquiera
descompensación que se le produzca al paciente à muerte.
CURACIÓN
En este proceso la reparación no es completa y se
perderá funcionalidad.
Proporciones variables de los dos procesos:
- Regeneración
- Proliferación de tejido fibroso à cicatrización.

29
 CICATRIZ

Se trata de una estructura resultante de la curación de un tejido que

se encarga de restablecer la continuidad morfológica. El problema es
que se sustituye células funcionales por tejido conectivo carente de
función, lo que implica la perdida de un porcentaje de funcionalidad
del tejido afectado.
Por lo tanto, antes de un proceso de cicatrización nos interesa que se
produzca la regeneración.
COMPONENTES DE LA REPARACIÓN
- Células
- Factores de crecimiento
- Matriz extracelular
CLASIFICACIÓN TEJIDOS
- Lábiles: se multiplican durante toda la vida y se sustituyen de manera continua. Hay muchos órganos con
esta capacidad: piel, mucosa oral, vagina y cérvix, aparato digestivo y respiratorio, mucosa de todos los
conductos excretores, endometrio y aparato urinario, células linfoides y hematopoyéticas,
espermatozoides y óvulos.
o Tienen la capacidad de entrar siempre en fase de síntesis del ciclo celular: siempre están
sintetizando ADN

- Estables: la proliferación está frenada, pero se activa cuando hay daño. Encontramos células
parenquimatosas (hígado, páncreas, glándulas salivales y endocrinas) y de sostenimiento (cartílago,
hueso, grasa y colágeno).
o Salen del ciclo celular y permanecen en forma quiescente. Se dividen cuando son requeridos.

- Permanentes: neuronas y miocardio. Son células muy especializadas que no tienen capacidad
regenerativa. Salen del ciclo y no vuelven a entrar.

30
 CONTROL Y PROLIFERACIÓN
- Las células altamente diferenciadas son incapaces de dividirse.
- Las células diferenciadas (quiescentes) se regeneran de células madre tisulares
- Las células diferenciadas maduras (vida corta) son reemplazadas por células nuevas a partir de las células
madre.

-
CÉLULAS MADRE
Células madre embrionarias: pueden proliferar, apoptosis o diferenciarse. Tienen alta capacidad de división.
El origen de las células madre se da en el embrión (blastocisto), donde se concentran todas las células madre
embrionarias. Son totipotenciales. Pueden autorenovarse y división asimétrica (algunas quedan como cel.
madre y otras se dividen). También pueden entrar en apoptosis. Ej: renovar el miocardio el SNC.
Las células pluripotenciales tienen la capacidad de dar lugar a cualquier célula, pero no pueden formar un
organismo completo. A partir de ellas y con la ayuda de sustancias como factores de crecimiento que influyan
sobre ellas, podemos hacer que den lugar a las células que deseemos. Esto supone una ventaja en ciertos
tratamientos de reparación de estructuras de determinadas ya que se inyectan factores de crecimiento de
forma local que mejoran la funcionalidad en zonas concretas.

31
CLONACIÓN DE CÉLULAS MADRE: (lo nombra pero no explica)
1. Introducción de un núcleo diploide de la célula del
paciente dentro de un ovocito enucleado (sin núcleo, sin
capacidad para dividirse).
2. El ovocito se activa y el cigoto se divide para
transformarse en blastocisto, que contiene el ADN del
donante
3. El blastocisto se disocia para obtener células madre
embrionarias.
4. Estas células son capaces de diferenciarse en varios
tejidos, ya sea por cultivo o por trasplante dentro del
órgano dañado del paciente.

Células madre maduras: se localizan en “nichos” que difieren según los tejidos. Tienen capacidad de
diferenciación restringida y son generalmente de linaje específico.
En médula ósea poseen amplio espectro de diferenciación.
Células madre tisulares (localizadas fuera de la MO), son capaces de generar células maduras del órgano en el
cual residen.
FACTORES DE CRECIMIENTO
- Proteínas solubles presentes en el suero y MEC.
- Necesarias para la proliferación celular.
- Están presentes en concentraciones muy bajas (10-9-10-12molar).
- Reconocidos por receptores de alta especificidad en las membranas celulares, denominadas receptor de
factor de crecimiento (rFC).
Funcionan de 3 maneras:
- Autocrina: a sí misma
- Paracrina: entre dos células
- Endocrina: mediante el torrente sanguíneo y es de una manera de siseminación sistémica.

32
Cuando los FC llegan a unir con sus receptores. La función principal es señalización intracelular: activación del
ADN y duplicación celular. Son muy escasos en el organismo y su efecto es principalmente sobre la
proliferación celular.

MATRIZ EXTRACELULAR
Si la MEC está dañada es imposible que haya proliferación celular ya que la matriz aparte de tener ciertos FC
limita la proliferación celular por sí misma. Sus funciones son:
- Sostenimiento mecánico
- Control de crecimiento celular
- Mantenimiento de la diferenciación celular
- Soporte para la renovación tisular
- Microambiente tisular
- Almacenamiento de moléculas reguladoras Tienen comunicación con las células mediante el anclaje.
PUNTOS CLAVE
- Sustitución perfecta: debe conservarse la armadura subyacente
- Destrucción completa de un órgano imposibilita la regeneración
- Daño superficial permite una reconstrucción completa
- Daño extenso: primero se llena lo que queda vacío y luego hay regeneración tisular

Hasta los 100 días o más puede durar un proceso de

cicatrización. Pueden ser heridas que al cabo de 15 días se
vuelva a abrir ya que el proceso no ha finalizado (no es una
cicatriz madura). La cicatrización dependerá mucho del tipo
de herida: no es lo mismo una herida punzante que
producida por un objeto contuso. Desde el punto de vista de
su curación se pueden dividir en dos tipos: heridas por
punción y por desgarro.

TIPOS DE HERIDA
1. Reparación por primera intención:

Es la que interesa que se produzca. Los bordes pueden acercarse y tendrá una cicatrización muy buena. Si dejo
espacio en este proceso de cicatrización se deberá rellenar con algo. Por eso los cirujanos suturan por planos,
de inferior a superior. Después de una herida está la formación de un coágulo, que sella el punto

de entrada e impide que ingresen bacterias hacia aquella zona y se produzca una infección. Se deshidrata y
aparece una costra. Si hurgar las costras abrimos una entrada a patógenos.
Incisión à coágulo à deshidratación à costra

- Las primeras 24-48 horas hay una respuesta inflamatoria (neutrófilos), se engrosan los bordes y crecen
células epiteliales en una capa fina.
- A los 3 días comienzan a aparecer macrófagos para limpiar los residuos, también fibroblastos y comienza
a proliferar el epitelio.
- A los 5-7 días se conoce como herida roja. El espacio está ocupado por tejido fibroblástico muy
vascularizado (tejido de granulación), aparecen fibras de colágeno y el epitelio regenera.

33
- En la segunda semana se llama herida pálida. Sigue aumentando el colágeno, se comprimen los capilares
reciente formatos, cae la costra y desaparecen los leucocitos.
- A finales del primer mes la cicatriz completa todavía está vascularizada y la superficie intacta. Se
recomiendan 6 semanas para dejar cerrar bien las heridas y poder hacer vida normal.

Resumen: el cierre hermético es inmediato y la costra tarda horas en aparecer. La continuidad epitelial aparece
en 24-48h, el puente fibroblástico y tejido de granulación a 3.5 días y la col·lagenització en la primera semana.
2. Reparación por segunda intención.

Se da en heridas en las que es imposible

enfrentar los bordes, por lo que el espacio
que queda libre se tiene que rellenar con
algo, normalmente tejido fibroso. Esto
ocasiona:
- Deformidad y contracción de las heridas
(5-10%)
- Reacción inflamatoria y exudado mucho
más intensos de lo habitual
- En repetidas ocasiones encontramos
tejido necrótico que es necesario
eliminar
- Formación de tejido de granulación.
Como resultado final obtenemos:
- Curación muchas veces incompleta, que
suele producir una alteración funcional.
- Formación de una cicatriz mayor
- Menor reparación de las estructuras afectadas (pérdida de las mismas, y de sus anexos).

Debido a todas estas complicaciones la reparación es mucho más lenta y costosa.

RETRASO EN LA REPARACIÓN

34
 REPARACIÓN PATOLÓGICA
- Granulación exuberante: aparición de gran cantidad de vasos sanguíneos proliferados y estroma
edematizado con presencia de polimorfos nucleares neutrófilos, eosinófilos y plasmocitos. Normalmente
la superficie epitelial está desnuda.

- Fibrosis: es la alteración en el balance entre la formación y la degradación de colágeno, debida a una

síntesis incrementada de colágeno. Ejemplos:
o Queloide: tejido cicatrizado de forma patológica. Se trata de tejido conectivo denso
(hiperproducción de colágeno), organizado de forma aleatoria e irregular
o Cicatriz hipertrófica: tejido cicatrizado, compuesto por colágeno dispuesto de forma regular.

35
36
 TEMA 3: TRANSTORNOS HEMODINAMICOS
ÍNDICE
1. Hiperemia / congestión
2. Edema
3. Hemorragia
4. Trombosis
5. Embolia
6. Infarto
7. Shock

1. HIPEREMIA/ CONGESTIÓN
La hiperemia y la congestión se describen como un aumento del volumen de sangre intravascular dentro de
un tejido, con mecanismos de base distintos:

• Hiperemia: proceso activo que se produce cuando hay un aumento del riego porque hay una
dilatación de las arteriolas. El color es rojizo (eritema) porqué hay más sangre oxigenada. Esta
dilatación puede ser à
o Fisiológica: por el ejercicio que aumenta la dilatación porque los músculos necesitan más
oxígeno y también por el calor.
o Patológica: por inflamación.
• Congestión: proceso pasivo que se produce por la alteración del flujo de salida de sangre venosa de
un órgano. El color es rojo-azulado (cianosis) porque hay demasiada cantidad de sangre
desoxigenada (hemoglobina poco oxigenada). Las superficies de tejidos suelen estar decoloradas por
la gran presencia de sangre poco oxigenada. La alteración puede ser:
o Sistémica: insuficiencia cardiaca
o Localizada: obstrucción de una venosa aislada

Ejemplo típico de congestión: hígado cuando sufre una congestión pasiva

crónica. Lo describimos como nuez moscada porque hay à
- Regiones centrolobulillares: donde esta la vena de color pardo rojizas
y deprimidas (necrosis) ya que son las zonas donde menos oxígeno
hay.
- Parénquima: es el área más clara y se encuentra esteatosis (cúmulos de grasa).

Microscópicamente observamos: los hepatocitos dispuestos alrededor de la vena pero

están separados por capilares sinusoides dilatados por la presencia de lipocitos. La unidad funcional
del hígado es el acino que tiene tres zonas:

• Zona 1: donde está el vaso porta: vena, arteria y conducto biliar à zona mejor perfundida
del hígado
• Zona 2:

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 • Zona 3: alrededor de la vena centrolobulillar à la peor perfundida, es decir, la que más
sufre con una congestión pasiva
Cuando la congestión es crónica los hepatocitos se necrosan y se pierden à no los observamos.
Tenemos una vena centrolobulillar con una pared engrosada. Con el paso del tiempo, las zonas vacías
se van a sustituir por cirrosis

En esta imagen observamos:

- El estado de equilibrio entre la entrada y salida de sangre oxigenada a un sistema y la salida por las venas
- Hiperemia: dilatación de las arterias à más entrada de sangre oxigenada
- Congestión: incremento de volumen de sangre desoxigenada (azul)

LÍQUIDOS CORPORALES
El 60% de nuestro peso corporal es agua que se distribuye en:

• 40% de IC
• 20% en EC.

Ej: adulto de 70kg à tiene 28L IC y 14L en EC, los cuales 10L estarán en el líquido intersticial y 4L en el plasma
y la linfa.

38
 • Filtración: en el capilar arterial. Nosotros infiltramos líquido de los vasos al espacio intersticial, esto es
una situación fisiológica. Esta filtración se da porque la P. hidrostática > P. oncótica.
• En el medio del capilar: ambas presiones se equiparán y no se produce filtración
• Reabsorción: en el capilar venoso. P. oncótica > P. hidrostática à paso de líquido hacia el interior del
vaso. Esta situación es fisiológica pero el vaso venoso no puede reabsorber todo el líquido, solo el 85%.
El restante se encargan los vasos linfáticos que llevan el líquido a los conductos torácicos, en las
subclavias y vuelven a la circulación.

2. EDEMA
Cuando se da una alteración de los procesos explicados anteriormente hay un aumento del líquido intersticial
= edema. Lo podemos tener en partes blandas o cavidades corporales. Dependiendo donde se acumula
podemos tener: hidrotórax, hidropericardio, hidroperitoneo (ascitis), anasarca (edema generalizado: partes
blandas + cavidades).
CAUSAS DEL EDEMA
A) Aumento de la P. hidrostática:
• Alteraciones del retorno venoso:
o Insuficiencia cardiaca congestiva
o Pericarditis constrictiva
o Ascities (cirrosis hepática)
o Obstrucción o compresión venosa: trombos, P. externa (masa), inactividad de la extremidad
inferior con permanencia prolongada en declive
• Dilatación arteriolar:
o Calor
o Desregulación hormonal
B) Reducción de la presión osmótica
• Glomerulopatías con pérdida de proteínas (síndorme nefrótico)
• Cirrosis hepática (ascitis): el hígado está poco funcional y hay poca producción de albúmina que es
la proteína más abundante del plasma
• Desnutrición
• Gastro-enteropatía con pérdida de proteínas (ingerimos proteínas pero no las absorvemos)

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C) Obstrucción linfática
• Inflamatoria (filariasis: al picar el mosquito transmite las microfilarias. Estas pasan a la circulación
linfáticas se convierten en macrofilárias y obstruyen los canales. Enfermedad: elefantiasis)
• Neoplásica: el tumor ocupa el ganglio e impide una reabsorción del líquido
• Posquirúrgica: paciente con linfadenectomía que se lesionan los canales linfáticos (mastectomía)
• Post-radiación: la radiación causa fibrosis a los canales linfáticos
D) Retención de sodio
• Ingesta excesiva de sal + insuficiencia renal: cuando se reabsorbe sodio se reabsorbe agua siempre
• Aumento de la reabsorción tubular de sodio: hipoperfusión renal que activa el mecanismo de
secreción de renina-angiotensina-aldosterona à más sodio y agua
E) Inflamación: aumenta la permeabilidad capilar
• Inflamación aguda
• Inflamación crónica
• Angiogenia

TIPOS DE EDEMA
1. TRASUDADO: aumento de la P. hidrostática o una reducción de la P. oncótica (prot. En plasma), es
decir, es un líquido bajo en proteínas (densidad 1,012). Causas:
§ Insuficiencia cardíaca
§ Insuf. Renal
§ Insuf. Hepática
§ Malnutrición
2. EXUDADO: se da por un aumento de la permeabilidad vascular, encontramos un fluido con gran
cantidad de proteínas y células, su densidad es > 1,020. Causas:
§ Inflamación
§ Traumatismos
§ Infección (asociadas a inflamación)
§ Cirugía

MORFOLOGÍA DEL EDEMA

Es de fácil observación macroscópicamente. Lo asociamos a patologías: orbital (síndrome nefrótico), EEII
(insuf. Cardíaca), labios (hipersensibilidad a sustancias, reacciones alérgicas, shock anafiláctico).

Vemos el síndrome de la fóvea: presionamos y se nos queda marcado el dedo, al desplazarse el líquido que
tarda en ocupar espacio.
Microscópicamente se observa una separación de la matriz EC y sutil edema cel.

Ejemplo: pulmón edematoso: tumefacto, húmedo, brillante.

- Macroscópicamente: cuando cortamos el pulmón con edema sale un líquido sanguinolento por la
presencia de aire que aun esta presente que se mezcla con la sangre.
- Microscópicamente: vemos el vaso alveolar ocupado por un líquido claro fibrinoso después de inyectar
liquido para el microscopio, vemos una dilatación de los vasos y arteriolas (foto no puesta en el power). El
edema suele ser consecuencia de una insuficiencia del corazón izquierdo para bombear correctamente la

40
 sangre, lo que produce un remanso retrógrado de la sangre en las venas pulmonares (acumulación). Esta
congestión sanguínea se traduce en un aumento de la P. hidrostática en las venas à trasudación de fluido
al espacio alveolar.

Cerebro edematoso:
- Macroscópicamente: surcos estrechos à circunvoluciones ensanchadas por la presión contra la bóveda
craneal. Complicación: enclavamiento del tronco encefálico contra el agujero magno y se produzca la
muerte.
- Microscópicamente: observamos espacios ópticamente vacíos que van separando los cuerpos de las
neuronas y las cel de glía (astrocitos y oligodendrocitos)

Los órganos edematosos pesan 2 a 3 veces mas.

3. HEMORRAGIA
Extravasación de sangre por ruptura vascular. Causas frecuentes:
- Traumas
- Ateroesclerosis
- Erosión de la pared: causa vascular inflamatoria o neoplásica
Puede ser externa o acumularse dentro de un tejido. La hemorragia puede ser:
- Arterial: sangre tiene un color brillante y va acompasada con el corazón, es intermitente.
- Venosa: salida continua de una sangre mucho más oscura, desoxigenada
- Capilar: salida en poca cantidad

3.1. HEMORRAGIA EXTERNA

¨ Hematuria: orina
¨ Otorragia: oreja
¨ Epistaxis: hemorragia nasal
¨ Hemoptisis: sale por la boca procedente del aparato respiratorio
¨ Hematemesis: sale por la boca procedente del aparato digestivo
¨ Rectorragia: sangre roja a través de las heces. Tubo digestivo bajo
¨ Melena: sangre digerida a través de las heces, pozos de café. Tubo digestivo alto

3.2. HEMORRAGIA INTERNA

¨ Hemotórax
¨ Hemoperitoneo
¨ Hemocardio

41
 ¨ Hemartrosis

CONSECUENCIAS DE LA HEMORRAGIA

• Hematoma: masa de sangre acumulada dentro de un tejido.

• Petequias
• Púrpura
• Equimosis

La importancia clínica de una hemorragia depende:

- Volumen de sangre perdido
• Cuando tenemos una pérdida de < 20% de la volemia, sea rápida o lenta, en un individuo sano no
tiene repercusión, pero si es mayor puede llegar al shock hipovolémico, a la muerte.
• Si hay una hemorragia lenta, crónica permite que el cuerpo haga mecanismos compensadores.
Pero puede provocar anemia, que en este caso se trata con transfusiones o con complementos de
Fe.
- Velocidad de la hemorragia
- Localización: dependiendo el órgano tiene una repercusión o otra, si perdemos 20 ml en una extremidad
no es lo

mismo que el SNC donde provocaría la muerte.

4. TROMBOS
Hemostasia: mantiene la sangre en estado líquido en los vasos sanguíneos normales pero tiene la capacidad
de producir un tapón hemostático localizado en sitio de ruptura. Encontramos un equilibrio entre los efectos
pro y antitrombóticos.

Trombosis: proceso patológico opuesto a la hemostasia. Formación de trombo en vasos no lesionados.

En ambos intervienen: pared vascular, plaquetas, cascada de coagulación.

Proceso normal de la hemostasia cuando hay una lesión del endotelio:

1) Vasoconstricción: las células endoteliales liberan endotelina, la cual
es un potente vasoconstrictor que hace que el músculo liso se

42
 contraía, de esta manera disminuye el flujo en la región lesionada y se produzca un contacto con los
factores de coagulación. Esto es muy rápida.
2) Hemostasia primaria: comienza a formase el tapón
hemostático primario porque la célula endotelial liberan el
factor de Von Willebrand que ayuda a la unión entre las
plaquetas y la zona erosionada, donde esta la matriz
subendoterial o polar. La unión de las plaquetas con el
factor de Von Willebrand provoca un cambio de su
conformación que como resultado provoca la liberación de
tromboxano A2 y ADP. Las plaquetas se van acumulando
formando el tapón homeostático primario, aunque este no es suficiente.

3) Hemostasia secundaria: tapón hemostático definitivo

gracias a la liberación del factor tisular por parte del las
células endoteliales, el cual activa la trombina. Esta
trombina transforma el fibrinógeno à fibrina que
permite uniones estables entre las plaquetas, formando
una especie de malla para formar el tapón estable. En
este punto tenemos la hemorragia controlada

4) Contraregulación antitrombótica: no nos interesa formar

coágulos o trombos en sitios no lesionados. La célula
endotelial forma el factor tisular del plasminógeno que
transforma el plasminógeno à plasmina que causa la
fibrinolisis al romper los enlaces de la fibrina, de esta forma
el coágulo se puede reabsorber. Además se van a formar
otros factores que van a frenar la cascada de coagulación.

PATOGENIA DE LA TROMBOSIS: TRIADA DE VIRCHOW (importante)

43
 comenta ejemplos

1. Lesión endotelial
• Factor más frecuente para la producción de trombosis arteriales.
• Importante en el corazón y la circulación arterial
• Encontramos una exposición de la matriz subendotelial, adhesión de plaquetas y liberación del factor
tisular.
• No es necesaria la pérdida completa del endotelio solo una pérdida del balance entre los efectos pro
y antitrombóticos provocados por una alteración del endotelio.

2. Alteración del flujo sanguíneo

• Alteran el flujo laminar: estasis/ turbulencias, cuando se altera las plaquetas se ponen en contacto
con el endotelio. Además, es un flujo disfuncional que impide la dilución de los factores de
coagulación activados à esto retrasa la llegada de inhibidores de la coagulación
*Flujo laminar: es el flujo de la sangre. El centro del flujo esta constituido por las plaquetas, proteínas,
microcitos (elementos formes) y viaja a más velocidad que la periferia. La periferia separa los
elementos formes de las células endoteriales por el plasma, para que así no se active el endotelio y
no de una señal errónea de que tiene que empezar a producir coágulos.

3. Hipercoagulabilidad:
• Es la alteración en los factores de la coagulación que predispone a los individuos a sufrir trombos.
• Es el factor que menos relación tiene con la formación de la trombosis arterial, pero es el que más
frecuentemente ser relaciona con la trombosis venosa.
• Tipos de transtornos:
o Hipercoagulabilidad primaria: son genéticos
§ Frecuentes (más 1% de la población)
• Mutación del factor V o mutación de Leiden
• Mutación del factor protrombina
• 5,10 metileno tetrahidrofolato reductasa = mutacion homocigótica C677T (no
lo dice)
• Aumento de concentraciones de los factores VIII, IX o XI o de fibrinógeno.
§ Infrecuentes
• Deficiencia de antitrombina II
• Deficiencia de proteína C
• Deficiencia de proteína S
§ Muy infrecuentes
• Defectos de la fibrinólisis
• Homocistinuria homocigota (deficiencia de cistationina beta sintasa)
o Hipercoagulabilidad secundaria: son adquiridos
§ Alto riesgo de trombosis
• Pacientes encamados o immovilizados
• Infarto de miocardio
• FA
• Lesión tisular por fractura, cirugía o quemadura

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 • Cáncer
• Prótesis valvulares cardiacas
• Coagulación intravascular diseminada (después se explica)
• Trombocitopenia inducida por heparina
• Síndrome por anticuerpos fosfolípidos
§ Bajo riesgo de trombosis
• Miocardiopatía
• Síndrome nefrótico
Morfología de los trombos
• Estados hiperestrogenos: embarazo y postparto
• Uso de anticonceptivos orales • La cola de un trombo puede desprenderse y causar
embolia
• Anemia drepanocitica • Líneas de Zahn: alternancia de capas claras,
• Tabaquismo formadas por plaquetas y fibrina y capas oscuras
formada por hematíes

MORFOLOGIA DE LOS TROMBOS

Morfología
Pueden aparecer en cualquier sitio de la circulación sanguínea. Todosde los
los trombos
trombos están fijos al endotelio donde esta la lesion. Tienen distintas partes:
• La cola de un trombo puede desprenderse y causar
- Cabeza: adherida al endotelio embolia
- Cuerpo: parte intermedia • Líneas de Zahn: alternancia de capas claras,
formadas por plaquetas y fibrina y capas oscuras
- Cola: parte móvil à puede desprenderse y causar una embolia.
formada por hematíes
- Línea de Zahn: alternancia de capas claras formadas por plaquetas y
fibrina y con capas oscuras formadas por eritrocitos. (imagenes)
Según el tipo de trombo, sus características morfológicas son distintas:

• Trombos arteriales o cardíacos: se inician en un punto del

endotelio lesionado o sometido a turbulencias.
o Suelen ser oclusivos
o Sitios más frecuentes: coronarias, cerebrales, femorales
o Se forman en placas ateroscleróticas que son inestables
• Trombos venosos: aparecen en los sitios de estasis donde el flujo de salida de la sangre es masivo.
o Oclusivos
o Formados por estasis (flujo lento o estancado) con retorno venoso más lento.

Los patólogos, al hacer la autopsia deben averiguar si el trombo ha sido el motivo de la muerte y esto se sabe
mirando el tipo de trombo.
- Trombo premortem:
o Se forman líneas de Zahn porque la sangre todavía esta circulando.
o Cuesta mucho de arrancar de la pared vascular.
o Color más homogéneo
- Trombo postmortem:
o Se separa fácil de la pared vascular sin dejar ninguna señal.
o Color oscuro basal porque el hematíe se ha sedimentado (queda abajo) y arriba se queda el
plasma y la fibrina.

EVOLUCIÓ DEL TROMBO

45
Si se sobrevive a la obstrucción aguda, el trombo puede evolucionar de distintas maneras:

A. Propagación: acumula plaquetas y fibrina à lleva a obstrucción total del vaso.

B. Embolia: se rompe (desprende), viaja a otro sitio y causa una embolia. Se trata del transplante de un
émbolo por la circulación, el émbolo es descrito como una masa sólida, líquida o gaseosa que se libera
dentro de los vasos sanguíneos.
C. Disolución: por actividad fibrinolítica se resuelve.
D. Organización y recanalización: digestión parcial del trombo à se crean nuevas vías. Incluso puede
evolucionar hasta que se crea una nueva capa endotelial que atrae todo este trombo a la pared del
vaso y lo incorpora à se restablece la circulación.

Imagen: trombo reorganizado o recanalizado. Se están creando nuevos vasos à hay aumento de producción
de células musculares, endoblasticas y endoteliales. El endotelio nuevo retapiza.

5. EMBOLIA
Es una masa solida, liquida o gaseosa que esta dentro del vaso sanguíneo. La parte del trombo que se rompe
à produce una tromboembolia. Puede ser debida a gotas de grasa, burbujas, restos arterioscleróticos,
fragmentos de tumor, cuerpos extraños. La evolución clínica puede ser que vaya a la circulación pulmonar o a
la sistémica.
5.1. EMBOLIA PULMONAR: TEP

Bloqueo súbito de una arteria pulmonar ya sea por grasa, aire, coágulos sanguíneos, células tumorales o
agentes biológicos. Generalmente se produce por trombos de las venas profundas de las extremidades
inferiores.

Los efectos del TEP dependen del tamaño del émbolo y del lugar en que se
quede alojado. Las consecuencias:
- Insuficiencia cardíaca derecha (todo lo que pasa en el pulmón à
se refleja en lado derecho del corazón)
- Infarto pulmonar
- Muerte súbita TEP en silla de montar à se llama así
porque esta en la bifurcación de un vaso.

46
*Microscopio: se ve el parénquima pulmonar mal conservado porque espacios alveolares están libres. Vaso
ocupado por un trombo y con un poco de imaginación vemos las líneas de Zahn (antemortem)

5.2 EMBOLIA SISTÉMICA

Existencia de émbolos en la circulación arterial que son desplazados por la sangre a nivel periférico.
Generalmente los trombos proceden de válvulas cardiacas, aneurisma de la aorta o placas de ateroma.
Las consecuencias van a depender de:
- Vulnerabilidad del tejido
- Calibre del vaso tapado
- Circulación colateral

*Aorta toraco-abdominal normal tiene superficie lisa à la patológica tiene superficie irregular. Además, por
culpa del flujo no laminar à se da rotura de la superficie de las placas à se crean nuevos trombos à embolia
sistémica.
5.2 EMBOLIA DE GRASA

Se da en pacientes que tienen politraumatismos (fracturas de huesos largos). En la

fractura de un hueso largo puede haber pequeños glóbulos de grasa en la circulación.
Hasta un 90% de enfermos con lesiones esqueléticas graves presentan embolias grasas.
Pero sólo un 10% presentan clínica:
- Comienzo brusco (1-3 días después del traumatismo)
- Taquipnea, disnea, taquicardia
- Trastornos neurológicos como irritabilidad, inquietud y coma si es que el
embolo ha viajado a SNC
- Erupción petequial en la piel.

47
 Pared del vaso con la luz obliterada por la presencia de embolo
(graso = esta hueco porque el liquido se diluye por el liquido que se
introduce para verlos).
Esta lleno de células hematopoyéticas porque viene de la medula.

5.3 EMBOLIA AÉREA (GASEOSA)

El aire penetra en la circulación por:
- Intervenciones obstétricas
- Lesiones de la pared torácica
- Maniobras inadecuadas de catéteres
- Enfermedad por descompresión:
o Causa más común
o Aparece en cambios bruscos de presión atmosférica (submarinistas).
o Si suben muy rápido no dan tiempo a que el nitrógeno en la sangre se diluya sino que forma
burbujas.

5.2. EMBOLIA DEL LIQUIDO AMNIOTICO

Es infrecuente pero muy grave (1/40.000 partos). Se da durante el parto y el posparto inmediato. Es la 1ª causa
de muerte materna en países desarrollados à tiene tasa de mortalidad del 80%. Se estima que de las
pacientes que sobreviven a esta embolia, el 85% van a sufrir secuelas neurológicas de forma permanente.
Síntomas son muy parecidos a otras embolias:
- Taquicardia (súbitamente)
- Taquipnea
- Cianosis
- Irritabilidad hasta el coma

Hasta el 50% van a sufrir una coagulación intravascular diseminada (generación excesiva y anormal de
trombina y fibrina en la sangre circulante) debido a que el liquido amniótico tiene propiedades altamente
tromboticas.
Microscópicamente:
- Material del liquido amniótico
- Células escamosas cutáneas
- Lanugo del feto
- Grasa del ductus sebáceo
- Mucina del epitelio respiratorio y gastrointestinal del feto

Foto de internet: se ven espacios alveolares llenos de escamas.

48
 6. ISQUEMIA
Es la llegada inadecuada e insuficiente de sangre a un tejido.
Produce una disminución de oxígeno (hipoxia) que puede llegar
a la anoxia y esta causa la muerte de las células. La isquemia
puede ser:

• General: por insuficiencia cardíaca

• Local: por obstrucción de un vaso

Se empieza a acumular colesterol hasta que se forma la placa de ateroma à esta puede llegar a obstruir la luz
à principal causa de infarto de miocardio. Además, este coagulo puede desprenderse y causar un accidente
cerebro-vascular.

*Hipertrofia de la pared arterial con calcificación.

PATOLOGÍA ISQUÉMICA

SEVERIDAD DE LA ISQUEMIA

La severidad depende del estado del individuo:

• Estado general del sistema circulatorio: edad, diabetes, hipertensión arterial

• Según el tejido:
o Cerebro: no puede estar mas de 3-4‘ sin oxigeno
o Miocardio: puede aguantar 20-30’
o Tejido conectivo, músculo, hueso: HORAS à es lo mas resistente de nuestro cuerpo

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 • Según la temperatura: en temp frías tenemos mayor resistencia a la anoxia.

Izq: normal // Der: colon isquémico à glándulas se atrofian (involucionan), incrementa la lamina propia, se
hace mas rosa, desprendimiento de la superficie de la mucosa.

7. INFARTO
Es una zona de necrosis isquémica secundaria a la oclusión de la irrigación arterial o drenaje venoso.
Normalmente los infartos tiene forma de cuña à
- Punta: señala el vaso que se ha obstruido
- Base: señala el parénquima afectado.

Tipos:

• Infarto cerebral
• Infarto de miocardio
• Infarto pulmonar
• Infarto intestinal
• Infarto en extremidades = gangrena (DM II)

TIPOS DE INFARTOS
Según color:

• Infarto rojo o hemorrágico: se dan en à

o Una oclusión venosa como la torsión ovárica
o Tejidos laxos como pulmones à se puede acumular sangre.
o Tejidos de doble circulación como pulmón, intestino…
o Tejidos que se recuperan de un infarto
o Tejidos con congestión previa = éxtasis venoso crónico
o Microscópicamente: ocupación de las cavidades alveolares por sangre

• Infarto blanco o anémico: son por oclusión arterial

o Se producen en órganos solidos de circulación arterial terminal (corazón, bazo, riñón) à no
tienen 2ª irrigación.

50
 o Estos órganos tienen limitada la salida de sangre desde los capilares hacia zona necrótica.
o Infarto de miorcardio: se ven las zonas mejor perfundidas de color rojo y la zona de infarto
mas palida y amarilla.

Tipos de infarto: BLANCO

En la foto se ve el proceso a lo largo del tiempo que se explica

en la tabla de la pag siguiente.

- Infarto séptico: se observan cuando se produce la embolización de las vegetaciones de las válvulas
cardíacas infectadas (se desprenden y viajan por la circulación à afectan a otro órgano) o cuando se
produce la diseminación del tejido necrótico por microbios. En estos casos, el infarto se convierte en
un absceso con la correspondiente respuesta inflamatoria de mayor intensidad.
o Macroscópicamente: se ve amarillo
o Microscópicamente: riñon muy machacado à apenas le quedan túbulos + muchos neutrófilos
(absceso)

*Si sospechas que paciente ha fallecido de un infarto, pero no encuentras donde à se debe mirar por el
microscopio porque a veces macroscópicamente no se ve nada.

EVOLUCIÓN DEL INFARTO

El daño empieza a ser irreversible a partir de la media hora à es cuando el corazón empieza a notar la falta
de sangre.

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 Evolución temporal MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE

0-30 min - - En m. electrónico se podría ver

relajación de miofibrillas.

30 min – 4h - Unas pocas fibras onduladas

4 – 12 h Moteado oscuro a veces Inicio de necrosis por coagulación

12 – 24 h Moteado oscuro Evolución de la necrosis por

coagulación + infiltrado de neutrófilos

1 – 3 dies Centro del infarto pardo-amarillo Infiltrado de neutrófilos mas evidente

3 – 7 dies Borde hiperemico + ablandamiento Inicio de desintegración de miofibrillas

de la parte infartada (groga) y macrófagos las reabsorben.

7 – 10 dies Reblandecimiento máximo (mucha Fagocitosis se completa + se empieza

probabilidad de ruptura de la pared) a formar tejido de granulación

10 – 14 dies Bordes del infarto gris -rojo Tejido de granulación bien establecido
deprimidos con vasos neoformados + colágeno

2 – 8 semanas Cicatriz blanca-gris progresiva des Aumento del deposito colágeno con
del borde hacia el centro del infarto menos células

> 2 meses Cicatriz completa Densa cicatriz de colágeno

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE EL DESARROLLO DE UN INFARTO

• Anatomía de la irrigación: si el órgano esta perfundido doblemente à será mas resistente porque
siempre habrá otra entrada de sangre

• Velocidad de la oclusión:
o Lenta à colaterales se activarán
o Rápida → no da tiempo a activar las colaterales y se infartara

• Vulnerabilidad del tejido a la isquemia: el cerebro es el mas vulnerable. Hueso y músculos son los
mas resistentes
• Punto de la obstrucción: si la obstrucción se da en una colateral el corazón casi no lo notara, si es
una colateral mayor o principal à gravedad aumenta.

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 8. SHOCK
Es el estado de hipoperfusión tisular sistémico por la disminución del gasto cardíaco y/o del volumen
circulatorio. Las consecuencias son la alteración de la perfusión tisular con hipoxia celular.

Se puede llegar por situaciones clínicas graves:

- Hemorragias
- Traumatismos
- Quemaduras extensas
- Infartos de miocardio
- Embolias pulmonares
- Sepsis
TIPOS DE SHOCK
• Cardiogénico: se da por un fallo cardiaco como puede ser un infarto, arritmia o embolia pulmonar (lo
que pasa en el pulmón, también pasa en el corazón)
• Hipovolémico: se da por pérdida de volumen de sangre (hemorragias) o plasma (quemaduras
sistémicas).

• Séptico: se da por reacción inmunitaria contra una infección bacteriana generalizada con
vasodilatación periférica i CID (coagulación intravascular diseminada)
FASES DEL SHOCK:

1. Inicial o no progresiva: se activan los mecanismos compensadores reflejos para que se mantenga la
oxigenación. Si aquí no se soluciona à se pasa a la fase 2.
2. Progresiva: hay hipoperfusión tisular generalizada. Se pasa del metabolismo celular aeróbico al
anaeróbico à se produce mas acido láctico (además al estar menos perfundido, no hay limpieza del
acido lactico) → paciente entra en acidosis metabólica. Si aquí no se soluciona → pasamos a la fase 3.
3. Reversible: hay lesiones tisulares tan grandes que aunque solucionemos, no se podrá revertir à
morirá.
CID = COAGULACION INTRAVASCULAR DISEMINADA

• Es una enfermedad trombo-hemorrágica à se pueden ver procesos tromboticos y hemorrágicos en

el mismo paciente à son vías distintas, pero hay pacientes que tienen ambas.
• Aparición súbita y masiva de trombos de fibrina en la microcirculación.

• Provoca insuficiencia circulatoria difusa: cardiaca, renal, cerebral o pulmonar.

• Se da una activación de todos los factores de la coagulación à trombos por todas partes à
COAGULOPATIA POR CONSUMO: se le consumen todas las proteínas de la coagulación y no hay tiempo
para volverlas a producir. Por lo tanto, pasamos de un estado trombotico total a una hemorragia
• NO es una entidad primaria: es la complicación o la consecuencia de múltiples trastornos à no solo
tiene una causa

• Ejemplos:

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 o Lactante sufre una CID a consecuencia de hipoxemia à fallec

o Adulto con leptospirosis à sufre CID con gangrena à sobrevive (esto siempre depende mucho
del estado de la persona).
• Pacientes en mayor riesgo de sufrir CID:

o Mujer embarazada: por embolia del liquido amniótico

o Neoplasias
o Infección bacteriana generalizada

• Microscópicamente: vasos ocupados por fibrina, observamos trombos.

54
 TEMA 4: INMUNOPATOLOGIA

El sistema immune es un mecanisme de defensa que té de manera natural el nostre organisme.

1. ESTUDI DE LES MALALTIES DEL SISTEMA INMUNE

TRANSTORNS

Els següents trastorns acaben tenint dany tissular:

Þ Resposta immunitària insuficient à IMMUNODEPICIÈNCIA

Þ Resposta immunitària excessiva à HIPERSENSIBILITAT
Þ Resposta immunitària inadequada

Les respostes immunitàries pot ser innata (naixem amb elles) o adaptativa.

INNATA:
- Inflamació
- Primera línia de defensa
o Barreres físiques o químiques de la pell
o Mucosa: flora

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ADAPTATIVA: especifica i té memòria.
- Immunitat cel·lular
o Limfòcits T
- Immunitat tumoral
o Limfòcits B

2. CÈL·LULES DEL SISTEMA IMMUNE

Provenen d’una cèl·lula mare pluripotencial:

- Limfòcits T i B
- Leucòcits polimorfonuclears: neutròfils, eosinòfils i
basòfils.
- Sistema nuclear fagocític (SMF): monòcits i macròfags.

Els limfòcits i les cèl·lules dendrítiques surten al torrent sanguini o via limfàtica.

3. ÒRGANS

- Primaris: aquests òrgans involucionen (s’atrofien)

o Moll de l’os: es produeixen les cèl·lules del sistema immune
o Timus: maduració i selecció dels limfòcits T. Involuciona durant la adolescència
- Secundaris:
o Melsa
o Teixit limfoide associats a algun altre sistema (budell prim, urinari, pulmons, ...)
o Ganglis limfàtics

4. TIPUS DE LIMFÒCITS

56
Els limfòcits es produeixen al moll de l’os.
Segons l’òrgan en el que maduraran seran:
- Limfòcits B: produeixen cèl·lules
plasmàtiques à produeixen
immunoglobulines o anticossos
- Limfòcits T: maduren al timus.
o CD8+: citotòxics
o CD4+: cooperadors o
helpers

5. RESPOSTA IMMUNITARIA

En la resposta immunitària hi ha un procés de transformació i presentació d’antígens (substancia reconeguda

pel sistema immune com a estranya). L’antigen inicia la resposta immunitària.

- Endògena: malalties autoimmunes

- Exògena

Pot haver:
- El sistema mononuclear fagocític son les cèl·lules que presenten els antígens; que depenent del teixit
on estigui tenen noms diferents. Ex: pell (Langerhans), fetge (Kuppfer).
- Reconeixement i activació dels limfòcits CD4 cooperadors que afavoreixen els processos inflamatoris
à citocines proinflamatories
- Activació dels CD8 citotòxics que fan que al resposta immunitària continuï o s’aturi à citocines
cooperadores o supresores
- Activació dels limfòcits B que produeixen les Ig. Les cèl·lules dendrítiques presenten l’antigen als
limfòcits o altres cèl·lules. Es a dir, els limfòcits B o cels endotelials també poden ser presentadors
d’antígens à resposta immunitària humoral-Ig

La resposta pot ser:

- Immunitat HUMORAL: mediada per limfòcits B (Ig)
- Immunitat CELULAR: mediada pels limfòcits T (CD4+ o CD8*)

57
6. REACCIONS HIPERSENSIBILITAT

Resposta excessiva del sistema imimmunològic excessiva que produeix algun tipus de dany tissular.
Segons el mecanisme immunitari involucrat:

TIPUS 1 = ANAFILAXI, IMMEDIATA

En un individu sensibilitzat que prèviament ha estat en contacta mb l’antigen, es produeixen IgE per part dels
limfòcits B. Les IgE activen als limfòcits (basòfils) i mastòcits que alliberen histamina i serotonina, unes
substancies vasoactives que produeixen vasodilatació, substàncies espasmogèniques i citocines
proinflamatories.

La IgE estimula el mastòcit à resposta inicial amb histamina i serotonina à reacció retardada per part
de les cèl·lules inflamatòries: edema, secreció de moc, més infiltració per leucòcits à adhesió epitelial
i broncospasme.
Tot això es retroalimenta.

2 fases:
o Inicial: 3-60min. Pot ser:
§ Localitzada: dermatitis atòpica, conjuntivitis al·lèrgica, asma bronquial, urticària,
gastroenteritis, ...
§ Sistèmica: xoc anafilàctic. Produeix broncoconstricció, vasodilatació, edema laríngic.
Pot arribar a la mort.
o Tardia: 2-8h a dies. Es més cel·lular. Apareixen eosinòfils que produiran una lesió del epiteli.

TIPUS 2:
Mediada per anticossos.

Unió d’anticossos circulants amb antígens corporals específics (ac fixadors del complement dirigits contra
antígens de superfície).

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Els anticossos circulants (IgG, IgM) s’uneixen a una cèl·lula diana. La cèl·lula diana presenta un antigen intrínsec
(de vegades poden ser antígens exògens que ha integrat: virus). Aquests antígens estan tant en cèl·lules
sanguínies i en altres teixits.

N’hi ha de 3 tipus:

Þ Reaccions dependents del Ac fixador del complement: hi ha un recobriment (opsonització) de la

cèl·lula diana per part de la immunoglobulina i una posterior fagocitosi per part del macròfag. Acaba
produint-se la lisi o fagocitosi de la cèl·lula diana. Ex:
o Reaccions transfusionals hemolítiques
o Eritroblastosi fetal
o Malaltia del recent nascut (es produeix perquè hi ha antígens a la membrana dels glòbuls
vermells)
o Anèmia hemolítica autoimmune
o Síndrome de Good-Pasture: malaltia autoimmune, introdueix Ac antimembrana basal
glomerular à afecta als alvèols pulmonars. Aquest dipòsit de Ig a nivell del glomèrul o dels
alvèols à produeix hemoptisis, glomerulonefritis progressiva. Es fa immunofluorescència:
marca les Ig amb un cromòfor florescent per poder veure els anticossos de la Ig en el glomèrul.

Þ Citotoxicitat cel·lular depenent d’AC: no actua el complement. L’anticòs reacciona directament amb
l’antigen de la cèl·lula diana. Aquest procés està mediat per limfòcits
Nk (majoritàriament), o monòcits o neutròfils o eosinòfils.
Serveix per eliminar elements de gran mida per produir una lisi
directa: paràsits, cèl·lules neoplàsiques.

Þ Reaccions d’Ac antireceptors: anticossos que van dirigits contra

proteïnes receptores de la superfície cel·lular. Modifiquen la funció
dels receptors sense causar lesions cel·lulars ni inflamació.
Ex:
o Miastènia gravis: tenim Ig que s’uneixen al receptor de Acetilcolina à es produeix una
inhibició i debilitat muscular.
o Malaltia de Graves: es produeixen unes immunoglobulines que s’uneixen al receptor de la TSH
à hiperestimula el receptor à hipertiroïdisme i engrandiment del tiroides perquè hi haurà
una hiperplàsia del tiroides.

59
 REACCIONS AL·LÈRGIQUES / ATÒPIQUES

- Predisposició genètica (agrupació famil.liar/50% antecedents familiars) per a desenvolupar reaccions

anafilàctiques localitzades per inhalació o ingestió d’un al·lergen.
- 10% població (al·lèrgens exògens; alimentari, fàrmacs, ambientals...).
- Reacció anafilàctica local (urticària, rinitis, conjuntivitis,...), però poden arribar a fer una sistèmica.

Ex: Pulmó de granger: reacció de tipus 1. El granger està en contacte amb fong que estan en la palla à
produeixen a nivell dels pulmons una reacció de tipus 1.

TIPUS 3

Malaltia per immunocomplexes.

L’antigen s’uneix a l’anticòs i aquest immunocomplexe activa el complement à activa la inflamació (neutròfils)
à alliberació d’enzims lisosomals i altres molècules tòxiques à dany tissular.
Aquests immunocomplexes poden estar dipositats a la paret vasos (IC circulants) o es poden produir en uns
teixits determinats (IC in situ).

És un mecanisme de 3 fases:

Þ Fase 1: es forma immunocomplexe (unió Ag-Ac). S’uneixen els antígens i de manera normal seria
eliminat pel sistema mononuclear fagocític.
Þ Fase 2: aquets complexes, no son eliminats, i es formen complexos insolubles d’agregats que
dipositen. Això es degut al mal funcionament del sistema mononuclear fagocític o que els agregats
siguin massa grans. Aquests immunocomplexes es dipositen a la paret dels vasos (circulants) o a altres
teixits com ara les superfícies seroses, articulacions, glomèrul, pell, cor (in situ), depenent de la
malaltia.
Þ Fase 3: s’estimula els leucòcits i hi ha una reacció inflamatòria per l’activació del complement. Aquest,
activa els neutròfils i els macròfags à alliberen enzims lisosomals i es produeix destrucció del teixit
adjacent.
o En el cas dels vasos, el teixit adjacent al destruir-se à estimula agregació plaquetària i el factor
12 (factor de Hageman) que estimularà la coagulació à vasodilatació i edema dels teixits
circumdants i isquèmia i necrosis (a causa de la formació dels trombos)

60
 Ex:

o Lupus eritematós sistèmic: per antígens endògens, sistèmic.

o Glomerul. Postestreptoc (Ag estreptoc)
o Poliarteritis nodosa: sistèmica, arteries de petit i mig calibre,
Ag virus hepatitis B
o Malaltia del sèrum: sistèmica, diverses proteïnes en serum
o Reacció d’Arthus: a nivell del òrgan trasplantat veiem
neutròfils, edema, necrosis fibrinoide dels vasos. Es
localitzada. Diverses proteïnes Ag exògens.

TIPUS 4
Mediada per cèl·lules T
- Limfòcits T sensibilitzats: han entrat en contacte amb un antigen específic.
- Entren en contacte amb un Ag específic.

Hi ha de 2 tipus:

Þ Hipersensibilitat retardada: els receptors de limfòcits T CD4+ interaccionen amb Ag presentats pel
macròfag (HLA classe II). Els CD4 proliferen i estimulen antígens específics i citocines que estimularan
la inflamació.
IL-2 i citoquines recluten i estimulen l’activitat fagocítica dels macròfags.
Ex:
o Microorganismes intracelulars (TBC) i extracelulars (fongs, paràsits).
o Prova de la tuberculina: inocular un antigen. Es posa una injecció intercutània d’anticòs del
microbacteria tuberculosum (tuberculina) à reacció inflamatòria localitzada.
Tenim:
§ Cúmul de limfòcits T perivasculars
§ Edema adjacent
§ Cúmul de fibrina: induració.
§ Inflamacions granulomatoses: Si l’antigen persisteix 2-3 setmanes à el CD4 estimulat
crida a més macròfags que passen al teixit à formació granuloma amb cèl·lules
gegants.

61
Þ Citotoxicitat mediada per limfòcits T CD8+: destrueixen directament la cèl·lula diana portadores d’Ag.
Es requereix el reconeixement dels Ag HLA classe I de la cèl·lula diana.
Dos mecanismes:

o Estimulació d’apoptosI
o Lisi de la cèl·lula (perforines i granzims).
Ex:

o Rebuig a transplantaments
o Control d’infeccions virals
o Destrucció de cèl·lules tumorals (immunitat antitumoral): espot aplicar a la immunoteràpia.
PDL1: proteïna que està a la membrana de la cèl·lula cancerosa, el limfòcit T pot destruir la
cèl·lula cancerosa.
A taraves de immunoshitoquimica es pot valorar si el tumor presenta PDL1 o no.

62
IMMUNOTERAPIA

TRANSPLANTAMENT
El rebuig de l’empelt que l’hoste reconeix com estrany es producto pels Ag. Les responsables en l’home són
els pertanyents al sistema dels antígens d’histocompatibilidad major. Quanta més semblanza del sistema de
histocompatibilitat major menys risc hi ha de rebuig. Hi ha diferents tipus de transplantaments :
- Isoempelt (mateixa epècie)
- Al·loempelt (diferent espècie)
- Xenoempelt (matéis individu)
Els mecanismes de rebuig poden ser humorals o celulars. Els humorals son reaccions de hipersensibilidad tipus
II i tipus III, per immunocomplexes. I els celulars per mitjà del limfócits T. Podem diferenciar entre citotoxicitat
direta (limfócits T CD8+) i secreció de limfoquines (limfóctis T CD4+).

MECANISME DE DESTRUCCIÓ D’EMPELTS

La cel·lula dendrítica del texit empeltat presenta els antígens

als limfocits del hoste. Aquestes celules dendriteiques es
troben al teixit empeltat o poden anar a la limfa fins als ganglis
limfàtics regionals. Hi haurà un procés humoral amb activació
dels diferents lmfócits.

TIPUS CLÍNICS I MORFOLÓGICS DE REBUIG

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HIPERAGUT: es immediat (min-h). En presència d’Ac preformats en el receptor que s’uneixen als Ag present
als endotelis, activant al complement prduÏnt dany vascular, trombosi i necrosi de l’empelt.). En individus
immunitzats, i s’unixen al Ag del endoteli de l’organ transplantat. Es a dir produixen una reacció tipus III. La
persona està molt sensibilitzada i hi ha una major acumulació.

Depenent de l’órgan hi pot haver oliguria (disminució d’orina), hiperazoemia (nitrógen en sang), febre, dolors
a la zona de l’injert, etc.

AGUT: de dies o mesos. Es produix per:

- mecanismes humorals: depòsit d’immunocomplexes
- mecanismes celulars: limfòcits CD4 i CD8. Reacció tipo IV. Que hi haurà una necrosi de les cél·lules
parenquimatoses, el CD8 actua contra un Ag que hi ha en la cél·lula que produix un infiltrat limfoide.
Microscopicament es podran vore: infiltrats intersticials de linfócits y macrófags, edemes, tubulitis linfocítica,
necrosi tubular, i lesions vasculars, necrosis, fibrinoide i trombosi.
Si es dona una detecció a temps es pot fer un tractament amb immunmosupresors.

Amb técniques immunohistoquímiques es poden identificar el limfòcits T que es van ficant entre mig dels
túbuls. A l’al·loempelt renal es produix un dany inmediat per immunocomplexes.

CRÒNIC: mesos o anys , amb un deteriorament lent de la funció. Sol ser produït per varios brots aguts. Es una
reacció de tipus IV. Es veuen canvis vasculats (isquemia): estenosi i obstucció vascular, destrucció de les
cél·lules del parènquima que seran substituïdes per una fibrosis intersticial, una cicatriu.
El que pot produir un brot crónic es una hiperazoemia, una oliguria, hipertensió y aument de pes. I a les
característiques histológiques veurem engrossiment de la íntima arterial, que causa estenosi u obstrucció
vasclar, engrossiment de les parets dels capilars, atrofia tubular i una fibrosi intersticial. També es pot produir
un rebuig crònic d’al·loempelt renal.

REACCIÓ EMPELT CONTRA HOSTE

El hoste està tant immunideprimit que els celules imunocompetents del òrgan trasnplantat l’ataquen:
- Aguda: es produeix entre 7-21 dies postrasnplantament. Pot afectar al fetge, a nivel cutani, a la
mucosa intestinal,...
- Cronica: 50-100 dies psotransplantament. Es una greu afectació del sistema immune. I un producció
d’immunoanticosos contra diferents órgans. A la llarga produeix depòsits de col·lagen.

Aquestes malalties a les que els linfócits del teixit transplantat reconeicxeen i reaccionen front al receptor,
poden afectar a la pell, al sistema digestiu (infiltrats mononuclears o necrosi de cél·lules epiteials) o al fetge
(infiltració peritoneal, lesió de conductes biliars o cél·lules hepàtiques).

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Des d’un punt de vista clínic pot produir exantema, diarrea, espasmes abdominals anemia o alteració de la
funció hepàtica. I de forma crònica es pot donar el síndrome sec (afeta a les glàndules salivals i lagrimals),
esclerosi dèrmica i/o immunodeficiencia.

MALALTIES AUTOIMMUNES
Es el resultat de la prodcucció per l’organismme d’una resposta immunotària contra els seus propis teixits
(autoAg), i pot ser órgan específic o sistèmic. A mesura que la població envelleix, a la sang es solen trobar
autoanticossos per poder eliminar productes de degradació tissular, o produits a lesions de teixit, son els
AutoAc inocus. I això es dona per una pèrdua de la autotolerancia. La tolerancia imnumitaria s’adquirix amb
diferents mecanismes com la delecció clonal, anèrgia clonal o supressió perifèrica de cél·lules T. Algun limfòcit
estimulat de manera temporal s’elimina però l’important es que hi ha una pèrdua del mecanisme de tolerància
immunitària.
Els mecanismes immunopatològics en les malalties autoimmunitàries son:
1. Activitat del Ac sobre superficies cel·lulars
2. Complexes immunitaris AutoAg-Ac formats en teixits cel·lulars o en la circulació general
3. Limfòcits T sensibilitzats

POSSIBLES MECANISMES DE MALALTIES AUTOIMMUNES

• Modificació de la molècula d’Ag propis

• Reac.creuades entre Ag propis o estranys (virus con aAg parecidos a unos propio)
• Hiperactivitat dels limfòcits B
• Disminució de l’activitat supressora.
• Exposició d’Ag propis.

Les malalties autoimmunes poden ser:

- ORGANOESPECIFIQUES (depenent de l’Ac que els provoque)
o Pell: vitiligen
o Tiroides: malaltia de Graves o la Malaltia de Hashimoto
§ Malaltia de Hashimoto: mediat per limfòcits T que ataquen a les celules fol·liculars i
produeixen uan destrucció. Inicialment hi ha un augment de mida, i le cél·lules
folicuars acabaràn sent eliminades, sent subtituides per un teixit fibrós. I finalment
es produeix un hipotiroideisme. Els motius son múltiples.
o Estòmac: gastritis autoimmunitària
o Múscul esquelètic: Miastenia gravis
- SISTEMIQUES: La malaltía sistémica pér excel·lencia es el Lupus eritematós. Es difícil de diagnosticar,
pot afectar molts llocs. Es formen anticossos davant de diferents antígens (proteínas plasmàtiques,
...). A l’hora de fer una analítica trobaríem un títol elevat d’DNA, Ac antiDNA, complement sèric,... La

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manifestació típica és en ales de papallona. Quan nomes afecta a la pell podem classificar l’ho com
lupus eritematós discoid.
Amb les técniques d’immunmofluorescència/immunohistoquímica podrem detectar la presència
d’immunocomplpexes a vasos.
Les manifestacions clíniques en el lupus poden ser hematológiques, artritis, a la pell, febre, fatiga,
pérdua de pes, i afectacio renal, que es la que marca el pronòstic.
La immunofluoresencia i imunohistoquimica detectara els immunocomplexes. Pot afectar amolts
llocs, en els cas d’afectar els glomèruls pot fer una lesió difusa, focal. Depenent d’on afecten (cutánea,
articular, renal) els immunocomplexes tindrem una clínica o una altra.
Per arribar al diagnòstic de lupus és molt complexe:

Una altra malaltia es el Sjögren, que crea un efecte de producció de saliva. Els anticossos estan actuant
contra les lagrimes, i les glàndules salivals i lagrimals. Les glàndules salivals esta envoltada de limfocits.
Que acaba sent destruïda.

Altra es la Esclerodermia, on s’afecta la colagena de molts llocs, sobretot de la pell o de l’esòfag. Altera
la elasticitat d’aquests.

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Malaties autoimmunes hi ha moltes,i poden ser localitzades o sistémiques. La immunopatologia pot estar
porduida per un excés de sistema immune o si el sistema autoimmune deixa de funconar correctament.
Podem diferenciar immunmodeficiencies Primaries i Secundaries

IMMUNODEFICIENCIES
IMMUNODEFICIENCIES PRIMARIES:
El sistema immune deixa de protegir a l’organisme contra agents que poden causar una malaltia per una de
les següents causes innates:

• Defectes genètics hereditaris.

• Defectes genètics vinculats amb el desenvolupament i/o funció del sistema inmune (innat,
adaptatiu/cel·lular-humoral).
La clínica es molt variable, ja que hi ha mes de 150 tipus de Immunodeficiencies primaries. I, a més a més, el
tractament es molt variable
CLASSIFIACIÓ:
- Afecten immunitat innata
- Afecten immunitat adaptativa
I s’agrupen segons els components específics del S.I. més afectats (Humoral, Combinada (humoral i cel·lular),
Fagocítica, Cel·lular, Complement). Les més freqüents son les de tipus humoral.
La naturalesa del defecte immunitari determinarà quins grups d’agents patògens produirà amb major
probabilitat infeccions. Defectes hereditaris que afecten:

• cèl. B (expressió disminuïda d’un o més de les classes d’Ac): Infeccions bacterianes recurrents.
• el complement: Infeccions bacterianes.
• la funció fagocítica: infeccions micòtiques i bacterianes.
• cèl T i B o només cèl T: simptome comú és l’autoimmunitat.
Hi ha moltes immunodeficiencies asociades a enfermetats congénites/hereditaries
SINDROME DE DIGEORGE
Es un defecte del desenvolupament embriologicde la bossa faringea (4t arc branquial) que dona lloc al timus i
a la glandula paratiroideas. No hi ha maduració de les celules T. Son nens que tenen una cara de “duende”.
Aquest síndrome apareix en un lactant amb defectes cardíacs congènits i hipocalcemia greu.

IMMUNODEFICIENCIES SECUNDARIES O ADQUIRIDES:

És tot aquell procés que pot modificar, destruir o impedir la formació d’elements o cèl·lules de defensa:
malnutrició, infeccions, edat , fàrmacs immunosupresors, radioacions, quimioteràpia, o malaties
autoimmunitàries.
SÍNDROME IMMUNODEFICIÈNCIA ADQUIRIDA

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Produïda per retrovirus d’arn vih-1 / vih-2. Produex una reducció absoluta dels limfocits T CD4
(col·laboradores). Es produix una reducció absoluta dels limfocits t cd4 (limfòcits col·laboradors –reconeix ag-
). I disminueix el cocient de cèl.lules t col.laboradoes-supresores a sang (augment dels limfocits t
supresors/citotòxics cd8). Es produeix perquè el limfòcit T no integra el virus, es produeix més virus i destrueix
el limfòcit T CD4.

Els símptomes:

El contagi pot ser per via

sexual, hemàtica, embaràs
(part i alletament).

La sida inicialment tenia

assaociada una gran
mortalitat. Actualment la
mortalitat ha disminuït, però
els casos de gent infectada
no disminueixen. La gent la
considera una malaltia
crònica.

INFECCIÓ PRIMARIA

El virus entra a l’organisme i es produix una resposta quan comença a destruir el CD4. Es detecta l’anticos
contra el VIH, i es dona una resposta immunitària amb limfòfits CD8. Pot ser variable depenent de la persona,
i es pot superar aquest quadre inicial.

La clíinca: MEG, diarrea, febre amb limfadenopaties, erupcións.

FASE ASIMPTOMATICA
Hi ha una hipergammaglobulinèmia i augmet de cèl. CD8. El CD8 es troba enfront als antígens vírics en sang.
Es carcterita per limfadenopaties generalitzades i persistents (en >2 zones extrainguinals). El virus abandon las
células dendríticas foliculars (que lo albergaban). Apareix com símptoma agut per VIH o Mesos després de la
seroconversió La clínica dependrà de si el pacient te immunodepresió. Afecta tots el ganglis, en especial als
axilars, inguinals i cervicals posteriors.
FASE D’INFECCIÓ
Complexe relacionat amb la sida. Augmenta la porporció de cèl. CD4 infectades amb deterior de la funció de
les cèl. T. La clínica es MEG inespecífic.

Les compLicacions son:

- Malalties degeneratives.

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- Malalties infeccioses per virus, paràsits, fongs i bacteries.
- Malalties tumorals: epitelials, limfoides, sarcomes.

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 TEMA 5: PATOLOGIA INFECCIOSA
*El que ell no diu ho fico en gris
1. INFECCIÓN: CONCEPTOS Y GENERALIDADES
2. INFECCIONES POR BACTERIAS
3. INFECCIONES POR VIRUS
4. INFECCIONES POR PARASITOS
5. INFECCIONES POR HONGOS
6. CONTRIBUCION DEL PATOLOGO A LA PATOLOGIA DE LA INFECCION

ACTUALIDAD
- NUEVO VIRUS: Coronavirus (2012): enfermedad similar a SARS (síndrome
respiratorio agudo y grave). Se ha hallado un nuevo tipo en Reino Unido.
- NUEVO DESCUBRIMIENTO: Endométriossauro: es una mucosa de endometrio. Una
mujer tiene sangrado no menstrual. En un corte histológico, las glándulas
endometriales del estroma (hemorragia) à pólipo endometrial que produce
sangrado.

INMUNODEFICIENCIAS
Las inmunodeficiencias (edad, sexo, abuso de antibióticos) rebajan nuestras propias defensas y favorecen las
infecciones, pero no de forma exclusiva. La inmunodeficiencia adquirida SIDA es uno de los campos de estudio
de las infecciones porque no tienen defensas; cualquier elemento ajeno o propio patógeno à patología.

1. INFECCIÓN
Es la entrada de microorganismos en los tejidos (MEC) del individuo, donde se produce una reacción patógena.

3 tipos de respuesta:
- Aguda à se activan los NEUTRÓFILOS que tienen defensinas en sus gránulos (las defensinas son
enzimas que salen de los citoplasmas de los PMN o neutrófilos
- Subaguda à LIMFOCITOS
- Crónica à MACRÓFAGOS y CÉLULAS PLASMÁTICAS

ZOONOSIS (vector) à nos transmiten cualquier información. Tenemos respuesta tisular que puede ser
general o local.

CELSO: EXAMEN!
- Tumor à guerra entre bacterias y elementos de defensa.
- Calor
- Rubor à enrojecimiento
- Inflamación à respuesta inflamatoria
- Impotencia funcional

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 FACTORES BÁSICOS PARA LA INFECCIÓN

- Patógeno
- Hospedador (organismo)
- Ambiente

Cuando penetra un patógeno, dependiendo de su capacidad de adherencia y multiplicación puede generar

distintos factores de virulencia como por ejemplo enzimas, toxinas, invasinas, …
No todos los “bichos” tienen la misma agresividad.

Ej: en el tétanos no activa el bacilo, sino que son las neurotoxinas que producen
toxinas que van al SN y producen alteración.
VARICELA: Infección exantemática que sufren la mayoría de los niños. No
confundir con viruela à está erradicada. Solo existe la viruela en algunos
laboratorios escondidos.
Varicela se rasca y puede dejar heridas en la piel.

• No hace falta hacer biopsia

• Con tratamiento especifico se va en una semana
• Evitar complicaciones

CASO CLÍNICO: Paciente mayor, defensas bajas, diabético mal controlado, hace subida de azúcar à
pseudosoma (cianótico, necrótico, nefrótico). La biopsia indica necrosis del lóbulo frontal à lesión de
inflamación e infección, pensar en MICOSIS RINOCEREBRAL.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

(No cal saber-los)

- Pasteur: aumentar temperatura de la leche y neutralizar microorganismos (Fiebre de Malta)
- Koch: postulado de la tuberculosis
- Hassen: lepra
- Nicolaier: tétanus
- Walter Reed: fiebre amarilla, en Cuba la transmiten los mosquitos
- James Carroll: los virus producen enfermedad
- Warren / Marshall: H.pylori y úlcera / cáncer gástrico
- Zur Hausen: virus papiloma – cáncer cervix
CARACTERÍSTICAS
- Nuevas y emergentes
- Se conocen des de hace mucho tiempo y perduran.
- Guerras y desastres naturales que favorecen porque altera el microambiente, se come mal, …
- Peste negra (edad media). Por las ratas, la peste bubónica, … Mató a muchos habitantes.
- Otras: sífilis, cólera, lepra, tuberculosis (TBC), malaria, sida
- Solo se ha erradicado la viruela. Otras están en camino de erradicarse.
- Agentes de bioterrorismo
- Los agentes biológicos se pueden modificar

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 - Siguen siendo una causa importante de muertes en el mundo à 10 millones de muertes anuales
- Niños mueren de infecciones respiratorias y diarreas
- Millones de infectados y portadores
- USA: neumonía y sepsis son causas de muerte
- Avances médicos (negativos)
MICROORGANIMSOS
Tienen distintos tamaños. Para diagnosticarlos morfológicamente se necesitan microscopios ópticos, ME. El
virus del SIDA se descubrió con ME.
E. coli: bacteria que tenemos todos en el tubo digestivo, a veces puede ser causa de enfermedad:
- Mujeres: genitourinaria
- Hombres: colon
Cuerpo de Asbesto: dx diferencial morfológico. Produce Asbestosis (patología pulmonar o pleural especifica
à MESOTELIOMA). No es un agente biológico, se puede confundir con gusano.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS NUEVAS: EXAMEN
- 1977: Virus Ébola/Hanta. Legionario
- 1981: S aureus (shock tóxico)
- 1982: B burgdorferi
- 1983: VIH (sida). HPylori
- 1988: Hepatitis E
- 1995: KSHV, Sarcoma Kaposi
- 2002: Virus Nilo Occi (parálisis flácida aguda)
- 2003: Coronavirus SARS
- 2009: H1N1
- 2014: H5N1/H7N9, gripe aviar
- 2015: Virus Ébola (África/Europa/USA)

PREMIO NOBEL EN MEDICINA:

En 2005: Barry Marhsall y Robin Warreb à H.Pylori. Uno de ellos se bebió un sustrato con H.Pillory y desarrollo
úlcera. Causa cáncer de estómago.

En 2008: Lluc Montaigner à virus del SIDA. Y Herald Hausen à virus papiloma
En 2015: William Campell, Satoshi Omura y Youyou Tu à estudio de una serie de parásitos.
ZOONOSIS

Es una enfermedad que puede trasmitirse por contacto, de un animal a un ser humano y viceversa. El término
deriva del griego: zoon (animal) y nosis (enfermedad).
Según quién sea el vector de la enfermedad, distinguimos:
- Antropozoonosis: animales-personas
- Zoantroponosis: personas-animales

Ej: los nombra muy por encima, no hace falta saberlos.

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 - Adiaspiromicosis (roedores, peq. mamife.).
- Blastomicosis (castores).
- Coccidioidomicosis (ratas del desierto).
- Criptococosis (palomas).
- Dermatofitosis (perro,gatos).
- Esporotricosis (gatos).
- Histoplasmosis (murciélagos, aves).
- Malasseziosis (perros).
- Paracoccidioidomicosis (armadillo)
- Peniciliosis (roedores).

MIASIS
Enfermedad que es un gusano. Se desarrolla en los animales monos, el paciente puede comerlo.
PENTASTOMIASIS (no ho nombra a clase pero està al power)

- 2 pares de ganchos peribucales

- Pseudosegmetación
- Glándulas acidófilas
- Músculo estriado
- Aperturas escleróicas en la cutícula
- Exuvia (cápsula que envuelve)

FACTORES QUE FAVORECEN LAS INFECCIONES: EXAMEN

- Sida / Aids
- Medicina más agresiva
- Fármacos inmunosupresores
- Tratamiento con antibióticos desmesurados, corticoides (baja las defensas), tratamiento con
antineoplásicos (mata células malas pero también defensas buenas)
- Inmunodeficiencias
- Malnutrición
- Vejez (edad)
- Embarazo à disminuye las defensas por un aumento de progestágenos para no producir aborto.
- Neutropenia
VÍAS DE ENTRADA

- Cutánea: la piel es un octavo de nuestro peso. Nos protege de cualquier lesión o irritación.
- Respiratoria: inhalamos. Pueden producir alergias o enfermedades respiratorias como neumonías.
- Digestiva: comida
- Uro-genital
- Ocular
- Otros (inoculación)

MECANISMOS DE DEFENSA
- Locales: evitan y eliminan los agentes patígenos (piel, mucosas, cílios)
- Bioquimicos inespecíficos (Ph, temperatura corporal)

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 - Bacterizidas (lisozima, IgA, Ac.clor)
- Biológicos (fagocitosis, cels K, NK, bacterias saprófitas)
- Sistémicos (interferón, complemento, SMF, linfos T/B, PMN)
INFECCIOSAS

Clasificación des del punto de vista de un patólogo:

- Inflamación purulenta + PMN: pus, muchos PMN y bacterias muertas
- Inflamación mono nuclear
- Inflamación mixta: componentes de PMN y elementos linfoides
- Granulomatosa: tenemos células gigantes que forman acúmulos para destruir de forma crónica a las
bacterias.
- Inflamación necrotizante
- Inflamación crónica y cicatriz
INFLAMACIÓN

Es una respuesta beneficiosa para el organismo delante de invasores extraños y el tejido necrótico. La
inflamación por si misma puede causar lesión tisular que muchas veces se resuelve por la formación de una
cicatriz y disminución del tejido normal.

TIPOS DE GRANULOMAS: intentan destruir de forma crónica agentes patógenos.

- Granuloma tuberculoso
- Granuloma tuberculoide
- Granuloma a cuerpo extraño
- Granuloma en estacada

Un piercing produce un granuloma (lesión) à respuesta del organismo frente a un cuerpo extraño. Primero
esta la respuesta de PMN, luego la de los linfocitos, después células plasmáticas, inmunoglobulinas, …

RESPUESTA INFECCIÓN
- Inespecífica: polis, eosinófilos, monocitos
- Especifica
o Humoral (Ig, cito/linfocinas)
o Celular (linfocitos, plasm, gigant)

Infección cutánea vesiculosa (foto esq): persona adulta, seguramente por un herpes virus inflamado. Se tiene
que tratar porque puede dejar séquelas.

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Infección miliar (foto dreta): toda la superficie del riñón tiene un punteado blanquecino, no confluyen. No es
un tumor, no es una degeneración; es un proceso infeccioso que provoca la muerte.

GRANDES CUADROS
- Absceso cerebral
- Bronconeumonia: el bronquio y el alveolo están al alterados. Hay cambios de compresión. Tienes
muchas células en los espacios alveolares: son los PMN por respuesta aguda. Letal en gente mayor y
con defensas bajas y desnutridos.
- Cuadros diarreicos
- Urinarios
- Genitales
- Cutáneos
- Cardiovasculares
Infección depende de:
- Patogenicidad del gérmen
- Estado del huésped
- Cantidad de agentes patógenos
- Hablamos de -itis (neumonía à inflamación aguda de uno o dos pulmones que puede llevar a la
muerte).
Presencia de PMN à impide el intercambio gaseoso. Damos ATB, oxigeno y lo salvamos.
TIPOS INFECCIÓN

- Agudas: flemona es que pasa las capas y produce flemón. Ej: apendicitis aguda flemorosa à produce
flemón
- Subaguda: más evolución
- Crónica: mayor tiempo y mayor evolución.
En las imágenes las bolas rojas son eosinófilos à si hay muchos: alergia o parásito. Mucha eosinofilia en
biopsia y en sangre (13%) à pensar en parásito.

Células gigantes multinucleares: se agrupan. Capta lo que tiene que eliminar.

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 - Local o general: flemón / sepsis (paso a torrente sanguíneo y diseminación de agentes biológicos).
Puede matar más la sepsis.
- Muda /latente: no estimula la inmunidad. Cuando bajan defensas à virus del SIDA, entra y
contamina. Periodo de incubación
- Nosocomial (hospitalaria): de cada 100 personas que entran en un hospital (enfermos, acompañantes,
trabajadores) un 7% se pueden llegar a infectar por un proceso infecciosos según estudios de la OMS.
Si tenemos las defensas bajas à PRECAUCIÓN à guantes, mascarilla, gorro.
- Yatrogénica (profesionales) à los profesionales se pinchan con una jeringa o se cortan con un bisturí
usado antes con paciente.
CONCEPTOS BASICOS DE LA INFECCIÓN

BACTERIEMIA o VIREMIA: es el paso de microrganismos a la sangre.

SEPTICEMIA o SEPSIS: es una bacteriemia con síntomas generales (fiebre, debilidad, baja fc). Aquí se debe
actuar rápido.

El cuadro clínico que aparezca puede ser local o general dependiendo de la ubicación de la infección y de la
persona:
- Local: calor, dolor, rubor, tumor e impotencia funcional
- General: fiebre, malestar, escalofrios, sudor, astenia, anorexia, vómitos, diarreas...
TIPOS DE INFECCIÓN
PRIMOINFECCIÓN: es la 1ª vez que te infectas

REINFECCIÓN: es la 2ª infección por un microrganismo igual o semejante.

SOBREINFECCIÓN: es la 2ª infección debida especialmente por un diferente agente microbiano de origen
exógeno o endógeno, que es resistente al tratamiento utilizado para la primera infección.

CATEGORÍAS DE LOS MICROORGANISMOS INFECCIOSOS

- Priones: no tienen ácidos nucleicos, están formados solo por proteína.
- Virus
- Bacteriofágos, plásmidos
- Bacterias
- Clamidias, ricketsias, micoplas
- Hongos
- Protozoos parasitos
- Helmintos
- Ectoparásitos
Agentes vivos que causan infecciones:

• Bacterias.
• Virus.
• Hongos.
• Parásitos (protozos, helmintos, artropodos)
• Algas (prototeca).
• Priones.

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3 ejemplos de hallazgos microscópicos:

a. Diarreas continuas sanguinolentas, dolor abdominal, se había ido de viaje.

Se le miro las heces y se vio que por la morfología del huevo del parasito =
2 poros à Trichuris trichiura (común en nenes)

b. Se ve aspecto de grumo rosa en paciente immunodeprimido con neumonía

à es Pneumocystis jiroveci.

c. Por su forma se ve que es un hongo à Candida Albicans.

TECNICAS PARA EL DIGANOSTICO DE PATOLOGIA INFECCIOSA:

Siempre empezar por lo mas probable o sencillo y después ir rebuscando. Las pruebas que se realizan son:

• Citologia
• Biopsia
• Autopsia
Las muestras obtenidas de estas pruebas se analizan por:

- He-Eo: es válida pero poco efectiva.

- Histoquímica (pas, grocott, giemsa, gram, zielh-nielssen).
- Inmunohistoquímicas.
- Microscopía electrónica.
- Molecular (pcr, hibridac in s).

2. INFECCIONES POR BACTERIAS

Clostridium tetani: es una bacteria que se llama así por su forma de palillo de tambor (cabeza grande y cuerpo
largo y estrecho). Es letal y provoca tétanos que se caracteriza por el opistotonos (postura en contracción
continuada o rigidez de los músculos à cuerpo curvado hacia atrás en forma de C).
Altres exemples:

Impétigo Erisipela: mas pequeña y local

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 PERITONITIS:

• Presenta clinica de gravedad à urgencia ya que puede provocar la muerte.

• Abdomen rígido (en tabla)
• Dolor
• Fiebre alta (pirexia)
• Analítica alterada
• Se debe hacer un estudio de imagen
• Normalmente vienen de haber sufrido apendicitis sin tratar
TUBERCULOSIS:

• Causada por Bacilo de Koch u otra micobacteria (micobacteriosis atipica à

• Antes era muy comun à se consiguio bajar su incidencia pero ha vuelto a subir por culpa del SIDA. En
pacientes VIH, la tuberculosis es la 1ª causa de muerte.
• Muy relacionada con EPO
• Tipica en personas con inmunidad baja
• Tratamiento: antibioticos
• Puede llegar a provocar cavernas
• Lesión básica en tejido à granuloma tuberculoso: bacteria rodeada por linfocitos que intentan
destruirla.

Cavernas

• 2 tipos:
o Tbc primaria: es la 1a infeccion (paciente no sensibilizado)
§ Provoca el nódulo o foco de Ghon à área inflamatoria pequeña en el parénquima
pulmonar de naturaleza granulomatosa (solo se ve en Rx de torax si calcifica o
aumenta mucho)
§ Normalmente es asimptomatica (se contiene) pero a veces
es progresiva y necesita tratamiento
o Tbc secundaria: es la reinfeccion (paciente previamente
sensibilizado) à se suele extender por cualquier organo (miliar) y
el bacilo se disemina heterogeniamente.
§ Suele estar relacionada con la disminucion de la resistencia adquirida en al 1ª
infeccion. Patrón miliar
§ Presenta patrón miliar (foto izq) = gran cantidad de pequeñas lesiones que se forman
en los pulmones del tamaño del mijo (semillas redondeadas que se encuentran en la
comida para pájaros).
• Complicaciones son diversas

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 • De muy facil contagio.

LEPRA:

• Causada por
Micobacteria Leprae
• Siempre se debe dejar constancia de los casos que se dan.

Helycobacter pylori: es una bacteria de la mucosa intestinal. Dos científicos obtuvieron el Premio Nobel por
sus trabajos sobre la esta bacteria y su papel en el desarrollo de la gastritis y la úlcera péptica.

3. INFECCIONES POR VIRUS

La patología viral es cada vez más importante ya que aparecen con mayor frecuencia y a mayor escala à
provocan graves pandemias. Esto se debe a que son microorganismos que se dispersan con mucha facilidad
à son graves problemas sanitarios con gran gasto sanitario. Estas infecciones provocan muchas faltas al
trabajo (por la gripe)
Se ha empezado a investigar la posible (gran) relación con tumores y otras patologías. La clínica que puedan
dar estos virus dependerá del tipo de virus que sea, de si la afectación es local o general, del tropismo, del
tratamiento y de las vacunas y profilaxis que se hayan empleado.
VIRUS del HERPES SIMPLE:
Hay diferentes tipos:
- Tipo I: transmisión bucal à Herpes labial: aparecen calenturas (pequeñas ampollas dolorosas)
- Tipo II: transmisión genital (ETS) à Herpes genital:
• Hay 536 millones afectados, cada año 20 millones más.
• Afecta sobretodo entre 15-49 años.
• Es más frecuente en mujeres.
- Tipo III à varicela-zoster: afecta principalmente a los nervios cuando se da una bajada de defensas.
• Herpes oftálmico: afecta al nervio oftálmico à dolores muy fuertes à suicidio si el medico
no ayuda.
• Herpes en la espalda
- Tipo IV à Epstein-barr: causa la mononucleosis infecciosa, linfoma
de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.
- Tipo V à Citomegalovirus: principales causantes de mononucleosis
infecciosa. La célula infectada por este virus tiene un gran nucléolo
à fácil de reconocer. (foto)
- Tipo VI à Roseola infantil

80
 - Tipo VII: parecido al anterior.
- Tipo VIII à Virus del sarcoma de Kaposi

VIRUS DEL PAPILOMA (VPH)

La infección se puede dar por 100 virus diferentes de la familia de los Papilomaviridae à generan infecciones
en el epitelio estratificado de la piel y las mucosas (condilomas, verrugas).

Algunos de estos virus poseen capacidad carcinogénica à suponen riesgo oncológico.

Importancia de la prevención frente a estos patógenos à medidas importantes:

• Uso del preservativo para evitar el contagio por contacto sexual.

• Evitando el contacto de piel con piel con una persona infectada.
• Citologías control con tinción Papanicolaou en mujeres en edad fértil, para
prevenir el cáncer de cérvix.
o Se toma una muestra del epitelio del cuello uterino à tinción Papanicolau à células como
huevos fritos: morado alrededor del núcleo i un reborde en la membrana citoplasmática à
indica VPH.
o Debemos saber que tipo es: 11, 8 y 34 son menos agresivos // 6 y 18 son peores.
La infección provocada por este virus puede dar lugar a:

- Lesión clínica: aparecen verrugas en genitales

- Lesión subclínica: lesiones solo son visibles por colposcopia (exploración del cuello uterino después de
un Papanicolau anormal) à mas fácil de contagiar (ETS). Puede producir daños à se debe descubrir
y debemos evitar que pase a cáncer.
Coilocitos: son celulas que se encuentran en lesiones precancerosas cervicales (mucosa vaginal). En la foto se
ven tintados por immunohistoquimica. (foto esq)

VPH puede producir verrugas

perirectales, perivaginales,
perianales… à se llaman
condilomas (foto dreta)

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 VIRUS HEPATITIS B:

Provoca hepatitis B à infecta el citoplasma de los

hepatocitos. Se da el diagnostico con eosina – hematoxilina
o por microscopio electrónico.

El virus se transmite por contacto con sangre u otros

líquidos corporales de una persona infectada y se instala en
las células hepáticas para multiplicarse.

Los síntomas son muy variados (ictericia, orina oscura,

fatiga, náuseas, vómitos, dolor abdominal, etc.) y en
ocasiones no se manifiestan durante la fase aguda.

Actualmente existe una vacuna efectiva contra este virus (administrada nada más nacer). Así pues un adulto
infectado tiene un 90% de posibilidades de recuperarse y librarse del virus en unos 6 meses.
CLINICA DE LOS VIRUS

• Depende del tipo de virus y de su afectación local o general

• Tropismo: depende de si esta en boca, nervios, genitales…
• Tratamiento especifico o de los síntomas
• Vacunas y profilaxis para evitar la infección

VIRUS ASOCIADOS A CANCER

• Virus Epstein Barr à linfoma de Burkitt

• Virus del papiloma humano à cáncer cervical
• Virus de la hepatitis B à cáncer de hígado
• Virus linfotrópico de célula T humano à leucemia de célula T en adultos
• Herpes virus tipo 8 (asociado con sarcoma de Kaposi) à Sarcoma de Kaposi

4. INFECCIONES POR PARASITOS

El parasitismo es un tipo de simbiosis en la que uno de los participantes (parásito) depende del otro
(hospedero) y obtiene algún beneficio, lo que implica daño para el hospedero.
La presencia de parásitos es fácil de diagnosticar a nivel microscópico. Su tamaño, morfología, aspecto, etc. va
cambiando a lo largo de su ciclo vital, por tanto tenemos que identificarlos y describirlos. Además también
tenemos que indicar la presencia de huevos o larvas.
Se debe tener en cuenta el cuadro de transmisión à como ha llegado esta enfermedad à quien ha infectado
primero.
Parásitos:

• Son microorganismos que se alimentan de las sustancias que elabora un ser vivo de distinta especie,
viviendo en su interior o sobre su superficie à suelen causarle algún daño o enfermedad.
• Hay muchos y son muy variados
• De diferentes tamaños y morfología diversa.

82
 • Son importantes los elementos o los huevos.
• El tamaño y la morfología son básicos para el diagnóstico.
• Hay tratamientos

CLINICA DE LOS PARASITOS

Depende de:
- Agente causal
- Numero de agentes
- Localización en nuestro organismo: masa o tumor
Genera normalmente:

- Eosinofília en sangre
- Alguno de los siguientes cuadros: dolor, diarrea, vómitos, edema o tumefacción, etc
Sera necesario realizar una buena historia clínica y analítica con serología.
LEPTOSPIROSIS
Es una enfermedad aguda y febril causada por una bacteria del genero Leptospira que comprende sobre todo
a los animales salvajes y domésticos. El hombre se contamina de forma accidental por el contacto con orina o
tejidos de animales infectados.
Esta bacteria se aloja en conductos renales y es excretada por la orina. Los portadores mas comunes son
animales que hacen de intermediarios entre enfermedad y hombre.

Síntomas:
- Fiebre
- Meningitis y cefalea
- Conjuntivitis
- Anemia y malestar general
- Brotes o erupciones en la piel
- Insuficiencia hepática, renal y respiratoria grave
*Info sacada de foto de power, el no dice.
MALARIA:
Es causada por Plasmodium spp y se utiliza al mosquito Anopheles como
vector.
Se puede diagnosticar por la presencia de merozoitos (atacan a eritrocitos)
en el tejido sanguíneo.
Existe en África sobretodo y hay mas de 300 millones de afectados.
MÁS EJEMPLOS DE PARASITOS

Taenia saginata: sus formas adultas viven en las primeras porciones del intestino delgado
del ser humano. Se puede diagnosticar macroscópicamente. Nos infectamos por ingerir
larvas en carne cruda o mal cocida (vacuno). Provoca enfermedad = teniasis.

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*Maria Callas: cantante de opera que al forzar tiroides à se hace mas gorda à tomo serotonina y pudo
delgazar
Ascaris lumbricoides: parasito que en el hombre habita en el intestino delgado. A veces sale por la nariz.
Aparece por comer sin lavarse las manos. Las larvas se pueden diagnosticar por biopsia.

Babesia sp.: causa la babesiosis y es transmitido por las garrapatas. Se distingue por
las características de la afectación del hematíe.

Sarcocistis sp: se sitúa en quistes en la musculatura del huésped intermediario,

donde realizan parte de su ciclo vital. Si el número de quistes es muy elevado pueden
aparecer complicaciones y problemas a nivel muscular. Se debe diferenciar de la
tenia.

Trichinella spirallis:
- Este parasito se puede observar en la biopsia muscular à para ello se
utilizan las tinciones de Hematoxilina-Eosina y PAS.
- Síntomas principales son problemas gastrointestinales (diarrea) y dolor
muscular y articular.
- Lo transmite jabalí o cerdo à se debe llevar al veterinario para que este se
asegure que todo esta correcto
*Análisis de sangre en paciente no alérgico à eosinofilia alta à buscar parasito
(Trichinella)

Macrofiliarias à Onchocerca sp.

Microfilarias à Loa-loa: el hilo azul de la foto es sangre
Ø Anisakis sp:
- Lo encontramos en el pescado.
- Para evitar su ingesta se debe congelar el pescado, ya que con esto conseguimos que el parásito
muera.
- En vida puede dar infecciones con afectaciones en el tubo digestivo à
peritonitis y complicaciones más graves que pueden llevar a la muerte
del paciente.
- Se puede ver en las endoscopias. Pueden estar saprofitando = viviendo
sin molestar o provocar una perforación à peritonitis.
Ø Strongyloides stercoralis: se ve en citología de esputo. Es frecuente en
la zona de Valencia, Levante.

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 Ø Oxiuros: son muy típicos en niños menores de 12 años, quedando
afectada la zona perianal, ya que la hembra deposita los huevos ahí
(prurito). Dan picores y muchas molestias a la hora de dormir.
Ø Demodex: son parásitos que se sitúan en la raíz del pelo y se alimentan de células epiteliales muertas
y secreciones. Se ha relacionado su presencia con diversos desórdenes de la piel (ya que puede
también alimentarse de células vivas).

Imagen: sección de un folículo piloso con Demodex foliculorum.

Ø Echinococcus granulosus:
- Generan una enfermedad = hidatidosis: formación de quistes hidatídicos.
- Puede tener afectaciones en todos los órganos à como ejemplo está el
riñón.
- A veces van al cerebro à cirticercosis. (foto)
Ø Schistosoma sp: causante de la esquistosomiasis, enfermedad que cursa con fiebre muy alta.
Ø Balantidium coli: causante de la balantidiasis, enfermedad que afecta principalmente al colon
(hemorragias y úlceras).

5. INFECCIONES POR HONGOS

Los hongos son organismos eucariotas que presentan pared celular (les da su forma característica). Las células
fúngicas pueden crecer en forma de filamentos multicelulares llamados mohos o como células únicas llamadas
levaduras (la mayoría se reproducen por gemación). Cada vez son mas frecuentes.
Muchos de los hongos importantes en clínica son dimórficos, es decir, existen en forma de levadura o moho
dependiendo de las condiciones ambientales: a Ta de cuerpo humano como levadura, y a Ta ambiental como
moho.
Hay unos 2 millones de especies diferentes en todo el mundo (algunos son territoriales) à de estos sólo unos
800 son patógenos, el resto son saprófitos (conviven con nosotros).
Generalmente los patógenos son los microscópicos, pero hay especies macroscópicas que pueden generar
toxicidad, una reacción alérgica o una infección.
TRATAMIENTO
- Quirúrgico: si la infección esta localizada
- Médico: NO hay vacuna, pero si antifúngicos para tratar su infección. Depende de la localización:
• anfotericina B, anfotericina B liposomal
• voriconazol, itraconazol, ...azol
• caspofungina, terbinefrina,
CLÍNICA DE LOS HONGOS
La clínica que den dependerá de:

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 • Localización que tengan:
o Cutánea à paciente presenta una lesión
o Sistémica à paciente presenta una septicemia
o Profunda à se palpa una masa.
• Respuesta del huésped.
• Tipo de hongo
• Tipo de respuesta del organismo

FACTORES QUE FAVORECEN LA APARACION DE HONGOS EN NUESTRO ORGANISMO

• Inmunosupresión por trasplante de órganos o por enfermedades como el sida.
• Falta de defensas, sobre todo las barreras naturales de nuestro cuerpo.

• Abuso de fármacos como los corticoides.

• Medicina más agresiva
• Leucemias, linfomas o tumores.
• Edad del paciente, tipo de alimentación, hábitos sexuales, higiene personal, etc.
• Neutropenia.
CLASIFICACION CLÍNICA

® Superficiales
® Cutáneos y mucosas
® Subcutáneos
® Profundos
® Sistémicos o diseminados

OTRAS CLASIFICACIONES

® Forma: micelos/esporas
® Color: hialo/feohifomicosis
® Tabicados/ no tabicados
® Septados/sin septaciones
® Saprobios/oportunistas
® Patógenos
® Dimórficos: cambia de forma según la temperatura
EJEMPLOS DE HONGOS

Candida spp: puede provocar muchos tipos de enfermedades infecciosas como endocarditis.Acabas en UCI
(ejemplo de niño prematuro)
Aspergillus sp: afecta principalmente a personas inmunocomprometidas, causando enfermedades como la
aspergilosis pulmonar invasiva. Presenta ramificaciones. Según tinción (fotos en orden):
1. He-Eo: para ver la respuesta del organismo e intuir el hongo
2. PAS: pone en evidencia la morfología del hongo
3. Técnica de plata: distingues morfología del Aspergillus

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Pneumocystis jiroveci: afecta principalmente al pulmón, generando un edema que puede hacer que el pulmón
pase de pesar 400-1500 g más.
Su estudio se realiza empleando las tinciones de H/E o Groccot. Antes estaba
clasificado como parásito.
Empieza como picadura à eritema típico de respuesta inflamatoria + ampolla
(medico puede pensar que es infección provocada por picadura de aranya) à
evoluciona mal à se produce ulcera de un fondo necrótico blanquecino (medico
cree que es un toxico por veneno de aranya) à se hace biopsia aunque se tendría que hacer citología pero se
ve que hay hongo à le amputan y se muere à era una zigomicosi (apophilonices elegans) de l’especie
mucoral.
Criptoccocus sp. Crece como una levadura encapsulada (único con capsula) y es la causante de la criptococosis:
- Asociada a enfermos de VIH (inmunocomprometidos) à personas con HAART (terapia antiretroviral
altamente activo) disminudio.
- Diagnóstico muy rápido: meningismo (rigidez de nuca) + inmunidad baja à se saca LCR (puncion
lumbar) à se pone en porta junto con gota de tinta china à criptoccocus sp.
- Afecta principalmente a los pulmones.
- Puede diseminarse por todo el cuerpo.
- También es conocida por el nombre de: torulopsis, blastomices europea y enf. de Busse-Buschke.
- En autopsia se ven meninges queratinoides
Serotipos de Criptococcus (esta en power, pero el ni comenta):
- A (grubii) Mundial- USA.
- B (gattii) Australia, Sureste Asia, Brasil,
África central, Venezuela, Italia,
California, Canadá.
- C (gattii) Sur California, Colombia.
- D (neof) Europa: Dinamarca, Italia, Suiza,
Francia, España.
- AD (neof) Mundial.
Scedosporium sp: solo escrito en power como importante
Zigomicetos sp: solo escrito en power como importante

HONGOS CUTÁNEOS:
• Alternaria sp: especial importancia por la cantidad de tóxicos que genera
(causante de alergias en humanos). (foto)
• Microsporum sp: responsable, entre otros, de la dermatofitosis, enfermedad que afecta a la piel y
anexos (uñas y pelo).

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La protothecosis es una enfermedad causada por algas microscópicas del género Prototheca que se puede
confundir con una infección por hongo à debemos hacer el diagnostico diferencial (morfología es diferente).
A nivel humano, pueden dar lugar a infecciones que afectan a la piel, órganos internos y al olecranon (bursitis
del olecranon). Estas afectaciones son típicas de pacientes inmunocomprometidos.

6. CONTRIBUCIÓN DEL PATÓLOGO A LA PATOLOGIA DE LA INFECCIÓN

En la clínica con un estudio meticuloso de todo tipo de muestras, citologías, biopsias y autopsias. Intentando
llegar a precisar un diagnóstico exacto, con ayuda de las técnicas a su alcance, que en muchas ocasiones es
posible hacerlo.
En la experimentación, aplicando su metodología para conseguir unos resultados más brillantes.
Aunque el patólogo puede llegar a precisar muchos de los diagnósticos en patología infecciosa, siempre es más
coherente realizar una correlación clínico-patológica. Lo ideal es el trabajo conjunto de clínicos, microbiólogos,
cirujanos, patólogos, etc.

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 TEMA 6: BIOPATOLOGIA; CAMBIOS ADAPTATIVOS.
LESION Y MUERTE CELULAR
INDICE:
1. ADAPTACION CELULAR
2. LESION Y MUERTE CELULAR

La anatomía patológica es la rama de la patología que estudia las alteraciones morfológicas, macro y
microscópicas que producen en las células, tejidos u órganos, las enfermedades.
Otra definición mas amplia seria: la anatomía patológica es la rama de la patología que comprende el estudio
de las alteraciones anatómicas, histológicas y citológicas de órganos, tejidos y células en el curso de la
enfermedad y que permiten establecer las causas, los mecanismos y las consecuencias del proceso de
cualquier enfermedad.
La anatomía patológica general se ocupa del estudio de los fundamentos y del desarrollo de los procesos de
respuestas patológicas básicas, que van desde la adaptación celular a las modificaciones del entorno, las
lesiones y la muerte celular, sus causas y sus consecuencias, los trastornos del crecimiento de las células, de
los tejidos y de los órganos, asi como las respuestas del individuo a las diversas lesiones causadas por agentes
externos e internos y de los mecanismos de reparación de esas lesiones. NO hablaremos nunca de procesos
individuales, es decir, que afecten a una única célula.
Conceptos básicos iniciales:
- ADAPTACION: es la capacidad de las células y los tejidos para adaptarse al ambiente, a cambios en la
estimulación
- MUERTE CELULAR: lesión celular irreversible. Hay 2 tipos:
o Apoptosis: es la muerte programada à es activa. Se llama así porque se activan unos
mecanismos para que la célula se autodestruya.
o Necrosis: es la muerte pasiva

INTRODUCCION A LA BIOPATOLOGIA
BIOPATOLOGÍA
Nosotros estamos formados por celulas normales. Hay situaciones en las que por estrés o por cambios
hormonales à las células son capaces de adaptarse. Sin embargo, en otras situaciones à se sobrepasa esta
capacidad à las células NO se adaptan à se lesionan. Esta lesión puede ser reversible o irreversible (provoca
muerte celular).

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Todos los agentes externos o internos que agreden a la célula (químicos, biológicos, genéticos, etc.) modifican
el estado de la célula. Estas modificaciones estructurales darán una respuesta que se traduce en un cambio
que el anatomopatólogo debe reconocer e identificar. Para llevar a cabo esta identificación, se debe conocer
muy bien la estructura y la morfología de la célula en condiciones fisiológicas.

Ejemplo en musculo cardiaco: a veces según que estimulo reciba el corazón (estimulo de trabajo) se le esta
exigiendo de más à a las células cardiacas les pueden pasar 2 cosas:
- Son capaces de adaptarse y se hacen mas grandes
- No son capaces de adaptarse à falta irrigación à se produce un daño (isquemia). Si anoxia perdura
à muerte.

1. ADAPTACIÓN CELULAR:
Son cambios reversibles que pueden afectar al numero, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o las funciones
de la célula en respuesta a los cambios de su entorno. Hay repercusión morfológica que depende de unos
mecanismos internos.
Hay 4 CAMBIOS ADAPTATIVOS CON TRADUCCION MORFOLÓGICA:

• Hipertrofia: células se hacen mas grandes.

• Hiperplasia: aumenta el numero de células (mitosi).
• Atrofia: disminuye el numero de celulas o se hacen más pequeñas.
• Metaplasia: es un cambio cualitativo (no cuantitativo) à un tejido se transforma en otro tipo de
tejido.
NO confundir con:

• Megalia: órgano aumentado de tamaño por hipertrofia o por otros motivos.

• Agenesia – aplasia: órgano que no se ha desarrollado del todo.
• Displasia: es un cambio atípico del tejido à es una lesión premaligna.

HIPERTROFIA
Definición: Aumento del tamaño de las células que normalmente tienen poca capacidad de división. Su
contrario es la hipotrofia o atrofia.

90
Causas:

• Aumento de las exigencias funcionales.

• Aumento de la estimulación hormonal
• Aumento de factores de crecimiento.

Puede ser:
- Fisiológica: por aumento de demanda como à
o Persona deportista hace mas esfuerzo à por adaptación se da una hipertrofia del miocardio
- Patológica: por adaptación a una situación patológica como à
o Valvulopatia à el corazón debe hacer mas fuerza para que salga la misma sangre ya que la
válvula no esta bien.
La hipertrofia es reversible pero solo cuando las condiciones que la habían provocado desaparecen.
HIPERTROFIA MUSCULO ESQUELÉTICO: si haces pesas en el gimnasio.

HIPERTROFIA MIOCARDIO (pared del corazón): sucede en los atletas para aumentar su rendimiento.

• HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA: a causa de à

o Sobrecarga de volumen: hay demasiado volumen de sangre en los ventrículos y se debe sacar.
Esto puede ser por à
§ Insuficiencia aortica o mitral: estas válvulas no cierran bien, así que la sangre vuelve
al ventrículo. Le viene la sangre del ventrículo derecho + sangre que vuelve de la aorta
à debe hacer mas esfuerzo à hipertrofia.
§ Miocardiopatía dilatada:
o Sobrecarga de presión:
§ Hipertensión arterial:
§ Estenosis aortica: existe una obstrucción de la valvula à miocardio del ventrículo
debe hacer mas fuerza para sacar la misma sangre que de normal sacaría con menor
esfuerzo à hipertrofia.
o Otros motivos:
§ Defectos septales ventriculares: hay una sobrecarga de volumen derecha o izquierda
§ MCH (miocardiopatica hipertrófica): HVI ocurre sin sobrecarga de V o P
§ Corazon atlético: HVI (hipertrofia ventricular izq) es fisiológica

91
 • HIPERTROFIA VENTRICULAR DERECHA: se da por problemas de la circulación derecha (del ventrículo
al pulmón)
o Cardiopatías congénitas: como Tetralgia de Fallot, Estenosis pulmonar congénita,
Comunciacion interauricular o interventricular.
o Valvulopatias: como Estenosis o insuficiencia pulmonar, tricúspidea o mitral.
o Hipertensión pulmonar
o Sarcoidosis
o Fibrosis pulmonar
o Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
o Cor pulmonale
o TEP
o Otras:
§ Fibrosis cardiaca
§ Anemia crónica
§ Apnea del sueño
Detrás de este cambio morfológico hay una serie de mecanismos celulares, bioquímicos y de señalización
Hipertrofia cardíaca
para hacer que estas células aumenten de tamaño. Hay unos sensores de cambios mecanismos, pero
sobretodo hay un aporte de hormonas cardiotónicas (adrenalina).
Microscópicamente: se ven células de mayor
tamaño con dismorfias entre si y núcleos
prominentes.
Hipertrofia uterina
(Miometrio)
HORMONAS!!
Microscópica

HIPERTROFIA UTERINA (miometrio): en el embarazo aparecen unas fibras muy gordas. Es un ejemplo
Células de mayor tamaño con dismórfias
fisiológico. entre si y núcleos prominentes

- Útero grávido (hipertrófico):

o Tiene forma ovoide y se da un aumento del tejido
elástico y fibroso.
o Pesa 1100g
o Capacidad 4-5L
- Útero normal o no grávido:

92
 o Pesa 70g
o Capacidad 2-3ml

HIPERPLASIA
Definición: es un aumento del numero de células que normalmente tienen alta capacidad de división. Su
contrario es la hipoplasia.
Puede ser atípica en endometrio o mama (signo premalignidad). Suele ser irreversibles à si ya se ha dividido
o la matas o seguirá viviendo.
Hiperplasia puede ser fisiológica o patológica:

FISIOLÓGICA: ejemplos à

• Hormonal: por mecanismos hormonales à

o Mama femenina crece durante la pubertad y el embarazo à aumentan los lobulillos, ductus,
tejido fibroconnectivo y adiposo.
o Endometrio crece en la fase proliferativa porque se esta preparando para una posible
fecundación (influencia estrógenos y progestágenos).
• Compensatoria:
o Monorrenos: pacientes con 1 riñón de menos à el otro lo compensa.
o Hígado potCIR: pacientes post hepatectomias parciales à tienen menos hígado à el que
queda tiene tendencia a reproducirse.
o Eritropoyesis en alturas: personas en alturas de forma crónica (aporte de O2 es menor) à la
medula ósea se hiperplasia para poder producir mas hematíes à transporte de mas Hgb à
mayor captación de oxigeno.
PATOLÓGICA à

• Hiperplasia del endometrio:

o Aumenta el grosor y hay mas glándulas (foto)à se le ven zonas rugosas.
o Normalmente se produce por un desbalance entre
estrógenos y progesterona à hay hiperestrogenismo.
o Se trata con farmacología, pero lo importante es hacer
un seguimiento para que no suponga un problema à se
debe valorar el grado de atipicidad.
• Hiperplasia de la próstata:
o Es típica en personas mayores con dificultad para orinar.
o Cuando se da esta hiperplasia à hay dificultad para el
flujo urinario. Entonces el musculo de la vejiga con el tiempo se hipertrofia porque es tejido
muscular fundamentalmente.
§ Hiperplasia prostática + hipertrofia de vejiga
o Es por un desbalance de los andrógenos à se elevan.
o Aumentan las glándulas y el estroma.
o Puede elevar el PSA en sangre.
• Hiperplasia linfoide = de ganglios linfáticos a nivel intestinal, de las
amígdalas… Hay situaciones como infecciones que provocan el

93
 aumento de su tamaño. Foto: ganglio con folículos linfoides aumentados de tamaño.
• Hiperplasia de la glándula suprarrenal: es un órgano hormono dependiente totalmente. Causada por
à
o Exceso de hormona como CTH
o Tumor tiroidal que aumente la CTH
*Se debe diferenciar de megalia.

MEGALIA
Es el aumento de tamaño o peso de un órgano, pero no solo por mas células
sino por otros motivos. Es una consecuencia, NO ES UNA ADAPTACIÓN.

Ejemplos:
- Cardiomegalia: puede aumentar porque las cavidades se hacen mas grades o porque hay infiltraciones
como por ejemplo con la amilodiosis (enfermedad de deposito que aumenta el tamaño del corazón),
por un tumor…
- Adenomegalia: es el aumento de tamaño del ganglio linfático. Se puede dar porque ha porque ha
reaccionado (infección, anginas), enfermedades hematológicas (linfomas), metástasis.
- Esplenomegalia
- Hepatomegalia
Se debe conocer la normalidad y los valores de referencia.

ATROFIA
Definición: falta de desarrollo de cualquier parte del cuerpo. Se trata de una disminución en el tamaño o
número de las células o ambas cosas a la vez. Puede ser fisiológica o patológica.
Causas:

• Disminución carga de trabajo: inmovilización prolongada del músculo.

• Pérdida de la inervación (músculo esquelético). La conexión neurológica con el músculo es un factor
trófico, hace que el músculo este en forma, si esta conexión se pierde va a ver una atrofia (ej: al no ser
utilizado)
• Disminución aporte de sangre: isquemia crónico. Ej: problemas vasculares en diabético, falta de riego de
sangre en la piel à úlcera. Aporte crónico disminuido de oxígeno provoca la atrofia.
• Nutrición inadecuada: comporta atrofia de los órganos al no llegarles nutrientes
• Pérdida de la estímulo endocrina: por ejemplo en la menopausia (el endometrio se atrofia)
• Compresión local: tumor respecto a tejido sano (tumores en que el tejido de alrededor está atrofiado.
• Envejecimiento: es el mismo mecanismo que cuando alguien está encamado muchos meses, hay una falta
de uso que provoca la atrofia muscular

94
 ATROFIA EN CELÍACOS

Es un proceso inmunológico inflamatorio por alergia a unas zonas

determinadas del intestino delgado, con el tiempo provoca una
disminución de las vellosidades, hay diferentes grados. Se valora la
altura de las criptas, en las fases iniciales vemos una inflamación,
después vemos atrofia de las vellosidades hasta que estas llegan a
desaparecer. Se produce por una intolerancia al gluten, en concreto
a las glidinas.

Normal à patológico

ATROFIA MUSCULAR
Definición: disminución del tamaño de un músculo con pérdida de fuerza secundaria a la pérdida de masa.
Desgaste del tejido muscular

Signos: brazos y piernas más pequeñas que el otro

Síntomas: debilidad en una extremidad
Causas: (no las comenta, solo comenta causas 2)

• Quemaduras
• Terapia con corticoides
• Desnutrición
• Distrofia muscular
• Osteoartritis
• Artritis reumatoide
• Envejecimiento

Causas: (otra clasificación: esta sí la comenta)

• Por alteraciones neurológicas. Recordar que la inervación neurológica es un factor trófico, por eso
una alteración de los nervios periféricos se traduce en
alteraciones funcionales. Ej: si el nervio braquial se
daña, el paciente no mueve el brazo y además el
estimulo trófico se pierde
• Por alteraciones intrínsecas del músculo
• Otras: desuso, desnutrición, fármacos, infecciones, etc.

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ATROFIA SUPRARENAL: los órganos muy hormodependiente tienen muchas atrofias y hiperplasias. Ej: tumor
hipofisiario que no produzca ATCH à atrofia de la suprarrenal.
MENOPAUSIA; ATROFIA DEL ENDOMETRIO: Los estrógenos y
progesterona bajan, el endometrio no esta estimulado y por lo tanto no
se desarrolla

ATROFIA TESTÍCULO: no están frecuente en envejecimiento, pero por algún tipo de

enfermedad o por deprivación hormonal.

ATROFIA CEREBRAL: las neuronas son más pequeñas. Hay diferentes grados, los espacios con LCR son mayores
porque el tejido esta disminuido. Es un órgano muy sensible a según que anoxias, su respuesta es la atrofia.

Causas: (solo comenta tres y las nombra sin

más)

ATROFIA DE RIÑÓN: tiene cálculos, piedras, que han provocado que la orina no circulase
y se acumulase. Ha provocado la compresión del parénquima renal. Es como el ejemplo
de un tumor que comprime el tejido de alrededor.

¡!RECORDAR: atrofia no es lo mismo que agenesia, aplasia, disgenesia o hipoplasia à

estos son trastornos que vienen del mundo embrionario.

96
 No lo comenta pero lo pone en el power

Atrofia es menos tejido, células, que se diferencia de agenesia o aplasia porque estos dos últimos vienen des
del nacimiento (sin extremidad o poco desarrollada por ejemplo).

METAPLASIA
Ante según que anoxias hay tejidos que se refuerzan y se vuelven más resistentes a esa anoxia, normalmente
hay una enfermedad detrás. Hay un cambio de tejido (importante), probablemente por una reparación
desmesurada porque no es capaz de protegerse. Es un proceso adaptativo, es un cambio tisular, puede ir
asociado a cáncer, pero en si mismo no es maligno.
Definición: sustitución de un tipo de célula (epitelial/mesenquimal) por otro, habitualmente más resistente.

- Generalmente reversible
- Anoxias continuadas à reparación desmesurada
- Puede acompañar a cáncer
- No es signo de malignidad
EJEMPLOS DE METAPLASIA
METAPLASIA DEL EPITELIO ESCAMOSO RESPIRATORIO en fumadores por falta de oxígeno. Entre el epitelio
respiratorio claro y escamoso claro hay un intermedio, células que están en la zona de transformación. Esto
explica que tenemos carcinomas escamosos donde había un epitelio respiratorio. Aunque una metaplasia no
es premaligna, si que tiene que ver en la transformación de ese tejido.

ESÓFAGO DE BARRETT: es una metaplasia intestinal en el epitelio

esofágico por respuesta al acido debido al reflujo gastro-esofágico de
manera crónica, es una manera de defenderse del ácido, de adaptarse a

97
él. Esta sí es una condición premaligna, por ello se hace un seguimiento a los pacientes. Vemos cambios de
displasia.
GASTRITIS CRÓNICA: el helicobacter pylori provoca gastritis crónica, esto crea un ambiente no adecuado que
provoca metaplasia en el epitelio intestinal, se produce un cambio de tejido.

à
METAPLASIA FIBROSA: tejido adiposo con zonas de cambio a fibroso

DISPLASIA
Definción: es un cambio morfológico de las células, que muestran atipia con o sin patrón de crecimiento
desorganizado. Son cambios de atipia en un epitelio.
Puede ser una respuesta a estímulos, pero SIEMPRE es patológica, NO fisiológica
Algunas veces es reversible

Las células displásicas a menudo muestran:

• Hipercromasia
• Pleomorfismo nuclear: variabilidad en la forma de los núcleos
• Anisocitosis: diferente tamaño celular respecto a otras células
• Anisocariosis: variación del tamaño de los núcleos, superior a los valores normales para un
determinado tejido.

Es una lesión premaligna à se debe hacer un control de la lesión. Se puede convertir en carcinoma (atraviesa
la membrana basal, en la metaplasia nunca ocurre eso)
También afecta a nivel de otras estructuras orgánicas: hueso, lenticular.

è ¡! Metaplasia no es lo mismo que displasia. Metaplasia es un proceso adaptativo, la displasia no es un

proceso adaptativo sino degenerativo, es prepatológico siempre (no como la metaplasia que puede no
provocar malinicidad).

98
è Las células son atípicas = premalignas (históricamente hay displasia de tejidos, ej: displasia ósea,
ventricular son patologías que no tiene nada que ver porque esto ya son una enfermedad y no tienen que
ver con una condición anterior premaligna (ej: fumador)
DISPLASIA DE CÉRVIX UTERINO: son lesiones premalignas que a diferencia de la metaplasia (solo cambio de
tejido) aquí se activan vías metatogénicas, es un mecanismo diferente. El 99% se debe al virus HPV (virus del
papiloma). NO hay una adaptación (no es metaplasia), displasia = cáncer.

CIN: son grados de malignidad

- CIN 1: el epitelio ya esta atípico
- CIN 2: está muy grueso. SI lo dejas evolucionar va a acabar siendo un cáncer.
- CIN3

2. LESION Y MUERTE CELULAR

CAUSAS DE LESIÓN

• Hipoxia: disminución del aporte O2. Ej: isquemiaà menos sangre = menos O2
• Traumatismos
• Sustancias químicas, fármacos (ej: paracetamol: provoca necrosis hepáticas)

99
 • Agentes físicos (variaciones térmicas)
• Radiaciones ionizantes/no ionizantes
• Agentes infecciosos
• Reacciones inmunológicas
• Alteraciones genéticas
• Desequilibrio nutricional, metabólico
• Depósitos de sustancias intracelulares.

No comenta el cuadro

En función de la duración vamos a ver una serie de cambios. La línea entre reversible e irreversible es muy
difícil de trazar. Aquí observamos la evolución de la anoxia, obervamos:
- Disminución de la actividad celular. Primero se afecta funcionalmente y después morfológicamente,
lo primero que se afecta es la capacidad. Ej: antes de que veamos el infarto de corazón, noches antes
ya se están afectando las fibras de conducción que provoquen arritmias.
- Alteraciones bioquímicas à muerte celular
- Alteraciones estructurales: mitocondrias
disgregadas..
- Microscopia anormal
- Macroscópicamente anormal

100
 MECANISMOS DE LESION DE MUERTE CELULAR:

Traducción morfólogica detrás hay una alteración a nivel celular y a nivel bioquímico/molecular. Hay una
disminución del ATP; daño de las membranas, lisosomas, un aumento del Ca2+ por mala función de las bombas
y hay un aumento de calcio IC y la creación de especias reactivas (oxígeno).

MUERTE CELULAR
A) NECROSIS
Es un proceso que esta inducido por muchas causas, pero no por la
propia célula. Depeniendo de la extensión y del órgano afecta puede
ser letal (corazón). Comporta detrucción del tejido, muerte celular y
tisular, y conversión de la zona afecta en no activa (área no funcional).
• Unicelular o pluricelular
• Asociada a daño celular intenso
• Siempre es patológica
• Irreversible
• Es un proceso pasivo, la anoxia está matando a la célula por falta de
oxígeno
• Se acompaña de cambios:
o Eosinofilia plasmática
o Picnosis: condensación nuclear
o Cariorrexis: fragmentación nuclear
o Cariolisis: empalidecimiento-borramiento
Patrones de necrosis tisular:
- Por coagulación de las proteínas: es el más frecuente, la causa es la isquemia (infarto), normalmente
en órganos sólidos, se mantiene bastante la estructura porque hay bastante tejido de sostenimiento.

*Infarto de riñón: las primeras horas ves la

estructura, pero las células están muertas.
Forma de triangle.

101
- Colicoativa por liquefacción: el tejido se desace, es típico en el cerebro por su consistencia, y por
infecciones (absceso: bola inflamatoria con pus, lo de dentro seria lo colicotiva)

Hace que cuando se resuelven los infartos cerebrales queden cavidades, agujeros.

- Caseosa: variante por coagulación. Queda como una masa, típica de la TB. El
término caseosa deriva del aspecto blanquecino de la zona de necrosis. Se observa
una colección de células lisiadas o fragmentadas y un resto granular amorfo rodeado
de una capa de linfocitos, estructura que se conoce como granuloma. Se ve en los
ganglios linfáticos: zona central coagulativa, con necrosis y por
alrededor hay muchos macrófagos.

- Gomosa: más consistencia, sífilis.

- Enzimática de la grasa: se refiere a áreas focales de destrucción
de la grasa, se deben a las lipasas pancreáticas activadas. Se observa en la pancreatitis aguda, el
páncreas libera enzimas pancreáticas pensadas en lisar productos de la alimentación, pero aquí
lisarían la grasa.
Observamos los límites de los adipocitos necróticos y con depósitos de Ca rodeados de
inflamación.
- Traumática de la grasa
- Fibrinoide: fibras de colágena. La observamos en las reacciones inmunitarias en las que participan los
vasos sanguíneos, cuando se depositan Ag-Ac en las paredes arteriales junto con la fibrina. Aspecto
amorfo rosa y brillante en las tinciones H/E
- Cérea: muscular abdominal, necrosis de los elementos fibrinales contráctiles de una fibra muscular,
las células quedan afuncionales, ya que las fibras contráctiles carecen de reparación
- Gangrenosa o gangrena: (piel negra), partes distales de extremidades que han perdido su irrigación,
por una infección bacteriana.

102
 B) PROGRAMADA (APOPTOSIS):
Es un mecanismo que se activa en ciertas circunstancias, hace que la célula se suicide. Esta no siempre es
patológica (la necrosis sí), se pueden activar por factores fisiológicos.
Hay una situación en que la apoptosis es un mecanismo fisiológico es el desarrollo embrionario, también en
anfibios (cola de renacuajos) y para controlar el número adecuado de células (endometrio en los ciclos
menstruales). También la apoptosis es necesaria para parar procesos patológicos, cuando las células se
transforman.
Hay enfermedades que hay un exceso de apoptosis y al revés (no hace falta saber el cuadro solo en general).

El cáncer hace que las células proliferen sin freno al inhibir la apoptosis. Enfermedades autoinmunitarias: las
células inflamatorias están donde no tienen que estar. Algunas enfermedades víricas su medio de propagación
es inhibir la apoptosis de células que tendrían que combatir.
El SIDA es capaz de aumentar la apoptosis y enfermedades neurodegenerativas. El daño isquémico en el
infarto de miocardio que se piensa que también se puede activar la apoptosis

NECROSIS vs APOPTOSIS

La apoptosis el mecanismo que se ponen activadas las caspasas que es un señalizador IC. Lo importante es el
papel fisiológico o patológico.

103
 Características NECROSIS APOPTOSIS

Aumento de mida (edema) Dism de mida (retracción)

Tamaño nuclear
Picnosis à cariolisis à Fragmentación del
Núcleo
cariorrexis nucleosoma

Perdida de integridad Intacta

Membrana plasmática
Digestión enzimática Se liberan cuerpos apoptoticos
Contenido celular
Presente Ausente
Inflamación adyacente
Siempre patológica Fisiológica o patológica
Fisiológico o patológico

DEGENERACIÓN
(no la comenta, en la próxima clase hablará de ello)

• Hialina
• Grasa (hepática, cardíaca)
• Infiltración grasa o lipomatosis
• Depósitos de colesterol
• Mixoide o mucoide

104
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

TEMA 6: EFECTOS NEUROINMUNITARIOS DE LA INFECCION POR

SARS-COV-2

La infección por covid19 tiene una gran cantidad de puntos de vista para poder desarrollar, hoy
nos centramos en la que enfoca en la relación entre el sistema inmune y el SN, denominada
relación neuroinmunitaria.

COVID-19 Y CORONAVIRUS 2 DEL SÍNDROME RESPIRATORIO AGUDO

SEVERO (SARS-COV-2)
El COVID-19 es una enfermedad potencialmente mortal en una minoría de pacientes.

Estos pacientes reúnen una serie de condiciones, como:

 Edad avanzada: a excepción de la gente mayor con un envejecimiento conocido como

exitoso, donde el sistema inmune está bien conservado y no tienen ningún problema o
desarrollan sintomatología leve.
 Comorbilidades (obesidad, enfermedad degenerativa metabólica, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, DM, etc): se va a producir una
respuesta poco adaptativa por parte del huésped, una enfermedad grave y
ocasionalmente la muerte.

En estas personas que desarrollan una enfermedad grave vamos a ver una serie de respuesta
inflamatoria muy intensa. Además de la neumonía y lesión pulmonar aguda, se van a producir
lesiones en otras estructuras, en particular en las células endoteliales de todo el organismo,
incluyendo el cerebro.

El desarrollo de esta enfermedad grave viene dado por una cadena: liberación desregulada de
citoquinas  lesión pulmonar aguda  CID  insuficiencia multisistémica  muerte.

El virus representa un estímulo que pone en marcha un tipo de respuesta que no es adaptativa
y cuando se desarrollen todos los capítulos de esta enfermedad grave, el virus ya no existe, ha
sido eliminado; sin embargo, la enfermedad continua porque depende de la respuesta que
genera cada persona.

El virus activa esta respuesta exagerada a través de un componente denominado inflamasoma.

Los inflamasomas son complejos de multiproteinas que van a reconocer al virus como lo hiciesen
a otros estímulos como agentes químicos, físicos, patógenos o incluso estrés. Esta activación
producirá una respuesta exagerada de tormenta de citoquinas de la familia IL-1 (IL-1β y IL-18
son los protagonistas). Junto con la activación de los inflamasomas vamos a destacar un tipo de
muerte celular denominado piroptosis. Es un tipo de muerte celular inmunogénica en la que al
morir la célula se producirá una respuesta inflamatoria excesiva.

Tanto el inflamasoma como la piroptosis producirán el tipo de respuesta que encontraremos en

la covid19 grave que depende de la respuesta del sistema inmune del paciente.

PAPEL CRITICO DEL INFLAMASOMA EN EL COVID19

El inflamasoma lo encontramos en todas las personas de edad avanzada y con comorbilidades
que acaban en enfermedad grave.
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

Por lo que este inflamasoma actúa en un terreno donde ya existe una determinada activación
de respuesta inflamatoria. El virus va a activar una segunda vía que se suma a la anterior; es
decir, se producirá una respuesta inflamatoria sistémica de bajo grado incrementada sobre la
que se va a poner en marcha por respuesta del inflamasoma. Y la suma de los dos se va a derivar
una respuesta exagerada.

Existen una serie de premisas que nos van a ayudar a entender la enfermedad:

PREMISA 1

La actividad pre pandémica del SN autónomo predice la regulación de las emociones durante el
COVID19, es decir, la actividad del SN antes de la pandemia nos va a explicar lo que pasa con el
virus.

De una manera previa se van a adquirir una serie de patrones de respuesta que van a determinar
el curso posterior de los acontecimientos.

Ejemplo: dos ratones genéticamente idénticos, han sido manipulados para que el más
grande haya tenido un ambiente dentro del periodo gestacional a un tipo de dieta
particular. Una vez nacidos se han sometido a las mismas condiciones, sin embargo, se han
desarrollado de manera diferente. Esto quiere decir que cada uno de ellos está poniendo
en marcha un patrón diferente que ha sido adquirido antes de nacer.

Eso nos conduce a la etapa que denominamos etapa de programación perinatal. Esta etapa es
muy importante porque se elaborarán los patrones metabólicos, el patrón inmunitario, el tipo
de microbiota, e incluso el comportamiento y la manera de relacionarnos que vamos a
desarrollar durante toda nuestra vida.

Esta fase se corresponde con los 1000 primeros días de vida (incluyendo concepción, gestación,
parto y aproximadamente hasta los 2 primeros años de vida).

En la etapa embrionaria van a desarrollarse en particular una serie de áreas cerebrales que se
encargaran de regular y modular el funcionamiento de la fisiología del resto de la vida.

Una serie de estímulos van a programar estos patrones de respuesta a través de una serie de
cambios epigenéticos que pueden no estar escritos en el genoma y sin embargo sí se
decodificarán a través de la epigenética que tendrán lugar en diferentes condiciones, desde el
estilo de vida de la madre, su alimentación o el estado de estrés al que puede estar sometida.

La placenta es permeable a este ámbito endocrino, por lo que, en una situación de estrés, los
niveles de adrenalina, corticoides, etc, van a pasar a la placenta y establecerán el ámbito en el
que se van a desarrollar estas estructuras de regulación, en particular el hipotálamo y el sistema
límbico.

Otros estímulos que podemos encontrar a lo largo de la gestación van a tener una serie de
repercusiones en el adulto:

 En el primer trimestre: van a tener tendencia a incrementar el riesgo de enfermedades

de tipo CV, dislipemia, obesidad, etc.
 En el segundo trimestre: enfermedad pulmonar y renal.
 En el tercer trimestre: enfermedades metabólicas como la diabetes y enfermedades en
relación con la salud mental como la ansiedad, depresión o esquizofrenia.
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

En resumen, el programa de desarrollo inicial, a través del cual se desarrollarán una serie de
patrones de respuesta que nos va a acompañar durante toda la vida, va a estar en dependencia
de una serie de factores que dependen de la madre, y dependiendo de ello se producirán una
serie de respuestas en todos los sistemas.

PREMISA 2

La neuromodulación por el sistema inmune.

Desde un punto de vista fisiológico, hay una serie de elementos comunes entre el sistema
nervioso, el sistema inmunológico y el sistema endocrino. Disponiendo estos tres sistemas de
receptores comunes para neurotransmisores, citoquinas y hormonas, con la finalidad de
producir una serie de efectos.

 Comportamiento de enfermedad

Sabemos que cuando una persona tiene una infección, se liberan una serie de citoquinas (IL-1β,
IL-6, TNF) por parte del Sistema Inmune que producen una serie de efectos desde el punto de
vista comportamental, como puede ser la disminución de la motivación, la disminución de
búsqueda, disminución de movilidad y otros, en el momento que se está sufriendo una
enfermedad.

Todos ellos son la orden que el sistema inmune le está enviando al SN, para así disponer de toda
la energía para combatir al agente agresor.

 Comportamiento social

Sabemos que hay una serie de intervenciones desde las citoquinas liberadas por los linfocitos T,
la familia de los IFNγ u otros, que cada uno de ellos va a producir un efecto cuantificable sobre
el comportamiento social.

 Comportamiento del aprendizaje y salud mental

Tienen respuestas a las órdenes que el sistema inmune está enviando. Las citoquinas que se
están liberando en el órgano enfermo producirán mensajeros hacia el SNC y SNP. De ahí se
derivarán una serie de respuestas.

PREMISA 3

La activación del inflamasoma como punto crucial en el COVID-19 grave

El inflamasoma es un complejo de multiproteinas citosólicas, que actúan como sensores para

detectar estímulos agresores, dividiéndolas en dos grandes grupos:

- Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)

- Patrones moleculares asociados a daño (DAMP)

Cada uno de estos pondrán en marcha los inflamasomas, que activarán a su vez una seria de
cascadas inflamatorias, vehiculizadas por caspasas proinflamatorias, y estas en última instancia
producirán una respuesta inflamatoria a través de citoquinas proinflamatorias (IL-1β y IL-18) y
producirán además un tipo de muerte celular inmunogénica denominada piroptosis.
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

Existen una gran variedad de inflamasomas, pero todos comparten una serie de elementos
comunes, y es que son sistemas relacionados con los receptores tipo PPR (receptores que
reconocen patógenos):

- Receptores tipo Toll (TLRs)

- Receptores tipo RIG-I (retinoic acid-Inducible gene I)
- Receptores de carbohidratos tipo lectina (CLRs)
- Receptores tipo NOD (nucleotide-binding oligomerization domain): esenciales para
detectar patógenos e iniciar la respuesta inmune innata en monocitos, macrófagos y
células epiteliales de barrera (células alveolares)

NLRP3 (NOD like receptor) es una criopirina, asociada al inflamasoma que más se activa en la
COVID-19. Es muy importante ya que generara una serie de diferenciaciones en la respuesta de
un ser humano que ya tiene una base de respuesta inflamatoria y se le suma este tipo de
respuesta. Establecerá una diferencia entre cómo responde el ser humano y cómo responderá
un animal con el SARS-CoV-2.

La activación del inflamasoma NLRP3 se relaciona con alteraciones en la concentración

intracelular de potasio, la presencia del virus de la influenza, la bacteria Neisseria gonorrhoae,
las partículas contaminantes ambientales, los cristales de colesterol o de uratos, la esclerosis
múltiple, la encefalomielitis autoinmune, el Alzheimer, la enfermedad de Crohn, el síndrome de
fiebre periódica asociada a criopirina y muchos síndromes clínicos más.

El virus se incorporará a la célula epitelial a

través de un receptor ACE2, aunque células
como los monocitos no tienen este tipo de
receptor y en estos son los anticuerpos anti-
spike los que permitirán la entrada del virus.

Una vez dentro de la célula activara el

inflamasoma NLRP3 a través de diferentes vías.
A través de diferentes viroporinas, que
incrementan el nivel de Ca2+; a través de la
expulsión del K+ de la célula o directamente a
través de una proteína nuclear del virus.

También existen otros elementos que no dependen del virus, sino que dependen del receptor
del terreno donde actúa el virus.

La oxidación del surfactante y/o fosfolípidos, la

activación de una serie de estímulos que
producen radicales libres, algunos receptores
específicos (P2X7) que son sensibles al
estímulo de células lesionadas o muertas, otras
infecciones bacterianas, o lesión en las
mitocondrias del propio citoplasma; todas
ellas van a producir una activación de otro
complejo multiproteico, perteneciente a los
inflamasomas AIM2, que tienen relación con el
melanoma.
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

La suma del inflamasoma NLRP3 y el AIM2 con

capaces de poner en marcha una cascada
proinflamatoria que parte de la caspasa 1, que
pondrá en funcionamiento una serie de
citoquinas proinflamatorias que junto a
GSDMD son capaces de producir un poro en la
membrana celular. Por este poro saldrán las IL
al exterior y pondrán en marcha una respuesta
extraordinaria inflamatoria. Una inflamación
exagerada que se verá acompañada de la
rotura de esta membrana, produciendo la
muerte celular (piroptosis) y liberando una
gran cantidad de LDH, que es el elemento
aislado más importante para explicar la
gravedad de la infección del coronavirus.

En resumen:

 La persona que solo activa el inflamasoma NLP3 tendrá una clínica leve o nula.
 Solo los que tengan ambos inflamasomas tendrán una clínica grave.
Anatomía Patológica Paula Valentín Alguacil

A partir de este momento, se producirá la hiperinflamación llevada a cabo por monocitos y un

estado de hipercoagulabilidad, como consecuencia de la activación de los neutrófilos, la muerte
celular por piroptosis y la permeabilidad endotelial. Estas dos respuestas es lo que nos lleva a
una enfermedad grave o mortal.

Cuando esto ocurre, es porque en la enfermedad severa del COVID por hiperinflamación
(dependientes de IL-1β) se han superado aquellos mecanismos de respuesta antiviral
(dependientes de IFNγ)

Todos están en dependencia de una serie de condicionamientos desde la edad hasta las
comorbilidades, pero cabe destacar que realmente lo que nos encontramos desde el punto de
vista terapéutico o preventivo es: o tratamos de eliminar el virus, parando la respuesta,
eliminando el efecto del virus, o bien tratar de detener la respuesta de inflamación exagerada.

ESTADIOS DE LA COVID-19

1. Encontramos la activación de TLR3 y una respuesta inmune que es adaptativa.

2. Empiezan a activarse los macrófagos y tendremos una enfermedad pulmonar
importante que se acabará desarrollando en el estadio 3
3. Nos encontramos un terreno con otros inflamasomas preparados para producir una
respuesta exagerada.
Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

EFECTOS NEUROINMUNITARIOS DE INFECCIÓN POR SARS-CoV2

PARTE 2 Y 3
Lesiones a nivel neurológico por el SARS-C0V2.

El SARS-CoV2 puede poner en marcha una respuesta hiperinflamatoria en todo el

organismo, puede infectar y reproducirse en los tejidos que tienen receptores de AC2
que están repartidos en todo el organismo, (sobre todo en los vasos).

- El organismo esta predispuesto a recibir el virus ya que hay estructuras

vasculares por todo el organismo.

Aspectos reclaman atención clínica y a medio y largo plazo en el seguimiento de

pacientes que han superado la enfermedad y la afectación neurológica que produce.

SISTEMA NERVIOSO-SISTEMA INMUNE

Comparten:

- Gran cantidad de funciones

- Moléculas
- De la misma forma que un linfocito puede actuar como una neurona por el
organismo recogiendo información y poniendo en marcha respuestas de
actuación à una neurona del SNC o estructuras del SNP pueden recibir
información de las citoquinas de los linfocitos.

Esto nos permite tener una relación neuro-inmunitaria entre los dos sistemas, que
depende de otros estímulos externos.

Los mecanismos de los que dependen las reacciones neuro-inmunitarias tienen

capacidad de regular el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. Este es sensible a efectos
psicológicos y tienen la capacidad de regular este eje y, por tanto, la afectación neural e
inmunitaria.

1. NEUROINMULOGÍA
o SN y SI utilizan los mismos mediadores y receptores.
o Ambos pueden participar en la regulación de la inmunidad, la regulación del SN y
también en interacciones neuroinmunes. à interacción mutua entre sistemas

INTERACCIÓN BIDIRECCIONAL ENTRE SN Y SI

• Mecanismos celulares y moleculares

• El si media la regulación del SN y el Sn media la regulación de la
inmunidad

1
Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

• Células inmunes pueden comunicarse entre ellas usando NT y células del SN pueden
interactuar entre si con citocinas. à tanto producidas como interpretadas por
elementos de ambos sistm.
- Un linfocito también tiene la capacidad de producir neurotransmisores, es lo que
permite que se pueda mandar mensajes a neuronas o células gliales.
- Neuronas o células gliales van a tener un efecto importante de secreción e
interacción a través de neurotransmisores y citoquinas a través de
subpoblaciones inmunitarias (células plasmáticas, dendríticas, T).

LINFOCITOS T, UN VÍNCULO ENTRE EL SN Y SI.

• Células T: papel fundamental en la dirección de la respuesta inmunitaria, tolerancia

y células diana estratégicas para ser reguladas por el SN.
• Funciones de las células T
- Eliminación de patógenos y tumores
- Tolerancia a los tejidos sanos constituyentes
- Regulación de funciones del sistema nervioso
- Adquisición de memoria y comportamiento

LINFOCITOS T Y CÉLULAS DENDRÍTICAS

• Células T pueden liberar à serotonina, norepinefrina, dopamina y acetilcolina

• Células dendríticas à liberar glutamato, dopamina y serotonina. También liberan
serotonina y acetilcolina para las células T.

2
 Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

CÉLULAS TREG Y SUS NT

• Treg (células T reguladoras) tienen capacidad de regulación

inmunitaria. Contienen cantidades sustanciales de dopamina y
otras catecolaminas (T efectoras solo trazas).
- Estas sustancias están en relación con el mecanismo de estrés y también
aumentan la actividad de hiperinflamacion en respuesta a la inflamación por el
virus, van a ser células diana del efector de las moléculas.
- También son sensibles a: (no interesan tanto, solo las nombra)
o La acetilcolina también es un mediador producido y liberado por las células
T.
o La serotonina es un NT mediador de la regulación de la inmunidad mediada
por células T.

o El SN regula el SI y sus subpoblaciones, sobre todo a las células T, células dendríticas,

células plasmáticas y a los macrófagos.
o El SI regula el SN, todo bajo el efecto de las moléculas citoquinas procedentes del SI y los
neurotransmisores procedentes del SN que ambos comparten.

INTERACCIÓN NEUROINMUNE

En la base de la afectación, más importante cuanta más gravedad ligada

a la infección viral, esta relación estará muy implicada y las anomalías de
esta relación.

Nos lo encontramos en el curso de la vida y el envejecimiento, nos

encontramos que las estructuras que forman esta relación
neuroinmunitaria van a ir perdiendo su función, debido al proceso de
inmunocenescencia y deterioro.

3
Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

• Hipotálamo-hipófisis-adrenal (H-H-A)
• Sistema nervioso autónomo (SNA)
• Disfunción inmune
- Glucocorticoidesà efecto inmunosupresor. Participa desregularizando la
respuesta inmune que se pone en marcha por la infección viral.
- Respuesta del eje H-H-A

RESPUESTA INMUNE ALTERADA DEPENDIENTE DE LA EDAD

• La debilidad de las células T está relacionada con el envejecimiento. à los linfocitos

T van envejeciendo
• Pierden la función de regulación de la respuesta inflamatoria tanto crónica como
aguda.
• Aumenta el riesgo de que las personas mayores sufran síntomas clínicos
devastadores tras la infección del virus.

HIPERACTIVACIÓN DEL EJE H-H-A DURANTE EL ENVEJECIMIENTO

Es común la activación del eje durante el envejecimiento, no tendría que

ser de aparición sistematica, ya que un envejecimiento saludable debería
poder regular esta activación. Pero la mayoría tienen un envejecimiento
poco saludable que conyeba:

• Pérdida neuronal en el hipotálamo y el hipocampo.

• Disminución y disfunción de receptores que regulan la secreción adenocortical.
• Degeneración del hipocampo
- Baja sensibilidad del cortisol

No solo afecta a efermedades infecciosas,

virales o bacterianas, también esta en relación
con enfermedades neurodegenerativas o
aparición de tumores en etapas avanzadas.

El hecho de mejorar el funcionamiento del

eje, va a dar base al tipo de envejecimiento y
estado de salud.

4
Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

2. PATOGENIA SARS-CoV2

• Entrada viral: escisión proteolítica de la proteína espiga por la proteasa

transmembrana TMPRSS2.
• Receptor ECA2: en células alveolares del pulmón, pero también en muchos tipos de
células y órganos del cuerpo.
- Corteza cerebral, tracto digestivo, riñón, vesícula, testículos y glándula
suprarrenal. à
• Encefalopatía: no hay evidencia de invasión directa del SNC por el virus, sino que
responde al efecto mas inespecífico de respuesta inflamatoria que el virus es capaz
de poner en funcionamiento.
• Encefalitis: invasión directa del SNC por el virus, lesión tisular y disfunción
neurológica.

ECA2 EN LOS ENDOTELIOS

• El virus prolifera y se une a receptores ECA2 presentes en las células endoteliales de

los pulmones, corazón, riñones e intestino.
• Endotelitis generalizada: neumonía grave, colapso multiorgánico, IC, síndrome
hepatorrenal, coagulopatia y estado trombótico.
• La invasión viral generalizada del endotelio vascular aumenta el riesgo de coágulos.
- Eventos cardiovasculares y cerebrovasculares

RUTAS PRINCIPALES DEL INGRESO VIRAL AL SNC

• Diseminación retrograda hematógena o neuronal, desde la mucosa nasal infectada

o a través de terminaciones nerviosas pulmonares.
- En la entrada hematógena, un virus puede infectar las células endoteliales de la
BHE y romper efecto protector de la BHE, a través de la inflamación de las células
del endotelio.
- Paso directo a través de la BHE al SNC.
• SARS-CoV puede infectar monocitos y macrófagos que migran a través de la BHE.
Se vera facilitada la entrada.

COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LA INFECCIÓN POR SARS-CoV

• Altas entre las personas con enfermedad grave.

• Atribuidas a la afectación primaria del SNC por neuroinvasion directa (rara) o
secuelas de la hiperinflamacion sistémica.

5
Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

• Hiperinflamacion sistémica (respuesta exagerada del sistema inmune al virus en el

que los sistemas de regulación inmunitario no están funcionando correctamente):
- Provocada por la inmunidad innata
- Altera la función endotelial neurovascular
- Altera BHE
- Activa las vías de señalización inmune innatas del SNC
- Induce autoinmunidad

3. MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS

Alta prevalencia de complicaciones neurológicas en pacientes con COVID-19

• Trastornos neurológicos asociados con el SARS-CoV-2:

o Procesos inmunoinflamatorios
o Encefalomielitis diseminada aguda (ADEM)
o Desmielinización similar a encefalomielitis diseminada
o Esclerosis múltiple
o Neuritis óptica
o Encefalitis

Esquema:

1. Afectación sistémica: relacionada con la endotelitis, coagulopatía y la

inflamación.
2. Invasión directa del SNC por el virus: muerte neural, isquemia, etc que nos
vamos a encontrar en la encefalitis y la meningitis viral.
3. Invasión del SNP y sistema muscular: neuropatías periféricas y lesiones
musculares diversas.
4. Etapa post-infecciosa: situaciones clínicas mediadas por el SI donde
encontramos situaciones como el síndrome de Guillain-Barré,
encefalomielitis y otras situaciones de desmielinización.

• Espectro de síndromes neurológicos asociados a SARS-CoV-2:

1. Encefalopatías: con delirio / psicosis y sin anomalías distintivas en la RM o en
el LCR
2. Síndromes inflamatorios del SNC: encefalitis (parainfecciosa o posinfecciosa),
encefalomielitis aguda diseminada, con hemorragia, necrosis y mielitis.
3. Ictus isquémicos asociados a estado protrombótico
4. Trastornos neurológicos periféricos: síndrome de Guillain-Barré, plexopatía
braquial
5. Trastornos centrales

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

Caso clínico 1: Encefalopatía parainfecciosa aguda con psicosis

- Mujer de 55 años, sin antecedentes psiquiátricos previos, ingresa con

antecedentes de 14 días de fiebre, tos, dolores musculares, disnea, así como
anosmia e hipogeusia.
- Requiere un tratamiento mínimo de oxígeno (saturación de oxígeno del 94% en
aire ambiente) y se encuentra bien alta 3 días después.
- Al día siguiente, su esposo informa que está confundida y se comporta de
manera extraña. Desorientada, comportamiento ritual (ponerse y quitarse el
abrigo repetidamente).
- Alucinaciones visuales (leones y monos en su casa). Alucinaciones auditivas
continuas, delirios persecutorios, un delirio de Capgras y percepciones erróneas
delirantes sistematizadas complejas.
- Comportamiento agresivo intermitente con el personal del hospital y su familia.
- Los síntomas psicóticos persistieron después de que mejorara la desorientación.
- La RM cerebral, el EEG y la punción lumbar fueron normales.
- Su curso clínico fluctuó a lo largo de 3 semanas con tendencia a la mejoría, con
haloperidol y risperidona (para psicosis).

Caso clínico 2: Encefalomielitis diseminada aguda grave (ADEM) con hemorragia

- Hombre de 52 años, hª de 10 días de tos, fiebre, disnea y mialgia.

- Al ingreso se encuentra hipóxico y se inicia ventilación no invasiva.
- Cambios en la RX de tórax bilaterales compatibles con COVID-19 y la PCR de ARN
del SARS-CoV-2 fue positiva.
- Los requerimientos de oxígeno aumentaron, intubación mecánica.
- El día 17 en UCI, nivel de conciencia alterado (respondiendo solo al dolor) a pesar
de suspensión prolongada de la sedación.
- Hiperrefléxico con clonus de miembros inferiores.
- RM cerebral; cambios bilaterales en sustancia blanca con hemorragia.
- Mejoría neurológica lenta durante 4 semanas con tratamiento de apoyo solo.

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

Caso clínico 3: Síndromes neuroinflamatorios: Forma de leucoencefalopatía

hemorrágica aguda de ADEM.

- Mujer de 47 años, que trabaja en una ocupación de alto riesgo para el COVID-19,
presenta cefalea en el lado derecho y entumecimiento de la mano izquierda,
precedido por 7 días de tos, fiebre y dificultad para respirar.
- El día de la presentación, dolor de cabeza severo y persistente, entumecimiento
progresivo en el lado izquierdo seguido de debilidad.
- Unas horas más tarde, somnolienta, con debilidad severa del miembro superior
izquierdo, debilidad leve pierna izquierda y pérdida hemisensorial.
- TAC: marcado edema vasogénico del hemisferio derecho con desplazamiento de
la línea media.
- RX de tórax y TC de tórax de zona inferior compatibles con probable COVID-19,
así como linfopenia y elevación del dímero-D.
- RM: edema vasogénico hermisférico derecho severo, áreas más pequeñas de
cambios en hemisferio izquierdo, de acuerdo con diagnóstico de
leucoencefalopatía hemorrágica aguda de ADEM.
- Fue tratada con metilprednisolona intravenosa (corticoides) en dosis altas (1g al
día durante 5 días). A las 48 h de tratamiento su nivel de conciencia descendió,
desarrolló pupila derecha dilatada fija y fue sometida a hemicraniectomía
descompresiva derecha de urgencia.
- Posteriormente, prednisolona oral 60 mg diarios y 5 días de IgIV.
- Fue extubada 4 días después de la operación, mejorando clínicamente, puede
soportar peso con apoyo.
- Los hallazgos patológicos de la biopsia cerebral apoyan el diagnóstico de ADEM
hiperagudo. El tejido cerebral fue negativo en la PCR para el SARS-CoV-2.

La sustancia blanca muestra pequeños vasos dispersos con

infiltrados circundantes de neutrófilos y macrófagos espumosos
ocasionales que se extienden hacia el parénquima (flecha).
El endotelio está focalmente vacuolado, pero no hay evidencia de
vasculitis o necrosis de la pared del vaso fibrinoide en ninguna
región.
Algunas células T perivasculares en la sustancia blanca, pero la
corteza parece normal.

La tinción CD68 confirma focos de macrófagos espumosos en la

sustancia blanca, principalmente alrededor de vasos pequeños.
No hubo microgliosis significativa en la corteza.

La tinción de proteína básica de mielina (SMI94) muesta áreas con

restos de mielina focal en macrófagos alrededor de los vasos en la
sustancia blanca (flechas) de acuerdo con la degradación temprana
de la mielina.
No hay evidencia de daño axonal en la tinción de neurofilamento.

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

Caso clínico 4: Shock: Accidente cerebrovascular isquémico con embolia pulmonar

concurrente

- Hombre de 58 años, en una ocupación de alto riesgo para desarrollar COVID-19,

presentó afasia de inicio agudo y debilidad densa del lado derecho, precedido
por una historia de 2 días de letargo y tos.
- Estaba somnoliento y no respondía.
- TAC cerebral confirmó un trombo proximal de la arteria cerebral media e infarto
territorial con efecto de masa local.
- Trasladado a un hospital especializado por riesgo de edema vasogénico que
conducía a síndrome maligno de la arteria cerebral media.
- La angiografía por TC también mostró una embolia pulmonar en silla de montar,
que se trató de forma conservadora con heparina de bajo peso molecular en
dosis divididas.
- Su estado fue crítico en el periodo hiperagudo con niveles fluctuantes de
conciencia y taquicardia, pero estabilizado.
- Su dímero D superó los 80000 ug /l al ingreso, pero se redujo a 2800 ug/l después
de 7 días de anticoagulación.
- El paciente fue dado de alta a una unidad de rehabilitación.

• Correlación histológica
- Características de patología vascular y similar a ADEM, con macrófagos y lesión
axonal.
- Panencefalitis linfocítica, meningitis y cambios inflamatorios perivasculares e
intersticiales del tronco encefálico, con pérdida neuronal en pacientes post-
mortem.
- Al igual que en casos similares a ADEM, los casos de GBS también apuntan a un
mecanismo autoinmune postinfeccioso.

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4. MANIFESTACIONES PSIQUIÁTRICA

La afectación psiquiátrica, es de especial importancia porque no solo encontramos estas

manifestaciones en la fase aguda de la enfermedad, sino también posteriormente.

Están relacionados con este cuadro casos de depresión, enfermedad bipolar, trastorno
de estrés postraumático, psicosis, epilepsia, incluso alzheimer.

Secuelas psiquiátricas, cognitivas y neurológicas

- Incidencia acumulada estimada del 60%

o Depresión
o Trastorno de estrés postraumático (TEPT) àen relación directa con la
enfermedad o con los tratamientos (ej: pacientes en UCI)
o Trastorno de pánico
o Trastorno obsesivo compulsivo

Se establece un círculo vicioso en el que la infección

origina un cuadro de estrés postraumático que es
capaz de deteriorar todavía más la respuesta inmune
normal.

Esta inmuno depresión contribuye todavía más a la

susceptibilidad a la propia infección.

Este círculo explica la interrelación de síntomas

neurológicos, psicológicos e inmunitarios.

- Aumento del número de casos en todo el mundo, síntomas neurológicos y

enfermedades psicológicas del COVID-19 = motivo de atención preferente.
- Enfermedades de salud mental y trastornos afectivos:
o Depresión, TOC, ansiedad, fobia y trastornos de pánico, muy afectados
debido a la angustia social.
- La pandemia de COVID-19 no solo afecta a personas con enfermedades afectivas
preexistentes, sino también a personas sanas con síntomas de ansiedad,
preocupación, pánico y condicionamiento de miedo.
- Además, el coronavirus impacta el SNC, lo que resulta en problemas
neurológicos severos y de larga duración.

5. EJE PSICO-NEURO-INMUNE-RESPIRATORIO

Regulación directa de las células T por el SNS

- La noradrenalina es el principal NT responsable de la regulación de la inmunidad

mediada por el SNS.
- La dopamina también regula la respuesta de las células T.
- Las evidencias apuntan a un papel dual del SNS en las respuestas de las células T

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

El SNS potencia las respuestas autoinmunes y atenúa las respuestas antivirales y

antibacterianas:

- La señalización de dopamina por el SNS produce

una respuesta de Th1 disminuida: disminuye la
capacidad de respuesta antiviral.
- La atenuación de la respuesta Th1 mediada por
SNS favorece a la vez la respuesta Th17 à
relación con el incremento de respuesta
autoinmunitaria que nos podemos encontrar en
los síndromes parainfecciosos asociados (como
GBS).

Estrés

El papel del estrés es de especial importancia porque

tiene la capacidad de alterar la función inmune a
través de la afectación del eje hipotálamo-
hipofisiario-adrenal (H-H-A):

- Supresión de actividad de las células NK

- Disminución proliferación de linfocitos

Formas de estrés: depresión, duelo, muerte del

cónyuge, soledad, etc.

Representan una forma de alteración de la respuesta

inmunitaria y se suman al efecto que la alteración del
SN vegetativo supone en la homeostasis.

Este eje psico-neuro-inmune-respiratorio está compuesto por cada uno de los nodos
que constituyen esta red donde resaltamos el papel del sistema nervioso.

Por ejemplo en el cáncer, es necesario que además

de que falle el sistema inmune, falle el SN para que
el tumor tenga capacidad de progresar.

En una enfermedad infecciosa viral como esta, pasa

lo mismo: el papel del SN como mecanismo de falta
de regulación de la respuesta inmunitaria es clave
en el desarrollo de la enfermedad.

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

Por eso es importante el papel del eje H-H-A, sobretodo en personas mayores, donde
el envejecimiento está relacionado con una inflamación exagerada que va a producir
lesione en diferentes órganos.

Las alteraciones psicosomáticas también van a contribuir a la alteración del eje H-H-A.

Por otro lado, la alteración directa del SN (ya sea la infección directa o la afectación a
través de la endotelitis) causa ageusia, anosmia y alteración de los núcleos del tronco
encefálico (relacionados con la afectación central respiratoria que presentan estos
pacientes).

Factores ambientales y psicosociales, así como miedo, soledad y estrés van a contribuir
a alterar todavía más este eje H-H-A, el papel inflamatorio, etc.

Todos estos factores van a producir una respuesta del SI, que bajo el efecto de un SN
que no lo regula, contribuye a que se de:

- Síndrome de activación macrofágica

- Síndrome antifosfolípido
- Coagulopatía
- Leucopenia y plaquetopenia
- Linfohistiocitosis hemofagocitica secundaria
- Síndrome hiperinflamatorio

Todo esto va a contribuir a formar un cuadro clínico que va a estar mucho más agravado
por el proceso de inmunosenesencia de este SI que no es capaz de responder.

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Anatomía patológica general Cristina Roca I Paula Regalado

La alteración respiratoria (que está intercalada con el resto de los nodos de esta red) y
la alteración respiratoria con la lesión inflamatoria de las células alveolares y la
alteración endotelial vascular respiratoria, va a ir desarrollando las diferentes fases del
cuadro desarrollado de COVID-19.

6. MEDIDAS DE APOYO, PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

- Resulta imprescindible proporcionar instrucciones adecuadas y educar a la

población sobre el efecto de esta situación de estrés en la salud mental como
forma de propiciar una alteración inmunitaria y de todo este eje psico-neuro-
inmune respiratorio.
- Diferentes modalidades de apoyo que permitan que la persona esté en las
mejores condiciones posibles: esto va a contribuir a que la persona sea más
resistente a la infección por el virus y en el caso de contraerlo, que la respuesta
por parte del huésped sea la más adecuadas posible.
- Cambios en el estilo de vida: ejercicio, dieta, sueño…
- Asesoramiento adecuado
- Suplementación que permita mejorar receptores ECA II, mejorar el sueño
(melatonina, vit D3, vit C, omega 3…) como forma de prevención.

Identificar a las personas que están en riesgo de sufrir morbilidades psicológicas

- La mayoría de la gente está tratando de sobrellevar la situación

- Personas más jóvenes, personas mayores y personas con vulnerabilidades
previas.
- Abordar respuestas emocionales, psicológicas y psicosociales de manera
oportuna.
- Establecimiento de redes de apoyo social que puedan contrarrestar la angustia
para combatir las respuestas psicológicas ciegas.

Afrontamiento para superar la angustia psicológica

- Actual crisis relacionada con la salud sin precedentes

- Consejos y las sugerencias destinadas a brindar alivio mental a las personas.
- Es importante reconocer la ansiedad como sentimientos, consideraciones y
reacciones esperables
- El ejercicio como estrategia clásica de reducción de la ansiedad.
- Físicamente distante pero no socialmente distante
- Hábitos de sueño
- Práctica meditativa: incorporar hábitos nuevos con un efecto beneficioso de la
situación que nos toca vivir, como técnicas de respiración, de relajación,
meditativas… con efecto de ayuda a la persona a la hora de hacer un
afrontamiento a una situación difícil. La capacidad de la persona de responder
desde un punto de vista social, familiar, laboral, se van a ver incrementadas.
Estas prácticas meditativas ayudan de forma psicológica a este eje H-H-A.
- Dieta sana inmunoestimulante.
- Mejora del funcionamiento local y ocupacional.

13
 TEMA 7:PATOLOGIA AMBIENTAL

Contaminación: 6 milliones de muertes al año.

1. Enfermedades específicas:
- En el pulmón : A la corta o a la larga pueden producir un EPOC
- Lesiones cutáneas
- Lesiones hepáticas

2. Enfermedades crónicas multisistémicas

3. Enfermedades autoinmunes/ déficit inmunidad: Afecta a nuestras defensas o un déficit de
inmunidad.
4. Enfermedades alérgicas: Cada vez hay más enfermedades alérgicas y una de las causas pueden ser los
componentes ambientales que afectan al sistema inmunitario.
*Alergología: Actualmente lista de espera de 1 año aprox.
5. Síndrome sensibilidad central
6. Fatiga crónica
7. Fibromialgia
8. Cáncer

¿QUÉ PRODUCE CÁNCER?

La contaminación: El experto declara que “en ciudades como México la contaminación es un factor de riesgo
importante, que a corto plazo puede producir problemas cardiorrespiratorios y a largo plazo enfermedades
crónicas y cáncer; por lo tanto, sí que es un factor de riesgo”.

105
 - La principal causa de cánceràEl azar
- Dos tercios de los canceres no pueden prevenirse con el estilo de vida; la detección precoz es más
esencial que nunca.

Harald zur Hausen (Premio Nobel 2008): El 25% de los cánceres tienen una génesis infecciosa.

El virus i altres factors son gènesi de cáncer

Mini-review àThe tumor microenvirorment as an integrated framework.( este mini resumen lo he sacado del
pubmed para saber de qué va. Solo lo menciona en el power)

Todas las células cancerosas comparten la característica de estar inmersas en un entorno complejo con
comunicación alterada célula-célula / célula-elemento extracelular, información fisicoquímica y funciones
tisulares. El llamado microambiente tumoral (EMT) se está convirtiendo en un factor clave en la génesis,
progresión y tratamiento de las lesiones cancerosas. Más allá de las mutaciones genéticas, la existencia de un
microambiente maligno forma la base de una nueva perspectiva en la biología del cáncer donde las conexiones
a nivel del sistema son fundamentales. Desde este punto de vista, los diferentes aspectos de las lesiones
tumorales, como la morfología, la agresividad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento pueden considerarse
bajo una visión integrada, dando lugar a un nuevo campo de estudio y manejo clínico.

Hoy en día, la teoría de la mutación somática se complementa con el estudio de componentes de TME, como
la matriz extracelular, el compartimento inmune, las células del estroma, el metabolismo y las fuerzas
biofísicas. En esta revisión, examinamos estudios recientes en esta área y los complementamos con nuestros
propios datos de investigación para proponer una clasificación de los cambios del estroma. Explorar estas vías
y obtener información sobre la remodelación del fenotipo maligno podría revelar mejores formas de
caracterizar esta enfermedad y su posible tratamiento

ENFERMEDAD ECOLÓGICA

El concepto de enfermedad ecológica o ambiental que puede verse desde 2 perspectivas diferents: la primera
es la forma en el equilibrio ecológico o ambiental ha sido gravemente y por ello se encuentra enfermo. La otra
es que el desequilibrio ambiental ahora amenaza a las especies vivientes, en particular al hombre y es causa a
su vez de enfermedad.

La patología se dedica al estudio de las causas y mecanismos de la enfermedad.

106
 CONTAMINACIÓN AMBIENTAL

Se denomina contaminación ambiental a la presencia en el

ambiente de cualquier agente (físico, químico o biológico) o bien
de una combinación de varios agentes en lugares, formas y
concentraciones tales que sean o puedan ser nocivos para la
salud, la seguridad o para el bienestar de la población, o bien, que
puedan ser perjudiciales para la vida vegetal o animal, o impidan
el uso normal de las propiedades y lugares de recreación y goce
de los mismos.

La contaminación ambiental es también la incorporación a los

cuerpos receptores de sustancias sólidas, liquidas o gaseosas, o
mezclas de ellas, siempre que alteren desfavorablemente las
condiciones naturales del mismo, o que puedan afectar la salud,
la higiene o el bienestar del público.

CAUSAS QUE NOS HACEN ENFERMAR (IMPORTANTE)

INTERNOS

- Epigeneticos
- Metabolicos
- Agresion oxidativa
- Microflora intestinal

107
 *Periodo más vulnerable
- Primeros años de vida
- Embarazadas= prenatal
- Enfermedades crónicas
- Influencia de por vida

FACTORES EXTERNOS “EL EXPOSOMA”

Exposoma es la exposición a todos aquellos factores externos (radiación, sustancias químicas, temperatura,
alimentación,estrés…) que nos pasan factura en el cuerpo, modificando nuestra forma de envejecer, e incluso
de enfermar.

Un estudio del Hospital Vall d'Hebron demuestra que los días con mala calidad del aire aumentan los fallos
cardíacos en el Àrea Metropolitana y son más graves.

Reducir las partículas en suspensión evitaría 19 infartos de miocardio al año en Barcelona y haría descender
las muertes en las 24 horas posteriores

El Periódico Lunes, 27/11/2017

El Mundo alerta por las tintas de los tatuajes

Niquel, cromo o cobalto son algunos de los posibles tóxicos inyectados.

Algunos de los colorantes empleados contienen conservantes y contaminantes que se acumulan en los
ganglios linfáticos. La tinta de los tatuajes afecta al sistema inmune.

El Mundo 13/09/2017

108
 PATOLOGIAS

Agentes físicos, químicos y biológicos.

Cuando estamos depresivospodemos coger más enfermedades. Tu

estado social y psíquico afectana tu inmunidad El factor PSCICO es muy
importante de cara la a respuesta orgánica.

FACTORES

1. TABAQUISMO

- Principal causa conocida de muerte por cáncer en todo el mundo. No solo afecta a los
fumadores sino que también afecta a la gente que los rodea.
- Cáncer de pulmón:
o Riesgo depende de: dosis de carcinógeno, duración administración e intensidad de
administración)
o Igual susceptibilidad H/M
o Riesgo incrementado con dosis bajas
o Riesgo de morir por cáncer de pulmón entre 55/64 años es doble/triple si el inicio a los
15 años en comparación a los 25 años.

- Agentes carcinógenos:

o Aldehidos volátiles
o N-Nitrosaminas
o Nitrosaminas tabaco-específicas
o Metales
o Hidrocarburos aromáticos policíclicos

- Canceres tabaco-relacionados:

o Demostrados (pulmón,cavidad oral, laringe, esófago, páncreas, riñon,vejiga urinaria)

o Posibles (hígado, cavidad nasal, estómago,leucemia mieloide)
o Dudosos (colon y rect, cuello uterino-cofactor -)

109
 - Interacciones:

o Alcohol (laringe, esófago, cav.oral)

o Asbesto (pulmón, no mesetelioma)
o Radiaciones ionizantes

- Exposición ambiental ( fum.pasivos)

o Cáncer de pulmón (x1.20)

o Posible cáncer de laringe
o Cáncer de mama (controversia)

Carcinoma escamoso:

Cáncer de pulmónà nº 1 en mujeres y hombres actualmente. Se diagnostica de forma avanzada.

Tabaco, alcohol y radiación, los

factores que si se tienen en
cuenta en la clínica.

110
 2. ALCOHOLISMO

• USA: 15-20 millones de alcohólicosà>100000 muertes

• Los efectos de la bebida dependen de la cantidad de etanol consumido por unidad de peso corporal
y del período de tiempo en el que se ingiere.
• Una concentración de alcohol en sangre de 80mg/dl es la definición legal de conducción en estado de
embriaguez en muchos sitios.
• El consumo crónico de alcohol da lugar a una dependencia psicológica y física, aunque su base
biológica es desconocida.
• Se produce una destrucción de los hepatocitos y una degeneración queratosa del hígado, una
hepatitis esteatófica, fibrosis como a respuesta, una cirrosis cuando el alcoholismo es muy avanzada.
• No solo produce patología hepática sino que también produce dependencia psicológica y física y
degeneración nerviosa. Síndrome de Korsakoff.
• El alcohol produce muchísima patología directa pero también indirecta (accidentes de tráfico).
• En España el consumo de alcohol es más elevado que el de tabaco.

3. CONTAMINACIÓN ALIMENTARIA

El pescado azul y el atún cada vez tienes más mercurio (componente tóxico). También puede haber
contaminación de otro tipo en otros alimentos.

• Aflatoxinas (A. flavus) hígado

• Compuestos organoclorados
• DDT (cáncer de páncreas, mama, leucemias)
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos
• Compuestos N-nitrosos (ahumados)
• Metales (micronutrientes)
• Otros

SALUD LABORAL

Ø Según la ocupación de cada persona, se tiene unos riesgos u otros. Por ejemplo: las personas que
trabajan con agentes químicos tienen más riesgo de neoplasias.
Ø Hay equipos de salud laboral y de prevención en todas las empresas que evitan que los trabajadores
padezcan riesgos excesivos.

§ Producción de aluminio (pulmón, vejiga)

§ Manufactura con auramina ( vejiga)
§ Reparación zapatos (leucemia y cav. nasal)
§ Gasificación carbón (piel, pulmón, vejiga)
§ Producción del coco (piel, pulmón, riñón)
§ Carpinteria (cavidad nasal)

111
 § Minería-radón- (pulmón)
§ Fundición hierro-acero (pulmón)
§ Manufactura de isopropanolol (cavidad nasal)
§ Manufactura de magenta (vejiga urinaria)
§ Pintor (pulmón)
§ Industria del caucho (vejiga urinaria, leucemia)
§ Los que trabajan en formol u otros fijadores también tienen riesgo.

§ 4-aminobifenil (vejiga orina) Fab caucho

§ Arsénico i comp ( pulmón, piel) vidrio
§ Asbesto (pulmón, pleura, peritoneo): se ha observado en los trenes de madrid. En Barcelona,
una fábrica que trabajaba la uralita también se vió que producía asbesto y también se
observaron complicaciones.
§ Benzeno (leucemia) disolventes, fuel
§ Bencidina (vejiga urinaria ) tintes
§ Berilio y comp (pulmón) Indust. Aereoesp
§ Cadmio y co (pulmón) tintes
§ Comp.cromo (cav.nasal,p) cromados

TARRAGONA: tiene una gran zona industrial y se sabe que es la segunda zona con más contaminación de
Catalunya. Solo en el área metropolitana de Barcelona se respira un aire de peor calidad, según un estudio de
Ecologistes en Acció. La contaminación del río Ebro también está demostrada.

El radón es uno de los contaminantes

cancerígenos más potentes que conocemos. Se
encuentra en las minas.

112
El estudio, que ha analizado los 8.100 municipios españoles entre 2007 y 2010, alerta de que “hay altas emisiones de carcinógenos en
la proximidad de pueblos en el suroeste, este y norte del país”. En estos municipios industriales —concentrados en las provincias de
Bizkaia, Guipuzkoa, Barcelona, Tarragona y Valencia— se detecta un exceso de mortalidad por leucemias y tumores malignos
digestivos, respiratorios, de próstata, de mama, de ovarios y de vesícula biliar, según advierte el trabajo, dirigido por el epidemiólogo
Gonzalo López Abente.

113
 LESIONES POR MEDICAMENTOS

El abuso o el mal uso pueden producir patología ambiental e incluso producir la muerte. Por esto es tan
importante la dosis. No abusar de los antibióticos de amplio espectro.
Las sobredosis de opioides causan más de 1000 muertes al año en España.
La mortaidad reacionada con éstos fármacos ha crecido más de un 50% en 7 años y casi se ha doblado en las
mujeres.

RADIACIONES (FACTORES FÍSICOS)

La luz que no puedes veràlibro de Anthony doeer (Recomendación).

SVETLANA ALEXIEVICH: “Voces de Chernóbil” (Premio Nobel literatura 2015).

ü RADIACIONES IONIZANTES: causa-efecto.

ü RADIACIONES NO IONIZANTES: no tenemos conciencia de ello. El móvil produce mucha radiación no
ionizante y la mayoría de la población duerme con el móvil al lado. Nos pensamos que no pasa nada,
pero está pasando todo el tiempo.
-5Gà más ionizante que el 2G (internet)
-Se dice que la gente que vive al rededor de antenas de telefonía móvil tienen más posibilidad de desenvolupar
leucemias y glaucomas.

LEYES RADIOSENSIBILIDAD:
1. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto mayor es su actividad reproductiva.
2. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto más largo sea su porvenir de división, es decir, cuantas
más divisiones deba cumplir en el futuro.

114
 3. Una célula es tanto más radiosensible, cuanto menos diferenciadas estén desarrolladas sus funciones.

RADIOSENSIBILIDAD CELULAR:
Ø Muy radiosensibles: leucocitos, eritroblastos, espermatogonias. (Éstas últimas las que más)
Relativamente radiosensibles: mielocitos, células de las criptas intestinales, células basales de la
epidermis.

Ø Sensibilidad intermedia: células endoteliales, células de las glándulas gástricas, osteoblastos,

condroblastos, espermatocitos, etc.

Ø Relativamente radioresistentes: granulocitos, osteocitos, espermatozoides, eritrocitos.

Ø Muy radioresistentes: fibrocitos, condrocitos, células musculares y nerviosas.

CHERNÓBYL E HIROSHIMA Y NAGASAKY

SVETLANA ALEXIEVICH “ voces de Chernóbil” premio nobel de literatura:

Ø Mortalidad de bielorusia: a través del aire se llegó desde Chernóbil (Ucrania) a Bielorrusia.
• ANTES 86: 82/100.000 tenían la maraltía.
• DESPUÉS año 86: 6.000/100.000
• Mortalidad aumentado 23.5%
• 7 de cada 10 personas están enfermas
• Desde 1990-2003 han fallecido 8.553 liquidadores (de los 115.493). Eran voluntarios que iban a poner
cimiento encima de los destrozos. Muchos han ido muriendo por la radiación ionizante.
En Hiroshima-Nagasaki pasó lo mismo.

EFECTOS DE LA RADIACTIVIDAD

115
 Los efectos de la radiactividad en los seres vivos son dañinos para su integridad física. Pueden ser
inmediatos o tardíos, según la dosis. Todo depende de la dosis.
Cuando el organismo humano recibe de golpe altas dosis de radiación, puede sobrevenir la muerte.
Cantidades altas recibidas en fracciones pequeñas y espaciadas producen efectos tardíos, como la
leucemia, cánceres, cataratas y otros procesos degenerativos.
Dosis bajas y espaciadas en el tiempo pueden producir efectos tardíos o anormalidades en las
próximas generaciones.

RADIACIONES NATURALES
-Rayos UVA: quemada de primer o segundo grado por el sol.

-Salas de radiación UVA pueden causar quemadas.

RADIOFRECUENCIA

• "Percutaneous radiofrequency ablation for pulmonary metastases from colorectal cancer: midterm
results in 27 patients." --> Estudio que se realizó debido a que había controversia ya que algunos
aseguraban que la radiación no ionizante no producía enfermedades. El objetivo de este estudio es
desmentirlo.
• Puede que dentro de poco, cuando compremos un móvil ,tablet, etc. habrá una etiqueta que ponga:
esto puede matar.
• El problema de la contaminación electromagnética es que no la
percibimos pero está. Estamos hiperexpuestos a radiofrecuencias
artificiales i radiaciones no ionizantes.
• ALERTA GENERALIZADA: La OMS y la IARC en 2011: “clasificado
oficialmente a los campos electromagnéticos no ionizantes como posible
cancerígeno-2B” aunque la industria intenta desmentirlo: “no pasa nada”.
En un futuro habrá enfermedades propias de la radiación.

• En una termografía se ve que sí que hay radiación a través de un teléfono.

Hay que usarlo separado del cuerpo y usarlo lo mínimo posible.
• Por otro lado, hay que estar concienciados de que la contaminación afecta
a la salud y hay que sensibilizarse por el cambio climático. Cada vez hay más alérgias.

116
 TEMA 8: ANATOMIA PATOLÒGICA I BIOLOGIA MOLECULAR

PATOLOGIA: ESTUDI (logos) del patiment (pathos)

Anatomia patològica

Estudi de les alteracions estructurals i funcionals en les cèl·lules, teixits i òrgans causants de les malalties.
Tècniques:
- Morfològiques
- Histològiques
- Moleculars

PATOLOGIA MOLECULAR
- Es pot considerar una sub-especialitat de l’anatomia patològica
- És l’aplicació de tècniques moleculars al diagnòstic anatomo-patològic de malalties
- Especial interès en l’estudi del càncer
- Aplicació clínica actual limitada però amb gran potencial de desenvolupament tant en el diagnòstic
com en el seguiment de la malaltia i resposta al tractament. També permet determinar la
susceptibilitat de patir malalties genètiques així com potencial en el disseny de nous fàrmacs.
Normalment els portadors de caràcters genètics que augmenten la probabilitat de patir un càncer, el
clínic fa seguiments rutinaris per garantir que el pacient no desenvolupa la malaltia i si ho fa, detectar-
ho tant aviat com sigui possible.

Els criteris patològics tradicionals són a dia d’avui els més concloents en el diagnòstic i pronòstic de les
malalties.

Per què és important la biologia molecular?

En una consulta et pot arribar un informe d’un estudi genètic que hem de saber interpretar. Aquest informe
apareixen les mutacions trobades en el material genètic del pacient (gen, posició...). És important saber-ho
interpretar per decidir el tractament més adequat.

CONCEPTES BIOLOGIA MOLECULAR

La biologia molecular és la disciplina dedicada a entendre l’estructura i
funció de les proteïnes i dels àcids nucleics.

Els organismes vius contenen 2 classes d’àcida nucleics:

- ADN o DNA (àcid desoxiribonucleic)

- ARN o RNA (àcid ribonucleic)

117
Detecció d’alteracions en el material genètic à mutacions o canvis en el ADN
GENOMA

És com un arxiu. Llarga seqüència d’àcids nucleics que proporciona de manera codificada la informació
necessària per a la construcció de l’organisme (ADN= material hereditari).

- ADN codificant (menys del 2%): GENS, seqüències que poden ser transcrites a ARN m i traduïdes a
proteïnes
- ADN no codificant (98%) no codifica per proteïnes (ARN ribosomal, ARN transferència, microRNAs,
lnCRNAs). S’ha demostrat que també pot tenir efectes sobre la funcionalitat de l’organisme.
CROMOSOMES

Orgànuls que es troben al nucli de les cèl·lules que contenen empaquetat l’ADN (informació genètica).
Cada nucli cel·lular conté 46 cromosomes, 23 parells dels quals s’ha heretat un cromosoma de cada parell d’un
dels progenitors.
- Cromosomes 1 al 22: AUTOSOMES
- Cromosoma 23: SEXUALS O GONOSOMES

ADN: estructura
Les molècules de DNA estan formades per dues cadenes de
molècules anomenades nucleòtids.

NUCLEÒTID
- Base nitrogenada
- Purines
- Adenina
- Guanina
- Pirimidines
- Timina
- Citosina
- Sucre
- Grup fosfat

QUÈ ÉS UN GEN?
Seqüència de nucleòtids utilitzada per una cèl·lula per a la síntesi d’una proteïna especifica. Al genoma humà
hi ha aproximadament de 20.000-22.000 gens distribuïts en els 24 cromosomes

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGIA

118
De cada cadena de DNA es sintetitza la complementària (replicació). Després per un procés anomenat
transcripció passa a ARN. Aquest ARN surt del nucli i va al citoplasma on és traduït a una proteïna gràcies als
ribosomes.

ADN: els gens. ARN

Seqüència de nucleòtids utilitzada per una cèl·lula per a la síntesi d’una proteïna específica.

Cada gen està format per exons (donaran lloc a les proteïnes) i introns (seqüències que es perdran).

SPLICING (corte y empalme)

Els introns es perden pel procés d’splicing. Es poden generar múltiples isoformes d’una proteïna funcional.

119
EL CODI GENÈTIC
3 nucleòtids (triplet) donen lloc a un codó. Cada codó codifica un aminoàcid.
- AUG (metionina) à codó d’inici
- UAA, UAG, UGA à codons d’STOP

MODIFICACIONS DEL MATERIAL GENÈTIC

VARIABILITAT GENÈTICA: modificacions del material genètic d’una població o espècie.
Pot estar causada per mutacions, recombinacions i alteracions en el cariotip.

120
Mutació: canvi en la seqüència normal de l’ADN. Pot ser:

- Somàtica: mutació d’una cèl·lula concreta.

- Germinal: càncer hereditari, es troba en totes les cèl·lules de l’organisme.

TIPUS DE MUTACIONS

Mutacions gèniques o moleculars (gen):

- Inserció/deleció d’un o més nucleòtids
- Frameshift: canvi en la seqüència
d’aminoàcids
- Grans alteracions: inserció o eliminació
de grans fragments del gen

- Mutació del promotor: un gen a part del axons i

introns, al principi té la regió promotora on s’hi
enganxen factors de transcripció que regulen la
transcripció del gen. Una mutació en aquesta
regió pot comportar l’anul·lació de l’expressió
final de la proteïna.

121
 - Canvi d’un nucleòtid:
- Missense: canvi en un aminoàcid de la proteïna.
- Nonsense à codó stop: síntesi d’una proteïna més curta.
- Splice site mutation: mutacions que tenen lloc en els introns. Canvi en la seqüència proteica.
La proteïna no seria funcional.

Mutacions cromosòmiques:
○ Estructurals: afecten a l’estructura, forma i mida dels
cromosomes
Variació número de gens
● Delecions à pèrdua de gens
● Duplicacions à guany de gens
Variació de la disposició del gens
● Inversions à inversió de gens
● Translocacions à intercanvi de gens
entre cromosomes

○ Numèriques: afecten al nombre de cromosomes

Variació del nombre de jocs cromosòmics
● Haploïdia à disminueix
● Poliploïdia à augmenta
Variació en el nombre de cromosomes
● Aneuploïdia à pèrdua o guany d’1 o
més cromosome
Mutacions epigenètiques (regulació química de l’expressió de gens)

122
ALTRES CANVIS

● VARIANTS DE SIGNIFICAT BIOLÒGIC DESCONEGUT (UVs): passa sobretot en malalties genètiques

herditàries. El clínic no té unes guies, semblen patogèniques però és difícil saber-ho del cert.
○ Missense o intròniques
○ Freqüència poblacional.
○ Cosegregació amb el càncer familiar

● POLIMORFISMES (SNPs)
○ Menys de l’1% de la població
○ Representen el tipus de variació més freqüent en l’ADN dels humans
○ Freqüència de 1 per cada 100 nucleòtids
○ En principi no tenen efecte patogènic

EPIGENÈTICA
Metilació de l’ADN à càncer. Grups metils a l’ADN. Aquesta metilació impedeix que l’ADN es repliqui.
- Permet l’expressió especifica de teixit
- Provoca la inactivació de l’expressió dels gens
- Cèl·lules normals tenen gens supressors de tumors que es metilen, es deixen d’expressar, no hi ha
repressió, es produeix transformació cel·lular i tumor

Modificacions de les histones:

- El DNA d’una cèl·lula està empaquetat gràcies a les histones. Quan es relaxa és quan s’expressen els
gens.
- Si hi ha una modificació (acetilació, metilació, fosforilació...) depèn on es doni de la histona,
augmentarà o disminuirà l’empaquetament, fent que hi hagi expressió o no dels gens.

123
EPIGENÈTICA à METILACIÓ
Si es metila la regió promotora, el factor de transcripció no reconeix la seqüència i no s’hi unirà.

124
PATOLOGIA MOLECULAR ONCOLÒGICA à PREMISES

BASES CEL·LULARS DEL CÀNCER

- Càncer es sinònim de creixement cel·lular descontrola

- Les cèl·lules canceroses perden la seva capacitat de regulació dels
processos de proliferació i diferenciació cel·lulars normals
- Tumor es pot definir com qualsevol proliferació de cèl·lules anormal
- Tumors benignes es mantenen localitzats en el seu lloc d’origen
- Tumors malignes tenen la capacitat d’invasió dels teixits adjacents i
resta del cos
- Tumors es classifiquen pel seu tipus cel·lular:
- Carcinomes (90%): cèls epitelials
- Sarcomes: teixits connectius
- Leucèmies i limfomes (8%): cèls sang, cèls del sistema
immune

CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR

125
La cèl·lula després del procés de la mitosi entra en una fase anomenada G1 en la qual es fa gran i acumula
molècules i orgànuls. En la fase S es duplica el DNA i les proteïnes associades. En la fase G2 els cromosomes es
condensen i la cèl·lula es preparar per dividir-se.

Tot aquest procés està regulat per gens i proteïnes com el p53... entre d’altres. Mutacions en aquest gen són
causants de càncer.

APOPTOSI O MORT CEL·LULAR PROGRAMADA

De manera natural, la cèl·lula quan envelleix es produeix l’apoptosi. La membrana es va deformant, trencant
a trossos i sense inflamació la cèl·lula desapareix.

BASE CEL·LULAR DEL CÀNCER

En càncer l’equilibri de proliferació,
diferenciació i apoptosi està desequilibrat.

Hi pot haver una proliferació

descontrolada o una pèrdua de la
capacitat d’apoptosi.

Les cèl·lules canceroses no creixen més

ràpid que les cèl·lules normals, sinó que el
seu creixement està descontrolat.

126
PROPIETATS DE LES CÈL·LULES CANCERÍGENES

En un laboratori en una placa de petri les cèl·lules normalment creixen una al costat de l’altra. En càncer, la
capacitat de proliferació augmenta i al cap d’un temps es veuen unes aglomeracions de cèl·lules.

BASE MOLECULAR DEL CÀNCER

En la membrana cel·lular hi ha proteïnes que són receptors als quals s’hi poden unir els factors de creixement.
La unió dels factors de creixement a aquests receptors activa una cascada de senyals intracel·lulars. Hi ha uns
cofactors que s’activen i acaben regulant en el nucli el cicle cel·lular de la cèl·lula.

Si hi ha alguna alteració en aquest procés es pot afectar el funcionament de la proteïna.

La unió de factors de creixement a receptors de membrana específics és necessari per la divisió cel·lular.

Depenent del gen (PTEN, KRAS…) que es trobi alterat es portarà a terme un tractament o un altre. Aquests
gens que es troben alterats impliquen canvis en l’estructura del gen, en la proliferació cel·lular, apoptosi...

PROPIETATS DE LES CÈL·LULES CANCERÍGENES

Les cèl·lules cancerígenes presenten mutacions en diferents gens de manera que són capaces d’evadir
l’apoptosi, s’estimulen els factors de creixement à proliferació continua i són insensibles a senyals que aturen
el creixement à no responen a la quimioteràpia.

127
CONTROL DEL CICLE CEL·LULAR

Gatekeepers:
- Oncògens (proto-oncogens): efecte positiu en el creixement i proliferació
- Supressors tumorals: efecte negatiu. Per exemple, supressors del creixement.
Caretakers:
- Mecanismes de reparació del DNA

128
BASE MOLECULAR DEL CÀNCER

El càncer és una malaltia genètica. Sempre hi ha una mutació genètica! El principal mecanisme de TOTS els
tumors és la MUTACIÓ.
La identificació de les “marques” genètiques és imprescindible pel diagnòstic, pronòstic i selecció de teràpia.

TIPUS DE MUTACIONS EN EL CÀNCER

DEL GEN AL CÀNCER...

129
ONCOGENS
• Forma mutada dels protooncogens
• Els oncògens són gens que al mutar-se
promouen la proliferació cel·lular. Aquesta
sobreactivitat fa que siguin genèticament
dominants respecte els proto-oncogens.
• Codifiquen per proteines celulars que
regulen el creixement normal de la cèl·lula i
la seva diferenciació o resistència a
l’apoptosis
• Amb una mutació és suficient per
desenvolupar el tumor.

Exemples (no memòria) à

MUTACIÓ DEL PROTO-ONCOGEN

• Translocació o transposició

• Amplificació

• Mutació puntual

Exemples

130
AMPLIFICACIÓ
• En el càncer de mama es troba amplificar el gen ERB2.

MUTACIÓ PUNTUAL

• BRAF mutat està implicat en una proliferació

cel·lular excessiva.

RAS

EL RAS en condicions normals està acoblat a un

receptor de la membrana cel·lular i implica la
hidròlisi de GTP a GDP promovent la proliferació
cel·lular en resposta a factors de creixement. Al
estar mutat implica una hidròlisi continuada de
GTP feta per la GTPasa i un creixement cel·lular
sense stop i sense necessitat de factors de
creixement.

El gen RAS està mutat en un 30% dels càncers.

131
GENS SUPRESSORS DE TUMORS

• Codifiquen per proteïnes que inhibeixen

proliferació cel·lular.

• Implicats en la divisió, diferenciació i mort

cel·lular programada i en la reparació de l’ADN.

Exemples:
- Rb
- p53
- BRCA2
- APC

• Aproximadament el 50% dels càncers presenten mutacions en p53.

• Els dos al·lels han d’estar mutats.
• Aquest gen codifica una proteïna implicada en la transcripció, control del cicle cel·lular, reparació del
ADN i apoptosis. És un factor de transcripció que actua inhibint la progressió tumoral.
• Es troba a baixes concentracions en cèl·lules normals (Quan hi ha dany del DNA fa que es pari el cicle
cel·lular en G1 i dóna lloc a la reparació abans de la divisió o a l’apoptosis si no és possible).

ONCOGENS VERSUS GENS SUPRESSORS DE TUMORS

132
HETEROGENEÏTAT TUMORAL

• En els tumors malignes hi ha centenars/milers d’alteracions moleculars

>2000alteracions genètiques constitutives (driver genes, passenger genes)

>5000 translocacions, amplificacions
>1500 microRNAs
>100 IncRNAs
Centenars d’alteracions epigenètiques
Polimorfismes

Tot comença perquè hi ha una mutació,

al llarg del procés poden donar-se altres
mutacions (el tumor te diverses
mutacions i cadascuna afecta una via
diferent del cicle cel·lular).

DRIVER AND PASSENGER MUTATIONS

Hi ha una “driver mutation” inicial i en el temps hi ha

diverses mutacions i proliferacions de cèl·lules
tumorals, dintre de les diverses cèl·lules tumorals que
hi ha poden haver diversos subtipus de cèl·lules
mutades.

En la metàstasi, ara mitjançant una extensió sanguínia

es pot aïllar DNA tumoral i dir que es el que caracteritza
a aquestes cèl·lules tumorals, per saber-ne el tipus.
Poden ser càncer de igual localització (mama) però el
tumor pot tenir diferents tipus cel·lulars en cadascun
d’ells.

MUTACIONS NECESSÀRIES PER PRODUIR UN CÀNCER

133
Aproximadament unes 4 mutacions per càncer de fetge (driver mutations), en canvi en el càncer colorectal
són necessàries unes 10 mutacions.

Hi ha molts gens que actualment no sabem que donen lloc a càncer.

PER QUÈ HI HA TANTES ALTERACIONS ONCOGÈNIQUES?

La transformació molecular està basada en l’alteració d’almenys 10 grans rutes bioquímiques, on estan
afectats molts gens.

PATOLOGIA MOLECULAR EN DIAGNÒSTIC TUMORAL

• CÀNCER DE PROSTATA: mutació en el BRCA1

• CÀNCER DE COLON FAMILIAR: mutació en FAP

134
 • CÀNCER DE MAMA: la majoria és esporàdic però hi ha una agregació familiar que implica del 15 al 20%
d’aquest tipus de càncer (relacionats amb la mutació del BRCA1 o BRCA2, la gent que els té mutats
pot fer-se un estudi familiar).

• Els tumors de pulmó són molt petits i s’han de determinar moltes proves histològiques i genètiques.
Ara es fa la biòpsia líquida perquè no abans no hi havia prou teixit per detectar-lo. Això permet amb
una sola extracció sanguínia (sense necessitat de biopsiar el pulmó de la persona contínuament)
obtenir els resultats.

A partir del 2015 van començar les dianes de marcadors tumorals, estan pujant de forma exponencial. Ja que
permet diagnosticar més ràpida i efectivament els càncers i/o alteracions tumorals que tingui el pacient en
concret.

135
136
 TEMA 9: TÉCNICAS MOLECULARES DENTRO DE LA ANATOMÍA PATOLÓGICA

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Están desarrolladas para poder hacer el estudio y el análisis de las moléculas de herencia (DNA y ARN). Estas
técnicas cada vez tienen más importancia en el diagnóstico en Medicina.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Se basa en los marcadores/dianas moleculares, y el número de estos va en aumento facilitando así la vida a
los médicos a la hora de diagnosticar.

MATERIAL GENÉTICO ADN Y ARN

Los genes son secuencias de nucleótidos utilizados por la célula para la síntesis de una proteína específica. El
DNA está formado por exones e intrones, los exones son los que se transcriben a RNA, la cadena
complementaria; y los intrones son eliminados por un proceso de splicing para dar lugar al mRNA. Y este será
el que codifique la proteína.

EXTRACCIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO: FUENTES

Es importante saber la molécula a partir de la cual queremos hacer el estudio y que tipos de estudios queremos
hacer. Por ejemplo, en cáncer, las mutaciones germinales se estudian en sangre, y las somáticas en el tumor.
Dependiendo de si la muestra es de sangre, tejido fresco o congelado, aspirados o biopsias LCR, tejido
parafinado, etc., y según la fuente se puede obtener DNA, RNA, proteínas, o tipos específicos de RNAs.
Dependiendo del mecanismo que quieras estudiar. A partir de esta fuente hay múltiples kits y casas
comerciales que te permiten extraer el tipo de muestra que quieres para el estudio. Existen muchos tipos
diferentes de kits según las técnicas que utilices o la base que necesita tu muestra para un determinado
estudio.

EXTRACCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS: SANGRE

La extracción de sangre va a cargo de las enfermeras, y se obtienen
los diferentes tubitos. Estos pasan al laboratorio donde se centrifuga
y se obtienen 2 o 3 partes diferentes. El de color amarillo es el
plasma, de un color azul (Buddy coat) donde están las plaquetas y es
de donde se sacará el DNA, y en rojo los eritrocitos. Se elimina el
plasma, se aísla el “bluff y coat”, se sigue el procedimiento y obtienes
el DNA en un tubito. Es un proceso sencillo.

137
 EXTRACCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS: TEJIDOS

De una biopsia, la muestra se conserva en parafina. Es una forma de almacenarlo durante un periodo de
aproximadamente 15 años, por si el paciente lo relama. Hay protocolos estandarizados para hacer la
extracción de DNA o lo que se necesite.

De los bloques de parafina se hacen unos cortes mediante el microtomo, se pone en un Eppendorf, y se somete
a un proceso de rotura tisular. Lo que se hace es romper la membrana celular mediante un reactivo que elimina
las proteínas. Existen unos tubos específicos para un procesamiento en el que al final obtienes el DNA, o RNA,
y se elimina todo lo restante.

EXTRACCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS: CANTIDAD Y CALIDAD*

Cuando ya has obtenido la muestra siempre hay que analizar la calidad y que sea la cantidad suficiente.
Siempre hay que examinar estos parámetros.
Para medir la cualidad se hace mediante la absorción. Se coge una un poco de la muestra y se obtiene el
espectro de absorción. La maquinaria que nos permite obtener el espectro nos da la opción de elegir si la
muestra es DNA, RNA o proteína, y nos da una curva. Y según es la curva podremos distinguir entre una
muestra buena o una degradada. Y además mediante la absorbencia (260 absorbería del DNA y 280 absorción
por proteínas), y según el ratio 260-280 para tener una buena calidad de DNA ha de estar entre 1,7 y 2. Si es
menor de 1,7 hay contaminación de proteínas, y si está por encima de 2 no es un DNA correcto. Y además nos
mide la cantidad demuestra que hay en nanogramos/microlitro y así podemos calcular toda la concentración
de la muestra.

EXTRACCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS: CALIDAD

La calidad se mira además con un gel de Agarosa mediante la electroforesis. Son herramientas básicas que
todo laboratorio de biología molecular ha de tener.
Puedes prepararlo o comprarlo a las diferentes casas. El gel tendrá una serie de pozos donde colocaremos
nuestra muestra. Con una pipeta diluyes el DNA de la muestra con un colorante y cargas el gel. El gel está en
una cubeta electroforética y está sumergida en un buffer. Le colocas la tapa y se le da una corriente
electroforética. El DNA está cargado negativamente y migrará hasta el polo positivo. Gracias a un marcador
molecular según los pares de bases, donde abajo serían menos y arriba más. Y veríamos los diferentes DNA en
forma de bandas y podríamos evaluar su calidad, si es una banda única marcaría un gran peso molecular, y un
“smear” indicaría degradación de DNA.

También sirve para la PCR (Reacción en cadena de la polimerasa), en la que amplificamos trozos de gen.

TÉCNICAS DE ANALISIS DE UN MATERIAL GENÉTICO

• PCR (Reacción en cadena de la polimerasa)

• TÉCNICAS DE SCREENING DE MUTACIONES

138
 o BASADAS EN LA CONFORMACIÓN
o INESTABILIDAD DEMICROSATÉLITES
• TÉCNICAS PARA MEDIR LA EXPRESIÓN GÉNICA
o RT-PCR (reverse transcriptase-PCR)
• DETECCIÓN DE MUTACIONES
o SECUENCIACIÓN
o PCR A TIEMPO REAL
o MICROARRAYS
o IMMUNOHISTOQUÍMICA
o MLPA(MultiplexLigationProbeAmplification)
o NGS (Next Generation Sequencing)

* En el examen no preguntará una cosa concreta

PCR: REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA

Descrita por Kary Mullins en 1989 con lo que ganó el premio Nobel de 93, ya que es la base de toda la biología
molecular, genética, etc.
Es un proceso que consiste en la ampliación de un fragmento de DNA específico en presencia de otros
fragmentos de DNA. Obtenemos un gran número de copia de un trozo de DNA.

Tenemos la doble hélice de ADN, y mediante los primers (secuencias cortas que son complementarias 5’-3’) y
una serie de reacciones se genera otra cadena copia de la primera, por lo que nos quedamos con 2 cadena. Se
separa y se vuelve a hacer, es un proceso autoreplicante. Normalmente son unamos 20-30 ciclos tras los que
obtenemos millones de copias del DNA que quieres aislar.

139
Para ello necesitamos un tubito Eppendorf, el DNA aislado, nucleótidos (AGCT), primers sintetizados por ti (es
característico delo que buscas), Taq polimerasa (el enzima que hará la síntesis), y buffers. Todo ello se prepara
para entrar en un termociclador.

La PCR tiene una primera fase de desnaturalización en la que se separa la doble hélice (a 95ºC). Una vez
separadas eliges en cuantos ciclos lo quieres copiar, y mantienes las hebras separadas durante unos segundos
mediante una temperatura de 35 grados, que es la temperatura óptima para que los primers se puedan unir.
Y das un tiempo para que la Taq polimerasa pueda generar la otra hebra complementaria. Y lo repites el
número de ciclos que quieras. Al final se deja reposar a 72 grados, y si no quieres estar pendiente se baja la
temperatura a 4 grados el tiempo que se quiera.

Para encontrar el gen o los primers que queramos podemos recurrir a bases de datos donde ya están
secuenciados.
TIPOS DE PCR

• PCR SENCILLA: RFLP

• PCR ANIDADA (NESTED): amplificación de una secuencia dentro de otra previamente amplificada
• RT-PCR
• PCR MÚLTIPLE: varias tareas diferentes de forma simultánea
• REAL TIME PCR (RQ-PCR): PCR cuantitativa
• PCR MSP: metilación
• PCR DIGITAL
• VARIANTES DE PCR: secuenciación y pirosecuenciación

RFLP
Es el DNA con una mutación que puede ser, A/A, B/B, A/B. Tú ves que con la PCR este fragmento/
polimorfismo, hay dos trozos que son reconocidos por enzimas de restricción, haces la multiplicación y digieres
estos trozos. Son como dianas que se colocan para cortar estos fragmentos donde está la mutación. Si se hace
la digestión y es homocigoto generara uno, dos o tres fragmentos. Al tener otra mutación genera otra diana
de restricción y obtienes un trozo más. Si es heterocigotos obtienes una combinación de todos. Mirando el
genotipo sobre el cariotipo podrás clasificarlo.
NESTED PCR

Es una variante de la PCR convencional que comprende dos rondas de amplificación con distintos pares de
iniciadores o primers en cada una, con el fin de incrementar la sensibilidad de detección. Primero se realiza
una reacción con los iniciadores externos para amplificar una región de ADN más extensa, que contiene el

140
segmento diana. Después, con este producto de amplificación, se ejecuta una segunda PCR con los iniciadores
internos para amplificar la región específica.

TÉCNICAS DE SCREENING DE MUTACIONES

• Basadas en la conformación.
§ Basadas en la diferente migración de las cadenas de DNA cuando difieren de, al menos, un
nucleótido. El resultado se ve en el gel. Si entre el DNA normal y el mutado solo hay cambio
de un solo nucleótido, por PCR, si amplificas ese trozo por PCR y haces electroforesis no verías
nada. Pero si lo desnaturalizas, para separar la hebra, y vuelves a renaturalizar no es la misma
a nivel de la doble cadena y da lugar a migraciones diferentes en la proteína.

• Inestabilidad de microsatélites
§ Se hace mucho en oncología. En nuestro genoma tenemos nucleótidos repetidos por el
genoma (pueden ser 2, 3,4, 5, o 6). Y son conocidos como “short tandem repeat” (STR) o
Microsatélites. No están repetidos en diferentes trozos. Si no que una secuencia esta repetida
de forma seguida. Esta variabilidad genera la variabilidad de nuestro organismo.
En oncología los tejidos que necesitas analizar siempre se coge también un trozo sano, y para
las técnicas de secuenciación los microsatélites se usan de marcadores (BAT25, BAT26, etc.),
y se pueden comparar y observar la diferencia entre ambos. Y se busca la inestabilidad de los
microsatélites, que es identificativa de que el paciente tiene problemas para reparar su DNA
con los genes reparadores. Y sirve de guía para seguir investigando que le pasa al paciente.
Existe el PENTA D, que es un marcador de que la muestra patológica es del mismo que el tejido
sano.

TÉCNICAS PARA MEDIR LA EXPRESIÓN GÉNICA

Mide la cantidad del DNA O RNA que tendrá el organismo:

• La RT-PCR (reverse transcriptase-PCR): es una PCR en la que se retrotranscribe una hebra de ARN en
ADN complementario (ADNc) usando la transcriptasa inversa o transcriptasa reversa, y el resultado se
amplifica mediante una PCR tradicional. El proceso necesita oligo dTs primers que son necesarios para
la transcripción, ya que siempre acaban con una cola Poli-A.
• PCR cuantitativa a tiempo real: se basa en cuantificar el mRNA se hace una retrotranscripción a RNA
complementario y después una PCR, y es una forma de cuantificarlo.
La muestra del tejido, o de sangre, se hace la extracción de RNA, se retrotranscribe a DNA y se
cuantifica. Hay Kits con los que puedes hacer todo el proceso u otros en los que necesitas varios. Para
cuantificarlo tienes que marcarlo con una señal fluorescente.
Hay 3 tipos de metodologías d según el tipo de sondas utilizadas:
§ “Hidrolysis Probes”
§ “Hybridization probes”
§ “DNA bandines agents”

141
*Sondas Tqman: son sondas de hidrólisis diseñadas para incrementar la especificidad de la PCR
cuantitativa. La sonda TaqMan se basa en la actividad exonucleasa 5'-3 'de la Taq polimerasa para
escindir una sonda marcada ya hibridada a la secuencia diana. Esta escisión de la sonda permite la
emisión de fluorescencia, que, al igual que en otros métodos de PCR cuantitativa, permite obtener
una medida cuantitativa de la acumulación del producto durante los ciclos de Reacción en cadena de
la polimerasa (PCR).Ves la fluorescencia de moléculas que se activan cuando hay síntesis de la segunda
cadena de nucleótidos

Tipos de cuantificaciones:
v Cuantificación absoluta: cuantificar lo que tienes realmente en la muestra a partir de una
recta patrón. ES decir, cuantifica elementos desconocidos según una cantidad conocida. En
primer lugar, creas una curva de patrones; a continuación, comparas los elementos
desconocidos con la curva de patrones y extrapolas un valor.
v Cuantificación relativa: se analizan los cambios en la expresión génica en una muestra
determinada en relación con otra muestra de referencia (como una muestra de control sin
tratar). Buscas genes que tienen una determinada expresión, genes endógenos, que no varían
su número.

Diferencias entre un PCR en tiempo real y una convencional:

142
 • Los MICROARRAYS, son pequeños vidrios, membranas, plástico o soporte en sílice. En su superficie se
disponen miles de sondas (fragmentos de DNA, nucleótidos) con una capacidad de análisis de miles
de genes (normalmente 500-2000). La cuantificación se realiza por un proceso de hibridación del DNA.
Los datos se obtienen a partir de la lectura de fluorescencia de los genes. Es un proceso ultra high
“through put”.

Tienes el genoma, y después de la PCR de los probes, que son como primers, éstos se colocan sobre
la superficie de la sílice. Entonces, tú tienes la muestra del paciente y una de referencia, y lo que haces
es extraerles el RNA, y estos se marcan con fluorescencias (color rojo y verde). Después los hibridas y
se añaden al mismo sílice. Después este se somete a láseres de excitación para cada tipo de
fluorocromo. Después estos datos se superponen y podrás ver la expresión génica de la muestra del
paciente.

Para el cáncer de mama a través de los microarrays se hacen diferentes perfiles, que sirven de pruebas
complementarias al diagnóstico, ya que se puede comprar con los diferentes perfiles histológicos.

• INMUNOHISTOQUÍMICA, hay dos tipos:

o Inmunohistoquímica directa: tenemos un antígeno que detectamos mediante un anticuerpo
(vamos directamente a buscar el antígeno).
o Inmunohistoquímica indirecta: tenemos una serie de proteínas. Son reconocidas por un
anticuerpo primario. Se añade un anticuerpo secundario que permita la identificación del
anticuerpo primario (está marcado con algún tipo de sustancia cromógena) dando una señal.

Para hacer una técnica inmunohistoquímica, necesitas en un portaobjetos con una muestra de tejido
previamente procesado e incluido en parafina. Tenemos que quitar la parafina de la muestra, das calor al porta
para liberar al antígeno. Una vez lo has liberado añades los anticuerpos primario y secundario (en el caso de
que sea necesario) y observas microscópicamente para hacer el diagnóstico.
En esta técnica, dependiendo de sustancia cromógena que utilicemos, usaremos MO o MF (fluorescencia).

DETECCIÓN DE MUTACIONES

• SECUENCIACIÓN: La secuenciación es una técnica muy utilizada que permite determinar el patrón
genético del paciente.

143
 o Secuenciación automática Sanger: Coges un nucleótido, cuando tienes una secuencia
determinada, la PCR va cogiendo los nucleótidos complementarios de la cadena. Se consigue
un fragmento de gen del cual puedes hacer análisis bioinformático.
El problema es que tienes que ir trozo a trozo para estudiar un solo gen y hacer en cada uno
una amplificación por PCR. Es muy lento y depende de la longitud del gen.

o Sondas de Taqman: Haces una sonda y con un fluorocromo quieres saber la posición donde
hay algún cambio de bases. Marcas el fragmento y emite fluorescencia por la reacción de la
polimerasa.
Es una forma rápida de analizar pacientes con una mutación conocida.
La sonda TaqMan se basa en la actividad exonucleasa 5'-3 'de la Taq polimerasa para escindir una
sonda marcada ya hibridada a la secuencia diana. La escisión de la sonda permite la emisión
de fluorescencia. Por lo tanto, la fluorescencia detectada en el termociclador de la PCR cuantitativa es
directamente proporcional a la del fluoróforo liberado y la cantidad de ADN molde presente en la PCR.
Perdón por este tocho pero la pava se explica tan mal que he tenido que buscar de qué iba esto en
realidad.

Anteriormente (PCR, Sanger) cuando se buscaba alguna mutación tenías que hacer una PCR o una técnica de
secuenciación para aislar los cambios y hoy en día con las nuevas tecnologías se consigue aislarlos con un solo
tubo y una sola extracción de DNA (Target regulation), se facilita mucho el diagnóstico.

• NEXT GENERATION SEQUENCING

Por ejemplo, antes en el caso de cáncer de mama se hacía el BRCA 1 y 2 y cada paciente salía a 3000 euros y
tardabas 4 meses. Hoy en día con NGS (Next Generation Sequencing), hacemos un análisis que cuesta 300
euros y analizamos 100 genes teniendo el resultado en 5 días.

Este método se basa en coger tu genoma, lo fragmentas en trozos y secuencias estos trozos por amplificación
de PCR. Estos trozos se solapan y determinas la secuencia de cambios.

Hay dos tecnologías, en este caso la IonTorrent: se ponen en un tubo las secuenciacias, se hace una PCR en
emulsión con un aceite al que se unen los fragmentos marcados. Se basa en detectar los protones que se
liberan en la unión de la PCR por emulsión y la secuenciade DNA. Una maquina lee el resultado porque según
el nucleótido que se une con el aceite el potrón tiene un determinado comportamieto que podemos discernir
y conseguir de este modo la secuencia.

Después tenemos Illumina, un aparato mucho más

grande que sigue el mismo que Ion Torrent, muy útil a
nivel de anatomía patológica, pero muy caro.

144
Limitaciones: Es imprescindible completar con otras técnicas. Actualmente, todos los resultados que se
obtienen se tienen que verificar con la Técnica Gold Standard- Sanger. La NGS no es aprovecha el 100% de los
genes, se pierden fragmentos. Además, estos equipamientos son muy costosos, por ello se está mirando de
centralizarlos en un hospital y que todas las pruebas se hagan allí. Finalmente, es imprescindible que se tengan
conocimientos en bioinformática: equipos multidisciplinares.

Ventajas:
Se aumenta el rendimiento: se analiza un gran número de genes y de muestras a la vez. Dado que optimizamos
recursos, disminuyen los costes. Además, también disminuye el tiempo de espera de los resultados.

Inconvenientes:
Tenemos menor sensibilidad, datos genómicos excesivos y hay una
dificultad para interpretar los resultados.

• MPLA
Es una técnica suplementaria basada en la amplificación del
número de copias del DNA. Haces un primer, lo ligas y detectas
todos los fragmentos del ADN. Lo que se detecta son variaciones
en el número de copias, es decir copias anormales que pueden
variar hasta solamente un nucleótido. Presentan la ventaja de

145
 permitir el análisis de hasta 40-50 secuencias blanco simultáneamente. Son técnicas muy usadas para
la detección de, sobre todo, deleciones y duplicaciones del genoma. Se aplica a estudios en genética
humana, citogenética e investigación en cáncer. También permite detectar metilaciones.

BIOPSIA LÍQUIDA

Para el diagnóstico del cáncer pulmón se necesita saber algunos valores fisiopatológicos. Por ejemplo,
sabemos que los pacientes con este tipo de cáncer tienen las LK elevadas. Para poder detectar estas proteínas
y otras presentes en el cáncer, se tiene que hacer una biopsia líquida. Con ella, nos acercamos más al
diagnóstico del tipo de cáncer y ajustamos mejor el tipo de tratamiento. Generalmente, se hace en sangre,
pero también sirve cualquier fluido biológico que contenga material genético tumoral que se pueda
caracterizar molecularmente para obtener información del tumor. Es decir, no se necesita tejido tumoral en
sí, nos vale el material genético proveniente éste. Es por ello, que se pueden usar muestras de orina, saliva,
líquido cefalorraquídeo (LCR) o líquido pleural. La mayor ventaja de esto es que no es nada invasivo. Además,
puedes determinar dentro de cada tipo de tumor, las diferentes mutaciones que cada paciente pueda tener,
es decir, detectas la heterogeneidad intra-tumoral (va bien para ajustar el tratamiento).
De las muestras podemos obtener: células tumorales circulantes (= células cancerosas liberadas del tumor
primario al torrente sanguíneo), ácidos nucleicos tumorales circulantes y exosomas. Con un tubo de sangre
puedes detectar el estado mutacional cuando no hay tejido tumoral accesible, cuantas más mutaciones
encuentres, más agresivo es el tumor. Puedes, igualmente, detectar la enfermedad de manera temprana,
pudiendo prevenir una posible metástasis. También tenemos una mejor representación del tumor (vemos la
heterogeneidad del tumor) y de la enfermedad (tumor en sí y la metástasis).

En la siguiente tabla podemos observar las diferencias entre la biopsia tisular y la líquida:

146
 TEMA 10: PATOLOGÍA DEL DESARROLLO Y PEDIÁTRICA

PATOLOGÍA DEL DESARROLLO

Es la patología (enfermedad) resultado de la interferencia del desarrollo normal del producto de la gestación.

Enfermedades o séquelas que hay en el niño o madre cuando hay un error en la gestación.

Es una patología muy amplia que engloba procesos patológicos relacionados con la placentación, la
embriogénesis, el crecimiento fetal, el nacimiento (durante el parto), la adaptación a la vida extrauterina y al
desarrollo neonatal (crecimiento del niño).

CLÍNICA DE LA PATOLOGA DEL DESARROLLO

Puede producir aborto espontáneo o patología materna y/o fetal. Problemas en la salud del feto o salud de la
madre.

Es muy importante establecer un diagnóstico preciso, y determinar la causa de la alteración del desarrollo
para determinar el riesgo de las recurrencias en futuros embarazos, la posibilidad de diagnóstico prenatal e
incluso de tratamiento pre o postnatal.

Si sabemos la causa, podemos aconsejar a la madre sobre el pronóstico de los futuros embarazos.

Si es una infección no tiene ningún valor pronóstico en los siguientes embarazos, pero si descubrimos que
tiene una enfermedad genética o una alteración genética podemos informar de que posibilidades tiene de
que el próximo embarazo sea viable.

Son muy útiles los comités multidisciplinarios para tratar las patologías del desarrollo y para asesorar en los
dilemas éticos que se plantean en esta asistencia.

La medicina está evolucionando muy rápido en este campo. En los comités multidisciplinares que se hacen
para valorar la patología del embarazo, se toman decisiones de de tratamiento en el feto (intraútero). Ya que
si tiene algún problema que se puede solucionar vía intraútero se le derivará a un especialista. Si sabemos el
diagnóstico pronto, se puede tratar antes del parto.

En estos casos se nos presentan varios conflictos éticos: ¿Hasta que punto una malformación es indicativa de
interrumpir un embarazo? (no son decisiones que se tomen unilateralmente).

PATOLOGÍA FETAL

DEFECTO CONGÉNITO

(Es sinónimo de defecto de nacimiento o defecto connatal)

El niño ha nacido con una anomalía del desarrollo morfológico, estructural, funcional o molecular, presente
en el momento del nacimiento. Pueden pasar desapercibidas en el momento del nacimiento.

147
Ya esta presente en el momento del nacimiento aunque no hayamos sido capaces de diagnosticarlo antes.
Puede pasar que le des el alta al niño y que vuelva al mes presentando la patología, porque no te diste cuenta.

Por ejemplo, puede tener problemas en el píloro y que no deje pasar bien el alimento del estómago al duodeno
pero no nos demos cuenta hasta dentro de un mes.
La ETIOLOGÍA de esta patología puede ser tanto intrínseca como extrinseca, y no solo se debe a alteraciones
genéticas (defectos monogénicos, alteraciones cromosómicas, herencia multifactorial…), sino que también
puedes estar causadas por teratógenos ambientales o falta de micronutrientes. (pregunta de examen de 2019)

La incidencia general de los defectos congénitos se estima entre el 0,5 y el 1% en el momento del nacimiento,
si añadimos los diagnósticos en el alta, se incrementa hasta un 2-4% y puede incrementar hasta un 10% si se
controla a los niños durante unos años.

Es difícil predecir su frecuencia, ya que muchas de estas patologías pasan desapercibidas en el momento del
parto y no se diagnostican hasta que es un lactante o incluso pediátrico avanzado.

DEFINICIONES

Estas definiciones son importantes, ya que desde el punto de vista embrionario los agentes externos
teratógenos, infecciosos o tóxicos van a dar unos efectos mucho más graves porque se está llevando a cabo la
organogénesis.

EMBRIÓN: comprende las primeras 8 semanas de gestación (10 semanas contadas desde la última regla).

PERIODO FETAL: des del inicio de la semana 9 hasta la semana 22.

* Los suplementos de ácido fólico y los efectos que queramos tener tienen que ser previos a la gestación o
durante el periodo embrionario.

DEFECTOS CONGÉNITOS

- ALTERACIONES INDIVIDUALES: malformaciones, deformaciones, disrrupción y displásia.

- ENTIDADES POLIMARFORMATIVAS: asociaciones de alta frecuencia, defectos de zona de desarrollo,

síndrome y secuencia.

Muchas veces no se presentan como una única alteración sino que se asocian, en estos casos lo que buscamos
es saber si se relacionan etiológicamente (síndromes).

Cuando encontramos una malformación o defecto congénito es muy probalble que no vaya solo por lo que
hay que examinar al niño de arriba a abajo.

MALFORMACIÓN

Es un defecto morfológico de un órgano, de una parte de un órgano o regio del organismo, que resulta alterada
por un proceso de desarrollo intrínsecamente anormal.

148
El término intrínseco se refiere a que el potencial de desarrollo es anormal desde su inicio.

Generalmente están causadas por alteraciones cromosómicas o herencia multifactorial (alteraciones de un

solo gen).

Las malformaciones más frecuentes son las cardiacas, las del tubo neural.

MALFORMACIONES DEL TUBO NEURAL

Los defectos del tubo neural afectan al encéfalo y/o a la medula espinal y se encuentran entre las anomalías
congénitas mas frecuentes.

La incidencia se estima en 0,7 de cada 1.000 nacimientos (7 de cada 100 nacimientos aproximadamente).

* El 94% de las madres no habían tomado ácido fólico periconnacimiento. Muy importante el aporte
vitamínico durante el periodo embrionario! (está demostrado que reduce el riesgo)

Los tipos más frecuentes de defectos del tubo neural son la espina bífida, anecefalia y el encefalocele.
Presenten una alta morbimortalidad por lo que es muy importante su prevención (aporte vitamínico).

- ESPINA BÍFIDA: es una hérnia de las menínges, de la médula espinal o de las dos a través de una apertura
defectuosa de la columna vertebral. Puede ser abierta (mielomeningocele), con recubrimiento meníngeo
(meningocele) o estar cubierta por piel de aspecto normal (espina bífida oculta). Se pueden diagnosticar a
las pocas semanas mediante ecografía porque son bastante llamativo. La localización más frecuente es en
la zona lumbar.

- ANENCEFALIA: es la absecia total o parcial del ecéfalo y la absencia total o parcial de los huesos de la bóveda
craneal (calota) y de la pue que lo recubre. Es muy grave, en una radiografía se ve y es habitual que se
diagnostique las primeras semanas y se produzca una interrupción legal del parto.

- ENCEFALOCELE: es una hernia de tejido encefálico, generalmente cubierta por meninges, que se produce a
través de un defecto de un hueso.

* En estos casos, cuando hablemos de incidencia nos referiremos a número de embarazos ya que no podemos
hablar de nacimientos puesto que estas malformaciones son incompatibles con la vida (la mayoría de los
niños, si nacen, mueren a las pocas horas).

MALFORMACIÓN CARDÍACA

Són las malfromaciones congénitas más frecuentes y no se pueden prevenir. La prevalencia es de 4-12/1000
nacidos vivos y al rededor del 25-30% de los niños con cardiopatía congénita se presentan en síndromes
polimalformativos (tienen asociados otras malformaciones).

En general, la más frecuente es la CIV (comunicación interventricular) (hasta un 60%), seguida por la CIA, EP,
ductus, coartación de aorta, defectos del septo atrioventricular, tetralogía de Fallot, estenosis aórtica… las
más frecuentes son compatibles con la vida.

149
* La mejora de los equipos de ecografía nos permite detectar CIV más
pequeños y antes.

- TETRALOGIA DE FALLOT: se produce una estenosis pulmonar (primaria),

con una hipertrofia del ventrículo derecho (secundaria) y además se
produce una comunicación interventricular (shunt y mezcla de sangre
oxigenada con no oxigenada) y una dextroposición de la aorta.

DISRRUPCIÓN

Defecto morfológico de un órgano, parte de un órgano o de una región más extensa, resultado de un fallo de
orígen extrínseco al desarrollo, que originariamente era normal. Las alteraciones extrínsecas no son
hereditarias (ejemplo: bridas amnióticas).

Durante el embarazo, puede ocurrir que las membranas amnióticas se rompan. Dentro del líquido amniótico
se forman unas bandas de membranas amnióticas, y si se tiene la mala suerte de que el feto se enganche una
extremidad puede irrumpirla o amputarla (irrupción congénita). No es hereditario, si pasa en un embarazo no
tiene por que pasar en un posible embarazo futuro.

DEFORMACIÓN

Anomalía de la forma, configuración o posición de una parte del cuerpo por

factores mecánicos no disrruptivos. Por ejemplo, torticolis congénita, pie de
zambo (equino varo)…

Se producen por causas extrínsecas (falta de líquido amniótico, constricción

uterina…).

- PIE EQUINOVARO (talipes equinovarus): deformación que combina el

antepie con el retropie en equino (flexión plantar) y en varo (rotados hacia la línea media). Dicho de otra
forma, el pie se dirige hacia abajo y hacia dentro y está rotado hacia fuera a lo largo del eje. Una de las
causas es la presencia de oligoamnios durante el embarazo.

DISPLASIA

Organización anormal celular en los tejidos con resultados morfológicos alterados.

- DISPLASIA CONGÉNITA: se refiere a una desorganización de las células en los tejidos (tisular). Ejemplos:
acondroplasia (mutación de un gen de un factor de crecimiento y que por falta de este factor de crecimiento
los huesos largos no crecen de forma normal), síndrome de Zellweger (hepato-cerebro-renal) (es una
enfermedad lisosomal, que produce un acúmulo de ácidos grasos de cadena larga. En el SNC las neuronas
crecen en un tejido neuronal anómalo y displásico llamado pilimicrofilia).

TERMINOLOGIA

- AGNESIA/APLASIA: falta completa de un órgano. Absencia de formación de una parte del cuerpo durante la
embriogénesis. Por ejemplo: pulmonar, renal bilateral…

150
- ATRESIA: ausencia de abertura en vísceras huecas como el tubo digestivo o las vías urinarias. La más
frecuente es la del duodeno. La atresia esofágica muchas veces se asocia a una fístula traqueal.

- HIPOPLASIA: desarrollo incompleto o menor medida de un órgano, con disminución del número de células
que lo forman. Se puede producir una hipoplasia pulmonar a causa de un oligoamnios (es incompatible con
la vida).

- HIPERPLASIA: aumento del tamaño de un órgano por incremento del número de células. Un caso que es
clínacamente significativo son los fetos femeninos que por una mutación genética presentan un fallo en la
síntesis del colesterol y la aldosterona, y no se produce cortisol, el cuerpo responde con una hiperplasia de
glándulas suprarrenales por acumulo de andrógenos, se produce una masculinización del feto.

SECUENCIA

Cuando tienes una alteración hay que mirar que no haya más. En general halamos de síndromes. No todas las
asociaciones cumplen el criterio de síndrome, sino que muchas veces son secuencias. La secuencia es que
hemos encontrado la causa y todas las alteraciones son producidas por un defecto anterior.

Se conoce como secuencia a una cascada de malformaciones que se inician a partir de una aberración inicial,
que activa efectos secundarios en otros órganos.

Por ejemplo, el mielomeningocele provoca anomalías secundarias del tipo parálisis en las extremidades
inferiores, atrofia muscular e infecciones urinarias.

* El oligoamnios produce alteraciones en el feto por compresión.

- SECUENCIA OLIGOAMNIOS (SÍNDROME DE POTTER)

No es un síndrome. El primer fallo provoca una disminución del líquido

amniótico,ya sea por una agenesia renal, por una rotura de membranas con
fuga de líquido amniótico o una obstrucción de la orina. El feto estará
comprimido con las extremidades en flexión forzada (defectos de posición de
manos y pies), la cara con unos párpados muy marcados (alteración facial) e
hipoplasia pulmonar.

SÍNDROME

Patrón de anomalías múltiples que están relacionadas patogénicamente entre sÍ pero no cumplen el criterio
de secuencia (cascada). Por ejemplo el sindrome de down o el síndrome de Turner (son compatibles con la
vida, aunque la mayoría no).

Pueden estar causados por infecciones virales, alteraciones cromosómicas específicas…

DEFECTOS DE LA ZONA DE DESARROLLO

Son múltiples anomalías que aparecen como resultado de un únoco trastorno de desarrollo de un campo
embriológico. Por ejemplo, defectos de la línea media como el encefalocele o el labio hendido (defecto óseo
y cutáneo, se puede corregir quirúrgicamente y llevar una vida normal).

151
Cuando un feto muere asfixiado por insuficiencia respiratoria (inmadurez), se observa una congestión cutánea
muy marcada cuando la fijamos en formol (color parduzco). En cambio, cuando el feto muere intraútero, lo
podemos datar porque se produce una maceración y una momificación.

ASOCIACIONES DE ALTA FRECUENCIA

Son múltiples anomalías que aparecen de forma no causal, que no muestran ninguna relación etiológica o
patogénica y que no constituyen secuencia, síndrome o defecto de campo.

Por decirlo de alguna manera, es todo lo que no se puede clasificar ni como secuencia ni como síndrome ni
tampoco como defecto de campo. Son todos los patrones de malformaciones que se asocian pero no tenemos
ni idea como ocurren.

V Anomalías vasculares y vertebrales.

A Maltormaciones anales.

C Cardiopatía congénita.

T Fístula traqueo-esofágica.

E Atresia esofágica.

R Anomalias del radio.

L Anomalía de las extremidades.

Es un patrón de repetición.

FRACASO DE LA CONCEPCIÓN - ABORTO ESPONTÁNEO

ETIOLOGÍA

1. Alteraciones genéticas (error intrínseco).

2. Infecciones (sobretodo en el segundo trimestre, problema extrínseco).
3. Factores mecánicos.
4. Alteraciones endocrinas.
5. Alteraciones inmunitarias.

INCIDENCIA

Un 15% de los embarazos clínicamente reconocidos acaba en aborto espontáneo durante el primer trimestre.

No es posible evaluar con precisión las tasas de perdida total embrionarias. Muchos embriones no consiguen
implantarse o se pierden antes de que la madre reconozca que está embarazada.

ABORTO ESPONTÁNEO

152
1. Estudio histopatológico, de la placenta o restos ovulares (intentar que la mujer recoja sangre, placenta o
restos ovulares). Cuando ves vellosidades puedes afirmar que si que es aborto.

2. Estudio autópico (si es posible se hace la autopsia del embrión o feto).

3. Estudios genéticos y moleculares sobre la placenta o el feto (estudios del cariotipo y del ADN fetal en
sangre periferica). Antes se recurría a la amniocentesis para intentar coger células descamadas del feto en
el líquido, hoy en día, mediante las biopsias líquidas somos capaces de encontrar ADN del feto en sangre
periférica.

ABORTO AL INICIO DE LA GESTACIÓN

Las anomalías genéticas están presentes en aproximadamente el 60% de los abortos de las primeras semanas
del desarrollo.

La mayoría de las anomalías, raramente se ven en los fetos supervivientes (trisomía 16, monosomía X…).

ABORTO TARDANO +20SG

Tenemos que sospechar de infecciones, problemas metabólicos maternos (causas no intrínsecas).

Una proporción cada vez más grande de abortos causados por problemas que han surgido durante el
embarazo, como infecciones, rotura de membranas, deterioro de la transferencia uteroplacentaria…

RESTOS OVULARES

Muestra muy frecuente a los laboratorios de patología. Diagnostico sencillo y simple pero aporta datos útiles
para el manejo clínico del aborto.

- Comprobar la gestación (presencia de vellosidades o trofoblastos).

- Comprobar el lecho de implantación (si es una embarazada de primer trimestre que acude a urgencias con
una rectorragia y macroscópicamente se observan vellosidades no se le puede dar el alta porque muy
probablemente presente un embarazo ectópico).

- Descartar procesos infecciosos u otras patologías (enfermedad trofoblástica gestacional). Se observan

infiltraciones e inflamación en las velllosidades.
Durante el primer trimestre las vellosidades son grandes y casi no hay capilares, puesto que no hay mucho
intercambio gaseoso. En cambio, en el tercer trimestre las vellosidades son más pequeñas y hay abundantes
capilares para el intercambio gaseoso.

En la trompa uterina se pueden producir embarazos ectópicos, el anatopatólogo observará la pared de la

trompa con su epitelio característico, un coágulo de fibrina y las vellosidades implantadas. Es una situación de
riesgo vital y causa de muerte, si no se diagnostica pronto puede conducir a hemorragias.

TIPO DE INFECCIÓN

- INFECCION AGUDA: la priemra respuesta inflamatoria esta mediada por los neutrófilos. (los neutrófilos no
solo se asocian a infecciones agudas, sino que también a infecciones bacterianas)

153
- INFFECCION CRÓNICA: cuando hay linfocitos. (los linfocitos también se asocian a infecciones parasitarias y
víricas)

PROCESOS INFECCIOSOS (sobretodo durante el segundo trimestre)

Infiltración de los tejidos por células inflamatorias, con predominio de linfocitos (mononucleares) y neutrófilos
(polimorfonucleares).

- VILLITIS por CMV (citomegalovirus): infiltraciones focales, con linfocitos y células plasmáticas, con algunos
neutrófilos. Es la infección congénita más frecuente que produce una morfología celular característica en
forma de ojo. Solo 1-2/1.000 son sintomáticos.

- VILLITIS por Toxoplasma: infiltrados limnfohistocitarios focales con células gigantes multinucleadas.
- VILLITIS por Listeria monocytogenes: forma microabcesos con neutrófilos. Los brotes esporádicos se asocian
a la ingesta de carne cruda y leche no pasteurizada.

CAUSAS GENÉTICAS

- ALTERACIONES CROMOSÓMICAS: se producen alteraciones de la dotación cromosómica (triploidías o

nonosomías), por errores de las divisiones meióticas de los gametos.

Hay alteraciones del cariotipo, en 10-15% de los nacidos vivos con malformaciones. Las trisomías más
frecuentes son la del 21, 13 y 18 (las compatibles con la vida). El 80-90% de las aneuploidías mueren
intraútero. La mayor parte son alteraciones esporádicas y no tienen porque afectar a embarazos futuros.

*El patrón familiar del síndrome de Down se exlica por alteración de la gametogénesis paterna, producidas
por una translocacción de un gen que se transmite entre generaciones.

SÍNDROME DE DOWN (trisomía 21): presentan talla baja, cara plana, braquicefálea y leve microcefálea, con
retraso mental; cara plana con una nariz pequeña e hipercolesterolísmo; cuello corto y exceso de piel en la
espalda (pliegue nucal); manos con pliegue transversal; malformaciones cardiacas en un 40% de los casos;
malformaciones digestivas (hérnia umbilical, estenosis intestinal); y predisposición a la leucemia. Incidencia
de 1/700 nacimientos.

SÍNDROME DE EDWARDS (trisomía 18): presentan micrognatia, nariz picuda, hipotelorismo, orejas bajas,
cuello corto, occipital prominente, dedos solapados, retraso mental y del crecimiento, malformaciones
cardiacas, malformaciones renales y pies equinos. Incidencia de 1/8.000 nacimientos.

SÍNDROME DE PATAU (trisomía 13): presentan microcefálea y retraso mental, microftálmia, labio leporino,
paladar hendido, polidactilia, malformaciones cardiacas, hernia umbilical, malformaciones renales y pies
equinos. Incidencia de 1/15.000 partos.

- ALTERACIONES MONOGENÉTICAS: pueden ser la causa de malformaciones congénitas mayores, si afectan

a genes implicados en la embriogenénesis. Siguen un patrón de herencia mendeliana (autosómicos
dominantes, recesivos o ligados al cromosoma X). Son ejemplos: acondroplasia y enfermedad renal
poliquística infantil. Hay que informar de las probabilidades de volver a sufrir una malformación en
embarazos futuros.

154
 ACONDROPLASIA: mutación del gen EGFR3 (receptor del factor de crecimiento epidérmico), produce un
incremento de la función del regulador negativo. Disminución del crecimiento óseo, enanismo con
extremidades cortas.

INDICACIONES DE ESTUDIO DE ALTERACIONES GENÉTICAS

- Madre de edad avanzada.

- Padre con hijos anteriores afectados de trastorno cromosómico.
- Feto con malformaciones en la ecografía.
- Concentraciones séricas anormales de AFP, BHCG o estriol (triple prueba).

* Antes se realizaba la prueba de amniocentesis, pero conlleva un riesgo del 1% a producir aborto. Hoy en día
se utiliza el método de la biopsia líquida.

ETIOLOGÍA (*examen)

CAUSA FRECUENCIA

GENÉTICA
- Alteraciones cromosómicas. 10-15%
- Herencia mendeliana (monogenéticas) 2-10%

AMBIENTALES
- Infecciones materno-fetales. 2-3%
- 6-8%
Enfermedades maternas.
1%
- Drogas y fármacos. -
- Radiaciones.
MULTIFACTORIALES 20-25%

DESCONOCIDAS 40-60%

CAUSAS AMBIENTALES

Drogas, fármacos, agentes químicos industriales o agrícolas (pesticidas), radiaciones e infecciones.

- FÁRMACOS: después del desastre de la talidomida, los efectos de los fármacos en gestantes son
ampliamente investigados.

• QUIMIOTERAPIA (antagonista de los folatos y agentes alquilantes): pueden producir microcefália,

alteraciones de las extremidades y déficid de crecimiento. Son inhibidores del crecimiento celular.

• ESTEROIDES ANDROGÉNICOS: producen virilización femenina.

• ANTIEPILÉPTICOS: producen anomalías cardiacas, esqueléticas, cerebrales y faciales, con retraso mental.

155
 • WARFARINA (antibiótico): produce hipoplasia nasal, atrófia óptica, anomalías esqueléticas y retraso
mental.

- DROGAS: el consumo de alcohol está relacionado con microcefalia, anomalías faciales, anomalías de las
articulaciones y déficit del crecimiento. El consumo de tabaco incrementa el riesgo de bajo peso al
nacimiento, síndrome de la muerte súbita del lactante y trastornos de déficit de atención (TDA).

- RADIACIONES: la exposición a altas dosis de radiación “in utero”, causa microcefalia con retraso mental.

- INFECCIONES: el virus de la rubeola se reconoce como teratogénico en los primero 4 meses, con un mayor
riesgo para el feto infectado a las 8-10 semanas. Produce un retraso del crecimiento, microcefalia,
microftamia, defectos del septo cardiaco y persistencia del conducto arterioso.

PATOLOGÍA DEL NACIMIENTO (ASFIXIA Y TRAUMA EN EL PARTO)

ASFÍXIA DURANTE EL PARTO

Las concentraciones uterinas son la causa inevitable de la disminución del aporte sanguíneo materno-fetal.

Causas: maternas (pre eclamsia), pacentarias (obstrucción del cordón o infarto placentario) y fetales (retardo
del crecimiento), pueden aumentar el riego y producir asfixia fetal.

* Es muy importante, como profesionales sanitarios, informar de los riesgos que conlleva parir en casa, ya que
cuando el feto pasa por el canal del parto, se comprime y se limpia de líquido amniótico, para que al salir,
los alveolos estén libres y pueda respirar. En el “parto en la bañera” el feto presentará una dificultad
respiratoria ya que su primera respiración es debajo del agua, no entrará aire y no se cerrará la circulación
pulmonar.

TRAUMA DURANTE EL PARTO

El paso del feto por el canal del parto es un proceso traumático, se pueden ocasionar lesiones traumáticas
significativas, pero no son significativas en los países desarrollados.

. Traumas menores: cefalohematoma, fractura de huesos largos…

. Traumas severos: hemorragia subdural.

Tres situaciones en las que se pueden producir traumas fetales:

1. Partos instrumentalizados (cafálica-rotación con fórceps).

2. Parto con presentación de nalgas.
3. Partos con niños anormaes: macrosomas, con tumores o defectos neuromusculares.

PATOLOGÍA PEDIÁTRICA

156
• Trastorno por prematuridad.
• Infecciones perinatales.
• Anoxia por sufrimiento fetal.
• Isoinmunización.
• Enfermedades metabólicas.
• Síndrome de la muerte súbita.
• Patología tumuroal.

PREMATURIDAD

Edad gestacional inferior a 37 semanas. Las complicaciones de la prematuridad representan la segunda causa
de mortalidad después de las malformaciones congénitas. Cuanto mayor es la edad de la madre, mayor es el
riego de prematuridad.

El desarrollo del sistema respiratorio es lo más importante en el prematuro porque determina la supervivencia
después de parto.

La 24ª semana gestacional es crítica en la maduración pulmonar (fase canicular-sacular).

- CAUSAS DE LA PREMATURIDAD:

• Rotura prematura de las membranas

placentarias (1/3 de los partos pretérmino).
• Infección intrauterina (1/4 de los partos
pretérmino).
• Gestación múltiple (por falta de espacio físico).
• Causa uterina, cervical o placentaria (distorsión
por motivos uterinos, insuficiencia cervical o
placentaria previa). * Insuficiencia cervical se da
en mujeres que han sido intervenidas por
lesiones intraepiteliales del cervix, el
tratamientoconsiste en aguantar el cervix con un
alambre para que aguante el embarazo.

- RIESGOS DE LA PREMATURIDAD

• Enfermedad de la membrana hialina (síndrome

de dificultad respiratoria neonatal).

• Enterocolitis necrotizante (ECN).

• Sepsis.
• Hemorragia intraventricular.
• Complicaciones a largo término.

157
 SDRN

MEMBRANA HIALINA
(plasma, fibrina, células PREMATUREIDAD
necróticas, acúmulos Deficit de surfactante pulmonar
alveolares)

Atelectasia
Daño endotelial y
HIPOXEMIA
epitelial
Acidosis

Vasoconstricción e
hipoperfusión pulmonar

SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA NEONATAL (SDRN)

- TRATAMIENTO: surfactante exógeno y prevención con corticoterapia antenatal.

- PRONÓSTICO: depende del peso y la madurez del neonato, y de la rapideza del inicio del tratamiento.

- COMPLICACIONES A LARGO TÉRMINO: displasia broncopulmonar.

DISPLASIA BRONCOPULMONAR

Complicación tardía de la prematuridad, después de la ventilación mecánica. Se presenta fibrosis intersticial y

desarrollo inadecuado de los alveolos, provocan la persistencia de la dificultad respiratoria.

Actualmente es poco frecuente en neonatos de más de 30 semanas y de 1.200g de peso en el nacimiento.

HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR

Depende de la gravedad, podrá producir hidrocefalia obstructiva o incluso la muerte.

En el epéndimo (IIIº ventrículo), la capa germinal es una zona donde hay una gran cantidad de neuronas
disgregadas (las que formarán en córtex) y está muy vascularizada y es muy sensible a los cambios de presión
arterial. Un niño con una fibrosis que produzca vasoconstricción puede presentar hemorragias intracraneales-
ventriculares. Zona muy lábil y sin obtáculos, propensa a hemorragias.

Por otra parte, también se puede producir una obstrucción de la circulación del LCR dando lugar a una
hidrocefalia.

ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE (ECN)

158
Es una isquemia intestinal en el lactante. Presenta una incidencia inversamente proporcional a la edad
gestacional. Lo sufren 1/10 nacidos de muy bajo peso (-1.500g), presenta una elevada mortalidad.

En clínica se observa distensión abdominal y excrementos con sangre; y estenosis post-ECN.

INFECCIONES FETALES Y PERINATALES

1. TRANSCERVICAL
• Ascendente.

2. TRANSPLACENTARIA
• Hematógena.

INFECCIONES TRANSCERVICALES

La mayoría están causadas por bacterias y algunas por virus (Virus del herpes simple tipo II). Puede ocurrir
intraútero (aspiración del líquido amniótico infectado) o durante el pasa por el canal del parto infectado.

En clínica se observa pneumonia, sepsis y meningitis.

INFECCIONES HEMATÓGENAS

La mayoría están causadas por virus o parásitos (Toxoplasma) y algunas bacterias (Listeria, causa aborto
espontáneo). El acceso a la circulación fetal se produce desde las vellosidades coriónicas o por transfusión
materno-fetal durante el parto (HIV y VHB).

En clínica se observa aborto espontáneo, muertonatos, hidropesía fetal y anemia congénita.

ANOXIA POR SUFRIMIENTO/ESTRÉS FETAL

Causa: hemorragias viscerales, hemorragia cerebral intraventricular y subependimaria, petéquias tímicas y

pleurales, aspiración amnio-meconial pulmonar, hematoma subcapsular hepático y enterocolitis necrotizante.

En la autopsia se observan petequias en las superficies pleurales de los órganos.

ASPIRACIÓN AMNIOMECONIAL

SUFRIMIENTO/ESTRÉS FETAL

Expulsión del meconio Reflejo respiratorio

INSPIRACIONES

Aspiración del líquido amniótico con meconio, irritante

159
 NACIMIENTO

DIFICULTAD RESPIRATORIA Mejora con lavados traqueales

* A partir de la semana 20, el feto presenta reflejo inspiratorio, no muy profundo pero si que es capaz de
respirar y llenar los pulmones de líquido amniótico.

Ante un estrés fetal, este pensara que ya ha nacido y se activará el reflejo respiratorio, aumentando la cantidad
de líquido amniótico.

Los movimientos peristálticos también se activa y si es suficientemente maduro producirá meconio (contenido
intestinal fetal, heces fetales), produciendo un líquido amniótico meconial.

El meconio es irritante y causará una dificultad respiratoria. El tratamiento en estos casos es el lavado de las
vías respiratorias.

ISOINMUNIZACIÓN (*examen)

Consiste en la producción materna de anticuerpos hacia un antígeno de membrana de los hematíes fetales,
no presentes en la madre (y por tanto, de origen paterno), como respuesta a una sensibilización previa.

La incompatibilidad del factor Rh cursa con casos muy graves y es necesaria la profilaxis. Este fenómeno se
produce cuando la madre no presenta el factor Rh y el hijo sí (Rh +). La madre sintetizará anticuerpos antiRh
que atravesaran la placenta y destruirán los hematíes fetales.

- CLÍNICA:

Hematopoesis extramedular:
Anemia
hepatoesplenomegalia

Signos de insuficiencia
Destrucción de los hematíes
cardiaca

Icterícia postnatal

160
 Insuficiencia cardiaca

ANEMIA EDEMAS

DERRAMES

AFECTACIÓN HEPÁTICA SEROSOS

Disminución de la albúmina

La incompatibilidad AB0 presenta una incidencia 4-5 veces mayor que la del factor Rh, pero la clínica es menos
grave. Tiene menos relevancia clínica porque estos tipos de anticuerpo tienen más dificultades para atravesar
la placenta.

Ls clínica depende de la cantidad de anticuerpos:

- Asintomáticos (se les realizará la prueba de Coombs indirecta, que saldrá positiva).

- Anemia hemolítica e ictericia al nacer.

- Anemia hemolítica e ictericia moderada (Hb < 10g/dl y bilirrubina > 4mg/dl), y hepatoespleno megalia (por
hemopopoesis extramedular). Si no se tratan con exanguiniotransfusión desarrollará Kernicterus.

- Hydrops fetal (25%). Edemas, ascitis, derrame pleural, síndrome hemorrágico y palideza intensa.

SÍNDROME DE LA MUERTE SÚBITA EN EL LACTANTE

Muerte súbita de un menor de un año que resulta inexplicable después de una serie de investigaciones,
incluyendo: necropsia completa, examen del lugar de la muerte y revisión de la historia clínica. (protocolo de
Pediatric pathology, 11:648-677, 1991).

PATOLOGÍA TUMORAL

Los tumores son una causa rara de muerte en los periodos fetales y neonatales.

Las neoplasias malignas representan una significativa mobilidad y mortalidad en los primeros 14 años de vida,
solo siendo superadas por accidentes, como causa de muerte, es estas edades.

161
Los tumores más frecuentes durante el periodo neonatal son los teratomas y los neuroblastomas.

Solo un 2% de los tumores malignos aparecen en la infancia.

La muerte por neoplasia es la segunda causa de muerte infantil por detrás de los accidentes.
Los más frecuentes son los de origen mesenquimal (en el adulto son los de origen epitelial).
Presentan una conducta biológica e histológica diferente que en los tumores equivalentes en el adulto.
- TERATOMAS

Son tumores encapsulados (quísticos), constituidos por tejodo que recuerda a los derivados normales de las
tres capas germinativas (pueden contener pelo, hueso, cartílago, dientes…).

Su localización más frecuentes es la sacrococcigea (el teratoma sacrococcigeo es el tumor sólido más frecuente
del neonato).

La incidencia presenta dos picos, la neoplasia congénita y al final de la adolescencia.

Generalmente son tumores benignos (75% teratoma de quiste maduro), pero pueden ser m

alignos (12% mezclados con otros tumores de células germinales) o de conducta biológica indeterminada
(teratomas inmaduros).

162
 LOCALIZACIÓN

NEUROBLASTOMA Ganglios simpáticos y médula suprarenal

RETINOBLASTOMA Ojo

S. EWING Hueso

MEDULOBLASTOMA Cerebro

LINFOMA/LEUCEMIA sangre, ganglios simpáticos y médula ósea

TUMOR DE WILMS Riñón

- TUMORES BENIGNOS

HEMANGIOMAS: son los más frecuentes en lactantes, su localización es cutánea (manchas cutáneas planas).
Pueden crecer o involucionar. Su importancia es estética y están asociados al síndrome hereditario Von Hippel
Lindau.

- TUMORES MALIGNOS (son infrecuentes)

Con frecuencia adoptan morfología celular pequeña, azul y redonda. Se necesitan estudios moleculares para
averiguar la línea celular a la que pertenece, el anatopatólogo no lo puede clasificar al microscopio porque las
células están indiferenciadas.

Los tumores de células pequeñas, redondas y azules son tumores indiferenciados , con morfología similar. Su
localización ayuda al diagnóstico. Los estudios inmunohistoquímicos y moleculares son generalmente
necesarios para el diagnóstico

- NEUROBLASTOMA

Es el tumor pediátrico sólido extracraneal más frecuente. El 75% se diagnostican antes de los 5 años. El 70%
es de localización abdominal.

- SARCOMA DE EDWING

ENLOSA LCA MSA CD99

NEUROBLASTOMA + - - -

PNET + - - +

S. EWING +/- - - +

RABDOMIOBLASTOMA +/- - + -

LINFOMA LINFOBLÁSTICO - + - +

163
Se presenta con dolor, fiebre, pérdida de peso e incremento de VSG. Se localiza en la diáfisis femoral. Mediante
Rx se observa un moteado lítico, en capas de cebolla y aumento de la partes blandas. Puede darse en edades
pediátricas avanzadas (!).

- LINFOMA LINFOBLÁSTICO

Leucemia/linfoma, es la patología oncológica pediátrica más frecuente. El 97% de las leucemias son agudas.
Los linfomas son de alto grado.

- NEFROBLASTOMA (TUMOR DE WILMS)

Es el tumor abdominal más frecuente en la infancia y el tumor renal más frecuente. La clínica se presenta con
una masa abdominal. Más del 90% de los casos se detectan a los 6 años de vida.

Se asocia a malformaciones congénitas y a mutaciones del gen WT1.

Tienen un buen pronóstico, más del 80% en tasa de curación global.

164
 TEMA 11: PATOLOGÍA DEL METABOLISMO

El metabolismo es el conjunto de reacciones y procesos físico---químicos que tienen lugar en la célula.

BASES ETIOPATOGÉNICAS

Los trastornos en el proceso metabólico los detectamos como acumulaciones intracelulares de

sustancias.
Estas sustancias pueden ser de dos tipos:

Þ SUSTANCIAS CELULARES NORMALES (FISIOLÓGICAS): Su acumulación desencadena procesos

de degeneración. Como por ejemplo acumulación de agua, lípidos, proteínas, hidratos de
carbono
, etc. En el caso de la acumulación de agua, tendríamos la formación de un edema
(degeneración hidráulica).

Þ SUSTANCIAS ANORMALES (EXÓGENAS O ENDÓGENAS): su acumulación genera alteraciones que

reciben
el nombre de tesaurismosis.
• Exógenas: minerales
• Endógenas: son productos de un metabolismo anormal, muy frecuentes
en el trastorno del funcionamiento de los enzimas. Si falla un enzima, el
metabolito no se producirá o se producirá de forma anormal.

El acumulo de estas sustancias puede ser:

× Transitorio/Reversible o Progresivo/Permanente.
× Inocuo o Tóxico.
× Citoplasmático (lisosomas) o Nuclear.
× Dentro de la misma célula alterada o por trastornos en otros órganos. En el último caso,
la célula está afectada indirectamente por el mal funcionamiento de otro órgano.

Las causas que originan la acumulación son:

a. Disminución de la capacidad de eliminación o metabolización de una sustancia endógena

normal. Ejemplo: hígado graso.

b. Acumulación de una sustancia endógena anormal por defectos en el plegamiento,

transporte y degradación. Ejemplo: amiloidosis.

c. Acumulación de sustancias endógenas anormales por defectos enzimáticos (hereditarios

165
 generalmente).

d. Acumulación de sustancias exógenas anormales no degradables (carbono, silicio, etc.).

166
 TRANSTORNOS HISTOPATOLÓGICOS POR ACUMULACIÓN.

V TRIGLICÉRIDOS (TRASTORNO POR DEPÓSITO DE LÍPIDOS)

Cambio graso (esteatosis)

Lipomatosis: localizada / generalizada (obesidad)
Inflamación crónica: xantogranulomatosa / esteatonecrosi

V COLESTEROL (TRASTORNO POR DEPÓSITO DE LÍPIDOS)

Aterosclerosis.
Xantomas / xantelasmes.
Colesterosis
Necrosis e inflamación

V PROTEÍNAS

Cambio hialino / necrosis fibrinoide

Patología de la membrana basal / tejido elástico
Amiloidosis

V HIDRATOS DE CARBONO

DIABETES MELLITUS
GLUCOGENOSIS

V HIERRO

HEMOSIDEROSIS
HEMOCROMATOSIS

V COBRE

ENFERMEDAD DE WILSON

V CALCIO

CALCIFICACIÓN DISTRÓFICA
CALCIFICACIÓN METASTÁSICA

167
 DEPÓSITO LISOSOMAL
TRIGLICÉRIDOS (TRASTORNO POR DEPÓSITO DE LÍPIDOS)

Los TG se pueden
acumular en:

1. Las células
parenquimatosas:
× Esteatosis: cambio o degeneración grasa.
2. El mesénquima (adipocitos):
× Localizada: lipomatosis. Por ejemplo, lipomas.
× Generalizada: obesidad.
3. Los macrófagos:
× Inflamación crónica xantogranulomatosa.
× Esteatonecrosis.

CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS)

Morfología del cambio graso

× Localización: hígado y corazón. En el caso del hígado, puede llegar a alcanzar un peso de 3---6
kg.
× Macroscópicamente: el órgano afectado puede presentar una aspecto normal o una
coloración amarillenta.
× Microscópicamente: se observan vacuolas citoplasmáticas claras.
En el estudio del corte histológico se observan una serie de bolitas blancas que
representan el hueco donde se hallaba la grasa, que ha sido extraída para llevar a cabo
las distintas reacciones químicas (es como una huella que ha dejado la grasa).
Existen tinciones especiales que nos permiten hacer un diagnóstico: oil red O o Sudán.
En este caso si que se pueden observar las vacuolas llenas de grasa.
× Dd (diagnóstico diferencial): agua, glucógeno y grasa.
× Dx (diagnóstico): fresco teñido con oil red O o Sudán nos indica la presencia de vacuolas
llenas de grasa (la grasa adquiere un color rojizo).

Oil red O H/E

168
Etiología del cambio graso

Se trata de un trastorno asociado a alteraciones frecuentes en el mundo occidental. Las causas son
múltiples:
× Toxinas: alcohol, principalmente.
Fármacos ,aa, metrotrexato, corticoesteroides, NPT, etc.

× Malnutrición proteica.
× Diabetes Mellitus.
× Obesidad.
× Anorexia.
× Gestación (Esteatosis Hepática Aguda de la Gestación)
Como se puede ver, esta alteración se da sobre todo en situaciones de alimentación anormal (exceso,
falta, cambios temporales, etc.).
*Aspirina: en nens petits, l'asirina produeixàprodueix estetatosi del fetge i alteració funcional

INFILTRACIÓN LIPOMATOSA (LIPOMATOSIS)

Se trata de la presencia de tejido adiposo entre las células parenquimatosas, que puede llegar
a producir atrofia de tejidos y órganos, especialmente a nivel cardíaco y ganglios linfáticos.

Según en qué localizaciones y qué proceso las desencadene, suelen ser frecuentes. Por ejemplo,
en el corazón después de un infarto o la aparición de lipomas en el tejido subcutáneo.

OBESIDAD (ACÚMULO GENERALIZADO)

La obesidad es un exceso de grasa en el organismo. Ésta afecta a un 25% de la población de más de

20 años.

169
Existe un tipo de obesidad especial, la obesidad visceral, un trastorno en el que se produce la
acumulación de grasa abdominal y visceral (alrededor de los órganos) " En este caso, el riesgo de
padecer una enfermedad cardiovascular aumenta mucho.

IMC o IBM (índice de masa corporal o body mass index): se calcula dividiendo el peso (kg) por la
altura (m2). En el caso de la obesidad, este índice nos da un resultado >25, lo que supone un
riesgo vital para la salud del paciente (la mortalidad aumenta a medida que aumenta el IMC).
Hay que tener en cuenta que este índice no tiene en cuenta si la masa es músculo o grasa, por
tanto no será lo mismo un IMC de 27 en una persona deportista (con mucha masa muscular) que
en una persona sedentaria.

Etiología de la obesidad
Trastorno de equilibrio energético, en el que el aporte energético de la dieta supera el consumo
energético por parte de nuestro organismo. Este exceso se acumula en forma de triglicéridos en el
tejido adiposo. El proceso de control del peso corporal está regulado por mecanismos neuronales y
hormonales.

170
 Esquema:

*La leptina es una hormona producida por los adipocitos que en condiciones normales reduce la
sensación de hambre tras una ingesta suficiente de comida.

1) A través del sistema circulatorio llegan varias

hormonas (liberadas por distintos factores) a la
hipófisis. Estas hormonas son la adiponectina, la
grelina (estómago), la insulina (páncreas) y la leptina
(adipocitos), entre otras.

2) Su llegada a la hipófisis desencadena una seria de reacciones que harán que

se liberen TSH (estimulación tiroides), neuropéptidos y otros mediadores que
provocarán efectos sobre la ingestión de alimentos (saciedad), el gasto
energético, el consumo de oxígeno, la producción de calor, la regulación de
insulina y los glucocorticoides, etc.

3) Todos estos efectos, junto con la estimulación de nervios adrenérgicos,

provocarán cambios a nivel del tejido adiposo, bien para aumentar el
número de adipocitos o bien para disminuir su número.

Desde el punto de vista de la patología lo que se considera importante son las complicaciones
que tiene el gran acumulo de grasa, es decir, las enfermedades asociadas:

× Diabetes. × Colelitiasis. × Accidentes cerebrovasculares.

× Hiper × Síndrome de hipoventilación × Cáncer. Se ha encontrado
tensi (por apnea). Debido a la gran relación directa entre
ón acumulación de grasa pueden algunos cánceres y la
arter aparecer dificultades para obesidad. Por ejemplo, el
ial. mover el diafragma. cáncer de endometrio tiene
× Hipertriglice × Artropatía degenerativa. una incidencia más elevada
ridemia
en aquellas mujeres que
× Disminució
padecen obesidad.
n HDL.
× Coronariop
atía.

171
 ACUMULACIÓN EN MACRÓFAGOS

ü Inflamación crónica xantogranulomatosa: proceso crónico destructivo caracterizado por la

presencia de masas nodulares amarillentas denominadas xantomas(explicados en el
siguiente punto, en el apartado de Xantomas).
Esteatonecrosis: se produce por la destrucción o necrosis celular del tejido adiposo- los triglicéridos son
fagocitados por los macrófagos, encargados de limpiar la zona afectad

COLESTEROL Y ÉSTERES DE COLESTEROL (TRASTORNO POR DEPÓSITO DE LÍPIDOS).

El colesterol es un lípido cuya función más importante en nuestro organismo es la síntesis de

membranas celulares, por lo que es necesario, en su justa medida. Cuando está en cantidades
ligeramente superiores a las cantidades normales (dentro de los límites fisiológicos), se acumula
en forma de pequeñas vacuolas intracelulares.
En cantidades muy superiores a las requeridas (fuera de los límites fisiológicos), puede llegar a
generar diversas patologías:

• Aterosclerosis.
• Xantomas.
• Colesterolosis.
• Inflamación y necrosis.

ATEROSCLEROSIS

- Es una enfermedad multifactorial

- Es la respuesta inflamatoria crónica de la pared arterial que se inicia por alguna forma
de lesión/disfunción del endotelio (estructura que separa la pared del vaso sanguíneo
del torrente - sanguíneo). Conlleva la formación de una placa de ateroma.
- Los factores que favorecen este tipo de lesiones son el tabaquismo, la HTA,fàrmacs
- La ateromatosis es una causa de arterioesclerosis.

Proceso de formación de una placa de ateroma:

1. Lesión/disfunción endotelial que genera una reacción inflamatoria crónica (no es una
enfermedad inflamatoria crónica pura, pero sí que tiene un gran componente
inflamatorio crónico).

172
2. Aumento de la permeabilidad endotelial y adhesión de monocitos, leucocitos y plaquetas.
3. Migración de linfocitos, neutrófilos y monocitos a la íntima y transformación de éstos últimos
a macrófagos.
4. Penetración de LDL (transporte del 70% del colesterol) y VLDL. Éstos sufren un proceso de
oxidación y posterior captación por macrófagos, que los liberarán en forma de colesterol y ésteres.
5. Proliferación y migración de células musculares lisas a la íntima por factores estimulantes
de plaquetas, macrófagos y células endoteliales.
6. Sintesis de matriz extracelular y formación de una cápsula fibrosa.

173
 Características de la placa de ateroma:

El proceso fundamental que se tiene que dar para su formación es el aumento de tamaño de la
íntima
(fibrosis) + acumulación de lípidos (colesterol y ésteres principalmente).
o Tamaño: 0,3 a 1,5 cm. Este tamaño puede verse aumentado por la fusión de varias placas
de ateroma.
o Coloración: blanquecina o amarillenta. Si hay presencia de trombos esta coloración será
más bien rojiza.
o Componentes:
o Células: musculares lisas, macrófagos y linfocitos.
o Matriz extracelular: colágeno, fibras elásticas, proteoglicanos.
o Lípidos: intra y extracelulares "colesterol y ésteres.
o Placa fibrosa: células musculares lisas y colágeno.
o Distribución: irregular y excéntrica
o Localización: aorta abdominal, coronarias, poplíteas, carotídeas internas y polígono de
Willis.

Las estrías grasosas son acúmulos de células espumosas

(“escumoses”), linfocitos T, plaquetas y células musculares
lisas a nivel de la íntima. No está del todo claro, pero parece
ser que estas formaciones son una fase previa a la
formación de la placa de ateroma.

Presentan una estructura con una capa fibrosa (células

musculares lisas, células espumosas, linfocitos, colágeno y
elastina) y un centro necrótico (cristales de colesterol,
células espumosas y calcio).

*Células espumosas: estas células aparecen en la pared de los vasos sanguíneos y son derivadas de
macrófagos y células musculares lisas de la pared arterial, en los que se acumulan depósitos de LDL.
Presentan un citoplasma claro.

174
 Evolución de la placa de ateroma:

En general las placas presentan un crecimiento progresivo con posible aparición de:

Calcificaciones.
Ulceración y ruptura que desencadenan una trombosis.
Hemorragia intraplaca, por sus propios vasa vasorum (neovascularizaciones). Cabe la
posibilidad de que la hemorragia se expanda y se produzca la ruptura de la placa, lo que
desencadenará una trombosis.
Ateroembolia: microémbolos a distancia.
Aneurisma: la placa de ateroma favorece la dilatación de la pared vascular.
Las placas de ateroma son responsables de algunas complicaciones agudas como un infarto
agudo de miocardio (IAM; por una arteria coronaria cuya luz está comprometida en un 60%)
o un accidente cerebral vascular (AVC).
Placas de ateroma

Vaso Placa
normal ateroma

175
 Consecuencias de la aterosclerosis:

A nivel cardíaco:
× Muerte súbita por afectación del sistema de conducción.
× IAM. En la imagen: trombosis de arteria
coronaria con la luz comprometida un
60% por placa de ateroma.
× Angor.
A nivel de arterias periféricas:
× Claudicación intermitente.
× Gangrena. Si se complica: amputación.
A nivel aórtico y de otras arterias de tamaño considerable:
× Aneurisma ateroesclerótico.
A nivel del SNC:
× Infarto cerebral (trombosis o embolia).
× Hemorragia cerebral.
× Hemorragia subaracnoidea.
× Isquemia cerebral transitoria (AIT).
× Demencia por multiinfarto.

XANTOMAS

Se trata de acúmulos intracelulares de colesterol en el interior de los macrófagos (células espumosas).

Éstos se acumulan junto con otras formas celulares (PMN, linfocitos, etc.) y forman tumoraciones o
masas nodulares amarillentas. Están asociados a estados de hiperlipemia: hipercolesterolemia familiar,
diabetes, cirrosis biliar primaria, algunos tipos de cáncer.

Los acúmulos se localizan principalmente en:

- Tejido conectivo dérmico (imagen corte histológico).

- Tendones

Es frecuente que los pacientes presenten xantelasma, una forma de xantoma a nivel palpebral
(imagen párpado).
A pesar de los problemas que pueda acarrear, los xantomas son menos

176
frecuentes y menos graves que la aterosclerosis.

COLESTEROLOSIS

Se denomina así al depósito de

colesterol (cristales) a nivel de la
mucosa biliar, ocasionando el
trastorno de la vesícula biliar.
Desde el punto de vista clínico, la
colesterolosis se puede confundir
con otras lesiones como pólipos.

NECROSIS E INFLAMACIÓN

Es el proceso en el cual se da la fagocitosis del colesterol contenido en las membranas celulares.

PROTEÍNAS

Cambio hialino:

Es un término histológico genérico que se refiere al depósito de material eosinófilo constituido

por proteínas. Se produce mayoritariamente a nivel EXTRACELULAR, pero pueden darse casos
en los que el depósito se produzca a nivel intracelular.

INTRACELULAR

× En el túbulo contorneado proximal, en el

caso de proteinuria.
× En las células plasmáticas por
sobrecarga de Ig (cuerpos de Russell).
× En los hepatocitos, en caso de
hepatopatía alcohólica (Hialina de
Mallory).
× En los hepatocitos debido al déficit de α---1---AT:

177
 La α---1---antitripsina es una enzima producida a nivel hepático que sirve para la degradación de
elastasas.
Su acción permite que se establezca un equilibrio frente a la producción de elastasas.
Si este equilibrio falla y aumenta la cantidad de lactasas se produce la destrucción de tejido.

EXTRACELULAR

× En cicatrices antiguas.
× En caso de HTA.
× En caso de Diabetes Mellitus.

Provoca un engrosamiento de la membrana basal y el espacio extracelular de

arteriolas y glomérulos. El diagnostico diferencial con amiloide: tinción de Rojo
Congo.

NECROSIS FIBRINOIDE

Se trata del depósito de material hialino más laxo, que corresponde a fibrina, proteína que se
produce en situación de coagulación y que está asociada a la vasculitis aguda.
Su presencia supone la alteración de la morfología de la pared vascular y del intersticio " la alteración
cursa con necrosis parcial.

PATOLOGÍA DE LA MEMBRANA BASAL

La membrana basal es una ultraestructura que recubre los capilares, los túbulos renales y muchas
otras estructuras de nuestro organismo. En algunas enfermedades tienden a acumularse
materiales (principalmente proteínas) a nivel de la membrana basal, lo que conlleva su
engrosamiento. Este material que se acumula a nivel subendotelial, subepitelial o en la
membrana basal es amorfo y electrondenso; lo constituyen inmunocomplejos, fibrina, amiloide,
crioglobulinas, etc.

En la mayoría de los casos las proteínas que se acumulan son glucoproteínas,

por lo que se pueden detectar con la tinción PAS (son PAS +).
*Imagen de nefrona con la membrana basal engrosada (tinción PAS).

178
En la imagen vemos un ejemplo de nefroesclerosis donde hay engrosamiento por todos lados.

179
 TEJIDO ELÁSTICO

El tejido elástico se localiza en la pared de los vasos sanguíneos, piel, útero, pulmón y muchos
otros lugares. Su principal función es proporcionar al tejido donde se encuentra la capacidad de
retracción después de producirse una distensión.
Composición: Elastina à proteína con un núcleo de 70 kDa, envuelta por fibrilina (glucoproteína)
que actúa a modo de coraza y enganche de las fibras elásticas.

Las patologías que afectan al tejido elástico producen una alteración de las partes elásticas de
los tejidos. Algunos ejemplos son: Síndrome de Marfan, envejecimiento (imagen pág. siguiente),
aterosclerosis (imagen), etc

180
 AMILOIDOSIS

Es una alteración compleja y de etiología desconocida que agrupa a una diversidad de

enfermedades. Su característica principal es el depósito intersticial de una sustancia proteica
amorfa en diferentes órganos y tejidos, el AMILOIDE. Esta acumulación produce alteraciones
estructurales y funcionales más o menos graves, según la localización y la intensidad del depósito.

Incidencia

Es poco frecuente y afecta sobre todo a hombres mayores de 40 años.

Historia de la amiloidosis

En el siglo XIX Rudolf Virchow y Carl. F. Rokitansky ya observaron depósitos de sustancias amorfas
en diversos órganos en algunas autopsias. Le pusieron el nombre de Degeneración Lardácea
(mantecosa).
Posteriormente se comprobó que estos órganos, al conservarlos en iodo, adquirían una coloración
azulada similar al almidón. Es por este motivo por el que se le denominó Amilosis o Amiloidosis a la
enfermedad.
Más tarde se asoció a determinadas enfermedades infecciosas o inflamatorias crónicas.

AMILOIDE

Sustancia proteica autóloga, producida por el propio organismo. Es el resultado de una alteración
de proteínas endógenas y fisiológicas que, por error en el plegamiento u otras causas, se vuelven
patológicas.

Composición:

95%: componente proteico variable que define el tipo de amiloide que es. Son proteínas
fibrilares, principalmente.
5%: componente proteico fijo derivado de una glicoproteína plasmática de origen hepático
" Amiloide P sérico (SAP).

Características:

- Estructura fibrilar cuaternaria. Configuración espacial tipo β.

- Insoluble y resistente a la proteólisis.
- Birrefringencia verde manzana con tinción Rojo Congo

Patogenia

181
 Plegamiento anormal de las proteínas - inestabilidad -agregación fibrilar àDEPÓSITO.

Los mecanismos que intervienen en este proceso

son:
! Exceso de proteínas normales con
tendencia al plegamiento anómalo.
! Proteínas mutantes con tendencia al
plegamiento anómalo.
! Asociada a un error en el mecanismo de
degradación intra i/o extracelular.

Imágenes de tejido cardíaco con H/E, Rojo Congo

sin luz polarizada y con luz polarizada.

Clasificación de la amiloidosis:

182
 - La amiloidosis primaria es la más vista en clínica, el resto son minoritarias.

- La amiloidosis primaria recibe este nombre porque en un primer momento, cuando

no se sabía que había alguna enfermedad asociada, se creía que aparecía como
patología principal, es decir, creían que no había ninguna enfermedad subyacente que
hiciese aparecer la enfermedad.
- Columna proteína principal indica el tipo de amiloide que es.

Clínica:

- Podemos encontrarnos desde pacientes que no presentan ningún tipo de

alteración hasta pacientes con alteraciones fatales que conducen a la muerte.
También dependerá de los efectos que tenga la enfermedad base.
- Depende de la cantidad y la localización de los depósitos.Muchas veces da
síntomas inespecíficos: debilidad, disminución de peso, mareo, etc.
- A nivel renal: proteinuria (síndrome nefrótico) que puede derivar a insuficiencia
renal crónica.
- A nivel cardíaco: insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, miocardiopatía
restrictiva, etc.
- A nivel gastrointestinal: malabsorción y diarrea.
- Otras complicaciones: AVC (accidente cerebrovascular), mono/poli
neuropatías, síndrome del túnel carpiano, atelectasias, etc.

Diagnóstico:
• Biopsia de piel + TCSC (tejido celular subcutáneo), biopsia rectal, biopsia oral y como
última opción biopsia de el órgano afectado específicamente (si lo hay). Cuando la buscas
no la encuentras, suele aparecer una amiloidosis cuando menos te lo esperas. Se hace una
aspiración.
• Estudio con tinción Rojo Congo + IHQ para tipificar (AA, AL,TTR).
• Electroforesis de sérum y orina para descartar posible mieloma múltiple.
• Gammagrafía con componente P (SAP): extensión y seguimiento. Lo que se intenta en
esta prueba es encontrar la presencia del componente P (componente fijo del amiloide).

Pronóstico:
• Mal pronóstico, muchas veces determinado por la enfermedad base. Si se tiene control de la
enfermedad de base mejora el resultado.
Ø Amiloidosis sistémica: supervivencia máxima de unos 20 meses. Si está asociada a mieloma:7---
8mesesde supervivencia. (mal pronóstico).

Ø Sistémica secundaria: mejor pronóstico si se controla la enfermedad de base.

Morfología:
! Macroscópicamente:
× Aumento del tamaño del órgano (megália) y de suconsistencia.

183
 × Aspecto céreo.

× Parecen tumores y lesiones cutáneas.

× Tumoraciones en el pilar amigdalí o en esófago.

× Macroglosia (lengua grande característica).

! Microscópicamente:
× H/E: depósito extracelular hialina, eosinófilo y amorfo.
× Diagnóstico diferencial con otros depósitos hialinos (colágeno, fibrina,etc.).
× Tinción RojoCongo:
--- Luz normal: colorrosado.
--- Luz polarizada: verde manzana.
× Depósito intersticial y en la pared vascular.

Localización:

Ø En el aparato respiratorio: se puede dar de forma difusa o en forma de nódulos pulmonares

que se pueden confundir con tumores.
Ø En el cerebro: cuando nos referimos a amiloidosis en el cerebro, hablamos de vasculopatía
congófila. Podemos encontrar diferentes afectaciones:
× Forma senil, debida a la edad, o relacionada con enfermedades como el Alzheimer
(esta enfermedad se asocia a la amiloidosis).

Ø En el tubo digestivo: también podemos encontrar varias

formas de afectación:
× Depósito generalizado, desde la lengua hasta elrecto.
× A nivel bucal: macroglosia.
× A nivel del intestino delgado: malabsorción.

Ø Otras localizaciones: hígado y bazo, corazón, piel, glándulas, SNP, etc.

HIDRATOS DECARBONO

El glucógeno es una fuente de energía de acceso rápido que se almacena en el citoplasma, pero
cuando su depósito intracelular es excesivo se observan trastornos del metabolismo de la glucosa
o del glucógeno. El depósito se da en vacuolas claras citoplasmáticas cuyo estudio se lleva a cabo
con:

Dos tipos de patología:

! Diabetes Mellitus (DM): es el principal trastorno del metabolismo de la glucosa que

implica un aumento de ésta ensangre.
! Glucogenosis: es una enfermedad debida al depósito de glucosa por defectos
enzimáticos, lo que produce su acumulación masiva, la lesión celular y finalmente la

184
 muerte celular. Producen patología sobre todo a nivel muscular (debido al consumo de
glucógeno en esta zona).

DIABETES MELLITUS

Se trata de un trastorno metabólico que comporta hiperglucemia sostenida, debido a un defecto

en la secreción y/o acción de la insulina.

Afecta a un 7% de la población y es la primera causa de insuficiencia renal crónica, ceguera en

el adulto y amputación no traumática en el adulto. Debido a los hábitos alimentarios y al
sedentarismo, su prevalencia está aumentando en el mundo occidental, colocándose entre las
10 primeras causas de muerte en países occidentales.
Los principales órganos afectados son riñones, ojos, nervios, piel y vasos sanguíneos.

Clasificación etiopatogénica:

! DM Tipo I: enfermedad autoinmunitaria que cursa con la destrucción de los islotes de

Langerhans del páncreas, encargados de la producción de hormonas como la insulina y el
glucagón, entre otras. Tiene su inicio durante la infancia o la pubertad, generalmente, por
lo que se considera una enfermedad de inicio temprano. Los factores que favorecen su
aparición son la predisposición genética y algunos factores ambientales (virus como
posiblescausantes).

! DM Tipo II: enfermedad mucho más compleja y multifactorial causada por la aparición
de resistencias tisulares a la insulina y por la disfunción de las células β de los islotes.
Tiene su inicio en la edad adulta (>40 años), pero su incidencia en niños y adolescentes
está aumentando. Los factores que predisponen a padecer la enfermedad son la
predisposición genética (>DM1, no autoinmunitaria) y los factores ambientales
(Obesidad, sedentarismo, hábitosalimentarios). Depende de la forma de vida.

! Otras: pancreopatías, endocrinopatías, fármacos,etc.

Anatomía patológica:

Las complicaciones que aparecen en la evolución de la enfermedad tienen una gran variabilidad
entre los pacientes en cuanto al inicio, la gravedad y los órganos afectados. Aún así, a
continuación se nombraran las características más típicas de estas complicaciones.
PÁNCREAS

! Cambios heterogéneos einconstantes.

! Reducción del número y tamaño de los islotes (en DM1 la disminución es más exagerada que
enDM2).
! Infiltrado inflamatorio (linfocitos) de los islotes enDM1.

185
 ! Depósito insular de amiloide enDM2.
! Aumento del número y el tamaño de los islotes en recién nacidos (sin DM) de madre con
DM.

MACROANGIOPATÍA

Se trata de la afectación de los grandes vasos por diversos motivos, entre ellos:

Ø Aterosclerosis acelerada y exagerada(placas de ateroma):

× Más grave y en edades más tempranas.
× Afectación de: arterias grandes (aorta) y medianas.
× Aumenta el riesgo de padecer IAM por aterosclerosis coronaria ,1ª causa de muerte
en DM. Siempre que viene un paciente diabético descontrolado con molestias
cardíacas tener en cuenta IAM porque muchas veces la clínica respecto a la habitual
es diferente.
× Aparición de gangrena en EEII y accidentescerebrovasculares.
× Accidentes vasculares periféricos

Ø Arteriolosclerosis hiaIna:
× Lesión asociada a HTA, aunque también presente en DM que se caracteriza por un
engrosamiento hialino de la pared arteriolar con crecimiento concéncrico.
× Más prevalencia en personas con DM. Su gravedad en diabéticos aumenta considerablemente.
×
Ø Lesiones cutaneas: hay zonas que va perdiendo la vascularización más pequeña y se
producen lesiones porque hay zonas donde se pierde el trofismo y por tanto se lesionan más
fácilmente. La retinopatía viene por este problema de microvascularización.

MICROANGIOPATIA

Se trata de la afectación de los vasos de pequeño tamaño, concretamente por el aumento de

tamaño de las membranas basales de:

! Estructuras vasculares: capilares. Este engrosamiento se da en estructuras como la piel,

el músculo estriado, la retina, los glomérulos y la médularenal.
! Estructuras no vasculares: túbulos renales, cápsula de Bowman, nervios periféricos
yplacenta.

Esto provoca patologías a nivel sistémico ya que la circulación llega a los órganos de forma
deficiente, pero sobre todo afecta a los riñones (nefropatía), a la retina (retinopatía) y a los
nervios periféricos (neuropatía).

186
NEFROPATÍA
Los riñones son la diana principal de la DM, que acaba produciendo una insuficiencia renal terminal (2º
causa de muerte en DM). El proceso que llevará a la IR tiene como primer paso la microalbuminuria. La
nefropatía la asociamos a la diabetes:

! Lesiones glomerulares:
× Engrosamiento progresivo de la membrana capilar
glomerular (valorable con ME) y de los túbulos.
× Esclerosis mesangial difusa. (se hace proteinúria)
× Glomerulosclerosis nodular (síndrome de Kimmelstiel---Wilson).

! Lesionesvasculares:
× Aterosclerosis del riñón.
× Arteriolosclerosis (aferente y eferente).

! Lesiones del intersticio renal:

Pielonefritis:
× Aguda o crónica: inflamación del estroma renal.
× Necrosis papilar (papilitis necrosante): infarto de la papila renal. Se necrosa la papila
renal.
Para la detección y el estudio de la nefropatía terminal se emplea la tinción de Masson, con la
que se observa exceso de tejido fibroso (cicatriz).

HIERRO
El hierro es un componente muy importante en
nuestro organismo que en condiciones normales se
Hemosiderina: pigmento citoplasmático
almacena en las células en forma de ferritina
(apoferritina + Fe). Cuando el hierro está en exceso, la
ferritina forma gránulos de hemosiderina que
formarán depósitos, dando lugar a una enfermedad
conocida como SIDEROSIS (depósitos de
heosiderina).
SIDEROSIS

Tipos:

! Localizada: por hemorragia local. La hemoglobina de los eritrocitos es degradada por los
macrófagos y el hierro se incorpora en ellos como hemosiderina; los macrófagos pasan a
denominarse SIDERÓFAGOS.

! Sistemática (hemosiderosis): acúmulo inicial de hemosiderina en macrófagos y

posteriormente, si no es suficiente con los macrófagos, pasan a depositarse en las células

187
 parenquimatosas, afectando a la correcta funcionabilidad de los órganos afectado. Tipos:

-PRIMARIA (HEMOCROMATOSIS): enfermedad hereditaria (AR, crom.6) que se

caracteriza por una absorción excesiva del hierro de la dieta, además de un aumento
de la afinidad del hierro por parte de las células parenquimatosas. Afecta
especialmente a nivel de:

--- Hepatocitos: cirrosis pigmentada (se da en el 100% de los pacientes).

--- Páncreas: fibrosis. Resultado: DM (70 – 80% de los casos).
--- Piel: Hiperpigmentación por aumento de la concentración de melanina porque el
hierro ha estimulado a los melanocitos (80%deloscasos) Se le llama cirrosis
bronceada.
--- Otras: corazón, hipófisis, suprarrenal, tiroides, paratiroides, testículos y
articulaciones.

Se caracteriza por aparecer en edades avanzadas, a partir de los 40 años, y por

aumentar el riesgo de sufrir hepatocarcinoma (x200). La causa de muerte en este caso
si no se trata está producida bien por la cirrosis o bien por la cardiopatía.

Tratamiento: perfusiones de sangre.

A parte de las analíticas tener en cuenta las ECOs.

Esta enfermedad aumenta muchísimo el riesgo de hepatocarcinoma.

-SECUNDARIA: causada por la oferta excesiva de hierro (ingesta excesiva, transfusiones,
anemia hemolítica, eritropoyesis ineficaz, hepatopatías, etc.). La acumulación de
hierro se produce principalmente en los macrófagos hepáticos (células de Kupffer),
médula ósea, bazo y ganglios. Ha de ser muy grave se acumula en las células
parenquimatosas, pero no provoca alteraciones funcionales o lesiones.

COBRE (ENFERMEDAD DE WILSON)

Se trata de una enfermedad hereditaria (AR, crom. 13) que está caracterizada por un problema
en la excreción de cobre junto con la bilis. Este exceso de Cu es absorbido a nivel enteral y se va
acumulando en los tejidos de nuestro organismo, especialmente en el hígado, el cerebro y los
riñones (también en huesos, articulaciones y paratiroides).
La edad de inicio es muy amplia (a veces son niños y otras gente mayor), así como la presentación
(aguda o crónica). El cobre, al ser muy tóxico, puede generar hepatopatías agudas en un periodo
de tiempo corto, aún así la aparición puede ser lenta y presentarse como una hepatopatía crónica
(cirrosis).
La clínica que podemos encontrarnos es básicamente de afectación neuropsiquiátrica (niños con
dificultad de aprendizaje, problemas de comportamiento, etc.) Se puede confundir con problemas
psiquiátricos.
Se utiliza rodamina, aunque desde el punto de vista histológico no se ve ninguna lesión determinada.

188
 Anatomía patológica de la enfermedad de Wilson:

El hígado es el primer órgano que queda afectado, y en ocasiones es el único. Es hereditaria. El

proceso patológico se caracteriza por presentar:

- Vacuolas grasas y de glucógeno en el núcleo del hepatocito.

- Inflamación crónica en el espacio portal con necrosishepatocitaria.
- Hialina deMallory.
- Cirrosis hepática micronodular, que evoluciona amacronodular.

Nota: La hialina de Mallory es la patología que puede estar causada por el alcoholismo o la
enfermedad de Wilson.

A nivel macroscópico, se observa la afectación a nivel del SNC por el depósito de cobre en la
corteza cerebral, el cuerpo estriado, los núcleos basales y la córnea (anillo de ayser---
Fleischer,enimagen). A nivel microscópico se produce la atrofia y la proliferación focal de
astrocitos.
EL CALCIO

El depósito de calcio en los tejidos es una patología muy frecuente y a medida que envejecemos
esa acumulación incrementa, llegando a osificarse en estadios avanzados. En el 90% de los casos
el depósito está compuesto por fosfato cálcico, y el 10% restante de carbonato cálcico.
Cuando observamos con microscopio un tejido afectado, los depósitos pueden ser azules (tinción de
H/E) o negros (tinción de Von Kossa).

TIPOS DE CALCIFICACIÓN:

ü DISTRÓFICA: alteración local de un tejido por disminución del pH celular* (debido a

inflamación crónica o necrosis entre otras) que no tiene nada que ver con la calcemia, ya que
se da en estados de normocalcemia.
*Con el depósito de calcio lo que se intenta es neutralizar el bajo pH.

La aterosclerosis es un ejemplo de calcificación distrófica producida por el ambiente desfavorable

que se crea alrededor de las placas de ateroma. En la aterosclerosis de Mönckberg la calcificación
se da a nivel de la capa media. Este tipo de aterosclerosis se da con la edad.
La arteromatosis es otro ejemplo, y en este caso se debe al colesterol, tabaco, HTA, etc.
La arteriolosclerosis también.
También es muy típico encontrarse con este tipo de calcificación en pericarditis, pleuritis y
en las válvulascardíacas, ya que se forman como intento de combatir el contratiempo al que
han sido expuestas estas estructuras como por ejemplo una fibrosis.

Podemos encontrar en localizaciones determinadas formas especiales de calcificación: los

cuerpos de psamoma, estructuras que se encuentran en algunas células tumorales benignas

189
 (no cancerosas) o malignas (cancerosas). La estructura que resulta se asemeja a anillos
concéntricos endurecidos cuando se observan bajo un microscopio. Pueden ser un signo de
inflamación crónica.

ü METASTÁSICA: alteración a nivel sistémico por precipitación del calcio en medios

ácidos. La causa de esta alteración es el aumento de la calcemia debido a:
× Hiperparatidoismo.
× Aumento de la vitaminaD.
× Aumento de la movilización del calcio debido a metástasis o mieloma: los huesos filtran
mucho y sale el calcio.
× Otras,conhipercalcemiamodeada:sarcoidosis,Sd.Leche---Alcali*.
× Sd. Paraneoplásico.
× Inmovilizaciones prolongadas: se produce una reabsorción del calcio óseo.Hay perosnas
que después de estar inmovilizadas, cuando vuelven a hacer actividad física producen un
cálculo renal.

Las localizaciones más afectadas por las alteraciones que causan calcificación metastásica son:
× Pared vascular.
× Estómago.
× Riñón (formación de cálculos y nefrocalcinosis).
× Pulmón.

ENFERMEDADES POR DEPÓSITOS

LIPOSOMALS
En nuestro organismo tenemos muchísimas enzimas que se encargan de diferentes rutas
metabólicas. Si una enzima se ve afectada, toda la reacción química incluido el resultado también
se verá implicado. La patología es debida a la falta del resultado final y al exceso de producto
intermedio de la reacción que no debería estar presente.
Se trata de enfermedades muy raras (1/8000 nacimientos) que están causadas por la
acumulación de sustancias endógenas anormales en los lisosomas por algún defecto enzimático.
Hay unas 400 descritas y se clasifican en función del tipo de sustancia acumulada.
El diagnóstico suele ser muy complejo y finalmente se recurre al análisis del RNA y el tratamiento
suele ser sintomático, aunque también existe la posibilidad de hacer un reemplazamiento
enzimático, un trasplante de células madre o una inhibición de los sustratos.

! Trastornos por depósito de glucoproteínas complejas:

v Deficiencia de alfa-1-antitripsina(alfa-1-AT): no está asociada a adultos, se pueden dar
también en niños. Es una causa de enfisema pulmonar (destrucción de los alvéolos y se
producen espacios aéreos más amplios). Esta enzima es un inhibidor plasmático de las
proteasas o elastasas, que son enzimas lípidos liberados por los polimorfonucleares en
un contexto de inflamación: son los que lisan los tejidos y combaten a las bacterias. Al
inhibirse la enzima que los inhibe empiezan a producirse de forma descontrolada,

190
 destruyendo los componentes celulares en el pulmón generando enfisema. Además,
se produce una acumulación de metabolitos ya que la alfa-1-AT mal fabricada se
acumula en el hígado que desencadena una cirrosis. A nivel de pulmón produce
patología por falta de la sustancia a nivel hepático por acumulo de sustancia mal
fabricada.
Ejemplo de enfermedades serían la fucosidosis y la mannosidosis.

! Mucopolisacaridosis.
! Trastornos por depósitos de lípidos:
v Gaucher: después del déficit de alfa-1-AT, éste es el más frecuente. Está causada por el
déficit de beta-glucocerebrosidasa lo que implica un aumento de la concentración de
glucocerebrósido que se almacenará en los macrófagos y pasan a llamarse CÉLULAS
DE GAUCHER. Es una enfermedad sistémica que afecta principalmente a el hígado, el
bazo la médula ósea, los ganglios linfáticos, el timo, las placas de Peyer y las
amígdalas, por lo que presentará mucha diversidad de síntomas.

191
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

TEMA 12. MITOCONDRIA, MITOCONDRIOPATÍAS Y DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

PARTE I. MITOCONDRIA, FISIOLOGÍA Y METABOLISMO

1. INTRODUCCIÓN

Las plantas y animales son organismos pluricelulares, cada célula debe ser alimentada
individualmente

Cada una posee la capacidad de utilizar el alimento, quemarlo y liberar energía, es decir,
transforman los nutrientes en energía a través de un proceso de respiración celular.

Alimentación, digestión y respiración: fragmentación, preparación y distribución de los nutrientes

Este proceso no genera E, la consume.

La manera de obtener la energía almacenada en

los alimentos es fragmentar las moléculas
(glucosa), lo que implica romper enlaces entre

tipos de contenedores moleculares:

1) ATP: uso directo

2) NADH y FADH2: energía en envases
para procesar posteriormente

2. PRODUCCIÓN DE ENERGÍA

Una vez disponemos de la glucosa, la obtención de energía comienza en el citoplasma

(glucólisis), sus producidos entran en las mitocondrias y participan en la producción de energía,
a través de:

Ciclo de acido tricarboxílico (Ciclo de

Krebs)- facilita lo que va a alimentar
a la cadena de electrones.-
Cadena de transporte de electrones
(Respiración celular)

Las moléculas de C producidas por la

ruptura de la glucosa se liberan en forma de
CO2. En función de la manera en que la
molécula se rompe y genera energía
(combustión), da lugar a procesos
secundarios. Así pues, muchos productos
secundarios , como son los radicales libres
van a tener una importante función a nivel
fisiológico o en la patología (mutaciones, lesiones en el ADN o organelas, y lesionar la propia
mitocondría). Por tanto, la ruptura de la glucosa va a dar lugar a Piruvato (dará ATP) AcetilCoA
(molécula que va a dar mucha más energía que el piruvato).

El proceso y sus peligros

La liberación de energía se produce a partir de los enlaces de carbono, de un proceso de

combustión (en presencia de oxígeno)

1
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

La molécula de glucosa, en presencia de oxígeno, va sufrir una combustión que va a provocar

una liberación de energía (ATP) en el interior de la célula. Fruto de la combustión se van a
producir:

- Dióxido de carbono
- Agua
- Radicales libres (el más importante es el radical hidróxilo( -OH)), manera de producir
calor.

Para evitar un aumento de temperatura de la célula por la liberación de radicales libres, se

produce el proceso antioxidante, que neutraliza el exceso de radicales libres evitando que se
lesione la célula.

Este proceso lo vamos a encontrar activo en mutaciones cancerígenas, en una cardiopatía,

procesos inflamatorio o un riñón que no funciona.

2.1 El efecto Warburg

El efecto Warburg es una reacción relacionada con

la función mitocondrial que se encuentra presente en
la patología tumoral y que hace que el metabolismo
de una célula normal y cancerígena sean muy
diferentes.

- Célula normales o diferenciadas: Glucosa

Piruvato CO2 y pequeña cantidad de
lactato ( que sirve para aportar energía en
momentos de alta demanda energética).
- Células en proliferación o tumorales:
Glucosa Piruvato pequeña cantidad de
CO2 y gran cantidad de lactato , que va a
generar un microambiente, va a acidificar el
medio.

2
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Metabolismo en la tierra

La fuente primaria de energía que usamos en

plantas y animales , procede del sol, esta es
captada a través de la fotosíntesis ( por las plantas)
y a partir de esta se produce glucosa. La glucosa
en presencia de oxígeno genera el proceso de
respiración celular en las mitocondrias, que por un
lado dará ATP y por otro se va a liberar CO2 y agua.
Estos dos últimos van a ser aprovechado por las
plantas para hacer la fotosíntesis

2.3 ¿Qué es el metabolismo?

Es la combinación de procesos físicos y químicos con el propósito de generar E. Por tanto,

es el modo en que el organismo utiliza los alimentos que ingerimos para obtener E.

Podríamos decir que los alimentos son el combustible y las mitocondrias son los motores.

3. MITOCONDRIA

Cada célula tiene miles de mitocondrias, cuantas más tenga la célula, más capacidad energética
tendrá la célula. Por ese motivo, una célula muscular o cardíaca tendrá muchas mitocondrias ,
mientras que las células de revestimientos tendrán menos.

3.1 Origen de la mitocondria

La mitocondria es el fruto de una simbiosis con una bacteria, que le daba la capacidad a la
célula eucariota de metabolizar en presencia de oxígeno.

Así pues, al principio de la evolución las células eucariotas eran anaerobias, estas fueron
invadidas por bacterias con capacidad de utilizar O2 ( el oxígeno incluso era tóxico para las
células eucariotas), tras esta relación beneficiosa mutua las células eucariotas adquirieron la
función de metabolizar en presencia de oxígeno.

Ahora las mitocondrias producen el 90% de la energía, para poder realizar todas las
contracciones y relajaciones musculares, cascadas bioquímicas, regeneración celular,
decodificación, etcétera requieren energía.

Así pues, si nos adentramos en la célula podremos encontrar gran cantidad de organelas, de las
cuales nos vamos a centrar en las mitocondrias.

Cuando hablamos de metabolismo nos estaremos refiriendo a las mitocondrias:

- filamentos, por la morfología de la membrana interna . Una de las alteraciones

que se van a producir en la
mitocondrias van a estar
relacionadas con los filamentos.
- Granos

La función de cualquier estructura

queda determinada por su morfología.

3
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Por ejemplo, en esta imagen vemos que los filamentos de estas dos mitocondrias son
diferentes, por tanto estarán funcionando de forma distinta. A partir del estudio morfológico,
podemos detectar enfermedades.

3.2 Glucólisis

Glucólisis normal vía de Emben-Meyerhof

La glucólisis o glicólisis, es la ruptura de los azúcares(glucosa) ((glycos, azúcar y lysis, ruptura).

Constituye la vía inicial de la degradación de los H de C, por tanto, será la vía metabólica
encargada de oxidar la glucosa.

Constituida por 10 reacciones enzimáticas consecutivas que convierten la glucosa en dos

moléculas de piruvato. Ruta válida en ausencia y en presencia de O2.

Se continua con el ciclo de Krebs. (Hans Krebs, desarrolló su estudio del ciclo de Krebs a partir
de las reacciones ya estudiadas por Embden y Meyerhof de la glucólisis)

(No hay que saberse todos los pasos de la glucólisis pero destacar lo siguiente: )

A partir de la glucosa pasamos a glucosa 6-fosfato, que es la que hace que se requiera energía
, ya que a partir de ATP pasamos a ADP y el fosfato que queda se va a unir a la glucosa dando
lugar a la glucosa 6 fosfato. Cuando pasamos a fructosa 6-fosfato a fructosa 1-6 bifosfato, va a
ocurrir lo mismo.

En cambio. cuando pasamos del gliceraldehido 3- fosfato a fosfoglicerato podemos ver que la
cadena puede moverse en un sentido u en otro en función de los requerimientos energéticos. Si
lo que queremos es conseguir moléculas de piruvato avanzará en el sentido de necesitar energía.
Pero si hay mucha energía disponible, la cadena funcionará en sentido contrario (Por ejemplo
cuando nos vamos a dormir).

Conclusión: Es una reacción que puede moverse en ambos sentido según los requerimientos
energéticos.

El punto en el que se va a producir moléculas netas de ATP en esta vía va a ser en el paso de
fosfoenolpiruvato a piruvato.

4
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Este esquema nos muestra como a partir del piruvato, sin oxígeno, lo que vamos a obtener son
2 ATP. (Glucólisis)

Pero cuando hay oxígeno, en el interior de la mitocondria se va a producir el paso del Piruvato a
AcetilCoA, a través del CK vamos a conseguir 38 ATP.

Así pues, la simbiosis de la bacteria y la célula genera un beneficio considerable. Por tanto, si se
pierde la capacidad de metabolizar la glucosa en presencia de oxígeno ( función mitocondrial) ,
vamos a tener problemas considerables ya que pasaremos de producir 38 ATP a 2ATP.

5
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Por tanto, la pérdida de producción de energía va a

provocar efectos como la fatiga crónica, que está
presente en patologías como la fibromialgia, alteración

Todo esto está asociado a la alteración de la respiración

celular m que es la obtención de energía a través de los
elementos nutricionales, en presencia de oxígeno y con
la colaboración de la mitocondria.

Repetimos el esquema:

Los compuestos orgánicos en presencia de oxígeno en la mitocondria va a liberar energía pero

también productos de desecho que serán CO2 , agua y radicales libres.

3.3 Herencia mitocondrial

En el proceso de la concepción, cuando el espermatozoide se une al óvulo, nos encontramos

que el ADN nuclear del esperma se incorpora al óvulo fecundado, pero las mitocondrias de este
no van a entrar en el óvulo fecundado, esto quiere decir que en el óvulo solo nos encontraremos
en el ADN materno y no el paterno. (No es así absolutamente siempre pero lo más habitual).

El interés de esto es que nos permite saber que el ADN mitocondrial deriva de la línea
materna. Por tanto, la mayor parte de estudios se basan en este echo.
*A pesar de ello es posible que en alguna ocasión, el ADN mitocondrial paterno pueda depositarse en
pequeña cantidad pero no es lo habitual, aunque también lo tenemos que tener en cuenta.

3.4 Estructura de la mitocondria

Está formada por :

- Membrana externa (límite): permeable para la mayoría de las moléculas pequeñas

- Membrana interna que dará lugar a los filamentos: impermeable a la mayor parte,
incluidas moléculas pequeñas

En el interior de la organela encontramos un líquido especial denominado cardiolipina y

observamos unas estructuras, que corresponde al ADN mitocondrial procedente de la
estructura básica bacteriana que da origen a la mitocondria. El ADN mitocondrial está formado

6
ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

por 37 genes y tiene una una estructura diferente

al ADN del núcleo, no está protegido por las
histonas que protegen el ADN del núcleo. Esto
tendrá interés, porque se va a encontrar muy
expuesto a daños, ya que está cerca del punto
donde se libera los productos de la combustión y
radicales libres. Así pues, las lesiones que
podrían provocar los radicales libres, van a afectar
sobre el ADN mitocondrial.

El paso del piruvato al interior del citoplasma de la

mitocondria, en forma de AcetilCoA va a alimentar el ciclo
de Krebs. Pero las moléculas de ATP no va a producir las
moléculas de ATP, sino que ofrece los elementos
necesarios para la cadena transportadora de electrones,
que se lleva a cabo en la membrana interna de la
mitocondria donde se produce la respiración celular que
es la via por la que se produce gran cantidad de
moléculas de ATP.

Así pues la cadena respiratoria o respiración celular se lleva a cabo en los filamentos de la
mitocondria ( crestas mitocondriales), donde se producirá la mayor parte de ATP.

Resumen del proceso hasta ahora:

La glucosa a través del proceso de

glucólisis, da lugar al piruvato , el cual se
va a transformar en ActeliCoA para entrar
en el ciclo de Krebs , desde el cual
obtendremos una serie de moléculas
energéticas para almacenar (NADH y
FADH) las cuales a través del proceso de
fosforilación oxifativa van a dar ATP.

3.5 Cadena respiratoria

Cuando hablamos de cadena respiratoria nos referimos a la fosforilación oxidativa. Así pues,
cuando hablamos de oxidación es necesario que haya un dador y receptor de electrones (
proceso REDOX). La mayoría de patologías se basan en este proceso.

Fosforilación oxidativa

Durante el ciclo del ácido cítrico se liberan e- transportados por cadena acoplada de reacciones
óxido-reducción para unirse a H+ y O2 y formar H2O

La E de este proceso oxidativo sirve para la regeneración de ADP +Pi ATP

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ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

En este proceso observamos como el ciclo de Krebs va alimentando la cadena respiratoria, y da

lugar a una cadena de transporte electrónico, los electrones, los protones y oxigeno van
alimentando la cadena de electrones y protones.

Complejos transportadores (CQ10 y Citocromo C)

En la membrana interna encontramos 4 estructuras que van a participar en el transporte de los

electrones (I, II, III, IV). Van a añadir hidrogeniones al espacio intermembrana, a medida que se
van a cumulando aumentan la presión, cuando la cantidad de estos es muy grande la molécula
ATP sintasa, los hidrogeniones se escapan moviendo la turbina activada haciendo que una
molécula de fósforo de una a una molécula de ADP (gracias a la fuerza los hidrogeniones) y
vamos a obtener una molécula de ATP.

Entre ellas vamos a encontrar los complejos transportadores, tenemos dos tipos:

- Coenzima Q10: dentro de la membrana interna y de naturaleza lipídica (CoQ)

Participa en el transporte de e- desde los complejos I y II al III

*En muchas ocasiones la tomamos para actuar a este nivel y ayudar a que una persona
con fatiga crónica tenga mayor producción de energía.

- Citocromo C (CytC cardiolipina): estructura de naturaleza proteica con centro férrico

en espacio intermembrana. Participa en el transporte de e- desde el complejo III al IV.

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ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Cuando la cesión de e- entre complejos no es adecuada especies reactivas del oxígeno (ROS)

3.6 ATP

Así pues obtenemos ATP (adenosin trifosfato),

nucleótido fundamental para la obtención de
energía.

Formado por una base nitrogenada (adenina)

unida al C1 de un azúcar pentosa, la ribosa que
en su C5 tiene tres grupos fosfato.

Fórmula molecular es C10H16N5O13P3.

Así pues el ATP es el enlace rico en energía, haciendo que esta sea una molécula dadora de
energía. Cuando esta cede a la otra molécula uno de los grupos fosfato de alta E se convierte
en ADP (difosfato de adenosina).

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PARTE II. MITOCONDRIOPATÍAS

1. ESTUDIO DE LA MITOCONDRIA

La estructura mitocondrial nos ayuda a saber su hay presencia

de patología. Uno de los elementos en los que nos debemos de
fijar es en los filamentos, cuya alteración es propia en
enfermedades inflamatorias, pacientes con cáncer,
enfermedades degenerativas o metabólicas musculares.

El echo de poder estudiar la estructura de las mitocondrias y ver

que no están funcionando nos da unas claves importantes.

Para su estudio podemos usar diversas técnicas:

- Tinción: En esta imagen vemos el músculo, en el que

están teñidas las mitocondrias.
- Microscopía electrónica o inmunohistoquímica.

Las alteraciones en las mitocondrias pueden indicar que se esté

padeciendo:

- Alteraciones musculares: miopatías

- Enfermedad renal como el Síndrome de Fanconi
- Enfermedades oculares: cataratas y retinopatías
- Enfermedades metabólicas : diabetes, esteatosis
- Alteraciones del tejido adiposo: obesidad , inflamación crónica
- Alteración del SCV
- Alteraciones del SN: enfermedad degenerativa, Parkinson , Alzheimer, consecuencias

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2. DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL

Las causas por las que se podría producir una disfunción mitocondrial:

Exceso de calorías
Comer antes de ir a dormir ( incorporar más energía de la que se consume):
Los alimentos se convierten en e- pero no se requiere E, lo que hace que la cadena de
transporte de e- queda bloqueada. Esto supone que la cantidad de radicales libres (
acúmulo de energía no usada) supone un daño en los tejidos cercanos a la mitocondria
y de la propia mitocondria.

Fase sedentaria
Se acumula ATP que no se utiliza, por tanto, no se descompone en ADP y la ATP sintasa
se desactiva
Toda la cadena retrocede ya que los e- no pueden fluir, los protones ya no son
bombeados.

Por tanto, estos procesos afectan negativamente porque implican un desajuste entre oferta y
demanda. Los efectos de lesión serán:

Demasiada cantidad de radicales libres que dañan el mtADN y el ADN nuclear en

segundo lugar.

El exceso de H de C reserva excesiva de e- y producción de superóxido

A partir de esto podemos ver como muchas enfermedades metabólicas están relacionadas con
esta alteración. La mitocondria dispone de una sistema de seguridad para esta reacción,
denominado desacoplamiento mitocondrial.

2.1 Desacoplamiento mitocondrial

Existen dos tipos de tejidos adiposos:

- Tejido adiposo blanco (habitual): Gran vesícula con un citoplasma amplio y el núcleo
está desplazado hacia la membrana citoplásmica, pequeño.
- Tejido adiposo pardo o marrón: Formado por muchas mitocondrias en el citoplasma.

Desacoplamiento mitocondrial: Cuando los iones de H fluyen a través de la ATP sintasa se

produce E, en ciertos tejidos como en la grasa parda, este proceso puede desacoplarse:

los iones de H no fluyen a través de la ATP sintasa sino por un canal diferente
produciendo calor en vez de energía

Esto permite que la cadena de transporte de e- siga funcionando y el gradiente de H se disipa

con la generación de calor.

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Grasa parda o marrón

Teniendo en cuenta que la grasa parda o marrón permite este mecanismo de desacoplamiento:

- Disminuye enfermedades cardiovasculares, diabetes y enfermedad degenerativa

- Impide que los iones H+ se acumulen en la cadena de transporte de electrones

Las poblaciones del Norte tienen una gran cantidad para generar calor con el fin de:

mantenerse calientes en climas fríos

mecanismos para producir menor cantidad de radicales libres
los e- fluyen sin tener que hacer tanto ejercicio

Poblaciones ecuatoriales: mitocondrias con escasa capacidad de desacoplamiento

mayor riesgo de enf cardiovascular y obesidad

importante garantizar que la E que se produce se consuma
importante estimular la grasa parda a través de la actividad, nutrición, melatonina

Estimulación de grasa parda

A partir de ciertos hábitos podemos favorecer la aparición de grasa parda y por tanto prevenir
enfermedades asociadas a alteraciones mitocondriales ( la grasa parda marrón está en mayor
cantidad en los niños):

Nutrición

- Comer las frutas con piel (ácido ursólico).

- Alimentos ricos en omega 3

Ejercicio físico

- Libera Irisina (hormona que facilita el proceso de conversión de grasa blanca en grasa
parda).

Melatonina: Favorece su producción.

Vitamina D3

2.2 Radicales libres

El complejo IV se deshace de los e- de dos en dos para formar la molécula de H2O. El O2

llega a la célula a través de la Hb.

Si los e- no alcanzan el complejo IV (porque no se está consumiendo el ATP que se genera),

se escapan de la cadena de transporte y abandonan el circuito de forma prematura de uno en
uno, reaccionan con el O2:

producen radicales libres (superóxidos)

producen daño sobre el ADN mitocondrial
la lesión del mtADN tiene consecuencias

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

Estos subproductos del proceso de respiración celular tienen la capacidad de:

Dañan el ADN mitocondrial y nuclear

Envejecimiento
Enfermedad degenerativa
Cáncer

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En esta imagen observamos como una mitocondria sana tiene la capacidad de hacer su función
correctamente, y va a liberar una cantidad pequeña de radicales libres y mucho ATP. No va a producir daño
en las células.

En el caso de la célula dañada/lesionada / vieja, va a liberar grandes cantidades de radicales libres y poco
ATP, provocando daños.

Así pues, independientemente de la especialidad que hagamos, la alteración de la mitocondria

la vamos a encontrar en cualquier patología. Ejemplo:

Síndrome de Barth

Trastorno mitocondrial con cardiomiopatía, debilidad del músculo esquelético, neutropenia y

retraso del crecimiento.

Todas las alteraciones se encuentran

relacionadas con la alteración de la
función mitocondrial.

En las dos imágenes inferiores podemos

ver la afectación de los filamentos. ( el
síndrome de Barth corresponde a la
imagen de la derecha)

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3. RENOVACIÓN MITOCONDRIAL

En presencia de bajo nivel de mitocondrias o que estas estén lesionadas la biología presenta un
mecanismo de compensación para ayudar a solucionar el problema, y por eso el cuerpo lleva a
cabo una renovación mitocondrial.

Las mitocondrias tienen una vida promedia. Las nuevas mitocondrias se forman por crecimiento
y división de las ya existentes (similar a la división de bacterias)

Cuando hay una reducción de la cantidad de mitocondrias en la división celular se reparten en

cantidades equivalentes entre las células hijas.

3.1 Heteroplasmia

La misma célula puede contener mitocondrias normales y

enfermas, tras la división, cada célula hija recibe una
proporción aleatoria de mitocondrias normales y enfermas.
(heteroplasmia)

La patología aparece cuando el % de mitocondrias

defectuosas supera determinado umbral y hay una disfunción
celular por falta de ATP. (Este fenómeno quedará deteminado
por la heteroplasmia)

Cuando al célula no obtiene la cantidad suficiente de ATP se

producirá la apoptosis (muerte celular programada), por tanto , esta queda determinada por la
heteroplasmia y funcionamiento mitocondrial.

En condiciones normales la apoptosis asegura la muerte de las células que funcionan mal, ya
que sino podrían convertirse en una clona tumoral.

Las mitocondrias activan la apoptosis cuando el umbral en el que el nº de mitocondrias

lesionadas aconseja la muerte celular. Esto está muy relacionado con la forma en que las
mitocondrias se conectan entre si ( red energética mitocondrial).

4. RED ENERGÉTICA MITOCONDRIAL

La forma simbólica de representar la red energética, es la

de la red de distribución eléctrica.

En la imagen observamos la red energética mitocondrial en

el interior de la célula. Las mitocondrias están
comunicadas las unas con otras, de manera que cuando
se produce la alteración, se produce una parada de la
transmisión de energía que hace que en pocos segundos
al célula reestablezca su manera de distribuir la energía.
(interruptores integrados).

Mecanismo que actúa como un interruptor automático, desconecta el segmento dañado del resto
y permite que continúen funcionando.

Esta red que podemos estudiar a nivel intracelular también la podemos estudiar entre las
diferentes células, que se comunican entre ellas (para transmitir la contracción muscular, por
ejemplo).

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Por tanto, manipular un flujo bioenergético causará cambios en otros Las uniones
intermitocondriales (IMJ) conectan y desconectan rápidamente a las mitocondrias dañadas. Ello
preserva la integridad de la red energética en su totalidad.

Por ejemplo, los tumores presentan alteraciones de estas redes energéticas.

5. TERAPIA METABÓLICA MITOCONDRIAL

Disfunción mitocondrial = Disfunción bioenergética

La medicina bioenergética nuevos enfoques para tratar enfermedades neurodegenerativas y

cáncer.

5.1 Terapia mitocondrial

La terapia mitocondrial va a:

Mitigar el impacto de la falla mitocondrial (reducir el consumo de medicamentos)

Acción sobre las vías bioenergéticas
Actuar dentro y fuera de las mitocondrias regulando aspectos como tipo de combustible,
oxigenación, ph, complejos de transporte, adecuación al momento de producción ( no
tiene sentido aumentar el consumo antes de irnos a la cama), radicales libres,

5.2 Estrategias para evitar el fallo mitocondrial a través de la alimentación y ejercicio

Estrategias para optimizar la función mitocondrial:

Uso de un combustible apropiado

comer en el momento adecuado: No comer en exceso si no necesitamos esa energía.
hacer suficiente ejercicio: Potencia la biogénesis mitocondrial, porque hace que
necesitemos maquinaria buena. De forma natural, los tejidos forman nuevas
mitocondrias para adecuar las necesidades. Por eso este es fundamental en la
curación de muchas enfermedades, incluido el cáncer.
Restricción calórica: Disminuye los radicales libres.
Ayuno: Dar descanso al mecanismo de producción energética es importante , el ayuno
da descanso a la mitocondria.
Dieta cetogénica: Consiste en cambiar el tipo de combustible, dejamos de usar la
glucosa como mecansimo principal de producción de ATP y pasamos a utilizar el
mecanismo de la beta-oxidación, a partir de los AG.

Por tanto, los cuerpos cetónicos son un combustible mucho más limpio y eficaz que el
mecanismo a través del ciclo de Krebs y cadena respiratoria. Por ese motivo, constituye
una fuente muy valiosa para ofrecer energía. Por ejemplo, en un paciente epiléptico será
muy útil o en el cáncer, que consume gran cantidad de energía a través de la glucosa (
efecto Warburg), las células tumorales no son capaces de aprovechar los cuerpo
cetónicos.

Suplementación

Eficiente quemador de grasas

Cuando el cuerpo quema grasas como combustible, el hígado produce grasas hidrosolubles
(cetonas). Se queman mucho más eficientemente que los carbohidratos:

Producen ROS mucho menos reactivas

Reducción niveles de inflamación
minimiza el daño mitocondrial al disminuir producción de radicales libres y estrés
oxidativo

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ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

Alimentación

Podemos mejorar la función mitocondrial a través de la alimentación, la clave es comer de tal

manera que se quemen las grasas como su principal combustible, en vez de azúcares.

Restricción calórica
Ayuno intermitente
Ayuno
Dieta cetogénica

Para evitar un gran número de enfermedades, hemos de llevar a cabo una dieta que excluya los
alimentos refinados, disminuir lo HC y aumentar los AG saludables (AG omega 3).

Hacer una restricción calórica en forma de ayuno intermitente y llevar a cabo una dieta
antiinflamatoria, antioxidante y probiótica ( mejor ala microbiota intestinal que regula el sistema
inmune de todos los sistemas) ayuda a mejorar la salud a nivel del metabolismo energético.

Ejercicio

El ejercicio supone la puesta en movimiento de un órgano metabólico, el músculo, que libera

sustancias que tendrán efectos sistémicos, sobre el SN y sobre la mitocondria. Por eso es un
elementos insustituible a la hora de la terapia mitocondrial.

Efecto del ejercicio físico

El ejercicio físico optimiza la función mitocondrial, ya

que requiere mayor demanda de energía celular, y
por tanto activa la división mitocondrial (aumenta
el número de mitocondrias).

Las mitocondrias se vuelven más eficientes y

aumenta la capacidad de generar E ya que la carga
de trabajo se reparte entre mayor nº de mitocondrias,
cada una de las cuales tiene menor nivel de estrés
y por tanto produce menor cantidad de radicales
libres.

Además estimula la mitofagia, forma especializada

de autofagia, por la cual se degradan y reciclan
selectivamente las mitocondrias (dañadas).

Por tanto, los mecanismos para aumentar la biogénesis mitocondrial son:

- Ejercicio físico
- Coenzima Q10
- Omega 3

Las personas con buen estado físico:

- Menor riesgo de enfermedad degenerativa y cáncer

- Esperanza de vida más larga
- Mayor eficiencia energética
- Incremento de la capacidad cognitiva y estabilidad emocional

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ANATOMIA PATOLÒGICA GENERAL 20-21 Alicia Andrés, Esther Civor, Marta Mérida, Eva Romeo

La relajación

Paradójicamente la relajación requiere mucha más E que el esfuerzo ya que la contracción

requiere un solo ATP, la relajación requiere cientos.

rigor mortis
sufrir una pérdida de energía.

En la hipertensión, el periodo de relajación no es completo porque no hay suficiente cantidad de

energía y por tanto acaba perdiendo la fracción de eyección, hasta que el corazón deja de ser
funcional.

La manera de actuar a ese nivel es mejorar la disposición de energía, y eso lo podemos conseguir
activando la coenzima Q10 ubiquinol y el magnesio, que ayudan a disminuir la presión arterial al
incrementar la producción de energía

Suplementación

Coenzima Q10 (ubiquinol)

Acido alfa lipoico
Vit B
SAMe (S-adenosil metionina)
D-ribosa
Magnesio
Glutamina
Pirroloquinolina quinona (PQQ): proceso de biogénesis mitocondrial
Vitamina D3
Melatonina
Probióticos
Rayos de sol que actúan sobre la citocromo c oxidasa.

Cada uno de ellos actuando a su nivel mejoran la función mitocondrial

17
 TEMA 12: NEOPLASIAS

Caso clínico 1
-Femenina de 14 años

Motivo de consulta: dolor rodilla izquierda con 3 semanas de evolución

Antecedentes: traumatismo mientras jugaba al futbol
Exploración física: aumento volumen en rodilla izquierda, caliente, dolor e impotencia funcional -> inflamación
Se solicita Rx. de rodilla
Foto: anormal? Sí, en tx. blando vemos como más volumen y el hueso tiene una coloración irregular en
cartílago de crecimiento (acabó en amputación).

Estos tumores pueden presentarse con fracturas ya que tienden a ablandar el hueso, no solo en huesos largos
también en la columna provocando dolor de espalda y afectación neurológica severa.
Gráfico donde prevalecen los tumores sobretodo en jóvenes de 20-30 años y sobretodo en huesos largos como
el fémur o el húmero.

Caso clínico 2
Masculina de 35 años
Dolor hemitorax derecho con dificultad respiratoria severa

Crepitantes en ambas bases

Edemas en miembros inferiores
Ruidos cardíacos hipofonéticos con algunas extrasístoles

Rx: vemos una cardiomegalia provocada por un tumor primario de corazón que afecta la pared del ventrículo
derecho. Las neoplasias pueden estar en cualquier área anatómica.
Varias fotos: pene con tumor, vagina, testículo, riñón, …

Índice
• Nomenclatura
• Características de las neoplasias benignas y malignas
• Bases moleculares del cáncer
• Base molecular de la carcinogénesis en múltiples pasos
• Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares
• Aspectos clínicos de la neoplasia

Nomenclatura
Neoplasia = crecimiento nuevo

193
Neoplasia = tumor (clínicamente hablando)
Estudios de tumores: oncología (onco=tumor y logos= estudio). Desde cuando descubrimos los tumores y
empiezan a estudiarse? Los dinosaurios ya tenian (gran dato importante para ser paleontologo pero medico
no).
En oncología es FUNDAMENTAL la división de los tumores en benginos y malignos (hay algunos que
desconocemos su función y los llamamos -> conducta biológica incierta). La clasificación se basa según el
criterio de la potencial conducta clínica de una neoplasia.
Características de las neoplasias benginas y malignas

-Neoplasias de células estromales/mesenquimales: benignas o malignas

-Neoplasias de células epiteliales: benginas y malignas
§ Neoplasias estromales benignas

Se forma el nombre añadiendo el sufijo –OMA al tipo celular del que sale el tumor. Ej: de tx fibroso -> fibroma;
de tx cartilaginoso -> condroma; de tx óseo -> osteoma; de tx adiposo -> lipoma.

El nombre genérico para los tumores de músculo es MIOMA. Si es de músculo liso se llamará leyomioma y si
es de músculo esquelético se llamará rabdomioma.
§ Neoplasias epiteliales benignas

Clasificación de forma macro y microscópica, otras según origen de las células.

Las lesiones epiteliales benignas las llamaremos ADENOMAS. Estos pueden tener patrón glandular (con
papilas, conductos, …) y otros se pueden dar en órganos glandulares pero no formar estructuras glandulares.
Lesión de riñón: proliferación estructuras glandulares. Ambos adenomas pero

Lesión glándula suprarenal: nódulo. diferentes histológicamente

Clasificación según lo que se ve: papilomas (proyecciones de los componentes epiteliales que crecen en
cualquier superficie y forman frondas) o pólipos (masa que se proyecta sobre la superficie mucosa y se pueden
dar en cualquier superficie: estómago, fosa nasal, … Van a buscar la luz). Los papilomas están vinculadas con
ciertos microorganismos.
Foto lengua: papiloma en lengua, proliferación de cels que se apoyan sobre una eje de tejido fibroconectivo
vascularizado que permitirá que las cels de la proyección puedan vivir y esto es característico de infecciones
virales.
Muchas fotos: pólipos de cólon, hay dos tipos: sésiles (base de implantación muy plana, dcha) y pediculados
(les permite moverse en cualquier dirección gracias a un rabito que tienen, izq).

Características neoplasias benignas

-Crecimiento lento: esto le da al organismo la capacidad de defenderse formando alrededor del tumor una
cápsula o pseudocápsula de tx fibroso y por eso son circunscritos.

-Similitud con el tx de origen.

194
-Circunscritos.
-No invaden.
-No presentan metástasis.

Foto bebés: angioma/hemangioma (proliferación de vasos), linfangioma (tumor vasos linfáticos). No confundir
con LINFOMA que es tumor de las células linfáticas y es maligno.
Foto de pecho peludo: manchas como pecas, son NEVUS porque son benignas. Un MELANOMA es un tumor
de los melanocitos que SIEMPRE!! es maligno. A la dcha sección perpendicular de hígado: adenoma
hepatocelular. También vemos pólipos de cólon pediculados (adenoma) y un ojo con un fibroma si es de tx
conectivo o también puede ser un xantoma o si esta formado por histiocitos puede ser un histiocitoma.
Foto con trozo de carne: lipoma (parece pólipo), foto de al lado: neuroma, neurofibroma o schwannoma
(tumor de cels. Schwann).

§ Neoplasias mesenquimales/estromales malignas

Para nombrar a las neoplasias de tx mesenquimatosos “sólidos” o sus derivados les añadiremos el sufijo -
SARCOMA, todo tumor mesenquimático maligno será llamado de esta forma. Ej:
De tx fibroso: fibrosarcoma, de tx cartilaginoso: condrosarcoma, de cels. linfoides o hemáticas: linfomas y
leucemias respectivamente, de útero: leyomiosarcoma (tumor de músculo liso maligno), de vasos sanguineos:
hemangiosarcoma o angiosarcoma, de tx adiposo: liposarcoma.
§ Neoplasias malignas epiteliales

A TODAS estas enfermedades les llamaremos CARCINOMAS independientemente del tejido de origen. Si
forma estructuras glandulares, o tubulares o si se desarrolla en un órgano glandular le llamaremos
adenocarcinoma. La palabra cáncer es sinónima de neoplasia maligna. No existe el término cáncer benigno.
Cáncer = cangrejo (en griego) por la forma.
Características neoplasias malignas
-Estas tienen un crecimiento rápido y agresivo.
-Tienen menos similitud con el tejido de origen.
-Tienen tendencia a invadir otros orgános o tejidos.

-Tienen la capacidad de producir metástasis.

Características citológicas de las neoplasias malignas
-Aumento del tamaño nuclear, ya que tiene gran cantidad de ADN (alta relación núcleo/citoplasma) por lo que
veremos células grandes muy azules ya que el núcleo que es ácido se teñirá de hematoxilina que es básica.
-Variación en la forma y el tamaño del núcleo (pleomorfismo).
-Pérdida de la capacidad de diferenciación, por eso no se parecerá al tx de origen (anaplasia).

-Incremento del contenido de ADN nuclear (hipercromasia).

195
-Cromatina irregular.
-Mitosis atípicas.
A todos estos cambios los llamamos ATIPIA, biopsia atípica cuando tiene todos o algunos de estos cambios.
Sirve para diferenciar si los tumores son benignos o malignos citológicamente.

Siguiente foto: varón de 40 años con lesiones rojizas en piel de nueva aparición, tiene VIH -> sarcoma de
Kaposi. Puede afectar a la piel pero también a los riñones, pulmones, SNC, intestino, …
Neoplasia maligna del estómago: porque tiene un crecimiento elevado, hemorragias, …

Lesión polipoide del estómago.

Foto: carcinoma de mama (corte perpendicular), melanoma, carcinoma renal, carcinoma de pulmón (éste
puede ser carcinoma escamoso si es central o adenocarcinoma si es periférico).

Foto: cerebelo con glioblastoma, todos los tumores en el SNC serán de carácter maligno porque comprimirán
estructuras nobles o invadirán zonas.
Lesiones de meninges: meningioma. Son benignas pero si adquieren tamaño grande pueden ser malignas
porque comprimirán estructuras y el paciente presentará convulsiones o se caerá de repente.
Diseminación de neoplasias malignas
Si hablamos de diseminación por los vasos sanguineos hablamos de carcinomas y sarcomas y solo 5-6
sarcomas hacen metástasis ganglionar exclusivamente.
-Extensión directa al tx adyacente.
-Via linfática (carcinomas).
-Via hematógena (sobretodo los
sarcomas, en menor medida los
carcinomas).
-Cavidades corporales (siembra). Ej:
tumores de ovario diseminados a la
cavidad peritoneal.
Tumor en el corazón con nódulos debido
a un cáncer de pulmón que hizo
metástasis.

196
Conceptos

o Metaplasia: transformación o reemplazo de un tejido adulto en otro de la misma clase.

o Displasia: anormalidad del aspecto de las células debido a alteraciones del procso de maduración de
las mismas.
o Anaplasia: disminución o pérdida de la diferenciación de un tejido. Las células están localizadas y
crecen anárquicamente.
o Carcinoma “in situ”: tumor epitelial que no rompe la membrana basal sino que se encuentra localizado
en el epitelio. Buen pronóstico.
o Carcinoma microinvasivo: tumor epitelial que ha traspasado la membrana basal, la primera fase del
cáncer invasivo.
o Carcinoma invasivo: las células malignas llegan a la circulación sanguínea y viajan por el torrente
circulatorio.
o Carcinoma metastásico: cáncer que se ha diseminado de su lugar de origen a otras partes del cuerpo.

HAMARTOMA: Lesion beninga (neoplasia) caracterizzada por la proliferacion de celulas propias del organo
donde se desarrolla (principalmente pulmón)

• Neoplasia benigna
• Tumor localizado
• Tj propio organo

CORISTOMA:

• Lesión benigna de origen embrionario (congénita)

• Resto heterotópico de células
• Crecimiento anormal de tejido que no es propia del órgano de origen, se quedan células de origen
embrionario que pueden dar a células diferentes a las de la región donde se encuentran.

TERATOMA

197
• Encontramos de todo: tj adiposo, anexos dérmicos, fibras nerviosas, etc.
• Tumor que se origina de las tres capas embrionarias que dan origen a todo el ser
humano.

• Todos benigno y maligno menos epitelio testicular que solo es maligno, primordio renal (tumor de
willis-->solo maligno) y células

198
hematopoéticas…

199
Peculiaridades esenciales del cáncer:
• Trastorno genético causado por mutaciones del ADN
• Alteración hereditaria que se transmite a las células hijas en cada div celular. La célula mutada
(dependiendo del tamaño de la mutación) pasara esta mutación a sus hijas.
• Acumulación mutacional da lugar a un conjunto de propiedades denominadas características
distintivas del cáncer.

CARACTERISTICAS:

• Capacidad proliferativa sostenida

(recibe sustancias proliferativas, tienen
mecanismos en sus superficie que
reciben información del medio para
proliferar).
• Evasión de respuestas supresoras: no
responden a ningún mecanismo de
muerte celular ni respuestas inhibitorias
de crecimiento. Capacidad replicativa
inmortal (se muere cuando se muere la
persona que la tiene)
• Tienen la capacidad de inducir
angiogénesis, para atraer nutrientes y el
aparato metabólico a su disposición
dándole energía y poder producir así
crecimiento y finalmente metástasis
(“cuando su casa se queda pequeña)

CÁNCER:

• Patología global con incidencia elevada en hombres y mujeres, pero con patrones de comportamiento
diferentes).

o Hombres: más común pulmón con mortalidad muy elevada, el segundo próstata pero
mortalidad muy baja.
o Mujeres: Mama el mas alto en incidencia y mortalidad, colorecto y pulmón los siguientes. En
unos años se estima que la mayor mortalidad en mujeres la va a dar el cáncer de pulmón.

FACTORES ASOCIADOS A NEOPLASIAS

• Factores endógenos (genéticos individuales)

• Factores exógenos (multifactoriales)
o Radiación

200
 o Químicos
o Infecciosos (virus, etc)

Los genes tienen información para producir ciertas substancias de forma normal, en las células cancerosas los
mismos genes han mutado y producen substancias distintas (proteínas que pueden ser factores de
crecimiento, inhibidores de la muerte celular, etc) o también pueden dar lugar a proteínas erróneas.

• Factor genético en el cáncer (ej: la aparición de cáncer rectal aparece en la 2a generación y conforme
aumenta la familia hay mas números de cáncer).

Hallazgos de cáncer hereditario

En un paciente:

- Tumores múltiples en el mismo órgano

- Múltiples tumores primarios en diferentes órganos
- Tumores primarios bilaterales en órganos dobles (Riñón, pulmón)

- Multifocalidad en un órgano (e.j., múltiple tumores en la misma mama)

- Edad temprana para un determinado tumor
- Tumores con histopatología extraña

- Tumores que ocurren en el sexo, no generalmente afectado (ej: Ca. de mama en hombre)
- Tumores asociados con rasgos genéticos
- Tumores asociados con defectos congénitos

- Tumores asociados con una lesión precursora inherente

- Tumores asociados con enfermedades raras
- Tumores asociados con lesiones cutáneas conocidas relacionadas con susceptibilidad al cáncer
(e.j., las genodermatosis).

En la familia de un paciente:

- Un familiar de primer grado con el mismo tumor o uno relacionado

y una de las características individuales enumeradas

- Dos o más parientes de primer grado con tumores del mismo sitio
- Dos o más parientes de primer grado con tipos de tumores que
pertenecen a un síndrome conocido de cáncer familiar

- Dos o más familiares de primer grado con tumores raros

201
 - Tres o más parientes en dos generaciones con tumores del mismo
sitio o sitios relacionados etiológicamente

Estos hallazgos se traducen en alteraciones de genes, la alteración de la proteína va a contribuir en la aparición

de alteraciones en el crecimiento celular.

TUMOR GENETICO EN LA CABEZA

Tumor vascular en el SNC y en el FONDO DE OJO

Está relacionado con cáncer renal de forma congénita. Se debe a una alteración en el gen VHL, a medida que
crece el organismo se produce una mutación, deleción del VHL y se produce un órgano con múltiples tumores
(lesiones en el cerebelo, fondo de ojo, etc.).

También el gen tiene una relación directa con el cáncer renal de forma esporádica.

• VHL: brazo corto cr3, es un gen supresor tumoral, codifica una proteina de 213 aa.

Mecanismo fisiológico è

El O2 entra a la célula en forma de OH que es captado por FIH-alfa, a la cual se le une la proteína VHL. Esta
proteína va a ayudar a excretar el complejo con los radicales de oxígeno gracias a las ubiquitinas.

202
El paciente con la lesión del VHL, entra el O2→ OH,
aparece FIH-alfa y se le une la proteína mutada,
pero esta hace cambiar el factor de hipoxia de
conformación alfa a beta. El factor migra al interior
del núcleo y se une a los genes produciendo
alteraciones fundamentales para la neoplasia
(produciendo substancias VEGF, PDGF, TGF-alfa,
GLUT). Esta simple alteración tiene la capacidad de
producir cáncer.

BASES MOLECULARES DEL CÁNCER

• Genes reguladores normales

o Protooncogenes (promoción del crecimiento)

o Genes supresores tumorales (inhibición crecimiento)

§ Gobernador del genoma (el más largo)
§ Mutación provoca la mutación consecutiva de la transformación celular: Gen
RB
§ Guardián del genoma
§ Responsables de detección del daño del genoma. Gen clásico: Gen p53

Los dos genes principales intervienen en el

proceso de la fase G1 a la fase S (síntesis del
ADN), si allí no se detectan las alteraciones del
material genético, la célula va a ser anormal i va
a permitir que la célula se reproduzca de forma
anormal.

o Genes de regulación de la muerte células programada (apoptosis)

o Genes relacionados con la reparación del ADN

203
 • Los oncogenes son genes normales pero que están anormalmente expresados en las células
tumorales, la mayoría inducen aparición de un fenotipo transformado cuando se expresan en las
células.

• Los oncogenes están mutados o muestran una sobreexpresión de versiones de genes celulares
normales (protooncogenes).

• Los oncogenes codifican:

o Factores de transcripción
o Pro reguladores del crecimiento
o Proteínas que participan en la supervivencia celular
o Proteínas con interacciones célula-célula y célula-matriz

Existe una serie de alteraciones en la transcripción, si esta afectado el ADN va a estar afectada la proteína

Los daños en el ADN pueden ser

• Mutacion puntual
• Translocación
• Amplificacion

Todas estas vana a producir la transformación celular.

- Translocación: pase de material genético un cromosoma a otro
o ej: leucemia mielogenous crónica (paso del cromosoma 9 al 22) o linfoma de burkit (del 8 al
14).

- Amplificación: una pequeña región produce una gran región.

Se puede producir hiperexpresión de oncoproteína

204
PROCESO DE VARIAS ETAPAS
Ejemplo de proliferación de células tumorales para crear así el tumor

Célula tumoral àclones à variantes de la célula tumoral (expansión) àal final el tumor tiene células
encargadas de la invasión, de la metástasis, no antigénicas, para reducir el requerimiento de GF, etc.

La relación morfológica de la hiperplasia en el carcinoma in situ tiene una expresión genética de genes de
proliferación celular, que definen proteínas que van a definir una morfología y un pronostico del paciente.

205
 NEOPLASIA
Características de los tumores: explicado la clase anterior
- Mantenimiento de las células neoplásicas
- Tienen factores de crecimiento: capacidad replicativa sostenida en el tiempo
- Resisten a la muerte celular
ALTERACIONES CELULARES

1. A nivel de receptores de membrana

Una de las características de las mutaciones es

que provocan cambios en las proteínas, que
forman receptores de membrana. Por ejemplo,
hay receptores tirosin-quinasa (porción IC
tiene esta propiedad), en condiciones
normales para que se active el receptor
necesitamos que se una a un ligando, un factor
de crecimiento que nos da información del
exterior esta unión hace que dos receptores,
dicotomía, produzcan una acción. Esta acción
puede ser que en caso de inflamación, donde
se da destrucción celular, nos indique
proliferación del núcleo para crear más células y producir angiogénesis.
En condiciones tumorales, no necesitamos ninguna activación para la acción, están anormalmente activados,
por lo tanto, no hay necesidad de que ninguna molécula los active. Hay mutaciones puntuales de proteína RAS
i *BERAF que hacen que la célula no necesite información del exterior, se activan mecanismos de producción
intracelular, proliferación nuclear para crear metástasis.
En clase muestra una fotografía de tiroides donde se observa un carcino papilar de tiroides (lesión maligna
más frecuente de tiroides).
*BERAF: se encuentra relacionado con varios tumores y se estudia para saber el comportamiento de los
tumores, indica la agresividad:
- Carcinoma papilar de tiroides
- Melanomas
- Leucemias
- Carcinoma de colon, etc.
2. A nivel de las vías de activación intrínseca

Otro nivel donde se puede dar alteración, a parte de receptores de membrana, son en las vías de activación
intracelulares que van a producir un efecto igual cuando hay alteración del receptor.
Tumor del estroma del aparato GI: son células mesenquimáticas (de la pared). Tumor maligno con conducta
biológica buena o mala, gran espectro de comportamiento, se debe a una mutación puntual de una proteína
en un receptor de membrana.

206
3. Alteraciones en los mecanismos de control del ciclo celular

Las condiciones extracelulares pueden activar a ciclinas o inhibidores de ciclinas, hechos que producen
inactivación de sustancias en el ciclo celular à hipofosforilación del factor de elongación nuclear (sustancia
que esta en el núcleo que cuando esta hipofosforilación evita la proliferación de un fragmento de ADN).
Cuando esta activado por factores de crecimiento se va a producir el ciclo celular.
Otro factor para inhibir la proliferación celular es el P53.

En esta imagen observamos dos células, ambas expuestas a sustancias que pueden producir mutaciones, pero
tienen diferentes mecanismos de respuesta a ello:
- Célula sana: puede tener un daño del ADN, se
acumula P53 bueno que va a decirle al factor de
proliferación celular que se necesita inhibidores
de ciclinas y sustancias reparadoras del ADN para
detener el ciclo celular, todo con el fin de reparar
el ADN à las células hijas no estarán dañadas.
También puede ser que esta célula se pare, o que
este ADN sea irreparable y que haya activación de
unos genes que van a hacer la apoptosis.
- Célula enferma: P53 con mutación y hace que no
actúe en la fase G1 de síntesis, por lo tanto hay
una mutación del ADN no reparable, que cuando
se replique las células hijas tampoco van a
repararlo. Las características generales
tumorales es que hay una alteración genética
(=ADN) à célula tumoral que va a dar a un tumor
maligno

ADENOCARCINOMA DE COLON: proteínas intracitoplasmáticas

La Beta-catemina: forma parte de la E- cadherina, que es es una molécula de adhesión dentro de las células,
forma parte de los desmosomas. Dentro de la célula encontramos la APC (proteína de la Apoptosis-Polipo-
Colónica).
A) En condiciones normales, cuando la e-cadherina se separa de la beta-catemina porque ya han hecho su
función, la APC se une a la beta-catemina y permite su destrucción.

B) En condiciones patológicas , cuando se da una

úlcera del colon y hay una inflamación,
necesitamos una reparación de esta zona. Empieza
a haber una estimulación de receptores de
membrana à señalización dentro de la célula para
que el APC se separe d la beta-catemina y así,
quede esta sola. Esta beta-catemina pasa al
núcleo, cuando se une a el favorece la
proliferación celular.

207
C) Cuando hay una mutación del gen del APC (fundamental para la proliferación inicial de células mutadas)à
no sabe donde se debe unir porque esta alterada à beta-catemina libre y empieza la proliferar celular.

Por lo tanto, las primeras etapas de adenocarcinoma de colon vamos a encontrar una APC alterada, su estudio
nos puede ayudar en algunos pacientes.
La mutación del APC favorece a la aparición de pólipos colónicos, que pueden dar lugar a adenocarcinoma
colónico, encontramos hasta cientos en un solo paciente. Cuanto más pólipos à más probabilidad de cáncer,
por lo tanto, el tratamiento es hemicolectomía completa.
La célula necesita alimentos: glucosa y líquidos, etc. En condiciones de neoplasia cambia el complejo
energético: aumenta la capacidad de la célula, por factores de crecimiento insulina dependientes, de más
transporte de glucosa y glutamina = más crecimiento.
Aclaración: Si tenemos una P53 alterada y la célula lo sabe, lo más seguro es que haya una vía de escape.
Tenemos que tener en cuenta que no solo un factor es capaz de desarrollar cáncer, no solo P53, también con
P27, ciclinas, etc. Además, que necesitamos una combinación de: genes, microbiota, obesidad, dieta, etc.

METÁSTASIS
Es la salida de las células tumorales al espacio vascular y diseminarse, es un misterio como hace las células
eso, hay 6 teorías de como producen la metástasis y ninguna, hasta ahora, le ha quitado valor a las demás.
Hay una invasión local à ruptura de los vasos sanguíneos à viven dentro del vaso. Pero dentro del vaso
encontramos también monocitos (macrófagos es en tejidos), linfocitos, por lo tanto, las células tumorales
tienen que sobrevivir a pesar de ellos. Tienen que encontrar el órgano diana, detenerse y producir sustancias
para salir del vaso, para formar micrometástasis/colonización. Se desconoce si es un solo tipo de célula quien
hace todo eso, o hay una célula que produce la primera colonización y luego cambia. Pero sabemos:
1. Para la invasión local se necesita catepsinas y proteasas, son enzimas digestivas que favorecen la
destrucción de la matriz EC), interacción con los macrófagos para poder pasar a los espacios
intravasculares
2. Dentro del vaso: se produce una interacción con macrófagos para llegar al espacio intravascular y una vez
ahí viajan con las plaquetas
3. Cuando han llegado al órgano: la adhesión y la extravasación se produce gracias a las mismas proteasas
4. Sitio donde puede subsistir: produce sustancias que le aseguran que puede vivir, a través de las
metaloproteasas y de asociación con células hematopoyéticas (productoras de vasos sanguíneos para
que se pueda alimentar). Se supone que existe células mare que colaboran para que crezcan y les aporte
nutrientes.
5. Aparición de las metástasis: a partir de 5 mm podemos ver las metástasis

¿Cómo las células tumorales, dependiendo del tipo de cáncer, hay afinidades para ciertos órganos?

- Cáncer de próstata: hueso

- Cáncer de mama: hepáticas, pulmonares, cerebrales y óseas (EXAMEN).
- Cáncer de pulmón: metástasis a las glándulas suprarrenales (RX lesión pulmonar à tenemos que mirar las
gl. Suprarrenales)

Las células tumorales tienen que enviar información para localizar estos órganos son señales hemáticas en el
tumor primario (IL1,7, 11, etc.) que van a a favorecer la migración.

208
Para que las células tumorales vivan necesitan:
- Vasos sanguíneos
- Células epiteliales
- Reacción inmunitaria que no los reconozcan
- Células madre

¿Como evitan las células la respuesta inmune? Es fundamental, si sabemos cómo modificar la respuesta
inmunitaria no necesitaríamos mas tratamientos para el cáncer, solo con modificarla se solucionaría, es el
santo glial de la oncología.
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA TUMORAL

Las células tumorales tienen mutación de los genes, y los genes dan
proteínas, creando así antígenos tumorales, se pueden localizar al
interior o al exterior, gracias a ellos la células T no los reconoce.
Causas:
- Perdida Ag de superficie
- Pérdida de los complejos mayor de histocompatibilidad: MHC
(sirven para reconocer a los macrófagos à linfocitos:
encargados del reconocimiento de las células
- Producir sustancias que parecen normales, aunque sean
diferentes para producir inhibición de las células T

James P. Allison: premio novel de medicina por entender los mecanismos por los que las células tumorales
reconocen a los linfocitos. De forma habitual, encontramos receptores en las células: PD-L1 en los macrófago
y PD-1 en los linfocitos, si se unen ambas no se destruyen.
Este mismo mecanismo lo tienen las células tumorales, tienen PD-L1, el linfocito no se activa.

Tratamiento = romper esta unión: utilizamos Ac, actualmente son lo que se utiliza para: cáncer de vejiga,
mama triple -, pulmón. Pero estos anticuerpos también rompen la unión linfocito-macrófago, por ello como
consecuencia los pacientes padecen infecciones, diarrea, colitis, neumonitis… Aunque tenemos que tener en
cuenta que depende de la dosis, todavía no es una respuesta selectiva, hace falta mejorar en este tratamiento.

AGENTES CANCERÍGENOS
Pueden ser químicos, físico, biológicos y factores de crecimiento (no lo comenta pero en el power lo pone en
cursiva)

La radiación es una causa fundamental de cáncer: linfomas (componente de la sangre), leucemias y carcinoma
de tiroides (Chernobyl)

209
 Independientemente del agente necesitamos:
1. Exposición del agente carcinógeno à el organismo a
través de reacciones metabólicas produce una expulsión de este
agente, nos desintoxica.
2. Daño ADN: puede ser reversible
3. Proliferación celular
4. Colones pre-neoplásicos
5. Aparición de células malignas

• Alcohol
• Infecciones
• Exposición Ocupacional
• Contaminación Ambiental • Dieta y Nutrición
• Contaminación Alimentaria
• Fármacos • Inmunosupresión
• Radiaciones • Susceptibilidad Genética
• Tabaco
• Factores Reproductivos y Hormonas

• El Azar

Los agentes carcinógenos están en las siguientes sustancias:

ETIOLOGIA DEL CÁNCER

1. TABACO
El tabaco más probabilidades tienes de desarrollar cáncer, porqué el tabaco contiene agentes carcinógenos:

• Aldéhidos volátiles (formaldéhidos, acetaldéhidos, crotonaldéhidos)

• N-Nitrosaminas ( N-Nitrosodimetil-,N-Nitrosodietilamina, N-Nitropirolina)
• Nitrosaminas tabaco-específicas (N-Nitrosonornicotina, 4//butanona, 4//butanol N-Nitrosoanabasina)
• Metales (níquel, cadmio, polonio 210, uranio 235 y 238, arsénico)
• Hidrocarburos aromáticos policíclicos (benzopireno, benzoantraceno, benzofluoranteno, criseno,
dibenzopireno, dibenzoantraceno)
Negrita = comentado en clase

Todo esto es una bomba que estamos activando. Todos hemos sido fumadores pasivos, por lo tanto, esta
bomba también la estamos activando nosotros.

Es un hábitat de dependencia: hay una tolerancia (tienes mucha tolerancia si dejas de comer para ir a fumar
y después vuelves, dejas de hacer algo beneficioso para fumar), síntomas al dejarlo (nerviosismo), tiene
actividades que lo asocian, actividades sociales.

Cánceres relacionados con el tabaco:

- Demostrados: pulmón, cavidad oral, laringe, esófago, páncreas, riñón, vejiga urinaria
- Posibles: hígado, cavidad nasal, estómago, leucemia mieloide
- Dudosos: colon y recto, cuello uterino

La relación entre el comienzo del habito tóxico (cuando se empieza a fumar) y la aparición de la neoplasia es
variable. Depende de los factores genéticos de cada individuo, pero se asocia con una media de habituación

210
de unos 30 años. El carcinoma de pulmón, por ejemplo, también puede desarrollarse en pacientes que nunca
hayan fumado porque tienen una predisposición genética al desarrollo del tumor.
Provoca cáncer de pulmón, tráquea, leucemia, estomago, páncreas, riñones, cérvix, vejiga, enfermedades
crónicas, además tenemos que tener en cuenta las exposiciones secundarias que se dan en niños.

¿Qué ocurre?
- Adicción a la nicotina
- Se promueven mecanismos de carcinogénesis
- Hay alteración del ADN (posible reparar)
- Aparecen mecanismos apoptóticos

Todos estos cambios pueden aparecer en el tejido pulmonar, a medida que pasan los años. El epitelio
pulmonar de una persona que fuma sufre alteraciones relacionadas con el consumo:

Al principio el pulmón presenta un epitelio pseudoestratificado, cilíndrico, ciliado con células caliciformes.
La primera modificación que ocurre por el
consumo de tabaco es la pérdida de cilios
superficiales, como consecuencia el paciente
no para toser (para producir la expectoración).

Posteriormente el epitelio débil se vuelve más

resistente y la transformación recibe el nombre
de metaplasia, después metaplasia escamosa
(hay diferentes tipos de metaplasia). Si se continúa
fumando aparecen los cambios de displasia,
hay una alteración de la morfología celular que
además presentan hipercromatismo. Después,
aparece el carcinoma in situ y, por último, un
carcinoma invasor.

211
 CÁNCER DE PULMÓN
Es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Su efecto depende:
- Dosis del carcinógeno
- Duración de la administración
- Intensidad en la administración

Hay susceptibilidad igual hombre mujeres, antes se creía que no, hay que tener en cuenta que en dosis bajas
(“solo fumo 3 al día”) igual es cancerígeno (power: riesgo incrementado en dosis bajas, no lo explica por qué).
Riesgo de morir por cáncer de pulmón entre 55-64 años es doble/triple si el inicio a los 15 años en comparación
a los 25 año, mientras más joven inicies el hábito.
Tipo de tumores:
- Centrales: carcinomas escamosos (células epiteliales que han sufrido una metaplasia escamosa por una
agresión continua sobre el epitelio respiratorio, la principal causa es el tabaco).
- Periferia: adenocarcinomas (no se originan sobre el epitelio respiratorio, sino sobre el epitelio glandular
o acinar que tiene todo el pulmón, predomina en mujeres, menos relacionado con el tabaco)
- Todo el pulmón
ü Carcinoma indiferenciado de células grandes (se diferencian en células más abigarradas sin orden
ni conexión)
ü Carcinoma indiferenciado de células pequeñas o microcítico (originado en las células
neuroendocrinas, de los peores, cuando se diagnostica suele estar ya metastatizado).

Vapers:
- Suponen un problema de salud pública, su uso se debe suspender en menores de 18 años.
- Su uso debe ser comunicado a su médico, es una causa de neumonitis
- Aun no se sabe con qué tipo de cáncer puede estar relacionado el uso de estos dispositivos.

Antes de curar a alguien es importante preguntarle si está dispuesto a renunciar aquellas cosas que lo
enfermaron

2. INFECCIONES
Tanto los virus, bacterias (H. Pylori), hongos, parásitos y protozoos (Schistosomas sp.) son cofactores que
alteran el sistema inmune y la morfología de las células, y predisponen, por lo tanto, al cáncer.
1. HEPATOCARCINOMAS

Son lesiones malignas del hígado. El hepatocarcinoma está relacionado con el alcohol.
- El tiempo de asociación varía entre 20 y 30 años. Hay pacientes que incluso lo desarrollan antes de los 15
años con la asociación enólica.
- Hay daños similares a los que ocurren en el pulmón: inflamación crónica, cirrosis, aumento de los radicales
libres, problema de la regeneración hepato-celular y todo esto se traduce en el hepatocarcinoma.
- Normalmente se le asocian signos como la ascitis a tensión o el signo de la medusa (se asocia también con
cáncer de ovario).

212
Se ve un hígado fibroso, con un estadio final de cirrosis. Todos los nódulos
de la pieza son consecuencia de la proliferación celular de los hepatocitos
hasta que se desarrolla un tumor (hepatocarcinoma).
La hepatitis C también es un factor de riesgo elevado a la hora de
manifestar hepatocarcinoma.

2. VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Está relacionado con el 5% de los cánceres. Afecta a vulva, vagina,

pene, ano y región orofaríngea.
Es un virus que tiene una infección asintomática. Existen más de
200 genotipos, ciertos de estos genotipos se han relacionado con
la aparición de los cánceres mencionados como la cepa 16 y 18
fundamentalmente. Estos son de alto riesgo oncogénico, tienen
una alta probabilidad de desarrollar cáncer (requieren controles
estrictos).

comenta el
cuadro

La otra parte a tener en cuenta en el momento de la infección es la respuesta inmunitaria del individuo
infectado.
- De bajo riesgo: el 6 y el 11
- De probable riesgo: el 68
- Posible: el resto

¿Por qué el virus tiene esta respuesta? Se trata de un virus de ADN que se inserta en el núcleo celular. Tiene
una serie de sustancias cápside, pero hay dos fundamentalmente que son las que nos interesan: E6 y E7.
- E6:
• Produce la degradación del p53 (= proteína tumor-supresora), si la célula no tiene p53 lo más
seguro es que se desarrolle un tumor
• Alteración en la regulación del ciclo celular
• Resistencia a la apoptosis
• Inestabilidad cromosómica
- E7: produce la degradación de la proteína del retinoblastoma (pRb). Esta proteína influye desde la fase G1
hasta la síntesis de la replicación celular (muy relacionado con la proteína p53). Inestabilidad
cromosómica.

El virus afecta a los puntos clave de replicación celular, las dos vías fundamentales. Las cápsides virales se
introducen en el epitelio debido, generalmente, a un traumatismo y una vez que están en el epitelio afectan
a las células basales.

213
Afectan a las células basales porque son las que proliferan constantemente y dan lugar a la reparación o
sustitución de las células superficiales. Por lo tanto, el virus afecta a las células que más proliferan. Además
de intervenir en el ciclo celular, las proteínas E6 y E7 también actúan en el metabolismo celular, en el
mantenimiento del genoma.
Para producir neoplasias, el virus se une al ADN, actúa en las células que están proliferando, altera el ciclo
celular dando lugar a un trastorno de la proliferación celular. Este trastorno va a producir metaplasias,
displasias, carcinoma in situ y finalmente carcinoma invasor.
El desarrollo de este tipo de tumores tiene relación con tres variables:

- La edad de inicio de las relaciones sexuales (a más temprano más probabilidad)

- El número de parejas sexuales (a mayor número de parejas, mayor probabilidad)
- Promiscuidad

Actualmente se puede diferenciar si los CARCINOMAS DE LA CAVIDAD ORAL tienen presencia o no del virus
del papiloma humano. Depende de la actividad sexual.

El carcinoma escamoso de la mucosa (puede no tener relación con VPH), el carcinoma escamoso de labio
(relacionado con el consumo de tabaco o radiación), el carcinoma escamoso de la amígdala (relacionado con
VPH).
3. MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
- También llamada enfermedad del beso
- El 90% tiene el virus de Epstein Barr
- No todos desarrollamos linfomas asociados con este virus
- Es un virus con doble hélice de ADN, de la familia de los herpes virus.

Linfomas de Hodgkin: 90% adultos, 40% niños

Linfoma de Burkitt: 100% África y 20% USA-Europa

Carcinoma nasofaríngeo: 80-100%

4. NEOPLASIA DE VEJIGA

Una de las causas del cáncer de vejiga puede ser la esquistosomiasis, una infección parasitaria producida por
gusanos del género Schistosoma sp. Este parásito es capaz de desarrollar carcinomas escamosos en la vejiga.
Llega por vía materna o por extensión directa. No producen alteración del material genético. Producen una
reacción inflamatoria desmesurada en el urotelio que desarrolla una lesión metaplásica para después
desarrollar un cáncer. Frecuente en Egipto.

214
 EFECTOS LOCALES Y HORMONALES DE UNA NEOPLASIA
Los efectos locales, como su nombre indica es la localización que tiene el tumor. Un tumor el SNC va a tener
diferente sintomatología que en cualquier otro órgano.
SNC: pérdida de conocimiento, aparición de problemas visuales (dependiendo la localización)
Tubo digestivo: puede ocurrir oclusión intestinal porque, al ser una lesión de tipo polipoide (en la luz del tubo),
puede que en un momento dado se introduzca dentro de la región luminal correspondiente al intestino y siga
el proceso de peristalsis àse mete la tripa dentro de la tripa. En este caso hay que hacer resección.
Tiroides: problemas respiratorios, déficit hormonal, compresión de estructuras adyacentes de relevancia
(vasos y nervios).
Suprarrenal: problemas en la síntesis de hormonas.
ASPECTOS CLÍNICOS DE UNA NEOPLASIA

Una de las cosas que aún desconocemos es por qué los pacientes con cáncer adelgazan (caquexia cancerosa)
y pierden el apetito. Son pacientes que están muy delgados, pierden grasa y músculo. Además, se produce
un incremento del metabolismo y signos de inflamación sistémica.

Algunos canceres se conocen por la aparición del síndrome paraneoplásico, se presenta en el 10% de los
pacientes con cáncer y puede ser la primera manifestación de neoplasia, produce un serio problema de salud.
Cualquier sustancia producida por un tumor puede producir alteraciones sistémicas en los pacientes.
Ejemplo: Alteraciones de la parathormona con hipercalcemia en tumores de pulmón y mama. Cada tumor
tiene capacidad de producir sustancias que simulan o recuerdan hormonas y por lo tanto van a tener
alteraciones hormonales.
GRADIACIÓN DEL CÁNCER
Los tumores se gradúan en función de la diferenciación de las células tumorales. Cuanto más parecidos sean
a la célula que le dio origen, más diferenciado será. Cuanto más se aleje, más indiferenciado y más agresivo.
Cada órgano y tejido tiene su sistema de graduación y su sistema de clasificación. Ejemplo: Un cáncer de mama
de grado más avanzado tendrá un peor pronóstico, pero además un tratamiento más agresivo. El paciente
debe estar muy bien vigilado.
Los parámetros son subjetivos dependiendo del observador que analice la muestra. Es variable dependiendo
del tejido.

- El número de células con mitosis implica índice mitótico que no necesariamente se determina como
proliferación celular (hay otros parámetros más específicos). Este índice se aproxima a predecir la
evolución tumoral y la velocidad del desarrollo.
• Índice mitótico alto: tumor maligno
• Índice mitótico bajo/muy bajo: tumor maligno mejor diferenciado/ benigno
- La presencia de necrosis.

El grado de diferenciación (gradación de neoplasia maligna), depende de:

- Pleomorfismo
- Anaplasia
- Morfología nuclear
- Mitosis

215
- Perdida de la polaridad
- Otros cambios (cél. Gigantes)

ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER

Describe la extensión o gravedad del cáncer que aqueja a una personal. El conocimiento de la etapa de la
enfermedad ayuda al médico a hacer un plan de tratamiento y a calcular el pronóstico de la persona. El sistema
TNM de estadificación se basa en:
- T: tamaño o extensión del tumor primario. Se tiene en cuenta el grosor, el tamaño, la infiltración y el
estudio histológico.
- N: si las células cancerosas se han diseminado a los ganglios linfáticos cercanos (regionales).
- M: presencia o no de metástasis.

Toda la información obtenida desde anatomía patológica se le da al oncólogo para que este pueda estadiar al
paciente y es un factor clave en el momento del diagnóstico de cáncer. Define que va a pasar. ¿Cuánto tiempo
voy a vivir?
Dependiendo de la afectación de la neoplasia existe una diferenciación en grado I, II y III. Cuando ya se ha
dado un diagnóstico tumoralà TNM (tumor, ganglios y metástasis). También hay clasificaciones que utilizan
sufijos para decir información pertinente.

- pTNM: el estudio realizado por el patólogo. cTNM: estudio

realizado por el clínico.

216
 ESTADIAJE

Es un factor clave en el momento del diagnóstico de cáncer. En un

estadio 0 o 1 es diferente a diagnosticar un estadio 4. El patólogo es
el encargado de dar la información definitiva del cáncer, en la
actualidad no se da diagnóstico sin haber sido procesado por el
mismo (usted tiene cáncer de tal tipo en tal estadio). Define el
pronóstico y la probabilidad de supervivencia.
Orienta al tratamiento y supone un criterio para ensayos clínicos.
Un carcinoma de mama en estadio 0 tiene un excelente pronostico
al cabo de 10 años. Pero un estadio mucho más avanzado al cabo de
6 años todos los pacientes están extitus. Negrita: power

EVOLUCIÓN DE LA MEDICINA: en un futuro vamos a poder saber las características del ADN de nuestros
pacientes. Así poder determinar las mutaciones que se presentan y poder desarrollar y determinar factores
pronósticos, respuesta al tratamiento, capacidad de supervivencia. Vamos a tener la capacidad de saber antes
de que el tumor se manifieste, que pacientes son susceptibles a determinada patología y que puede pasar con
ellos en un momento determinado.
FUNCIONES DEL PATÓLOGO (PPT)
¿Qué hacen los patólogos? El patólogo es una pieza clave para el diagnóstico, la clasificación, la diferenciación,
la orientación terapéutica y el pronóstico. Ayuda en la prevención y hace cribado.

217
Ejemplo: El paciente va al CAP, le hacen análisis para PSA. Tiene un 7/8. Se hace tacto rectal, se palpa una
masa en lóbulo derecho de la próstata. Se biopsia, y hay un adenocarcinoma (proliferación de glándulas). Se
realiza cirugía o radioterapia à se hace cirugía. El patólogo estadía la muestra y se envía la información al
clínico.
BIOPSIA LÍQUIDA: se basa en células tumorales circulantes, ADN circulante o ADN. Diagnóstico molecular.
Cuando hablamos de células tumorales circulantes hablamos de un estadio avanzado de la enfermedad, si
podemos aislar estas células podemos estudiarlas y cultivarlas para probar terapéutica.
TERAPIA PERSONALIZADA: tratamientos específicos para células que tienen una determinada modificación y
no una bomba general como es la quimioterapia. Estudiar el ADN para ver las mutaciones puntuales para
personalizar el tratamiento.
DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER: métodos morfológicos, marcadores tumorales, diagnóstico molecular y perfil
molecular de los tumores (power)

218
SEMINARIOS

219
 Seminario 1 – Inflamación y reparación
Introducción
La inflamación es un proceso beneficioso y fisiológico que restablece lo dañado y ayuda a
defender el organismo independientemente de cual sea su desencadenante: infección,
trauma/lesión (física, química o térmica) o disfunción celular.

-Infección: una inflamación desmesurada contra una infección podria acabar en

autoinmunidades, sepsis o respuesta inflamatorias sistémicas.

-Lesión tisular: se produce la reparación de aquellas estructuras dañadas pero pueden darse
fenómenos dañinos como la fibrosis, la metaplasia o la tumorogénesis si este proceso se realiza
de forma errónea.

-Disfunción celular: se produce como respuesta a esto una adaptación a ese estrés que ha
generado la disfunción. En este caso el lado oscuro de esto es que puede llegar a causar
enfermedades autoinflamatorias.

Signos cardinales de Celsius y sus causas

Los signo cardinales son rubor, calor, tumor, dolor e impotencia funcional.

Casos clínicos 1
Varón de 12 años, con 9 días de evolución

Fiebre, vómito, cefalea, fotofobia y somnolencia

Antecedentes: sinusitis

Exploración física: rigidez de nuca y confusión

Los signos de inflamación sistémicos son la fiebre y los vómitos, en este caso, ya que se liberan
mediadores como IL-1, IL-6 o TNF que actuan en el SNC y aumentan la temperatura para
incomodar aquellos microorganismos patógenos. El dolor no es un signo de inflamación
sistémico, es una alteración local que viaja por nocireceptores y que tiene una integración a nivel
central y es por eso que lo hace parecer un signo sistémico.

Utilizamos el TC y la RM para evidenciar mediante el uso de sustancias el riego correcto o no del

encéfalo. En este caso se ve cierta fuga hacia el cerebro.

Se decide hacerle una punción lumbar donde tendremos en cuenta el color del LCR, que de
normal será de color transparente (agua de rocas) y el color amarillento nos indicará problemas
hemorrágicos generalmente. Pero no solo nos fijaremos en el color sino también en la apariencia
turbia o no del mismo. Si lo vemos turbio, nos interesará hacer un análisis celular y de proteínas.
En nuestro caso había un aumento de los leucocitos (es de 10, VN 4-5-7), los polimorfonucleares
y las proteínas totales (sobretodo de la albúmina).
IMPORTANTE: para hacer una punción lumbar (se hace por debajo de L2) hay que comprobar
antes la presión del LCR ya que de lo contrario al extraerlo el encéfalo dejaría de estar en
suspensión y caería encima del bulbo provocando la muerte del paciente. También podría
dañarse el quiasma óptico.

-Qué tipo de inflamación presenta? Aguda. (otras opciones eran: crónica(no porque menos de 2
semanas), granulomatosa necrotizante o no necrotizante).

-Cuál es el diagnóstico? Meningoencefalitis aguda, que tiene causas múltiples (causa bacteriana,
vírica, por Cryptococo).

Foto cerebro con partes blancas

Observamos aquí un encéfalo con exudado, irritación, una congestión importante y

hemorragias. Se ven los vasos muy evidentes que normalmente serían casi imperceptibles.

-Patrón de inflamación aguda o crónica? Tenemos 3 tipos distintos de inflamación:

Serosa: es sobretodo líquido pobre en proteínas y es típica de quemaduras.

Fibrinosa: se forma material eosinófilo, puede formar puentes entre órganos, es más
GRAVE que la anterior.
Supurativa: presencia de pus, muchos polimorfonucleares, puede tener complicaciones
como bridas (alrededor de un órgano comprimiéndolo) o pseudoobstrucciones, y se
tabica si persiste.

En nuestro caso se trata de una inflamación supurativa.

Inflamación

Recordemos que este proceso tiene dos porciones: la intravascular (elementos formes) y la
extravascular (elementos formes: células y elementos no formes: proteínas)

También sigue una serie de etapas: vascular, celular, mediadores químicos (esta es IMPORTANTE
porque estos actúan a nivel de capilares para producir la inflamación y tenemos dos tipos,
aquellos producidos por células y los producidos en el plasma que necesitan romperse para ser
activados).

-Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?

El trasudado es rico en hidratos de carbono: NO

El exudado es pobre en proteínas: NO

El exudado es rico en proteínas: SÍ, se produce una disminución de la presión osmótica por
hipoalbuminemia en cirrosis, síndromes nefróticos (pierden muchas proteínas), …

El trasudado es pobre en proteínas: SÍ, alteraciones que produzcan trasudado (ascitis) lo que
harán es aumentar la presión hidrostática por retorno venoso inadecuado donde la solución es
cambiar la posición de las piernas para mejorar el drenaje y resolver así el edema causado.
ELEMENTO DE DIAGNÓSTICO DE INFLAMACIÓN: la diferencia entre inflamación y no inflamación
es la presencia o no de trasudados o exudados ya que indicarán el incremento de los espacios
endoteliales permitiendo la salida de proteínas, elementos formes y glucosa.

-Cuál es la principal célula en una inflamación? Los neutrófilos, que mediante leucodiapadesis
pasan al espacio extravascular. Son atraidos por polisacáridos por tanto si hay una bacteria la
van a ir a buscar.

La CAUSA de nuestra meningoencefalitis aguda es un hongo, el Cryptococcus neoforme, que

cuenta con una cápsula y mucopolisacárdos que le confieren una doble barrera.

Foto pulmón, espacios alveolares llenos de macrófagos

Foto miocardio, también encontramos el hongo. En los ganglios linfáticos también, esto es
porque se ha producido diseminación, que es lo que le causó la muerte.

La opsonización, o fagocitosis propiamente dicha, es un mecanismo para que los

polimorfonucleares sepan que han de fagocitar, fagosoma + lisosoma y se digieren.

Foto de fagocitosis: los lisosomas se movilizan hacia el fagosoma.

Foto de chico con pelo plateado. Vemos que los ojos tienen un color raro con el fondo de ojo
descolorido, esto es signo de albinismo. Además sufre de infecciones repetidas y en la
radiografía de tórax vemos el pulmón derecho con una mancha. Se le hace extendido de sangre
y se observan células polimorfonucleares (neutrófilos) anormales, con una alteración en la
producción, almacenaje o transporte de lisosomas. Esto es el síndrome de Chédiak-Higashi, una
enfermedad autosómica recesiva por mutación del gen CHS1 donde se produce una alteración
de los gránulos lisosomales.

Pulmón con enfisema (ruptura de espacios celulares, apariencia de esponja) tiene distinas
etiologias como un paciente fumador, problemas crónicos o por inflamación, y se da porque
cuando el polimorfonuclear va a fagocitar alguna cosa antes de llegar se le “caen” o pierda los
gránulos de digestión y provoca el enfisema.

Una inflamación tiene dos posibles finales:

-Resolución: se cura

-Persistencia: se cronifica (+2 semanas ya lo consideramos crónico)

Caso clínico 2
Paciente de 67 años, fumador, presenta tos con sangre, lleva 4 meses así, con una exploración
física con cierta dispnea, linfocitosis.

En rx de tórax aspecto de algodón en base pulmonar.

Pierde peso.

El patólogo ve nódulos en el parénquima pulmonar, células gigantes multinucleares. Esto es un

granuloma, y por tanto una inflamación granulomatosa necrotizante, la mayoría asociadas a
tuberculosis o lepra, sobretodo a tuberculosis. Si no hubiese necrosis sería una inflamación
granulomatosa no necrotizante.

La presencia de linfocitos también ayuda para definir que se trata de una inflamación crónica.

Mal de Pott: tuberculosis con afectación medular.

Caso clínico 3
Accidente de moto, laceración, fractura de peroné.

-Cómo será la reparación? Por segunda intención ya que es una laceración y estas pueden ser
por punción o por desgarre/ruptura (externa e interna), las de desgarro son por segunda
intención. En nuestro caso es un desgarro donde hay una pérdida extensa de células (úlceras,
abcesos, quemaduras), la inflamación es más intensa (+exudado, +restos necróticos), hay
contracción de la herida, más cicatriz, pérdida de estrcuturas y anexos cutáneos y la reparación
es muy lenta (1 o 2 años).

Otras respuestas: por primera intención, por aposición del tejido subcutáneo y por fusión de
miofibroblastos.

Caso clínico 4
Paciente de 19 años con 2 días de evolución

Fiebre, menor apetito, debilidad general

EF: dolor en fosa ilíaca derecha (punto de McBurney)

Neutrofília (presencia de bandas o células inmaduras en sangre periférica, debido a que los
glóbulos blancos no terminan su maduración por rápida proliferación).

Dx: apendicitis aguda, se le opera y la reparación es por primera intención.

Las lesiones por corte con un visturí o por punciones SIEMPRE por primera intención ya que
puedes enfrentar/juntar los dos bordes de la herida.

Resumen primera intención: a la semana (o a las 2) ya tenemos colagenización, es decir está

prácticamente cerrada la herida y puede hacer vida normal (EXAMEN!!!!).

Condiciones anormales: reparación patológica por estímulo persistente, provocaría una

activación de macrófagos y linfocitos que liberarían interleucinas activándose los unos a los
otros liberando factores de crecimiento, citoquinas y disminuyendo las metaloproteinasas y
rompiendo así el equilibrio síntesis/degradación de colágeno y provocando esa reparación
patológica (aparece la fibrosis).
Los factores de crecimiento siempre se encuentran en la sangre/plasma y en cantidades
pequeñas ya que sino todo mal, tumores, deformes, …

Biopsia (rodilla con crosta): tejido de granulación, reparación por granulación exhuberante
(reparación patológica). No es una úlcera porque está como sobreelevado y las úlceras son más
al contrario, hondas.

Queloide y cicatrización hipertrófica: el queloide tiene las fibras desordenadas mientras que en
la cicatrización hipertrófica tienen un orden.

Ha de haber siempre un balance en el proceso inflamatorio que tiene como objetivo final la
curación. Pero para que se de este proceso de inflamación bien necesitamos unos vasos
sanguineos adecuados, un endotelio adecuado, polimorfonucleares eficientes y una serie de
mecanismos para regenerar y degradar el tejido dañado.
 SEMINARIO: TRASTORNOS HEMODINÁMICOS

Resumen de la clase teórica:

La normalidad y el buen funcionamiento de nuestro organismo depende de 2 factores

principales:
- La integridad de la circulación sanguínea.
- La homeostasis: es necesario que haya un equilibrio entre la filtración del líquido diario
y la reabsorción de este líquido.

Cuando hay una alteración en alguno de estos factores tenemos un trastorno hemodinámico.

Los trastornos hemodinámicos son muy diversos:

- Hiperemia/congestión: aumento de sangre en un órgano o en un tejido, pero tienen
mecanismos fisiopatológicos diferentes:
o Hiperemia: es un proceso activo, aumento de la sangre oxigenada en el tejido
porque hay dilatación arterial.
o Congestión: proceso pasivo que se caracteriza por enlentecimiento del flujo de
salida de la sangre desoxigenada.
- Edema: acumulación anormal de líquido en el espacio intersticial. Fisiopatología diversa:
o Aumento de la presión hidrostática
o Disminución de la presión osmótica
o Obstrucción linfática à metástasis
o Retención de sodio
o Inflamación: hay una alteración de las uniones vasculares por lo que habrá
salida de líquido
- Hemorragia: extravasación de sangre del aparato circulatorio. Distinguimos entre:
o Hemorragia interna
o Hemorragia externa

*Hemostasia: es el mecanismo que nos permite tener la sangre circulando de forma líquida,
exenta de coágulos y con la capacidad de formar un tapón hemostático cuando se necesita, es
decir, cuando hay una lesión en un vaso o en el endotelio.

- Trombosis: equivalente patológico de la hemostasia. Se produce por una activación

inadecuada de los mecanismos hemostáticos y consecuente formación de un coágulo
que puede ser intravascular o intracardíaco.
El trombo tiene 3 partes:
o Cabeza à adherida a la zona lesionada
o Cuerpo
o Cola à es la parte que tiene más propensión a desprenderse y formar una
embolia.
 - Embolia: oclusión de un vaso por la impactación de una masa (émbolo). Esta masa
puede ser sólida, gaseosa o líquido.
- Infarto: área de necrosis isquémica causada por la oclusión del riego arterial o del
drenaje venoso. Según el color que presentan distinguimos:
o Infarto rojo
o Infarto blanco
§ Infarto de miocardio: uno de los tratamientos es la reperfusión.
o Infarto séptico
*Isquemia: llegada inapropiada de sangre a un tejido. Esto produce hipoxia que si
perdura en el tiempo producirá anoxia y ésta lleva a una lesión celular irreversible.
- Shock: síndrome clínico que resulta de la inadecuada perfusión tisular. Se produce un
desbalance de la entrega de oxigeno al tejido y esto lleva a una lesión irreversible.

CASOS CLÍNICOS

Caso clínico 1: Señor de 66 años

Antecedentes importantes
- Asma bronquial
- En el 2008: intubación orotraqueal por broncoespasmo
- HTA
- Osteoporosis
- Estenosis del canal lumbar. Requería opioides
- Exfumador

07/2019
- Catarro, sensación disneica
- Edema tibiomaleolar con fóvea
- Broncoespasmo
- Crisis hipertensiva
- Requiere conectarse a ventilación mecánica
- Se encuentra S. Pneumoniae
- Diagnóstico: Neumonía basal derecha
- Bacteriemia
- IRA
- Intoxicación farmacológica por opioides

08/19
- Disnea de 12h de evolución
- No fiebre
- No dolor torácico
- Insuficiencia respiratoria aguda
- Nuevo episodio de disnea aguda
 - ECG: ventrículo izquierdo pequeño, insuficiencia válvula mitral, ventrículo derecho
dilatado
- Se realiza una intubación orotraqueal à el paciente presenta una desaturación,
fibrilación auricular, parada cardiorespiratoria que acaba con la muerte del paciente.

¿Qué puede haber pasado?

Cortes de las coronarias: oclusión de la luz de las coronarias. Perfusión del órgano
comprometida.
En el miocardio no hay signos de infarto, pero sí signos de una cardiopatía hipertensiva ya que
hay un aumento del diámetro transversal de la fibra miocárdica y los núcleos pleomórficos.

Vasos dilatados con sangre en el interior, hipertrofia, luz muy pequeña, comprometida. Los
vasos presentan material en su interior. Alrededor del vaso, los alveolos están ocupados por
sangre.

En otro corte, se insinúan las líneas de sangre por depósitos de plaquetas. Estamos delante de
un trombo ante mortem ya que estas líneas se crean cuando la sangre está circulando (cuando
el paciente está vivo).

En otras zonas: hay fibrina (zonas más blancas). La pared interior del vaso está ocupada por una
estructura organizada.

El paciente presentó un tromboembolismo pulmonar.

FASES EVOLUTIVAS DEL TROMBOEMBOLISMO PULMONAR

Cuando un paciente sobrevive a la fase inicial de un tromboembolismo, este trombo puede
seguir distintas vías:
- El trombo se disuelve porque actúan mecanismos fibrinolíticos que rompen los enlaces
estables de fibrina permitiendo que el trombo se deshaga y desaparezca.
- Puede propagarse mientras va adquiriendo plaquetas, neutrófilos, eritrocitos… à crece
y puede llegar a obstruir la luz del vaso.
- Puede desprenderse una parte de él y crear un tromboembolismo.
- Puede organizarse, crea un nuevo tejido que lo va a llevar hacia la pared del vaso y lo
integra y vuelve a quedar libre la luz vascular y vuelve a haber una circulación normal
- Puede reorganizarse à fibrinólisis incompleta del trombo, se crean nuevas luces.

Imágenes
Trombo reciente, trombo que empieza a organizarse, trombo completamente reorganizado.

Diagnóstico autópsico:
- TEP bilateral
- Edema pulmonar
- Infarto hemorrágico
- Cardiopatía hipertensiva (ventrículo derecho dilatado)
- Arterosclerosis
 - Congestión pasiva crónica hepática

Caso clínico 2: Mujer de 67 años

Antecedentes importantes:
- Hipertensión portal
- EPOC
- Insuficiencia renal crónica
- Insuficiencia válvula mitral
- Tratamiento inmunosupresor por psoriasis
- Fumadora

Acude a URG por disnea y tos no productiva. Sospecha de neumonía.

Corte del pulmón: los pulmones son órganos espumosos para el intercambio aéreo. Observamos
en la imagen un material más bien sólido y un material fibrinopurulento. Zonas más negras:
restos nicotina

Microscópicamente observamos: los pulmones presentan abundantes polimorfonucleares

neutrófilos à histológicamente es la definición de una neumonía. También aparecen en el
riñón, en el SNC, miocardio y hígado.

Causa de muerte: sepsis à ocurre cuando químicos, que son liberados por nuestro propio
organismo al torrente sanguíneo para luchar contra la infección, desarrollan una respuesta
inflamatoria. Esta respuesta inflamatoria afecta corazón, riñón y hígado.

Los productos microbianos son capaces de activar por un lado la vía de la coagulación y por otro,
activar la célula endotelial. Activan la vía de la coagulación directamente pero también activan
el complemento y a nuestro sistema inmune a través de la activación de neutrófilos y monocitos.
Cuando se liberan citoquinas, éstas activan la célula endotelial pero también va a estar activa
por los productos microbianos y por activación del complemento.
Una célula endotelial activada por distintas vías puede producir que haya un desbalance en las
fases anticoagulantes y procoagulantes. Estará favorecida la vía de la coagulación con inhibición
de la vía fibrinolítica à formación de trombos à isquemia del tejido.

La paciente no desarrolla una coagulación intravascular diseminada (CID). La célula endotelial

activada libera interleuquinas, óxido nítrico, especias reactivas del oxígeno… provocado una
vasodilatación, incrementando la permeabilidad vascular à alteración de la perfusión orgánica
à fallo multiorgánico.
Los mediadores químicos proinflamatorios tienen efectos sistémicos como son: alteración de la
contractilidad cardíaca, fiebre, anormalidades en el metabolismo celular… que contribuyen al
fallo multiorgánico. Al activarse la respuesta inflamatoria hay inmunosupresión secundaria.
A día de hoy, no se conoce el pronóstico de los pacientes con sepsis. Personas mayores, con
estado de salud frágil… tienen mayor probabilidad de padecer estas infecciones.
 PATOLOGIA PEDIÀTRICA

Cas 1
Nena de 12 anys

Controls per talla baixa

Sense símptomes digestius

Analítica: TTG+ (antitransglutaminasa tissular), és a dir té anticossos contra la transglutaminasa

tissular

Abans es feia una biopsia intestinal obligatòriament per fer el dx però hui dia ja no es fa, sols
amb la clínica, genètica i els anticossos és prou per el diagnòstic.

Foto duodé: sabem que és duodé perquè hi ha glàndules per sota de la muscularis de la
mucosa, és l’únic lloc on passa açò, pareix intestí gros però no ho és.

La vellositat està atrofiada conformant una superfície llisa sense vellositats però amb unes
criptes amb una mitosi augmentada per intentar contrarrestar l’atròfia vellositària.

Al budell prim i al gros de forma fisiològica hi ha cels. inflamatòries però a l’estòmac no, pel
que si trobem cels. inflamatòries ens indicaria una gastritis.

Microscopia: atròfia vellositat, hiperplàsia criptes, linfos intraepitelials augmentats, cels.

plasmàtiques a la làmina pròpia augmentades -> quadre típic de la celiaquia.

Dx -> celiaquia (es mesura segons l’escala de Marsh (I a III))

Celiaquia

La celiaquia NO és una AL·LÈRGIA, és una predisposició genètica (HLA-DQ2 i HLA-DQ8) que en

un moment determinat activen els linfòcits perquè reaccionen front al gluten/gliadina.
Conforma una resposta inmunològica anòmala a antígens ambientals (gluten/gliadina). La
clínica que dona (en nens) és un retard de creixement, cansanci, alteració ritme deposicional
normal, amb distensió abdominal, …

En resum és una resposta inmunològica autoinmune exagerada que desencadena una resposta
inflamatòria mantinguda que provoca una atròfia de les vellositats i problemes d’absorció. Es
degut a que els linfos ataquen indirectament als enteròcits.

Si un pacient té clínica el que has de mirar-li és els anticossos però si vols saber si un pacient
assimptomàtic tindrà al llarg de la seua vida celiaquia el que miraràs ès el seu HLA.

Cas 2
Adult de 25 anys

Lesió cutània que recorda a un herpes

Biòpsia de pell (punch)

Malalties ampolloses amb ampolles a: subcornea, intraepidèrmica o subepidèrmica.

Tenim una separació entra la epidermis i la dermis i a aquest espai hi ha fibrina i alguns
leucòcits i a la dermis superficial al voltant dels vasos infiltrat.

Microscopia: vesícula/ampolla subepidèrmica, material fibriniode, infiltrat al voltant

d’estructures vasculars (infiltrat inflamatori perivascular de tipus linfos).

Dx -> Dermatitis vesicular subepidèrmica neutrofílica característica de la dermatitis

herpetiforme que és l’afectació cutània de la celiaquia.

Grups de risc CELIAQUIA: persones amb malalties autoinmunes tenen molt de risc, Sd. Down-
Sd. Turner-Sd. Williams (perd part del cromosoma 7) també tenen més risc, i familiars de nens
celíacs (10-30% de familiars de 1r grau seran celíacs sovint silent però s’han de fer controls
periòdics). Els controls es fan mitjançant els anticossos antitransglutaminasa.
 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

SEMINARIO MATRIZ EXTRACELULAR

NOMBRE Y CONCEPTO

La matriz extracelular se trata de:

- Tejido conectivo: conecta/une

- Sistema básico, ya que se origina y se relacionan gran cantidad de tejidos,
moléculas…
- Sistema de regulación basal, determina de que manera se comportan las células
- Sistema de homeostasis, sistema de equilibrio de todos los sistemas
- Filtro biofísico, permite el intercambio de sustancias en los tejidos
- Tercer sistema, la localización de la matriz extracelular es el intersticio

Todos los tejidos del organismo humano se comunican entre sí y a una velocidad
superior a la del sistema nervioso.

FUNCIONES

Los componentes de la matriz se encuentran ordenados para poder realizar sus

funciones:
- Comunicación
- Soporte estructural
- Aporte de O2 y nutrientes, los capilares depositan los nutrientes a la matriz y ésta
los hace llegar a las células
- Eliminación de CO2 y toxinas
- Inervación, regeneración, inflamación
- Reservorio de moléculas
- Interacción con el medio
- Almacenamiento tóxico
- Organización y orientación celular, sirve de guía para definir la morfología de las
células
- Adhesión celular
- Migración-diferenciación
- Proliferación y apoptosis
- Campo eléctrico (240 microV) y magnético, producido por los
glucosaminoglicanos
o Los virus alteran la superficie electromagnética de la matriz extracelular,
perdiendo así sus propiedades
- Reservorio de cargas negativas (e-)
- Neutralización de radicales libres (que se liberan en mecanismo de combustión
de la glucosa a través del ciclo de Krebs…)

ESTRUCTURA

La matriz extracelular supone un 20% del peso corporal y está formada por:

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- Colágeno
- Proteínas
- Proteoglicanos
- Glucoproteínas

Proteoglicanos:

Dentro de los proteoglicanos encontramos un eje de ácido hialurónico (GAG) unido a

los heteropolisacáridos mediante unas proteínas de unión.

Los heteropolisacaridos es el lugar de:

- Reservorio de sustancias (nutrientes, O2…)
- Acumulación de tóxicos.
o Por ello, en caso de intoxicación, los tóxicos no los encontraremos dentro
de la célula ya que ésta sufre apoptosis y muere, sino que se encuentran
en los heteropolisacáridos produciéndose alteraciones inmunitarias, de
la nutrición, de la regeneración…

Imagen microscópica del colon:

MATRIZ
Células epiteliales EXTRACELULAR
de las glándulas

Fibroblastos
Capilar

Células endoteliales Linfocitos

del capilar

Consideramos matriz extracelular todo lo que se encuentra por fuera de las células
epiteliales. En este campo se produce:
- Intercambio de moléculas
- Nutrición
- Inervación

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El capilar proporcionará nutrientes y oxígeno a los tejidos y la vénula correspondiente

recogerá las sustancias de desecho (CO2, tóxicos…)

Virchow estableció la célula como la mínima unidad de vida (teoría unicelular), pero
fisiológicamente sería insuficiente, ya que sin la matriz extracelular no dispondría de
todas las sustancias indispensables para la supervivencia.

Por ello, se establece un grupo mínimo de unidad de vida.

LÍQUIDO INTERSTICIAL

Dentro de la matriz extracelular encontramos un espacio relleno de líquido denominado

líquido intersticial, el cual se encarga de:

- Campo eléctrico (240 microV) y magnético

- Reservorio de cargas e-
- Neutralización de radicales libres
- Homeostasis
- Vehículo de agua, importante para evitar la deshidratación de los tejidos (se
produce con la eded)
- Almacenamiento de ácidos grasos, aminoácidos, azúcares, coenzimas,
sustancias mensajeras, citoquinas, hormonas, neurotransmisores y sales
minerales
- Transporte de productos de desecho.
o En caso de que la matriz extracelular se encuentre obstruida por tóxicos,
deshidratación… se almacenaran tóxicos que causarán la lesión de la
matriz.

Lesiones en la matriz extracelular pueden estar causadas por:

• Alteraciones metabólicas
• Procesos neurodegenerativos
• Cáncer
• Envejecimiento
• Acumulación de tóxicos

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MATRISOMA

La matriz extracelular se puede denominar matrisoma y nos referimos a:

- Filtro biofísico, donde gracias a los proteoglicanos se produce:

o Protección
o Nutrición
o Inervación
- Medio de transmisión y comunicación
o Neural
o De fuerzas mecánicas a través de las integrinas
- Terreno de respuesta inmune
- Terreno donde se desarrollan procesos de angiogénesis, fibrosis y regeneración

Las propiedades de los tejidos de crecimiento y muerte celular, adhesión, invasión,

expresión génica y diferenciación celular dependen de la matriz extracelular.

MICROAMBIENTE, CÉLULAS DE SOPORTE

La matriz extracelular esta compuesta de diferentes elementos celulares:

• Fibroblastos/fibrocitos, condroblastos/condrocitos, osteoblastos/osteocitos

• Microblastos y adipocitos
• Endotelio, células neurales
• Macrófagos, neutrófilos y otros fagocitos
• Mastocitos
• Células citotóxicas (linfocitos Tc)
• Linfocitos citolíticos naturales (linfocitos NK)

FISIOPATOLOGÍA DE LA MEC

- La MEC determina la especificidad tisular, procesos de vida y muerte celular

- Tejidos normales: desarrollo y maduración del SNC, remodelación, guía axonal,
regeneración tras lesión y capacidad de plasticidad neural
- Embriología
- Enfermedades autoinmunes: degradación de la MEC en síndrome de Sjogren.

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

- Enfermedad cardiovascular: disfunción sistólica o diastólica, remodelación y fallo

cardíaco
- Enfermedad renal: glomeruloesclerosis.

PROTEOGLICANOS (PERLECAN)

Una alteración de una única proteína de la red que constituye la matriz puede provocar
problemas muy graves en el organismo.

En un proceso experimental de la Universidad de Valencia, alteraron el proteoglicano

Perlecan y observamos en la imagen:
1. Alelos normales: organismo sano
2. Un único alelo alterado: disfunción moderada
3. y 4. Ambos alelos alterados: disfunción muy grave, incompatible con la vida

ALTERACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

- Alteración de mecanotransducción
- Pérdida de función de filtro biofísico:
o Protección
o Nutrición
o Denervación
- Pérdida de capacidad de regeneración
- Pérdida de sustrato para una correcta respuesta inmune: fallo en la respuesta
inmune y alteraciones autoinmunidad

Se van a ver afectados en cualquiera de estos casos:

• Procesos de autoinmunidad
• Procesos inflamativos
• Procesos degenerativos
• Procesos neoplásicos.

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ALFRED PISCHINGER

Alfred Pischinger aportó el concepto de tercer sistema donde se producía:

• Inflamación
• Esclerosis
• Degeneración
• Regeneración

Desde el punto de vista oncológico, la matriz extracelular es determinante en el

microambiente tumoral y en la respuesta inmune.

RICHARD BUCKMISTER FULLER

Buckminster Fuller introdujo el concepto de tensegridad que incluye

tensión e integridad.

La estructura debe de ser conservada y para ello es necesario un

equilibrio entre las diferentes estructuras que la componen.

Cuando hablamos del organismo nos referimos a biotensegridad.

El tetraedro, los triángulos, las cúpulas geodésicas, la espiral... son

estructuras que se repiten en cristales, virus, moléculas, ADN y en
toda forma de vida.

Mediante el balance entre estructuras sólidas y otras más blandas

y elásticas se consigue formar estructuras complejas.

Por ejemplo, en los huesos, cada vez que damos un paso estamos
generando una serie de cargas eléctricas que ponen en relieve el
equilibrio entre la estructura trabecular, la cual se forma gracias a
la presión y las fuerzas que va recibiendo.

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

Una alteración del equilibrio de cualquier hueso del cuerpo determina que la estructura
trabecular de todo el esqueleto se modifique.

A nivel microscópico, ocurre lo mismo, la biotensegridad del citoesqueleto explica

porque las células no colapsan ni se expanden, determinando así su morfología y sus
funciones.

CITOESQUELETO CELULAR

Los polímeros del citoesqueleto van a estar

formados por:

• Microfilamentos
• Filamentos intermedios
• Microtúbulos

En una imagen de microscopio podemos diferenciar el citoesqueleto pero debemos

incorporar las cargas eléctricas, las cargas electrónicas, las cargas protónicas, procesos
de nutrición, de desintoxicación…

La modificación de la forma de la célula activa programas genéticos, produciendo

alteraciones celulares crónicas.

HISTOLOGÍA DE LA MEC

La MEC se compone de membranas basales, que determinan la función y la morfología

celular. Son:

• Lámina lúcida
• Lámina densa
• Células epiteliales
• Cuatro familias de glucoproteínas:
o Lamininas
o Colágeno tipo IV
o Nidogenos
o Proteoglicanos (heparán sulfato).

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

CONSTRUCCIÓN DE TEJIDOS Y ÓRGANOS

La construcción de tejidos y órganos viene determinada por programas genéticos que

están activados por la MEC y la biotensegridad de los tejidos:

- Reconocimiento del entorno

- Distribución de componentes citoplasmáticos
- Cambios de forma
- Movilización y desplazamiento orientado
- Establecimiento de contactos y asociaciones con otra células y materiales
extracelulares

MECANOSTRANSDUCCIÓN

Las células del estroma en la MEC inducen cambios sobre las células parenquimatosas
que tienen la capacidad de poner en marcha l expresión génica de los núcleos de esas
células.

Esta propiedad la conocemos como mecanotransducción. Se trata de la integración de

señales físicas y mecánicas y su acción sobre el comportamiento celular y activación de
señales proteicas y genéticas.

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La transducción de los estímulos mecánicos tiene la capacidad de poner en marcha

procesos génicos, bioquímicos, moleculares, funcionales, adaptativos y fisiopatológicos.

Por ello, cualquier alteración en la MEC va a alterar este programa génico de adaptación.

Un estímulo que proviene de la MEC va a producir efectos sobre la membrana celular,

poniendo en marcha una serie de respuestas en los genes del núcleo celular.

Si la misma célula madre mesenquimal se dispone en diferentes ambientes:

- Presión de 1 kPa: diferenciación neurológica (neurona)

- Presión de 10 kPA: diferenciación muscular (célula muscular)
- Presión de 100 kPa: diferenciación ósea (célula ósea)

Esta diferente diferenciación se debe a la mecanostransduccion de la MEC: según el

estímulo mecánico recibido (presión) se pone en marcha diferentes mecanismos
genéticos.

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

ALTERACIONES DE LA MECANOTRANDUCCIÓN

Alteraciones en la mecanotransducción de la MEC puede causar:

• Sordera
• Arteriosclerosis
• Cardiomiopatías
• Osteoporosis
• Glaucoma
• Riñón poliquístico
• Cáncer
• Enfermedades del sistema inmune

POTENCIAL ELÉCTRICO

El flujo eléctrico junto con la mecanotransducción va a determinar la estructura y

funcionamiento celular.

La modificación extracelular del potencial eléctrico va a desencadenar cambios en el

citoesqueleto.

ELECTROBIOLOGÍA

El campo funcional del potencial eléctrico en los tejidos se denomina electrobiología

(estudio de los sistemas eléctricos de los seres vivos).

- La electricidad biológica es un fenómeno iónico ligado a la polaridad de la

membrana celular
- Flujos iónicos, electrónicos y protónicos, establecen la funcionalidad de las
células que depende del reservorio de electrones de la MEC
- Flujo energético en la matriz extracelular
- Los tejidos y los órganos generan campos eléctricos y magnéticos que poseen
una importante función biológica
- Todo proceso fisiológico del organismo posee una contrapartida
electromagnética característica

Recordatorio:

La membrana citoplásmica de las células está formada por una doble capa lipídica que
posee canales iónicos para el paso de sustancias.

Entre los dos lados de la membrana hay una diferencia de potencial, lo que proporciona
una carga eléctrica a cualquier órgano del cuerpo.

En el caso de una inflamación, se produce una alteración de las cargas eléctricas y el

tratamiento consiste en recuperar la funcionalidad electromagnética.

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

El corazón es el motor electromagnético principal de todo el organismo presenta una

potencia mucho más alta para que la onda electromagnética de cada latido llegue a
todos los tejidos.

MEC Y CAMPOS ELECTROMAGNÉTICOS

- La MEC, autopista de comunicación gracias a su hidrofilia, que depende de las

cargas negativas de sus componentes.
- Iones, agua y pH
- Dichas cargas aportan movimiento, contracción y giro a la matriz, que le dan
funcionalidad y vida
- Los campos eléctricos producidos a través del movimiento suministran la
información que dirige la actividad celular y el patrón de remodelación tisular

MEC Y CÁNCER

- Los tumores producen una alteración del campo magnético.

- Los tumores como tejidos funcionales conectados y dependientes del
microambiente
- La comunicación recíproca entre células del estroma y el parénquima dirige la
expresión génica
- Microambiente tumoral: MEC, células del estroma y respuesta inmune

Determinante de la morfología, clasificación tumoral, agresividad clínica, pronóstico y

respuesta al tratamiento.
Infiltración en el
estroma
Imagen carcinoma in situ: (CÁNCER)

Epitelio
displásico

Cuando se produce la infiltración en el estroma, la invasión del tejido no es solo por os

cambios de las células del epitelio, sino que es imprescindible que el estroma y la MEC
colaboren en este proceso para que se produzca el carcinoma.

Existen muchos mecanismos inmunitarios que evitar que el tumor se desarrolle.

MEC: COMUNICACIÓN RECÍPROCA

La capacidad oncogénica del estroma que va a estar asociada a:

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

• Alteración de la biotensegridad (cambio mecanico)

• Microambiente tumoral
• Fibroblastos asociados al tumor

- La alteración de la biotensegridad produce pleomorfismo (alteración en la

morfología celular)
- El aumento de la elasticidad produce infiltración del estroma de la MEC (tumor
infiltrante, está invadiendo)
- El incremento de la movilidad produce metástasis, ya que la célula epitelial
adquiere la capacidad de una célula mesenquimal

Por tanto, es la MEC la que va a determinar la etiopatogenia y la progresión tumoral.

MEC: TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMAL

El cambio del citoesqueleto en una célula epitelial que se hace maligna y adquiere la
movilidad de infiltración y metástasis se denomina transición epiteio-mesenquimal.

BIOLOGÍA DEL CAOS

- Los mediadores del proceso inflamatorio son innumerables : citocinas,

quimocinas, mediadores citotóxicos, especies de O2 reactivo, proteasas,
metaloproteasas, mediadores solubles de muerte y proliferación celular, TNF,
interleucinas, interferones, ...
- El estudio individualizado de esos agentes ha mostrado un alcance limitado,
por lo que se debe hacer un estudio competo.

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

- Lectura de nivel superior: hiperestructuras (genómica, proteómica y toda la

fisiología celular).
o Conjunto de miles de moléculas, genes, proteínas, iones, lípidos, etc.,
que confluyen para realizar una única función
o hiperestructuras de la iniciación de la replicación del ADN
o atractores (matemáticas del caos)

EPIGENÉTICA

Se entiende por epigenética al estudio de cambios heredables en la función de los genes

que ocurren sin un cambio en la secuencia del ADN.

Ejemplo:

Ejercicios de relajación como el yoga tienen la capacidad de cambiar el orden genético

de una gran cantidad de funciones en el organismo.

Se seleccionaron 3 grupos:

1. Media de 9 años practicando técnicas de relajación

2. Nunca han practicado técnicas de relajación
3. 8 semanas practicando técnicas de relajación (grupo control)

Los resultados fueron los siguientes:

Con solo unas semanas de técnicas de relajación conseguimos cambiar unos 1500 genes
relacionados con la inflamación, sistema inmune…

FLUJO ENERGÉTICO DE LA MEC

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 Anatomía Patológica | Claudia Conejo Ruiz

MEC: AUTOPISTA DE COMUNICACIÓN

- Eléctrica: reservorio de cargas negativas

- Hidrofílica: atrae iones
- Inmunitaria: fibroblastos, macrófagos, linfocitos
- De homeostasis: osmótica iónica, electrónica, electromagnética y protónica

Estas características de la MEC determinan las funciones globales del organismo.

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Anatomía patológica
SEMINARIO: TRASTORNOS HEMODINÁMICOS

Caso clínico 1
Un niño de 7 años ha tenido un letargo cada vez mayor. En la exploración física presenta
edema periorbitario y edema con fóvea en los tobillos, pero está normotenso y febril.
Los estudios de laboratorio muestran una marcada albuminuria. Se le administra un
diurético y su producción de orina aumenta y el edema se resuelve

¿Cuál de los siguientes cambios probablemente potenció su edema?

a. Disminución de aldosterona
b. Disminución de renina
c. Incremento de albúmina
d. Incremento de cortisol
e. Disminución de hormona antidiurética
f. Retención de sal

Explicación:
Síndrome nefrótico con pérdida de albúmina en la orina e hipoalbuminemia que
disminuyo la presión oncótica plasmática, lo que lleva al movimiento del agua
intravascular hacia el compartimento extravascular para producir edema
La hipovolemia aumenta la producción de hormona antidiurética y la
hipoperfusión renal induce un aumento de la producción de reina, angiotensina
y aldosterona, que promueven la retención de sodio y agua, lo que agrava aún
más su edema. Los diuréticos tiazidicos aumentan la excreción renal de sodio.

Caso clínico 2
Una herida punzante superficial causada por un pinchazo de aguja provoca una
pequeña cantidad de sangrado en una persona sana. Segundos después de que ocurre
esta lesión, el sangrado se detiene.

¿Cuál de los siguientes mecanismos tiene más probabilidades de detener la pérdida de

sangre arteriolar a causa de esta lesión?
a. Polimerización de fibrina
b. Quimiotaxis de neutrófilos
c. Agregación plaquetaria
d. Activación de la proteína C
e. Vasoconstricción

Explicación:
La respuesta inicial a la lesión arteriolar es la vasoconstricción, ya que hay
músculo liso en la pared RA1 VANG del vaso. Pero esto es transitorio y el
mecanismo de coagulación debe iniciarse para mantener la hemostasia. La
polimerización de fibrina es parte de la hemostasia secundaria después del cierre
inicial de la lesión vascular. Los neutrófilos no son esenciales para la hemostàsia
La agregación plaquetaria ocurre con la liberación de factores como ADP, pero
 esto lleva varios minutos. La proteína C participa en la anticoagulación para
contrarrestar la coagulación.

Caso clínico 3
Una mujer de 55 años después de una cirugía abdominal mayor ha tenido molestias e
hinchazón en la pierna izquierda durante la última semana. En el examen físico, la pierna
es un poco difícil de mover y a la palpación hay dolor. Una ecografía Doppler muestra
trombosis de las venas profundas de la pierna izquierda.
¿Cuál de los siguientes mecanismos es más probable que contribuya a su afección?
a. Hipercalcemia
b. Inmovilización
c. Ingestión de aspirina
d. Liberación de óxido nítrico
e. Flujo sanguíneo turbulento

Explicación:
La causa más importante y común de trombosis venosa es la estasis vascular, que
menudo ocurre con la inmovilización. El calcio es un cofactor en la vía de
coagulación, pero un aumento de calcio tiene un efecto mínimo sobre el proceso
de coagulación. La aspirina inhibe la función plaquetaria y limita la trombosis. El
óxido nítrico es un vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.
El flujo sanguíneo turbulento puede promover la trombosis, pero este factor de
riesgo es más común en la circulación arterial de flujo rápido.

Caso clínico 4
Una mujer dé 26 años tiene antecedentes de hemorragias nasales frecuentes y aumento
del -flujo sanguíneo menstrual. En el examen fisico, se observan petequias y púrpura en
la piel de las extremidades. Los estudios de laboratorio muestran un tiempo de
tramboplastina parcial (PTT), tiempo de protrombina (PT) y recuento de plaquetes
normales, pero disminución de la actividad del factor von Willebrand.

Es muy probable que este paciente tenga un trastorno. ¿en cuál de los siguientes pasos
de la hemostasia?
a. Polimerización de fibrina
b. Adhesión plaquetaria
c. Agregación plaquetaria
d. Generación de protrombina
e. Inhibición de protrombina
f. Vasoconstricción

Explicación:
El factor de Von Willebrand (vWF) actúa como un "pegamento"entre las
plaquetas y la matriz extracel·lular expuesta de la pared del vaso después de una
lesión vascular. Ninguno de los otros pasos enumerados depende de vWF.
Debido a que el tiempo de protrombina (TP) del paciente es normal, es poco
probable la falta de protrombina O la presencia de un inhibidor.
 PATOLOGIA DEL DESENVOLUPAMENT PEDIÀTRIC

ALTERACIONS CROMOSÓMIQUES
SÍNDROME DE TURNER
• Monosomia X. Afecta a 1/2000 nenes nascudes vives.
• Molts embarassos amb monosomia X (45X) acaben en avortament
• Anomalies cardíaques, talla baixa i alteracions ovàriques, que produeixen
amenorrea i infertilitat primàries,

SÍNDROME triple XXX.

• 47 XXX afecta aprox. 1/1000 nenes nascudes vives.
• Moltes dones amb 47 XXX no presenten característiques
• visibles.
• Talla alta, dificultats en el aprenentatge, retard en la parla i del llenguatge.
Retard del desenvolupament motor.
• Desenvolupament sexual i fertilitat normals.

SÍNDROME KLINEFELTER
• 47 XXY afecta aprox. 1/500 nens nascuts vius.
• Talla alta, dificultats en el aprenentatge, retard en la parla i del llenguatge.
• Testicles poc desenvolupats.
• Infertilitat.

ALTERACIONS MONOGENÉTIQUES

MONOGÈNIQUES, AMB HERÈNCIA AUTOSÒMICA DOMINANT.

• Només es necessària una còpia d’ un al·lel mutat, perquè aparegui l’ alteració.
• Un progenitor afecte, tindrà un 50% de possibilitats de tenir un fill/a afecte i un
50% un fill/a no afectat.

MONOGÈNIQUES, AMB HERÈNCIA AUTOSÒMICA RECESIVA.

• Es necessària la mutació als dos progenitors, perquè aparegui l’ alteració.
• Persones amb només un al·lel mutat, generalment són sanes però són portadors
• Dos progenitors afectes, tindran un risc 50% de tenir un fill/a portador, 25% de
tenir-lo afectat i un 25% un fill/a sa i no portador.

MONOGÈNIQUES, AMB HERÈNCIA RECESIVA LLIGADA A X.

• El gen mutat es troba al cromosoma X.
• Els homes amb la mutació són sempre afectats.
• Les dones amb la mutació a un cromosoma X tenen l’ altre un al·lel no mutat i
són sanes (en ocasions amb alguns trets de la malaltia) i portadores.
• Les dones portadores, tindràn un risc 25% de tenir un fill afectat, un 25% de tenir
una filla portadora, un 25% de tenir un un fill sà i un 25% de tenir una filla no
portadora.
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

PATOLOGÍA MOLECULAR

1.PATOLOGÍA: ESTUDIO (LOGOS) DEL SUFRIMIENTO (PATHOS)

Cada vez en los equipos de los hospitales de investigación son más multidisciplinares. La
patología es un elemento de esta investigación que tiene la capacidad de diagnosticar la
enfermedad que tiene un paciente. Es un diagnóstico clínico sobre una base morfológica.
Anatomía patológica: estudio de las alteraciones estructurales y funcionales en las células,
tejidos y órganos causantes de las enfermedades.

- Técnicas:
o Morfológicas
o Histológicas
o Moleculares: permiten la medicina personalizada, es decir, a cada paciente
se le puede ofrecer una solución terapéutica específica.
La patología molecular, por tanto, se puede considerar una
subespecialidad de anatomía patológica.
Es la aplicación de las técnicas moleculares en el diagnóstico
anatomo-patológico de las enfermedades.
Tienes especial interés en el estudio del cáncer, de hecho, la
patología molecular actual básicamente es a nivel oncológico.
Aplicación clínica actual limitada, pero con gran potencial de
desarrollo tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de la
enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Permite determinar la susceptibilidad a sufrir enfermedades
genéticas así como potencial en el diseño de nuevos fármacos.

Es importante recordar que los criterios patológicos tradicionales son a día de hoy los más
concluyentes en el diagnóstico y pronóstico de las enfermedades.
La patología molecular nos ha llevado a lo que se conoce como medicina de precisión.

2.CONCEPTOS DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

El genoma

Larga secuencia de ácidos nucleicos que proporciona de manera codificada la información

necesaria para la construcción del organismo. Esta información se encuentra en el ADN,
que es el material hereditario, el cual es un código de letras (Adenina, Guanina, Citosina y
Timina).

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Diferenciamos:

ADN codificante (<2%): genes, secuencias que pueden ser transcritas a

ARNm y traducidas a proteínas.
ADN no codificante (98%): no codifica para proteínas, sino que dan
información para ARNr, ARNt, microARNs, InCRNAs…, moléculas que son
importantes también para nuestro organismo.
Gen

Secuencia de nucleótidos (forma parte del ADN codificante) utilizada por una célula para
la síntesis de una proteína específica.
El ADN es una doble hebra que está formada por exones y por intrones. Ambos se
transcriben a pre-ARNm y posteriormente, mediante un proceso de splicing alternativo, se
eliminan los intrones y quedan únicamente los exones formando el ARNm. Este ARNm es
el que se traduce en la síntesis de proteínas.

3.MODIFICACIONES DEL MATERIAL GENÉTICO

Variabilidad genética: modificaciones del material genético de una población o especie.
Estas modificaciones pueden estar causadas por:
- Mutaciones: cambio en la secuencia normal de ADN
o Mutación espontánea: se produce de forma natural o normal en el
individuo.
o Mutación inducida: se produce como consecuencia de la exposición a
agentes mutagénicos químicos o físicos humo del tabaco, rayos UV del
sol.
- Recombinaciones
- Alteraciones en el cariotipo

TIPOS DE MUTACIONES
Mutaciones génicas o moleculares: tienen lugar en el gen (2% de ADN)
Mutaciones cromosómicas: suceden a nivel del cromosoma.
Mutaciones epigenéticas: regulación química de la expresión de estos genes

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Metilaciones en la región promotora que impiden el reconocimiento del factor

de transcripción.
Mutaciones génicas

INSERCIÓN o DELECCIÓN de uno o más nucleótidos:

o Frameshift: cambian la secuencia de aminoácidos.

Ejemplo de la imagen: en la secuencia

original se inserta una adenina en el segundo
triplete, de manera que debido a ello
cambian los aminoácidos que hay después
del lugar de la inserción de la adenina. En la
secuencia original tenemos triptófano-valina
y en la mutada tenemos metionina-glicina.
o Grandes alteraciones: inserciones o eliminaciones de grandes fragmentos
del gen.

MUTACIÓN DEL PROMOTOR: anulación de la expresión final de la proteína.

El promotor son regiones 5’ (o PR) donde se encuentran unas secuencias que son
reconocidas por diferentes factores de transcripción que regulan la expresión del
gen. Contiene la secuencia que marca el inicio de la zona que hay que transcribir.

CAMBIO DE UN NUCLEÓTIDO: se cambia un nucleótido por otro. Hay diferentes

tipos
o Missense: produce el cambio de un aminoácido de la proteína.
o Nonsense: el cambio de nucleótido comporta que se sintetice un codón
STOP, de manera que al llegar a él se frena la traducción y obtenemos
proteínas más cortas.
o Splite site mutation: cambios en la secuencia de proteínas. Es un cambio
de nucleótido que tiene lugar en las regiones que delimitan los exones de
los intrones, de forma que pueden provocar que los intrones no se eliminen
o que se elimine algún exón. Es decir, que el splicing no se lleve a cabo de
forma correcta.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Mutaciones cromosómicas

MUTACIONES ESTRUCTURALES: afectan a la estructura de los cromosomas, forma

y medida
o Variación en el número de genes
DELECCIONES: pérdida de genes
DUPLICACIONES: ganancia de genes
o Variación en la disposición de los genes
INVERSIONES: inversión de los genes
TRANSLOCACIONES: intercambio de genes entre los cromosomas

MUTACIONES NUMÉRICAS: afectan al número de cromosomas

o Variacion en el número de juegos cromosómicos
HAPLOIDÍA: disminuye
POLIPLOIDÍA: aumenta
o Variación en el número de cromosomas
ANEUPLOIDÍA: pérdida o ganancia de 1 o más cromosomas.

OTROS CAMBIOS QUE PODEMOS ENCONTRAR EN EL MATERIAL GENÉTICO

Variantes de significado biológico desconocido (UVs)

- Missense o intrónicas.
- Frecuencia poblacional.
- Cosegregacion con el cáncer familiar.

Polimorfismos (SNPs)
- Frecuencia >1% de la población.
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

- Representan el tipo de variación más frecuente en el ADN de los humanos.

- Frecuencia de 1 por cada 1000 ncl
- En principio no tiene un efecto patogénico.

4. EPIGENÉTICA
La epigenética está muy relacionada con el cáncer. La metilación del ADN tiene una serie
de consecuencias:
- Permite la expresión especifica del tejido.
- Provoca la inactivación de la expresión de los genes.
- Las células normales tienen genes supresores de tumores que se metilan, se dejan
de expresar, no hay represión y se produce transformación celular y tumor.

La epigenética también puede modificar las histonas, las cuales permiten empaquetar el
ADN de una célula (el gen se expresa cuando la histona se relaja). Entonces, una
modificación (acetilación, metilación, fosforilación…) puede aumentar o disminuir el
empaquetamiento en función de dónde se produzca, haciendo que haya expresión o no
de los genes.

5. PATOLOGÍA MOLECULAR ONCOLÓGICA

5.1 - BASE CELULAR DEL CANCER
El cáncer es sinónimo de crecimiento celular descontrolado. Las células cancerígenas
pierden su capacidad de regulación de los procesos de proliferación y diferenciación
celular normales.
Tumor: proliferación anormal de células.

Benignos: se mantienen localizados en su lugar de origen.

Malignos: tienen capacidad de invasión de los tejidos adyacentes y el resto del
cuerpo.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Existen más de cien tumores distintos. Lo que hace el cáncer a nivel molecular es activar
una serie de programas transcripcionales, es decir, regula una serie de procesos y
funciones en la célula con el objetivo de reactivar una proliferación que, en principio, solo
está presente durante el desarrollo embrionario.
Según su tipo celular los tumores pueden ser:
Carcinomas (90%): células epiteliales.
Sarcomas: tejidos conectivos.
Leucemias y linfomas (8%): células sanguíneas, células del sistema inmune.

En los tejidos normales existe un equilibrio entre la proliferación, diferenciación y muerte

celular. Este equilibrio se altera en el cáncer, de manera que hay un aumento de la
proliferación celular y una pérdida de las células que entran en apoptosis. Por tanto, no es
que las células cancerígenas crezcan más rápido, sino que su crecimiento se encuentra
descontrolado.

¿Cómo visualizamos en un laboratorio las células cancerígenas? Ponemos la muestra de

células vivas en una placa de Petri.
- Células normales: cuando contactan unas con
otras se ponen una al lado de otra y crecen
formando una monocapa.
- Células cancerígenas: cuando contactan se acumulan unas encimas de otras.

5.2 -PROPIEDADES DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS

A nivel molecular el cáncer está activando una serie de formas transcripcionales y regula
procesos celulares con el objetivo de volver a activar una proliferación que solo debería
estar presente en el desarrollo embrionario y en el crecimiento.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Hay un artículo que nos muestra el cáncer como una especie

de Yincana (nos invita a leerlo). La celula tumoral tiene que
superar una serie de barreras hasta llegar a la meta final. Estas
barreras pueden ser varias:

- Evitar la apoptosis.
- Evitar los supresores tumorales.
- Activar la metástasis.
- Romper el tejido para poder salir

El tumor lo que hace es que los linfocitos que han llegado al tejido no sean capaces de
actuar. Recluta vasos sanguíneos para poderse nutrir y oxigenar (angiogénesis). También
activa una serie de enzimas llamadas metaloproteinasas para poder romper la matriz
extracelular y poder escapar del tejido.
*Ha dicho que no va a entrar mucho en esto, pero por si acaso yo lo pongo*

5.3 -FUNCIONES GÉNICAS

Las funciones génicas más importantes en cáncer son las transducciones de señal. Para
ello son importantes los receptores de membrana.
En la imagen vemos una membrana celular y un receptor que
tiene una parte extracelular. Esta es la que recibe las señales
químicas (de crecimiento, de inflamación, etc) gracias a que
tiene un ligando donde se unen estos factores. La unión de los
factores químicos induce la producción de cascadas enzimáticas
a lo largo de la estructura transmembranal del receptor hasta
llegar al núcleo de la célula y a su ADN. Una vez aquí, provocan
los cambios.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

5.4 - BASE MOLECULAR DEL CÁNCER

El cáncer es una enfermedad genética.
El principal mecanismo de todos los tumores es la mutación.

La identificación de las marcas genéticas es imprescindible para el diagnóstico, pronóstico

y selección de terapia.
No todos los cánceres actúan del mismo modo, pero mediante el Paradigma de Vogestein
podemos entender el funcionamiento general:
1. Primera mutación: en el epitelio sano del colon se dio una primera mutación en el
gen APC. Se forma un pólipo que tiene una pequeña diferencia en la tasa de
proliferación, pero se mantiene la estructura del tejido. Aún es BENIGNO.
*El cáncer de colon puede tardar años en proliferar y avanzar.
2. Segunda mutación: suele ser, pero no siempre, en el gen KRAS. Se forma un
adenoma, hay más proliferación y se empieza a perder la estructura del tejido, pero
el tumor todavía está recluido dentro de la membrana basal.
3. Se producen más mutaciones en otros genes (PIK3CA, SMAD4, TP53), de forma que
se pierde completamente la estructura del tejido, se supera la membrana basal,
empieza el tumor a ser infiltrante y al final se disemina. Esto es lo que termina
matando al paciente.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

5.5 - TIPOS DE MUTACIONES EN EL CÁNCER

Las mutaciones germinales son más importantes a nivel evolutivo.

5.6 - CONTROL DEL CICLO CELULAR

El cáncer implica una pérdida del control del ciclo celular. El ciclo celular está controlado
por diferentes genes:
Caretakers: mecanismos de reparación del ADN. Las vías de reparación son diferentes en
función del tipo de daño que sufra el ADN.

Roturas de la doble hebra de ADN

o durante la fase G1 del ciclo celular son
reparados por los mecanismos
o durante la fase de síntesis de la fase 0
del ciclo celular son reparados por
mecanismos de recombinación
homóloga.
Roturas de una hebra:
o Vía de reparación de Mismatch: para reparar problemas de apareamiento.
o Vías NER: importantes durante la fase G1.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Gatekeepers:

Supresores tumorales:
- Efecto negativo en el crecimiento y la proliferación.
- Función es mantener la homeostasis y el control celular, en definitiva evitar
la formación del tumor, entre otras cosas.
- Son genes apoptóticos, inhibidores del ciclo celular, etc.
- Tienen que evitar el cáncer.
- Para que se den mutaciones en los genes supresores de tumores se tienen
que tocar los dos alelos.
- Mutación de tipo non-sense SNVs generan un codón STOP
- Una mutación implica que el gen no sea capaz de desempeñar su trabajo, y
como resultado se produce un crecimiento celular descontrolado que
puede contribuir al desarrollo de un cáncer.
Oncogenes (proto-oncogenes):
- Efecto positivo en el crecimiento y la proliferación.
- Son los genes que favorecen el cáncer.
- En estado normal están bajo regulación de la célula y se denominan proto-
oncogenes. Mutaciones en los proto-oncogenes hacen que se transformen
en los oncogenes.
- El patrón de mutación es diferente al de los genes supresores de tumores,
se dan en regiones muy concretas llamadas “puntos calientes” (hot spots)
y provoca que haya una ganancia de función.
- No es necesario que se de en los dos alelos, con que la mutación tenga lugar
en uno de ellos es suficiente.
- Mutación del tipo SNVs.
- Las mutaciones pueden ser hereditarias o resultar de la exposición a
sustancias cancerígenas del ambiente.

El cáncer sería “el ladrón”, los oncogenes “los ayudantes del ladrón” y los genes supresores
de tumores “los policías”.
*IMPORTANTE SABER LA DIFERENCIA ENTRE UN CONCOGEN Y UN GEN SUPRESOR DE TUMORES EL AÑO
PASADO FUE PREGUNTA DE EXAMEN*

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Ejemplo

Tenemos los genes APC (supresor tumoral) en la gráfica de arriba y la β-catenina (oncogen)
en la gráfica de abajo. Ambos genes están implicados en la ruta de señalización.

En condiciones normales: APC tiene como atrapado a la β-catenina, de manera que

esta se degrada y no puede ir al núcleo.
En cáncer pueden suceder dos cosas, pero el resultado es el mismo:
o Mutación de la APC APC sufre una mutación en los dos alelos del gen (no
tiene que ser en un lugar en específico como en los oncogenes), de forma
que se genera un codón STOP y la proteína se vuelve más corta. Este
acortamiento de APC permite la liberación de la β-catenina, la cual ya
puede ir al núcleo y actuar como un oncogen.
o Mutación de la -catenina la β-catenina sufre una mutación en el hot
spot de uno de sus dos alelos, de manera que la APC no puede atraparla y
el oncogen puede llegar al núcleo.

5.7 - FRECUENCIA DE MUTACIÓN DE LOS GENES

- 20 genes son los más persistentes, los más mutados.
- En cada cáncer el orden de los genes cambia, pero siempre son los mismos.
o Cáncer colorectal: APC > TP53> KRAS
o Melanoma: BRAF es el que más, pero también encontramos APC y KRAS
aunque con una frecuencia menor de mutación para este tumor.
- Aunque siempre mutan los mismos genes, no siempre lo hacen de la misma manera
o Cáncer colorectal y adenocarcinoma: mutación de KRAS en el residuo G12.
o Cáncer gástrico: mutación de KRAS en el residuo G13 y Q61.
- Cada tumor tiene una tasa de mutación diferente.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Mutaciones en regiones codificantes que implican un cambio de aminoácido: vemos que

los tumores pediátricos y el cáncer hematológico están hipomutados; mientras que los que
están inducidos por un carcinoma como el cáncer de pulmón tienen una alta tasa de
mutación.

En los tumores pediátricos, el hecho de tener pocas mutaciones no nos está diciendo que
estas mutaciones no tienen importancia, sino al contrario estas mutaciones nos están
diciendo:

1) Aparecen en una edad temprana de la vida

2) Son tumores que no requieren de un gran número de mutaciones para producirse,
por tanto son potentes. Tienen un poder oncogénico muy fuerte.

6. P53 : GEN SUPRESOR TUMORAL

P53 es el guardián de la célula, es el gen más mutado en cáncer. De hecho, más del 60%
de los cánceres presentan mutaciones en el gen P53, el cual necesita que los dos alelos
estén mutados para que se desarrolle el cáncer.
En estado normal es un factor de transcripción que se une al ADN y activa programas de
respuesta para proteger a la célula de ataques, entonces cuando se fosforila se libera su
represor y se va al núcleo donde puede:

- Activar el programa transcripcional de

apoptosis (la célula se suicida).
- Reparación del ADN.
- Detener el ciclo celular: esto es lo que
normalmente pasa.
- Hacer que la célula deje de crecer.

Una célula que es cancerígena es parada por P53,

ya que este es un factor de transcripción que actúa inhibiendo la progresión tumoral.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

7. ONCOGENES
Un oncogen se puede activar por:

Sobreexpresión
Amplificación
Mutación puntual
Translocación

*Ha dicho que de la tabla es importante saber cómo se

pueden activar los oncogenes.

Amplificación
En condiciones normales una célula tiene una copia del gen
que da lugar a una proteína, la cual tiene una función. Cuando
se produce una amplificación se generan más copias del gen,
entonces hay una mayor actividad proteica y un descontrol en
el crecimiento celular. Importante gen ERB2.

Translocación
Hay 2 translocaciones muy conocidas:
o Translocación de BCR-ABL: está asociado a unas neoplasias conocidas.
gen BCR: cromosoma 22
gen ABL: cromosoma 9 expresa una proteína tirosin-quinasa.
Para formar el gen BCR-ABL se tienen que estos 2 cromosomas y juntarse
gen de fusión.
Cromosoma filadelfia: es el cromosoma 22 alterado.
en la mayoría de pacientes con leucemia mielógena crónica y algunos con
leucemia linfoblástica aguda.
gen BCR-ABL: mantiene la función tirosin-quinasa
Transcripción BCR-ABL permanece activa de forma continua, sin necesidad
de ser activado por otras proteínas mensajeras.
Alteración descontrolada de proteínas e inhibición reparación ADN.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

7.1 - K-RAS: ONCOGEN

Es el oncogen más mutado y el más conocido. Es la cabeza de una serie de rutas de
señalización o de transmisión de la señal de la vía RAF-MEK-ERK. Informa a la célula de
cuándo puede crecer.
El K-RAS tiene una actividad GTPasa porque tiene unido un GTP.
- Situación normal: cuando llega la señal de crecimiento el GTP se hidroliza a GDP y
se vuelve inactivo.
- Hay mutación (en hot-spot): K-RAS permanentemente unido a GTP y, por tanto,
siempre está activo e indica a la célula que puede crecer independientemente de
que llegue señal o no.

El problema de K-RAS y P53 a día de hoy es que no se ha conseguido diseñar fármacos

efectivos que los utilicen como diana farmacológica.

7.2 - EGFR
- Familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico.
- Es una tirosina-quinasa.
- Mutado en muchos tumores, pero no está entre los genes más mutados en el
cáncer.
- Unión de ligandos es EGFR conduce a cambios conformacionales de dimerización.
Los dímeros se autofosforilan.
- Señalización a través de:
o RAF-MEK-ERK
o PI3K-AKT-mTOR
- Gen importante en cáncer de pulmón.
- Mutaciones en diferentes hot-spots.
- A diferencia de K-RAS y P53 sí que hay inhibidores
de EGFR.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

7.3 - PI3K
EGFR actúa no sols en K-RAS sino també en PI3K. Es una quinasa lipídica donde se fosforila
la IP2 en IP3. De aquí se activan una serie de reacciones hasta llegar a mTOR, el cual cuando
se activa induce el anabolismo de los lípidos y los ácidos
nucleicos, entre otras
moléculas necesarias para que
la célula pueda crecer.

8. HETEROGENEIDAD TUMORAL
En los tumores malignos hay centenares/miles de alteraciones moleculares.

>2000 alteraciones genéticas constitutivas (driver genes, passenger genes)

>5000 translocaciones, amplificaciones.
>1500 microRNAs
>1000 IncRNAs
Centenares de alteraciones epigenéticas
Polimorfismos

De una célula normal se van adquiriendo mutaciones y a medida que las células se van
dividiendo estas mutaciones van aumentando. De estas mutaciones no conductora que sí
que es relevante. Esta mutación conductora tiene presentes a las otras mutaciones
anteriores no relevantes.
- Mutaciones pasajeras (passenger): mutaciones no relevantes.
- Mutaciones conductoras (driver): mutaciones relevantes.

8.1 - CÓMO DISTINGUIMOS DRIVER DE PASSENGER

- Mayor ratio de mutación que la de background.
- Enriquecimiento de mutaciones predichas in silico con elevado impacto funcional
- Cluster de mutaciones (especialmente oncogenes) versus patrones de mutación
generalizados en genes no cancerosos.
- Oncogenes tienen mutaciones recurrentes en el mismo aa, en cambio los
supresores tumorales tienen mutaciones a lo largo del gen.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

TÉCNICAS MOLECULARES
DENTRO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA

1. TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Las técnicas de diagnóstico molecular están desarrolladas para poder hacer el estudio y
análisis de las moléculas de la herencia (ADN y ARN). Cada vez tienen más importancia en
medicina.

2. EXTRACCIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO

Es importante saber la molécula a partir de la cual queremos hacer el estudio y que tipo
de estudio vamos a hacer. Según el tipo de estudio hay que aislar un tipo celular y se tiene
que hacer de una forma concreta.

3. PCR: REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA

Todas estas técnicas moleculares tienen como base la PCR. El proceso se divide en 3 fases
en sentido 5’ 3’:

Desnaturalización: se separan las dos

hebras de ADN a 95ºC.
Hibridación: añadimos los primers a
una temperatura de 55ºC para que
estos se unan a la región
complementaria de la hebra de ADN.
Extensión: la enzima Taq-polimerasa va
añadiendo los nucleótidos
complementarios a la secuencia de
ADN a 72ºC.
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Estas fases se repiten un máximo de 35 ciclos (>35 ciclos la polimerasa pierde eficacia), de
manera que de 2 moléculas de ADN con 35 ciclos se obtienen 34 millones de copias. Este
número de copias nos permite observar si hay o no amplificación del gen en el que estamos
interesados.

4. TÉCNICAS DE ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN GÉNICA

Detección de la expresión de un gen por presencia de ARNm: para poder ver el ARNm se
tiene que hacer una retrotranscripción, es decir, pasarlo a ADNc mediante la enzima Retro-
transcriptasa. Una vez lo tenemos en forma de ADN, realizamos una PCR convencional.
Para cuantificar el ARNm (sinónimo a la cantidad de proteína) hay diferentes técnicas:

PCR a tiempo real: permite cuantificar el material genético utilizando unas sondas.
Siempre usamos un primer para que se una y
entonces, cuando la Taq amplifica y se
encuentra con la sonda, la rompe y esta emite
la fluorescencia. La máquina capta el número
de veces exponenciales que se emite el
fluorocromo.
Hay 3 metodologías según el tipo de sondas
marcadas con fluorescencia, que es lo que se va
a medir.
o DNA binding agents - SYBR Green
o Hydrolysis probe
o Hybridization probes

La cuantificación se puede hacer de forma relativa o de forma absoluta.

- Cuantificación absoluta: cuantificar lo que tienes realmente en la muestra a partir
de una recta patrón. Es decir, cuantifica elementos desconocidos según una
cantidad conocida. En primer lugar, creas una curva de patrones; a continuación,
comparas los elementos desconocidos con la curva de patrones y extrapolas un
valor.
- Cuantificación relativa: se analizan los cambios en la expresión génica en una
muestra determinada en relación con otra muestra de referencia (como una
muestra de control sin tratar). Es relativo porque se cuantifica una proteína, pero
después se incluyen en el análisis genes endógenos, genes cuya expresión sabes
que independientemente de la enfermedad del individuo no influyen en el
resultado.
Cuanto mayor es el número de copias de una muestra, menor será el número de
ciclos necesarios para poderlo detectar, es decir, cuanto menos CT tengas es que
lo has amplificado antes.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Microarrays: permiten analizar los niveles de expresión de un gen, determinar la

cantidad de material genético presente.
Formados por pequeños vidrios, membranas, plástico o porte de silicio. En la
superficie de esta matriz existen miles de sondas con capacidad de analizar miles
de genes (500-2000) y en ella ponemos material genético. La expresión o
cuantificación se realiza mediante un proceso de hibridación del ADN.
Entonces, en cada spot hay una secuencia de un gen y lo que queremos saber es
qué genes se expresan en células normales, cuáles en células tumorales y cuáles en
ambas condiciones.
Las matrices tienen sondas y entonces las secuencias genéticas que son
complementarias al microarray son las que se hibridarán. Al ver los resultados
podemos observar:
Puntos verdes: unión de una muestra normal, son genes que dejan de
expresarse en tumores.
Puntos rojos: unión de una muestra tumoral, son
genes que en condiciones normales no se expresan.
Puntos amarillos: se han hibridado los dos, por tanto
son genes endógenos (se expresan siempre).

5. SARS-COV-2
La PCR cuantitativa es la que se está utilizando en la detección del COVID.
Β-coronavirus:

- Virus RNA.
- Maquinaria de reproducción les da mucha variabilidad.
o virus de gran diversidad.
o también explica el salto entre especies.
- Proteínas de superficie:

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

o SPIKE: glucoproteína de superficie en forma de aguja. Se encargan de

ensamblar el virus en la célula huésped.
o Proteínas de membrana (M).
o Proteínas de la cápsula (E). Participa en el ensamblaje y liberación del virus
de la célula infectada.
- En el interior del virus tenemos la proteína N (nucleocápsida): facilita el
empaquetamiento del material genético (ARN en forma de collar de perlas) dentro
de la cápsula.

PCR cuantitativa en el covid: se cuantifican diferentes proteínas del virus, normalmente se

miran 2 proteínas para confirmar el diagnóstico Proceso:
1) Fase de extracción del ARN de la muestra: liberar el ARN de la nucleocápsida.
2) Retrotranscripción ARN a ADNc
3) PCR cuantitativa: detectamos los Ct.

En el covid es muy importante que la toma de la muestra se haya realizado correctamente.

Pasamos los datos a una curva de amplificación, entonces si vemos que hay curva es que
es positivo, si la línea es plana el paciente es negativo.

Cuidado en pacientes como el Ct 37

porque hay un poco de curva. En este caso
puede ser que el paciente se encuentre en
las últimas fases de la enfermedad o en el
inicio (deberíamos hacer otra PCR pasados
unos días), habría que darlo como
negativo porque no llega a los niveles
mínimos, pero no nos quedamos
tranquilos porque sí que hay curva aunque sea baja.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

6. TÉCNICAS DE SCREENING DE MUTACIONES

INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES EN CÁNCER
Microsatélites: secuencias cortas y repetitivas presentes en el ADN. Son unidades de
repetición en tándem. Medio millón distribuidos a lo largo del genoma.

Dinucleotidos
Trinucleotidos
Tetranucleotidos
Pentanucleotidos
Hexanucleotidos

Las regiones del genoma donde se encuentran estos microsatelites son difíciles de replicar.
Las enzimas que se encargan de la replicación del ADN pueden “resbalar” y originar
pequeños errores a causa de inserciones o delecciones de nucleótidos.
En condiciones normales las células poseen una maquinaria -missmatch repair- capaz de
reconocer y reparar estos errores y mantener así la integridad del genoma.
La inestabilidad de microsatélites se define como una disminución o un aumento de la
longitud de los microsatélites en el ADN tumoral, en comparación con el ADN normal. Es
decir, cuando un tumor presenta inestabilidad, sospechamos que los genes reparadores
no funcionan correctamente.
Inestabilidad de microsatélites frecuente en: cáncer colorectal, cáncer de estómago y
cáncer de endometrio.
Saber que un cáncer tiene inestabilidad de microsatélites (sobre todo si es por un aumento
de estos) puede ayudar al tratamiento del paciente.

7. TÉCNICAS DE DETECCIÓN DE MUTACIONES

7.1 -SECUENCIACIÓN AUTOMÁTICA SANGER
Se basa en sintetizar de forma secuencial una hebra de ADN complementaria a una hebra
de cadena simple, la cual se utiliza como molde.
Componentes:
- ADN polimerasa
- Didoxinucleótidos
- Nucleótidos (4): A, T, G, C.

Proceso: se desnaturaliza el ADN y se separa la doble hebra. Se utiliza un primer (cebador),

el cual proporciona en el extremo 3’ el terminal –OH que necesita la polimerasa para
empezar a elongar. Este cebador, por complementariedad, se une a la hebra molde,
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

favorece el reconocimiento de la ADN-polimerasa y se inicia la síntesis de la nueva hebra.

Llega un momento en el que esta ADN-polimerasa, de forma aleatoria sintetiza un
dideóxido nucleótido y se interrumpe la síntesis. Lo que obtenemos son diferentes
fragmentos secuenciados de diferentes tamaños que están interrumpidos por los
dideóxidos.
A continuación, en un gel de acrilamida separamos los fragmentos en función de su
tamaño y gracias a un cebador marcado radioactivamente se obtiene un patrón de bandas
y se deduce la secuencia.
La secuenciación Sanger es una secuenciación más laboriosa porque no se puede
amplificar todo el gen, sino que solo se pueden amplificar trozos de los exones.

7.2- NEXT GENERATION SEQUENCING (NSG)

Causante de que la patología molecular a nivel clínico tenga cada vez mas impacto.
Consiste en fragmentar el ADN, cada trocito “se arregla” por los extremos y luego se
amplifica. Por último, leemos todos los trozos solapados.

Existen 2 tecnologías de amplificación *no entra mucho en lo que es cada cosa, dice que si
estamos interesados podemos mirar el link*:

IonTorrent: se hace una PCR de emulsión.

Illumina: utiliza puentes.

NSG nos permite secuenciar muchos genes a la vez y no hace falta partirlos en trozos uno
a uno. Además, obtenemos una gran cantidad de información. A la hora de poder analizar
esta información recurrimos a la bioinformática.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

7.3 - BIOPSIA LÍQUIDA

Muy importante en cáncer de pulmón.

Marcadores que hay que mirar en cáncer de pulmón: ROS1+, ALK, EGFR, PD-L1 >=, PD-L1
1- y PD-L1.
Problema que encontramos con el cáncer de pulmón: la biopsia es muy pequeña. Muchas
veces no hay suficiente material para poder hacer técnicas patológicas tradicionales,
entonces la biopsia líquida lo que permite por la NGS poder analizar todos estos
marcadores con una única extracción sanguínea del pulmón (biopsia liquida).
En biopsia liquida podemos utilizar diferentes tipos de líquidos (saliva, LCR, pleural…),
aunque generalmente se utiliza la sangre, pero nos sirve cualquier fluido biológico que
contenga material tumoral que se pueda caracterizar molecularmente para obtener
información del tumor. A partir de este material somos capaces de aislar ADN proveniente
de células tumorales de entre todas las células que hay en el líquido.

Ventajas:
- Forma no invasiva: no hace falta hacer biopsias pulmonares continuamente al
paciente.
- Permite caracterizar la heterogeneidad tumoral.
- Análisis dinámico y a tiempo real.

Aplicaciones biopsia líquida:

- Detección del estado mutacional cuando no hay tejido tumoral accesible.
- Detección temprana de la enfermedad y de enfermedad mínima residual: somos
capaces de detectar que una persona va a tener un cáncer antes de poderlo
observar mediante cualquier otra prueba, como una radiografía.
- Monitorización del tratamiento: detección temprana de resistencias.
- Monitorización de la carga mutacional.
- Mejor representación:
o Del tumor (heterogeneidad tumoral).
o De la enfermedad (tumor y metástasis).

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

8. PATOLOGÍA MOLECULAR EN EL DIAGNÓSTICO TUMORAL

En esta diapositiva vemos en cada tumor (según el órgano afectado) qué tipo de
receptores se afectan. *Ha leído el cuadro tal cual*

En el futuro no hablaremos de “cáncer de mama”, “cáncer de colon”, sino que hablaremos

de biotipos de cáncer. Es decir, en función del receptor que se haya alterado lo
relacionamos con unos tipos de cáncer.

Por tanto, el reto de la medicina genómica son los biomarcadores. La histología patológica
es importante, pero también hay que tener en cuenta la genómica patológica.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

En la histología patológica puedes indicar la misma terapia para un conjunto de patología,

en cambio en la genómica damos un tratamiento a cada enfermedad según las dianas
moleculares.

8.1 - MARCADORES PREDICITIVOS DE USO CLÍNICO

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

8.2 -MARCADORES DE DIAGNÓSTICO Y DE PRONÓSTICO

APROBADOS POR LA FDA CÁNCER

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

MITOCONDRIA,
FISIOLOGÍA Y METABOLISMO (parte I)
La energía básica en nuestro organismo es lo que hace que un músculo se mueva, que una
neurona se comunique o que el corazón lata. También, es lo que nos vamos a encontrar
en cualquier tipo de enfermedad en la que habrá una alteración de la energía (en
enfermedades neurodegenerativas, inmunitarias, cáncer, etc). La manera básica en que
una célula vive es a través de la generación de energía. La energía radica de manera casi
absoluta en la mitocondria.

La célula es la unidad de vida.

Plantas y animales son organismos pluricelulares

Cada célula debe ser alimentada individualmente
Cada una posee la capacidad de utilizar el alimento, quemarlo y liberar energía

Es en cada célula donde se produce la transformación de los nutrientes en energía (E).

Alimentación, digestión y respiración: fragmentación, preparación y distribución

de los nutrientes. Cuando hablamos de respiración de la forma correcta, implica
un proceso que se produce en el interior de cada célula, en la mitocondria-
Este proceso NO genera E, la consume. Todos los procesos de digestión son en
realidad consumidores de energía, no dadores.

Los alimentos almacenan energía:

Fragmentar una molécula implica romper enlaces entre sus átomos

Este proceso libera energía cuando se rompen los puentes.
La molécula de glucosa (combustible principal) y sus puentes de unión son los
que, al romperse, van a producir dos tipos de contenedores moleculares. La E
liberada se “envasa” en estos:
o ATP: uso directo
o NADH y FADH2: E en envases para procesar posteriormente.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

1. EL PROCESO DE ENERGÍA (E)

Comienza en el citoplasma: glucólisis (es la rotura de la molécula de glucosa).
Sus productos entran en las mitocondrias y participan en la producción de E (ciclo
de Krebs)
Ciclo de ácido tricarboxílico, va a facilitar la alimentación del auténtico proceso a
nivel celular (cadena de transporte).
Cadena de transporte de e-

2. EL PAPEL DE LA MITOCONDRIA
Las moléculas de C producidas por la ruptura de glucosa se liberan en forma de CO2.
Dependiendo de la manera en que la molécula se está rompiendo y generando energía
(combustión), se van a liberar los procesos secundarios de esa combustión
(en cada ruptura se libera más E). Hay consecuencias desde el punto de vista metabólico.
El “tubo de escape” de ese proceso son los radicales libres que tienen adjudicadas algunas
funciones desde el punto de vista fisiológico (muy importantes). Sin embargo, de ello se
deriva una gran cantidad de patologías. Los radicales libres van a producir alteraciones a
nivel mutacional, van a tener la capacidad de lesionar orgánulos, ADN, la propia
mitocondria, etc.

La ruptura de la glucosa va a dar lugar a piruvato y en este paso se van a empezar a liberar
ya algunas moléculas directas de ATP. El piruvato da lugar al acetil CoA (mucho más rica
en la generación de energía que el paso inicial de la glucosa al piruvato).

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

3. EL PROCESO Y SUS PELIGROS

(El profesor anima a repasar los apuntes de estos procesos de años anteriores).

Liberación de E de los enlaces de C

Combustión, en presencia de O2
Madera o carbón (moléculas con átomos de C enlazados)

La liberación de E en las mitocondrias es una combustión en presencia de O2.

Se van a liberar moléculas secundarias y, a su vez, va a haber un proceso energético que
va a liberar radicales libres y calor.
La molécula de glucosa en presencia de O2 (sin O2 no se va a producir la combustión), va
a producir la liberación de E en el interior de la célula con la liberación de ATP. Fruto de
esta combustión se van a producir una serie de residuos (CO2, H2O y radicales libres como
el radical hidroxilo. Estos son los más importantes). Se produce calor y se ponen en marcha
una serie de procesos antioxidantes que hacen que el calor y la liberación de radicales
libres NO lesionen la célula. Este mecanismo sería el que nos encontraríamos en la base
de un riñón que no funciona, una cardiopatía, un proceso inflamatorio o una mutación
cancerígena.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

4. EFECTO WARBUG
Proceso fundamental de patología tumoral. El
efecto Warburg hace que el metabolismo de una
célula normal y cancerígena sea muy diferente.

Las células cancerígenas alteran su

metabolismo: grandes cantidades de
glucosa que metabolizan sin (o con)
oxígeno.
El cáncer: alteración metabólica
relacionada con la función de las
mitocondrias.

La célula, a través de la glucosa libera piruvato y

produce, sobre todo un elemento de desecho de CO2 y una cantidad pequeña de lactato.
Cuando nos ponemos a correr y no tenemos suficiente capacidad para producir la energía
que necesitamos, empieza a acumularse esta molécula debido a un sobreesfuerzo. Esto
son las agujetas que aparecen normalmente tras un ejercicio intenso. Consecuencias
importantes por esta baja concentración de lactato: va a acidificar el medio y va a producir
una serie de procesos que en una célula, ya sea normal pero con un grado de proliferación
importante, ya sea en una célula con una alteración metabólica inusual aumentada o ya
sea en una célula enferma (como en una célula tumoral), se va a liberar una cantidad de
CO2 más pequeña pero se va a acumular una gran cantidad de lactato. Este lactato va a
generar un microambiente particular donde se va a producir la acidosis.

La fuente primaria de energía que vamos a

utilizar procede del Sol. Esta energía es captada
a través de la fotosíntesis por las plantas y de
ahí se va a generar el combustible principal (la
glucosa). La glucosa en presencia de oxígeno va
a poder generar el proceso de respiración
celular en las mitocondrias y de aquí vamos a
obtener ATP y se va a liberar CO2 Y H20
(completan el ciclo ya que las van a usar las
plantas para la fotosíntesis).

¿QUÉ ES EL METABOLISMO?

Combinación de procesos físicos y químicos con el propósito de generar energía

Modo en que el organismo utiliza los alimentos que ingerimos para obtener energía
Los alimentos son el combustible y las mitocondrias son los motores

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

5. LA MITOCONDRIA
Cada célula tiene miles de mitocondrias. Habrá más número de mitocondrias cuanta mayor
capacidad energética tenga la célula. Una fibra muscular en el corazón tendrá más mitocondrias
que una célula más pasiva, como lo son las de revestimiento por ejemplo.

5.1 - SIMBIOSIS (Origen mitocondria)

Al principio de la evolución las células eucariotas eran anaerobias.
Fueron invadidas por bacterias con capacidad de utilizar O2. Este oxígeno podía ser tóxico
en el momento en que apareció. Tras este proceso simbiótico en que, bacterias en el
interior de la célula eucariota, que no tenían la capacidad de metabolizar en presencia de
oxígeno, adquirieron esta función.
Relación beneficiosa mutua

Las mitocondrias producen el 90% de la energía de la que disponemos. Ese 90% va a estar
completado por otro 10% de energía que procede de bacterias extracelulares que proceden de
nuestra microbiota.

Todas las contracciones y relajaciones musculares, cascadas bioquímicas, regeneración

celular, decodificación, etc requieren energía.

5.2. - CÉLULA HUMANA

Núcleo: dirige todo
Cromosomas: almacén de ADN
Citoplasma: contiene los orgánulos
Ribosomas
fábrica de proteínas
Aparato de Golgi
añade señales a las proteínas
fabrica las memranas
transporta materiales
Retículo endoplasmático
Fabrica grasas
Contribuye a fabricar proteínas
Limpieza de tóxicos
Mitocondria
Produce energía (“respira”).

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

5.3. -MITOCONDRIA
La mitocondria es realmente el motor de la célula. Cuando hablamos de metabolismo, nos
referimos realmente a todas las reacciones que tienen lugar dentro de este orgánulo.

*mitos “filamento” y Chondros “grano”:

Lo de granos viene por la estructura que tiene el orgánulo

completo.
Lo de los filamentos viene por la morfolodía: la membrana
interna hace una serie de proyecciones hacia el interior
con forma de filamentos.
Esta estructura filamentosa es básica para que la mitocondria haga su función, de manera que la
membrana interna de la mitocondria es la que nos informa de si hay alguna alteración en las
mitocondrias que estudiemos. De hecho, una de las alteraciones más importantes que nos
encontramos en la mitocondria es la alteración de los filamentos.

En la siguiente imagen vemos que las dos mitocondrias no están funcionando de la misma manera,
esto lo obtenemos del estudio morfológico, es decir, nos fijamos en la membrana interna y sus
filamentos.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

6. GLUCÓLISIS O GLICÓLISIS (VIA DE EMBDEN – MEYERHOF)

Es el proceso mediante el cual se consigue, a partir de la glucosa, las moléculas de piruvato a través
de las cuales obtendremos la cantidad de lactato necesaria. En condiciones normales la cantidad
de lactato es bastante pequeña, si hay un aumento de este quiere decir que nos encontramos en
un proceso patológico.

Es la vía inicial de la degradación de los HC.

Vía metabólica encargada de oxidar la glucosa.
10 reacciones enzimáticas consecutivas: 1 glucosa
2 piruvatos
Ruta válida en ausencia y en presencia de O2.
Se continúa con el ciclo de Krebs. El ciclo de Krebs se conoció a partir de conocer la
glucólisis.

6.1. -RELACIÓN CON EL ATP

Partimos de 1 molécula de glucosa, la cual es sometida a 10 reacciones en cascada. Diferenciamos
dos casos en cuanto a la energía se refiere:

Consumo de ATP: se requiere de 1 ATP (ATP ADP) para añadir una molécula de fósforo al
sustrato.
o Primer paso: glucosa glucosa-6-fosfato
o Tercer paso: fructosa-6-fosfato fructosa-1,6-bifosfato
Obtención de ATP
o 1,3-bifosfoglicerato 3-
fosfoglicerato
o Último paso:
Fosfoenolpiruvato
piruvato

La cadena puede moverse en un sentido o en otro según la exigencia metabólica.

La mayor cantidad de energía apreciable en la glucólisis se obtiene en el último paso. Es el paso en

el que obtenemos moléculas netas de ATP que, desde el punto de vista energético, van a aportar
los primeros niveles energéticos considerables.

6.2- COMPARACIÓN VÍA AEROBIA Y ANAEROBIA

Una vez obtenidas las moléculas de piruvato, estas pueden seguir una vía u otra.

Glucólisis por vía anaerobia (sin presencia de O2): no se produce la combustión de la

glucosa y obtenemos 2 moléculas de ATP y 2 moléculas de lactato.
Glucólisis por vía aerobia (O2 aportado por la mitocondria): obtenemos 2 moléculas de
acetilCoA que entran en el ciclo de Krebs, proporcionando finalmente 38 ATP.
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

La simbiosis entre la vía aerobia y la vía anaerobia genera un beneficio considerable. Cuando esto
se pierde produce muchos problemas.

7. RESPIRACIÓN CELULAR
La respiración celular es la degradación final que tiene lugar en las mitocondrias de los
elementos nutricios de la dieta, con consumo de oxígeno. El resultado de este proceso es
la obtención de energía.
La presencia de los compuestos orgánicos dentro de la mitocondria junto al oxígeno
conlleva la formación y liberación de energía. Además, también se van a liberar productos
de deshecho, como son Co2 y H2O, por un lado, y radicales libres (no representados en la
imagen) por otro.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

8. ESTRUCTURA MITOCONDRIAL
El único lugar de la célula, además del núcleo, en el que vamos a encontrar ADN es dentro
de la mitocondria.
Así como el ADN nuclear que cada uno de nosotros tenemos
en las células surge de la combinación de los ADN nucleares
de nuestros padres, el ADN mitocondrial es únicamente el
ADN mitocondrial materno.

Cuando en el proceso de fecundación se unen el

espermatozoide y el óvulo, el ADN nuclear del
espermatozoide se incorpora en el núcleo del óvulo fecundado, pero las mitocondrias del
espermatozoide no entran en el óvulo. Por tanto, en el óvulo fecundado lo único que
encontramos es el ADN mitocondrial materno (aunque hay veces que entra una mínima
parte de ADN mitocondrial paterno, pero no es lo habitual).
- El mtADN deriva de la línea materna.
- El cigoto recibe su contenido de mt casi exclusivamente del oocito.
- Escasa contribución del espermatozoide.

De manera que, una mitocondria está formada por:

Membrana externa:
Es el límite del orgánulo.
Permeable para la mayoría de las moléculas pequeñas que llegan del
citoplasma.
Membrana interna:
Tiene filamentos hacia el interior del orgánulo.
Impermeable a la mayor parte, incluidas moléculas pequeñas.
Función de barrera porque está formada por un líquido llamado
cardiolipina.

ADN mitocondrial:
Procede de la estructura básica bacteriana que da origen a la mitocondria.
Formado por 37 genes.
Estructurado de forma diferente al ADN nuclear: el ADN mitocondrial no
está protegido por las histonas está muy expuesto a daños.
*cuando se daña el ADN celular, el ADN mitocondrial es el más
afectado.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

El paso del piruvato al interior del citoplasma mitocondrial en forma de Acetil Coa es el
que va a alimentar al Ciclo de Krebs, el cual nos ofrece los elementos que vamos a
encontrar en la membrana interna de la mitocondria. Estos
elementos forman una cadena transportadora de electrones,
que es el auténtico lugar donde se produce la respiración
celular, es decir, donde se genera la energía ATP.
- Glucolisis anaerobia: se produce en el citoplasma
mitocondrial y aporta una pequeña cantidad de energía.
- Respiración en presencia de oxígeno: en la cadena
transportadora de electrones de la membrana interna.

9. LA CADENA RESPIRATORIA
La glucosa a través del proceso de glucolisis va a producir ácido pirúvico, y de aquí se va a
liberar Acetil CoA, que alimenta el Ciclo de Krebs. De este último obtenemos moléculas
energéticas para almacenar (NADH y FADH2) que pasarán a la cadena respiratoria y en
presencia de oxígeno permitirán la
obtención de moléculas de ATP a
través de la fosforilación oxidativa
(oxidativa por la presencia de O2 y
fosforilación porque requiere el
aporte de moléculas de fósforo que es
el que va a dar lugar al ATP).

Por tanto, cuando hablamos de cadena respiratoria realmente nos referimos a la

fosforilación oxidativa. Cuando hablamos de oxidación es necesario que haya un dador y
un receptor de electrones, por eso hablamos de reacciones redox.

Durante el ciclo del ácido cítrico se liberan electrones transportados por la cadena
acoplada de reacciones óxido-reducción para unirse a H+ y O2 y formar H2O. La
energía de este proceso oxidativo sirve para la regeneración de ADP + Pi ATP.

COMPLEJOS TRANSPORTADORES
Complejos I, II, III y IV: son los que van a iniciar el transporte de electrones a partir
del aporte de NADH y FADH2 del Ciclo de Krebs. Necesitan la ayuda de otros
elementos:
o Coenzima Q (naturaleza lipídica): encima del complejo 2, permite el transporte
de electrones desde los complejos I y II al III.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

*Cuando damos farmacológicamente coenzima Q10 lo que hacemos es

actuar a este nivel de la cadena respiratoria de electrones, haciendo que
una persona con fatiga crónica tenga un aporte suficiente de energía.
o Citocromo C (naturaleza proteica): entre los complejos III y IV, permite el
transporte de electrones entre estos dos complejos.
*Cuando la cesión de electrones entre complejos no es adecuada se forma especies
reactivas del oxígeno (ROS).

Cada uno de estos complejos va añadiendo hidrogeniones al espacio intermembrana

(entre membrana externa e interna). Conforme se van acumulando estos protones, va
aumentando la
presión hasta que la presión es tan grande que tiene que salir por algún lugar, el ATP
sintasa.

ATP sintasa: elemento que realmente tiene la capacidad de crear el ATP. Está
formada por una turbina que tiene capacidad giratoria.

Creación del ATP cuando la presión en el espacio intermembrana es muy alta, los
hidrogeniones tienen la capacidad de hacer girar la turbina, pudiendo pasar así dentro del
citoplasma mitocondrial. El movimiento de la turbina comporta que una molécula de
fósforo de dentro de la mitocondria se adhiera al ADP y se transforme en ATP. Es decir, es
la fuerza de estos hidrogeniones la genera la energía

El modelo de fosforilación oxidativa depende del gradiente electroquímico de protones.

- El fallo en la fosforilación oxidativa no bloquea el llenado de NADH o FADH2, sino

el trasvase de la energía de estos a ATP.
- El aumento de NADH y FADH2 y la disminución del ATP es la clave de las
enfermedades multisistémicas (mitocondriales).

101
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

10. TRIFOSFATO DE ADENOSINA (ATP)

Es la molécula energética por excelencia. Está formada por una base nitrogenada (la
adenina) unida al C1 de un azúcar pentosa (la ribosa) que en su C5 tiene 3 grupos fosfato.
Fórmula molecular C10 H16 N5 O13 P3

El ADP es una molécula de baja energía, pero cuando se une a otro fosfato inorgánico
forma con este un enlace rico en energía y se obtiene la molécula de ATP. Este ATP permite
el funcionamiento de las células a todos los niveles, lo que hace es ceder a la otra molécula
uno de los grupos fosfato de alta energía que tiene. Cuando se altera esta molécula, se
produce una falla genérica.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

MITOCONDRIA,
MITOCONDRIOPATÍAS Y DISFUNCIÓN
MITOCONDRIAL (parte II)

1. INTRODUCCIÓN
La importancia de las alteraciones más frecuentes y enlazarlas con áreas de investigación
emergentes que en los próximos años cobran una fuerza inusual, en el sentido de que hay
grandes evidencias depositadas en este motor energético de la célula que tienen la
capacidad de dirigir el destino de la célula y la relación de la misma con el entorno. Visión
nueva de la salud y la enfermedad.
A través del entendimiento de como una célula y un tejido ponen en marcha sus funciones,
adquirimos una visión nueva de cual es el comportamiento de diferentes enfermedades
que sin embargo comparten las alteraciones de la mitocondria.
Dentro de un gran espectro podamos incluir enfermedades tan distintas como patología
infecciosa, neurológica o el cáncer. En este momento hay una revisión importante a través
de la secuenciación genómica y el atlas de los tumores, buscando mutaciones especificas
de cada tipo de tumor, y una medicina personalizada que pudiéramos encontrar
tratamientos específicos ante cada tipo de tumor (hay ejemplos significativos de
medicamentos peor proporcionalmente ocupan una parte muy pequeña de la patología
oncológica).

El hecho de encontrar en cada tumor diferentes mutaciones genéticas especificas ha hecho

que nos demos cuenta de que cada uno de estos va a comportarse de una manera muy
heterogénea diferenciando si lo vamos a encontrar en un paciente u en otro
heterogeneidad intertumoral
Pero incluso dentro del mismo paciente en el mismo tumor si estudiamos un área u otra,
van a ser diferentes heterogeneidad intratumoral
Y dentro del mismo paciente si estamos estudiando el área del tejido del tumor primario
o la de la metástasis las alteraciones genéticas son muy variadas también
heterogeneidad intermetastásica
Incluir tratamientos nuevos y enfoque de investigación diferentes a la línea principal que
son los estudios genéticos enfoque metabólico
Teoría metabólica del cáncer que gira entorno a la patología mitocondrial

Importante detallar las alteraciones y todo lo que veamos porque desde el punto
de vista terapéutico ofrece una gran cantidad de posibilidades y muchas de ellos
con un efecto secundario mínimo a la hora de considerar diferentes sistemas:
inmunológico, neurológico…

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

2. DISFUNCIÓN MITOCONDRIAL
2.1 - IMÁGENES
La de la izquierda una mitocondria que se ven las prolongaciones de la membrana interna
hacia donde se produce la respiración celular a través de la cadena de electrones
La de la derecha una mitocondria con una
alteración estructural que se podrá ver en una
enfermedad inflamatoria, cáncer…

El hecho de poder estudiarlas y ver que no están

bien las mitocondrias nos da datos claves e importantes a la hora de entender la patología
Ejemplos
Musculo
Mitocondria teñida y como una fibra muscular se pueden comportar de una manera
diferente a las que hay alrededor

Enfermedad muscular metabólica

2.2 - ENFERMEDADES
Aislado de disfunción mitocondrial nos va a permitir reconocer algunas enfermedades
como: enfermedad degenerativa o enfermedad metabólica muscular
Todas las enfermedades musculares son estudiadas a través de estudios específicos que
orientan sobre la mitocondria u otro tipo de estudios a nivel de microscopia electrónica o
a nivel de inmunohistoquímica que nos va a permitir ver la estructura de la mitocondria
como una guía sobre cual es su función
Importante: saber que podríamos estar tratando con una miopatía (más especifica) o bien
con un síndrome de fatiga crónica (más inespecífico)

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

Afectaciones:
- Músculo
o Miopatía
o Fatiga crónica
- Hígado
o Diabetes
o Esteatosis
- Ojos
o Cataratas
o Retinopatías
- Riñón
o Síndrome de Fanconi
- Tejido adiposo
o Inflamación crónica
o Obesidad
o Diabetes
- Sistema cardiovascular
o Hipertensión
o Arterioesclerosis
- Sistema nervioso
o Enfermedad degenerativa
o Parkinson
o Alzheimer
o Consecuencias de un ictus
*denominador común de todas ellas: disfunción mitocondrial

2.3. - ABORDAJE PREVENTIVO

Un abordaje preventivo entendiendo que es lo que estamos haciendo en nuestra vida,
nuestros hábitos, nuestro sistema cultural de vida occidental que está muy ligado a nuestra
funcionalidad de la mitocondria.

¿Qué ocurre si hacemos una cena muy grande y copiosa?

- Exceso de calorías (energía que no vamos a utilizar)
- Comer antes de ir a dormir
o Los alimentos se convierten en e- pero no se requiere E
o La cadena de transporte de e- queda bloqueada
- Fase secundaria
o Se acumula ATP que no se utiliza (que haciendo un trabajo físico o
intelectual si se consumiría)
o No se descompone en ADP y la ATP sintasa se desactiva
o Toda la cadena retrocede ya que los e- no pueden fluir
o Los protones ya no son bombeados

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

*cantidad de radicales libres va a suponer una lesión de los tejidos que hay alrededor de
los tejidos que hay alrededor de la mitocondria y de la propia.

- Desajuste entre la oferta y la demanda de energía

- Demasiada cantidad de radicales libres
o Dañan el mtADN
o Al producirse una respiración celular alterada van a acabar dañando el ADN
mitocondrial y el nuclear
- El exceso de H de C reserva excesiva de e-
o Producción de superóxido
o Va a estar en la base de la disfunción
*importancia del estilo de vida (obesidad, enf neurodegenerativa…)

3. DESCACOPLAMIENTO MITOCONDRIAL
La mitocondria también dispone de algún mecanismo de seguridad ante esta situación
desacoplamiento mitocondrial
Vemos diferentes tipos de tejido adiposo:
El de la izquierda el más común donde el núcleo es el pegado a la membrana y un gran
hueco blanco, una gran vacuola.
El de la derecha nos encontramos muchos puntos en el citoplasma, no solo una gran
vacuola, estos puntos son mitocondrias grasa parda, tejido adiposo marrón

3.1 - TEJIDO ADOPOSO MARRÓN

- Tendrá lugar el desacoplamiento mitocondrial (forma fisiológicamente de librarse
de dañar a la mitocondria y tejidos de alrededor)
- Cuando los iones de H fluyen de la ATP sintasa se produce Energía
- En ciertos tejidos (grasa parda) este proceso puede desacoplarse (la energía se
acumula y se libera en forma de calor)
o Los iones de H no fluyen a través de la ATP sintasa sino por un canal
diferente
o Produciendo calor en vez de Energía
- Esto permite que la cadena de transporte de e- siga funcionando
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

o El gradiente de H se disipa con la generación de calor

*vamos a ver que el gradiente va a hacer que la energía se disipe en forma de calor en vez
de en forma de energía, permitiendo así que la cadena de transporte de electrones siga
funcionando y no se detenga.

¿Qué beneficios tiene esta grasa marrón o grasa parda?

- Disminuye enfermedades cardiovasculares, diabetes y enfermedades
degenerativas
- Impide que los iones H+ se acumulen en la cadena de transporte de electrones

Hay una distribución muy desigual en el planeta de esta grasa

- Las poblaciones del norte tienen una gran cantidad para generar calor
o Mantenerse calientes en climas fríos
o Mecanismos para producir menos cantidad de radicales libres
o Los e- fluyen sin tener que hacer tanto ejercicio
- Poblaciones ecuatoriales: mitocondrias con escasa capacidad de desacoplamiento
o Mayor riesgo de enf cardiovascular y obesidad
o Importante garantizar que la energía que se produce se consuma
o Actividad, nutrición, melatonina

¿Cómo podemos estimular esta grasa parda?

- Nutrición: comer las frutas con piel (ácido ursólico) y alimentos ricos en omega 3
- Ejercicio físico: irisina (hormona que facilita el proceso de conversión de grasa
blanca en grasa parda)
- Melatonina: favorece su producción
- Vitamina D3

4. RADICALES LIBRES
- El complejo IV se deshace e los e- de dos en dos molécula de H2O (se deshace
en parejas para poder formar la molécula de agua)
- El O2 llega a la célula a través de la hemoglobina
- Si los e- no alcanzan el complejo IV, se escapan de la cadena de transporte ( si los
electrones se escapan porque no se está consumiendo el ATP que toca, no lo hacen
de dos en dos )
- Abandonan el circuito de forma prematura
- De uno en uno, reaccionan con el O2 (son inestables y buscaran una pareja para
encontrar la estabilidad)
- Producen radicales libres (superóxidos)
- Producen daño en el ADN mitocondrial (en su búsqueda van produciendo daño con
lo que van tocando, pueden tratar de oxidad cualquier estructura que se
encuentren)
- La lesión tiene graves consecuencias
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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

4.1. ESPECIES REACTIVAS DE OXÍNENO (ROS)

- Subproductos del proceso de respiración celular tienen la capacidad de dañar
grandes estructuras hasta dañar el ADN mitocondrial y nuclear. Esto va a explicar
de una forma común: el envejecimiento, enfermedades degenerativas, el cáncer…
*importante los ROS que se desprenden por un aumento de las necesidades
energéticas que la mitocondria no puede manejar
*como un daño en la mitocondria puede generar enfermedades tan diferentes
Una mitocondria con capacidad joven y sana hará su papel de forma correcta: liberará
una cantidad pequeña de radicales libres (estos serán deseables y tendrán una función),
va a generar una gran cantidad de energía en forma de ATP y va a producir un escaso grado
de lesión en las estructuras adyacentes
Mientras que una mitocondria vieja y gastada hará lo contrario: producirá una gran
cantidad de radicales libres que lesionaran a la propia mitocondria y a los tejidos
adyacentes, y muy poca cantidad de ATP.

Ejemplo síndrome raro:

Síndrome de Barth (BTHS):
trastorno mitocondrial
con cardiomiopatía,
debilidad del musculo
esquelético, neutropenia y
retraso del crecimiento

Síndrome donde se
suman una gran cantidad de enfermedades
Enfermedades de la mitocondria mitocondriopatias
Enfermedades que al final independientemente de las consecuencias tienen el mismo
origen en esta.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

5. RENOVACIÓN MITOCONDRIAL
- Es un mecanismo de compensación
- Vida promedio una semana
- Las nuevas mitocondrias se forman por crecimiento y división de las ya existentes
(similar a la división de bacterias)
- Reducción de la cantidad de mitocondrias en la división celular
- Se reparten en cantidades no equivalentes entre las células hijas , es decir podría
ser que en una célula podrían haber mitocondrias jóvenes y en la otra viejas.

6. HETEROPLASMIA
La misma célula puede contener mitocondrias
normales y mitocondrias enfermas, es decir, tras la
división, cada célula recibe una proporción aleatoria
de mitocondrias normales y mitocondrias
enfermas.
La patología aparece cuando el % de mitocondrias
defectuosas supera el umbral a causa de la
disfunción celular por falta de ATP.
*cuando la cantidad de mitocondrias no funcionales supera a las que sí lo son
muerte célula
La apoptosis

7. APOPTOSIS
Tiene un papel muy importante en el envejecimiento, el
cáncer. La señalización de muerte programada es una
función que procede de la mitocondria.

- Las mitocondrias señalan aquellas células que han

llegado al final de su vida. Asegura la muerte de
las células que funcionan mal, podrían convertirse
en una clona tumoral.
- Las mitocondrias activan la apoptosis – el umbral en el que el número de
mitocondrias lesionadas aconseja la muerte celular, es determinado dependiendo
el tipo de tejido.
Y está muy relacionado con la forma en la que las células se conectan entre sí,
constituyendo una RED ENERGÉTICA MITOCONDRIAL

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

8. RED ENERGÉTICA MITOCONDRIAL

- Las mitocondrias forman una red
interconectada
- Se comunican rápidamente y distribuyen la
energía dentro de la misma célula y a través
de diferentes células, si hay algún
‘cortocircuito’, la célula se distribuye
- La conectividad: los elementos dañados
podrían poner en peligro a toda la red
- Interruptores Integrados

8.1-RED ELÉCTRICA MITOCONDRIAL Y SISTEMA DE SEGURIDAD

- Mecanismo que actúa como un interruptor automático
- Desconecta el segmento dañado del resto
- Permite que continúen funcionando, se conectan las partes funcionales y aísla las
partes que funcionan incorrectamente.

8.2- VÍAS METABOLISMO ENERGÉTICO CORPORALES

INTERCONECTADAS
- Manipular un flujo bioenergético causará cambios en otros flujos
- Las uniones intermitocondriales (IMJ) conectan y desconectan rápidamente a las
mitocondrias dañadas.
- Esto preserva la integridad de la red energética en su totalidad
Somos capaces de estudiar el flujo energético y modificarlos

9. TERAPIA METABÓLICA MITOCONDRIAL

Disfunción bioenergética = disfunción mitocondrial
- Medicina bioenergética, nuevos enfoques para tratar enfermedades
neurodegenerativa y cáncer

La terapia mitocondrial por tanto va a consistir en tomar a la mitocondria como diana y

protegerla de todo aquello que la lesione y potenciar todo aquello que estimule la
biogénesis mitocondrial o incremente su función
- Mitigar el impacto de la falla mitocondrial
- Acción sobre las vías bioenergéticas
- Dentro y fuera de las mitocondrias

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

9.1.-ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL

- Uso de un combustible apropiado
- Comer en el momento adecuado
- Hacer suficiente ejercicio, potenciamos la biogénesis mitocondrial, los tejidos generan
mitocondrias
- Restricción calórica, es una manera de disminuir los radicales libres
- Ayuno, dar descanso al mecanismo de producción energética, el ayuno da descanso a la
mitocondria
- Dieta cetogénica, cambiar el tipo de combustible principal cambiar glucosa por beta-
oxidación de ácidos grasos (cuerpos cetónicos)
- Suplementación

9.2.-EFICIENTE QUEMADOR DE GRASAS

- Cuando el cuerpo quema grasas como combustible, el hígado produce grasas
hidrosolubles (cetonas)
- Se queman mucho más eficientemente que los carbohidratos
- Producen ROS muchos menos reactivas
- Reducción niveles de inflamación
- Minimiza el daño mitocondrial al disminuir producción de radicales libres y estrés
oxidativo

9.3.-MEJORA LA FUNCIÓN MITOCONDRIAL

A TRAVÉS DE LA ALIMENTACIÓN
- La clave es comer de tal manera que se quemen las grasas como su principal
combustible, en vez de azúcares.
- Restricción calórica
- Ayuno intermitente
- Ayuno
- Dieta cetogénica
Disminuir los HC y aumentar la oxidación de ácidos grasos como son el Omega3

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

El ejercicio físico supone el movimiento de órganos metabólicos como el músculo, supone

efectos a un nivel mitocondrial, sistémico y central (sistema nervioso).

La relajación:

- Paradójicamente requiere mucha más energía que el esfuerzo.

- La contracción requiere un solo ATP, la relajación requiere cientos – rigor mortis
- *La hipertensión
- *La fracción de eyección
*En la hipertensión lo que nos vamos a encontrar es que el periodo de relajación no es
completo porque no hay la suficiente cantidad de energía y va perdiendo la fracción de
eyección. Esto se soluciona con la coenzima Q10

- La coenzima Q10 ubiquinol y el magnesio ayudan a disminuir la presión arterial al

incrementar la producción de energía

NO SOLO LA CONTRACCIÓN REQUIERE ENERGÍA.

9.4.-EL EFECTO DEL EJERCICIO

- Mayor demanda de energía celular
- Activa la división mitocondrial
- Las mitocondrias se vuelven más eficientes
- Aumenta la capacidad de generar energía
- La carga de trabajo se reparte entre mayor número de mitocondrias
- Cada una de las cuales tiene menor nivel de estrés y por tanto produce menor cantidad
de radicales libres

Personas en buen estado físico:

- Menor riesgo de enfermedad degenerativa y cáncer
- Esperanza de vida más larga
- Mayor eficiencia energética
- Incremento de la capacidad y estabilidad emocional

Esto distingue un envejecimiento exitoso de uno patológico, con una comorbilidad que no
debería estar ligado al supuesto envejecimiento.

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

9.5.-BIOGÉNESIS MITOCONDRIAL
1.1. Biogénesis mitocondrial

- Ejercicio físico: optimiza la función mitocondrial, aumenta el número de mitocondrias,

estimula la autofagia (eliminación de mitocondrias dañadas)
- La coenzima Q10
- Omega 3

9.6.-SUPLEMENTOS
Formas naturales de poder intervenir a nível de la cadena respiratoria de la mitocondria:

- Coenzima Q10 (ubiquinol)

- Ácido alfa lipoico
- Vitamina B
- SAMe (S-adenosil metionina)
- D-ribosa
- Magnesio
- Glutamina
- Pirroloquinolina quinona (PQQ) – proceso de biogénesis mitocondrial
- Melatonina
- Probióticos

Rayos de sol: citocromo c oxidasa

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

PREGUNTAS MIR

118
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

ENFERMEDAD DE STEINERT

119
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

120
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

121
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

122
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

123
Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

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Anatomía Patólógica Apuntes 2020-2021

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 ANATOMÍA PATOLÓGICA | Claudia Conejo Ruiz

PRÁCTICA 1
DEFINICIÓN ANATOMÍA PATOLÓGICA

Rama de la medicina que se encarga de realizar procedimientos microscópicos y

macroscópicos con el fin de llegar a un diagnóstico.

MUESTRAS

- Biopsias
- Piezas quirúrgicas
- Cadáver
- Punciones
- Líquidos
- Raspatlles

FASES

1. Fase pre-analítica: obtención de la muestra

2. Fase analítica: procesamiento, estudio y diagnóstico de la muestra
3. Fase post-analítica: conservación de la muestra

PROCEDIMIENTO

1. Tinción con pintura para marcar el área a estudiar

2. Cortes de 1 cm de grosor
3. Fijación en formol (cuanto más grande la muestra, mayor tiempo de fijación
necesitará, hasta un máximo de 48 horas)
4. Estudio macroscópico
5. Selección de secciones (mínimo 1 sección por cm a estudiar)
6. Colocación de las secciones en cassetes
• Si es muy pequeña la muestra, deberemos envolverla en papel de fumar
para que no se cuele por las rendijas
7. Segunda fijación en formol para post-procesamiento
8. Meter la muestra en el procesador durante 24 horas
• El procesador se encarga de extraer el agua y la grasa. Los espacios que
deja se sustituyen con parafina para dar una consistencia más firme a la
muestra
9. Se obtienen los bloques de parafina
10. Colocación en la plancha de frío para endurecer la parafina.
11. La muestra se corta en secciones microscópicas (2-5 micras)
12. Colocación en baño de flotación (caliente)
• La parte inferior se encuentra más caliente (45ºC)
• El baño se encarga de facilitar la extensión de las muestras haciéndolas
más planas
13. Colocación de la muestra en parafina
14. Eliminación de residuos

1
 ANATOMÍA PATOLÓGICA | Claudia Conejo Ruiz

15. Tinción H/E

16. Se elimina la parafina y se hidrata sumergiendo la muestra en concentraciones
decrecientes de alcohol hasta agua.
17. Se vuelve a deshidratar con concentraciones crecientes de alcohol
18. Estudio en el microscopio
19. Algunas muestras necesitan algún procedimiento más

RECORDATORIO

- Hematoxilina: colorante básico que tiñe las estructuras ácidas de azul (núcleo)
- Eosina: colorante ácido que tiñe las estructuras básicas de rosa (citoplasma)

Capas de las muestras:

- Mucosa
o Capa muscular de la mucosa
- Submucosa
- Muscular
- Serosa

ESTUDIO CITOLÓGICO

1. Se marca el área a estudiar con un traductor

2. Se introduce la aguja en el área y se absorbe
3. Extensión de la muestra en porta
• El resto se convierte en un bloque celular en formol para posibles posteriores
estudios
4. Tinción rápida
5. Enjuage con agua para eliminación de residuos
6. Estudio en microscopio

ESTUDIO INTRAOPERATORIO

Se realiza mientras se está llevando a cabo la intervención quirúrgica y tiene una

duración de unos 10 minutos

1. Sección de la muestra en 2-4 fragmentos

2. Se añade protector para congelación
• Se utiliza para que no se congele el agua que forma las células y se pueda
cortar
3. Se realizan secciones microscópicas
4. Tinción H/E
5. Estudio en el microscopio y diagnóstico rápido.