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Fisiologia Del Dolor-WEB
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I. A.
MECANISMOS PERIFRICOS Anatoma 1. Nociceptores. 2. Ganglio espinal, ganglio simptico y races dorsales. 3. Sistema trigeminal. B. Fisiologa 1. Mecanismos de transduccin y transmisin del impulso doloroso. C. Bioqumica
II.
MECANISMOS CENTRALES A. Mdula espinal 1. Anatoma del asta posterior. 2. Fisiologa del asta posterior. 3. Bioqumica del asta posterior. 4. Anatoma de las vas ascendentes. 5. Fisiologa de las vas ascendentes. B. Sistema trigeminal 1. Ncleos medulares trigeminales. 2. Vas ascendentes trigeminales. C. Sistemas supraespinales 1. Formacin reticular. 2. Hipotlamo. 3. Tlamo. 4. Sistema Lmbico. 5. Corteza D. Sistemas de control descendentes
III.
5. Receptor . B. Opiceos endgenos 1. Encefalina. 2. Dinorfina. 3. - Endorfina. IV. V. SISTEMA INHIBITORIO ENDGENO NO OPICEO MECANISMOS DE ACCIN DE LA CUPUNTURA. A. Los puntos de acupuntura B. El Q. C. Los canales.
VI.
MECANISMOS NEURALES DE ACCIN DE LA ACUPUNURA A. Mecanismos espinales segmentarios de la acupuntura. B. Mecanismos suprasegmentarios de la acupuntura. C. Controles inhibitorios difusos descendentes.
VII
VIII. MEDIADORES BIOQUMICOS DE LA ACIN DE LA ACUPUNTURA. A. La serotonina (5-hidroxitriptamina). B. Los opiceos endgenos. C. Noradrenalina. D. La tolerancia a los efectos analgsicos de la acupntura.
NOTA ACLARATORIA SOBRE CIERTOS CONCEPTOS ANATMICOS Por razones de claridad expositiva dividiremos los sustratos anatmicos y fisiolgicos de la nocicepcin en dos grandes grupos: I. La periferia: constituida por todos los elementos que intervienen en la transmisin del dolor desde el lugar en el que se producen hasta su entrada en la mdula espinal, punto que marca el comienzo del procesamiento central. Esta fase est integrada por los nociceptores, las fibras aferentes monopolares y el ganglio espinal. II. La porcin central: integrada por aquellas estructuras que se encuentran alojadas en el interior de la columna vertebral (la mdula espinal) o dentro del crneo (bulbo raqudeo, protuberancia, mesencfalo, tlamo, corteza etc). Es tambin conveniente definir el significado de los siguientes trminos: I. Nivel medular o espinal: dcese de aquel proceso fisiolgico o estructura anatmica que se produce o encuentra en la mdula espinal. II. Nivel segmentario: dcese de aquel proceso fisiolgico o estructura anatmica que se produce o encuentra en un segmento medular, o en los adyacentes inmediatos. III. Nivel supraegmentario o supraespinal: dcese de aquel proceso fisiolgico o estructura anatmica que se produce o encuentra por encima de la mdula espinal. En lneas generales se localizan en las estructuras que conforman el encfalo (bulbo, protuberancia, msencfalo, tlamo, corteza etc).
INTRODUCCIN El sistema nociceptivo es el encargado de detectar y procesar la sensacin dolorosa. La percepcin del dolor y los mecanismos que esta pone en marcha deben ser entendidos dentro del sistema general de defensa del individuo frente a las agresiones del medio. Una adecuada respuesta por parte del sistema nociceptivo a un estmulo potencialmente lesivo permite evitar graves daos sobre al individuo y por tanto ser algo positivo cara a la supervivencia. Ejemplos en este sentido lo encontramos en el reflejo de retirada cuando asimos un objeto quemante, ya que gracias a ello evitamos la progresin de la quemadura, o el conjunto de respuestas que un individuo desarrolla cuando percibe un dolor abdominal que en ltima instancia lo conducirn haca un mdico en busca de curacin. Cuando la nocicepcin cumple estas funciones, el dolor que percibimos, debemos entenderlo como una seal de alerta beneficiosa que permitir poner en marcha respuestas protectoras. Cuando el sistema nociceptivo produce sensaciones dolorosas anmalas tales como el mantenimiento de un dolor ms all del periodo de tiempo juicioso como para que el individuo ponga en marcha mecanismos beneficiosos de defensa o que la respuesta dolorosa sea desproporcionada al estmulo que se est aplicando (sensacin de dolor por el roce de una sbana sobre una cicatriz meses despus de su curacin), entonces este pierde su funcin defensiva o protectora, y la sensacin dolorosa debe ser entendida como una enfermedad que debe ser tratada especficamente. Estas ltimas circunstancias son las que suelen concurrir en lo que los expertos denominan dolor crnico. El dolor crnico debe entenderse como una enfermedad, ya que su funcin protectora se ha perdido, y debe ser tratado de forma especfica (teraputica del dolor).
Como todo sistema sensitivo y de alarma, la nocicepcin debe contar con una fase aferente y otra eferente. La porcin aferente est integrada por los mecanismos necesarios para que la sensacin de dolor sea captada a cualquier nivel de la periferia (piel, vsceras etc) y transmitida hasta los lugares centrales donde esta es procesada e integrada de forma consciente (niveles espinales y supraespinales). La fase eferente es la que permite emitir las respuestas que ponen en marcha los mecanismos de adaptacin necesarios. Por ltimo debemos mencionar la existencia de un mecanismo regulador de la nocicepcin, que permita un control inhibitorio para que esta no se perpete de forma patolgica, o que la amplifique de forma adecuada cuando sea necesario por razones de supervivencia. Este papel es desarrollado por los mecanismos descendentes de origen supraespinal.
CONCEPTOS BSICOS: El dolor como mecanismo defensivo beneficioso El dolor crnico o no til como enfermedad que necesita ser tratada Compresin del concepto de rama aferente y eferente en la nocicepcin Comprensin del concepto de modulacin o inhibicin de la nocicepcin Comprensin de los niveles perifricos y centrales
MECANISMOS PERIFRICOS
La porcin perifrica de la nocicepcin est integrada por los elementos que intervienen en la transmisin del dolor desde el lugar en el que la seal es generada y transducida (piel, vsceras etc) hasta el momento en que esta entra en las astas posteriores de mdula espinal. La parte perifrica del sistema
nociceptivo est compuesta por los siguientes elementos: una neurona monopolar (es decir
Figura 1. Componenetes perifricos del sistema nociceptivo
aquella que est conformada por un cuerpo y un axn). El axn de la neurona monopolar tiene la
peculiaridad de emitir una proyeccin perifrica y otra central. La porcin perifrica constituye el receptor perifrico (en el caso del sistema nociceptivo se denomina nociceptor) y su rama central penetra en las astas posteriores medulares estableciendo la primera sinapsis. El conjunto de cuerpos celulares de esta neuronas monopolares conforman el ganglio posterior o ganglio de la raz dorsal (GRD) (Figura 1). En esta seccin hablaremos pues de: los nociceptores, el ganglio de la raz dorsal, la transduccin y transmisin del estmulo doloroso, as como de los mediadores bioqumicos.
A. ANATOMA 1. Nociceptores: Los nociceptores son bsicamente terminaciones nerviosas libres de las fibras aferentes tipo A, con escasa cantidad de mielina, y las fibras C amielnicas. Se encuentran localizadas en diferentes tejidos corporales (piel, msculos, articulaciones, fascias, vsceras etc). Estas terminaciones tienen campos receptores, que se solapan entre ellos, de tal forma que cada punto de la piel se puede encontrar representado por 2-4 terminaciones diferentes. Las fibras C representan el 60-90% de las aferencias perifricas cutneas que conforman un nervio perifrico (Ttabla I). Se cree en general que los receptores A transmiten la sensacin de primer dolor o dolor rpido (tarda unos 300 mseg,) mediando la primera respuesta adaptativa al dolor (retirada). Es un dolor bien delimitado, es epicrtico ( perfectamente localizado en la piel) y se siente como un pinchazo (ms adelante veremos que esta es la sensacin provocada por la manipulacin de la aguja de acupuntura). Los nociceptores C de transmisin ms lenta, seran los vehiculizadores del segundo dolor (tarda unos 0,7-1,2 seg), mal localizado y protoptico, desencadenando acciones de proteccin y descanso. Las fibras C pueden clasificarse bajo el punto de vista neuroqumico en: i. Peptidrgicas o sensibles a la capasaicina: sisntetizan sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina. Son sensibles al factor de crecimiento nervioso. Son las causantes de la inflamacin neurgena. ii. No peptidrgicas: presentan el protooncogn tirosincinasa (TRK) RET, un receptor para el factor de crecimiento nervioso derivado de la gla y el receptor purinrgico P2X3.
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Tabla I. Fibras de un nervio perifrico Tipo A C B Funcin Motoras (msculo estriado) Tacto y propicepcin Motoras (huso muscular) Nociceptores Nociceptores Simptico preganglionares Dimetro (m) 12-20 6-10 6-8 1-5 0,3-1,5 1-3 Velocidad (m/s) 70-120 30-70 15-30 12-30 0,4-2 3-15
Existen varios tipos de nociceptores, pero los ms conocidos son: I. A mecanoreceptores de alto umbral: se activan por estmulos mecnicos aversivos. Solo se localizan en la piel. II. Nociceptores polimodales C: se activan por estmulos mecnicos, trmicos y qumicos aversivos. Representan la mayor parte de los nociceptores en la piel con vello en la especie humana. Poseen campos receptores amplios. Son muy sensibles al fenmeno de la sensibilizacin (ver ms abajo). III. Receptores II-III: se encuentran en los msculos. Su funcin es semejante a los receptores A cutneos y son parte de los mecamnismos de accin de la acupuntura. IV. Receptores tipo IV: tambin se encuentran en el msculo y su accin es semejante a los nociceptores de tipo C. Experimentalmente se ha demostrado que la estimulacin reiterada de las fibras C que intervienen en la nocicepcin produce un incremento de su sensibilidad, disminucin del umbral de dolor y respuesta aumentada y mantenida a la estimulacin. A este conjunto de
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respuestas se le denomina sensibilizacin. Fisiolgicamente el dao tisular produce un fenmeno similar denominado hiperalgesia primaria.
2. Ganglio espinal, neuronas monopolares, ganglio simptico y races dorsales: En esta parte se describe la organizacin de los aferentes nociceptivos primarios somticos y viscerales en la regin inervada por los nervios espinales. La organizacin en la zona de la cabeza y cuello se describir en el apartado correspondiente al sistema trigeminal. I. Ganglio espinal o ganglio de la raz dorsal: est compuesto por los somas celulares de las neuronas aferentes primarias monopolares. Se denominan monopolares porque una parte de su axn proyecta sobre la periferia formando el terminal sensitivo (nociceptor) y su porcin central sinapta en las astas posteriores de la mdula espinal (Figura 1). II. Ganglio simptico: por ellos pasan los procesos perifricos de las clulas del ganglio espinal que proyectan sobre las vsceras (Figura 1). III. Races dorsales: estn formadas por un conjunto de 12-15 haces conformados por los procesos centrales de las neuronas del ganglio espinal. Al penetrar en la mdula espinal las fibras ms pequeas y en posicin ms lateral generan un tracto longitudinal que enva conexiones a las astas posteriores de la mdula espinal. Este tracto es conocido como Tracto de Lissauer Su integridad es fundamental en la transmisin del dolor (Figura 1).
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3. El sistema trigeminal: Las sensaciones nociceptivas de la cabeza y cuello son vehiculizadas por las fibras Adelta y C de los tres primeros pares espinales y por los pares craneales V (Trigmino), VII (Facial), IX (Glosofaringeo) y X (Vago). La inervacin sensitiva de la cara pertenece al trigmino, los cuerpos de las neuronas aferentes nociceptivas primarias de este par craneal se encuentran localizadas en el Ganglio de Gasser. Desde ah emiten una prolongacin perifrica que conforma los receptores nociceptivos de la regin facial y su proceso central sinapta con los somas celulares que se encuentran en la porcin caudal del ncleo espinal del trigmino.
B. BIOQUMICA En este apartado estudiaremos las molculas relevantes para el proceso nociceptivo que e encuentran en la periferia. Concretamente aquellas que interactan con los nociceptores. Antes de continuar es importante establecer el significado de ciertos trminos: i. Alggenos: son sustancias que al unirse al receptor perifrico ponen en marcha de forma directa el mecanismo de la nocicepcin, es decir producen la sensacin dolorosa. Entre ellao destacamos la bradikinina, acetilcolina, H+ o K+. ii.Sensibilizadores: son molculas que al interactuar con los nociceptore, no producen la sensacin dolorosa, pero potencian o favorecen la accin de los alggenos. Las prostaglandinas son representantes de este grupo. iii.Sustancias inhibitorias: son aquellas que impiden o dificultan la propagacin de la nocicepcin mediante interaccin con el nociceptor, entre ellas destacamos los opioides y los cannabinoides endgenos.
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iv. Inflamacin: respuesta que se pone en marcha ante un estmulo que produce un dao tisular y acompaa a la sensacin dolorosa. Es una reaccin defensiva del organismo y est mediada por los propios alggenos o sensibilizadores. Se caracteriza por extravasacin de lquido en a zona daada (edema), incremento del dolor y rubefaccin cutnea. Esta respuesta tiene una doble finalidad, por un lado iniciar los fenmenos de reparacin y por otro amplificar el proceso doloroso de forma que el individuo pueda percibir el dao y tome las medidas oportunas para que este no progrese ( ejp: inmovilizacin de un brazo fracturado). Esta amplificacin de la seal nociceptiva se consigue mediante el reclutamiento de nociceptores previamente silentes, as como con cambios en la expresin gentica y en la funcionalidad de los aferente nociceptivos. Todo este conjunto de cambios favorece la aparicin del fenmeno de sensibilizacin e hiperalgesia (ver ms adelante). La inflamacin es un proceso dinmico y una vez iniciado se ponen en marcha mecanismos que permiten controlarla ya que si esta se prolongase de forma indefinida, perdera su funcin defensiva y ser la base de un estado patolgico como el dolor crnico.
1. MEDIADORES DE LA NOCICEPCIN Y DE LA INFLAMACIN Las sustancias que intervienen en el proceso de la nocicepcin y de la inflamacin pueden tener tres orgenes: i. ii. De las clulas daadas: H+, ATP y kalicreina De las clulas inflamatorias: los macrfagos (citocinas como el TNF o interleucinas), los mastocitos (histamina y serotonina) y las plaquetas (serotonina)
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iii.
De los propios nociceptores: se liberan pptidos como la sustancia P, sustancia relacionada con el gen de la clcitonina (SRGC) y neurocinina A.
En la tabla II se indican los principales mediadores de la nocicepcin y de la inflamacin, as como sus acciones. Tabla II. Principales mediadores de la nocicepcin y de la inflamacin Molcula H+ ATP Bradiquinina Serotonina Histamina Prostaglandinas sP, SRGC Neurocinina A Origen Tejidos daados Tejidos daados Kalicreina Tejidos daados Tejidos daados Fosfolpidos membrana Nociceptores Nociceptores Nociceptores Mecanismo Apertura canales de Na y Ca Apertura canales de Na y Ca Acta sobre receptores B Acta sobre receptores 5-HT Acta sobre receptores H1 Acta en receptores EP2 e IP Liberacin de histamina Liberacin de histamina Liberacin de histamina Accin Alggenos Alggenos Sensibilizador Sensibilizador Sensibilizador Sensibilizador Sensibilizador Sensibilizador Sensibilizador
Seguidamente comentaremos con ms detalle la aportacin de las diferentes sustancias al proceso inflamatorio: i. Las cininas: la bradicinina se produce como resultado de la accin de los ciningenos (un tipo de enzimas) sobre la calicreina liberada por los tejidos daados. Acta sobre dos receptores el B2 que es el habitual y el B1que se induce como consecuencia de la inflamacin. La activacin del receptor B2 favorece la produccin de citocinas proinflamatorias, prostaglandinas y de pptidos por parte de
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los aferentes primarios. Activa los nociceptores por medio de la activacin de la fosfolipasa C, que a su vez favorece el aumento del Ca intracelular. La expresin del receptor B1 sera el responable de los efectos a largo plazo de la bradicinina . ii. Citocinas: son protenas producidas por las clulas inflamatorias (monocitos, linfocitos o macrfagos). Favorecen la produccin de prostaglandinas y aminas simpticas. Entre ellas destacan la IL1, el TNF y la IL8. iii. Prostanoides: al producirse dao celular se liberan fosfolpidos de membrana, la accin de la enzima fosfolipasa A2 sobre estos fosfolpios produce cido araquidnico, los glucocorticoides inhiben este paso. Del cido araquidnico se derivan dos molculas diferentes segn la enzima que acte sobre l. Si lo hace la lipooxigenasa, se obtendrn los leucotrienos, que tienen acciones proinflamatorias. Si la enzima que acta es la ciclooxigenasa (que tienen dos isoformas la COX-1 y la COX 2) entonces se producen los prostanoides, este paso es inhibido por los AINEs. Dentro de los prostanoide destacamos la prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2). Los prostanoides son sensibilizadores. iv. Neurotrofinas: las interleucinas que se liberan durante el proceso de inflamacin incrementan la produccin de factor de crecimiento neural (FCN). La unin del FCN al receptor TrkA del terminal sensitivo, origina un complejo que es interiorizado y transportado hasta el cuerpo de la neurona en el ganglio raqudeo posterior. Esto produce una alteracin en la sntesis de la neurona que incrementa la produccin de sustancias que van a favorecer el mantenimiento de la hiperalgesia. Entre esas sustancias destacan: la sP, PRGC, canales del sodio resistentes a la tetrodotoxina.
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Es muy interesante destacar el papel del FCN en lo que se denomina sensibilizacin central, ya que favorece la sntesis del factor neurotrfico derivado del cerebro en los terminales medulares de las clulas C, y este a su vez sensibilizacin de los receptores NMDA medulares. v. Pptidos: son sustancias liberadas por el propio terminal sensitivo al ser activado por un estmulo nociceptivo. Entre ellos destacan la sP, el PRGC y la neurocinina A. Producen vasodilatacin y liberacin de histamina por los mastocitos. Son la base de la denominada inflamacin neurgena, que a su vez es causa de la hiperalgesia secundaria o en mancha de aceite (aquella hiperalgesia que se extiende haca los tejidos sanos adyacentes al lugar de la lesin). La capsaicina deplecciona las reservas de sP en la piel. Se cree que la sP puede ser la responsable de los cambios trficos articulares en la artritis. vi. Hidrogeniones y ATP: aumentan la conductancia inica al Na, Ca y K. Las soluciones cidas producen dolor. Son verdaderos alggenos. vii. Pptidos opioides endgenos: al interactuar con los receptores y de las terminaciones de las neuronas postganglinicas simpticas inhiben la produccin de PGE2. Reducen la hiperalgesia en reas inflamadas. La activacin de los receptores opioides endgenos situados en el nociceptor, producen su inhibicin. produce una
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K+ SUSTANCIA P
MASTOCITOS
HISTAMINA
SEROTONINA
Inhb.por AINEs TROMBOXANO AC. ARAQUIDNICO CICLOOXIGENASA PROSTAGLANDINAS PROSTACICLINAS LIPOOXIGENASA LEUCOTRIENOS Inhb. Por glucocorticoides
AGREGACIN PLAQUETARIA
ACTIVAN
SENSIBILIZAN
NOCICEPTOR
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C. FISIOLOGA: Cuando se aplica un estmulo lesivo como puede ser la presin, la temperatura o una descarga elctrica, este produce una despolarizacin del nociceptor que va permitir la conduccin de dicho estmulo hasta la mdula espinal. Adems, y de forma simultnea se ponen en marcha dos mecanismos opuestos: uno que favorece la transmisin del dolor y que se traduce en
Estmulos nociceptivos Citokinas
la
liberacin
de
Substancias inhibidoras
lesionada
prostaglandinas). El otro
Mdula espinal
de inhibicin de la respuesta dolorosa mediante la liberacin de sustancias inhibitorias como los opioides endgenos (Figura 3).
1 CAMBIOS EN LA FUNCIONALIDAD DE LOS NOCICEPTORES Despus de la aplicacin sostenida de un estmulo nociceptivo, la liberacin de
sustancias proinflamatorias producen cambios en el estado funcional de los nociceptores, entre estos destacan: i. Reclutamiento: es la activacin de nociceptores que hasta ese momento permanecan silentes.
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ii.
Sensibilizacin: es la disminucin del umbral de respuesta de un nociceptor, de tal forma que se necesita una menor intensidad del estmulo para activar dicho nociceptor. En otras palabras, estmulos que previamente eran inocuos se convierten en nociceptivos
iii.
estmulo nociceptivo aplicado en la zona lesionada produce ms dolor que en condiciones normales y la hiperalgesia secundaria en la aplicacin de estmulos en campos sensitivos adyacentes al lesionado producen dolor. Este segundo fenmeno se debe a una sensibilizacin de las neuronas centrales.
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I. Propagacin del impulso nervioso por medio de la activacin de los diferentes canales del Na dispuesto a lo largo de la neurona. II. Incremento de los flujos de entrada de Ca, que va a determinar la liberacin de una serie de sustancias neurotrasmisoras y proinflamatorias (sP, neurocinina A, GRPC etc). III. Produciendo alteraciones metablicas y de expresin gentica, que permite la sntesis de nuevos receptores con propiedades diferentes a los habituales. Esto en definitiva va a permitir mantener a largo plazo los efectos de las sustancias proinflamatorias. Estos proceso promueve cambios en la capacidad de respuesta de los nociceptores, favoreciendo la sensibilizacin e hiperalgesia y por ltimo si esta situacin se mantienen en el tiempo, asientan el sustrato antomo-fisiolgico para el dolor crnico. Para terminar es importante recordar que la transmisin del impulso nociceptivo desde la periferia hasta la mdula espinal, va a estar condicionada (favorecida o inhibida) por el equilibrio entre agentes favorecedores (sustancias inflamatorias, alggenas ) y la presencia de sustancias inhibitorias (opioides, sustancias antiinflamatorias). Esto implica que nuestras acciones teraputicas pueden dirigirse ya hacia el primer eslabn de la transmisin del dolor, pudiendo bloquear su transmisin en este lugar (Figura 3).
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fibras est recubierta por una serie de receptores especficos para la identificacin de esos estmulos. En este apartado vamos a estudiar tres tipos de receptores bsicos: el vanilloide, el de la acidez y el purinrgico. Adems, hablaremos de los canales de sodio dependientes del voltaje. I. Los receptores vanilloides: los receptores vanilloides responden a la temperatura, permitiendo el paso de forma preferencial del in Ca. El ms conocido es el VR-1. Toman su nombre del vanilloide, que es un picante natural, siendo el ms conocido en este mbito la capsaicina, que se encuentra en la guindilla. La aplicacin de capsaicina a este tipo de receptores disminuye su umbral de respuesta, volvindolos sensibles a la aplicacin del calor. En condiciones normales este receptor responde a temperaturas superiores a los 48C. En caso de estar sensibilizado por la sustancias proinflamatorias o por la capsaicina responde a estmulos trmicos de menor cuanta. II. Los receptores de la acidez (ASIC): es un tipo de canal inico que una vez
sensibilizado por un entorno cido permite el paso de iones Na. El pH estimado para su activacin es de 6,9. Se postula que el dolor de las agujetas podra estar mediado por este canal. III. El receptor purinrgico: son una familia de canales tanto ionotropos como metabotropos. Su ligando natural es el ATP. IV. Canales de sodio dependientes de voltaje: existen dos tipos bsicos de canales de Na voltaje dependiente en los aferentes sensitivos primarios: a. Los sensibles a la tetrodotoxina: son los canales que se encuentran en las neuronas en su forma habitual. Al ser despolarizados por un impulso
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elctrico permiten el flujo hacia el interior de Na, lo cual produce despolarizacin de la membrana celular y la propagacin del impulso nervioso a lo largo de la neurona. Estos canales pueden bloquearse en la prctica clnica mediante la aplicacin de anestsicos locales, antiarrtmicos y anticonvulsivantes (frmacos antiepilpticos). b. Los canales de sodio insensibles a la tetrdotoxina: estos solo se encuentran en las fibras tipo C. Tienen una cintica de inactivacin ms lenta y por tanto pueden contribuir al fenmeno de la hiperalgesia y del mantenimiento crnico del dolor. La expresin de este tipo de canales aumenta durante los periodos de inflamacin.
D. RESUMEN
La aplicacin de un estmulo nociceptivo sobre un nociceptor perifrico (bsicamente fibras A y C) , pone en marcha una serie de mecanismos bioqumicos que van a permitir simultneamente la propagacin de dicho impulso y a su vez su vez la puesta en marcha de mecanismos de modulacin (tanto favorecedores como inhibitorios) de esa seal. Dentro de las sustancias que favorecen la nocicepcin debemos destacar los alggenos (bradiquinina) y los sensibilizadores (prostaglandinas) y dentro de las inhibitorias los pptidos opiides endgenos y los cannabinoides. La persistencia de mediadores de la inflamacin van a producir cambios en la respuesta habitual de los nociceptores mediante cambios bioqumicos y de expresin gentica que en ltima instancia producen los fenmenos de sensibilizacin e hiperalgesia. Es importante recordar que ya a nivel perifrico y desde el comienzo del estmulo aversivo, se ponen en marcha mecanismos inhibitorios y facilitatorios de la seal
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nociceptiva, y que nosotros como terapeutas podemos incidir en ese equilibrio favoreciendo los mecanismos inhibitorios (administracin de opioides, anestsicos locales etc), e impidiendo la accin de las sustancias proinflamatorias (corticoides, AINEs).
CONCEPTOS BSICOS: Concepto de nociceptor Concepto de alggeno y sensibilizador Concepto de sensibilizacin e hiperalgesia Concepto de modulacin del dolor en el propio receptor por los opioides endgenos y otros agentes terapeticos
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MECANISMOS CENTRALES
Se entiende como porcin central del sistema nociceptivo aquella que queda contenida dentro del canal medular (las astas posteriores de la mdula, tractos ascendentes nociceptivos y los ncleos trigeminales) y del crneo (estructuras supraespinales: formacin reticular,
A. MDULA ESPINAL
En esta seccin analizaremos la anatoma, bioqumica y fisiologa de las astas posteriores; as como una
Figura 4. Estructuras centrales del istema nociceptivo: mdula espinal, tractos ascendentes, formacin reticular, mesencfalo, tlamo, hipotlamo
descripcin de los tractos espinales ascendentes relevantes en la nocicepcin. Es importante destacar que en la actualidad sabemos que
la mdula espinal no es una simple estacin de relevo sinptico en la transmisin de la nocicepcin, si no que representa un lugar de importantes interacciones entre los componentes aferentes perifricos, los sistemas inhibitorios descendentes supraespinales y las propias neuronas medulares. El resultado final de estas interacciones permitir que un impulso nociceptivo pueda seguir su curso hacia porciones superiores o sea total o parcialmente bloqueado.
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citoarquitectnicas e implicaciones fisiolgicas propias. Las astas posteriores estaran conformadas por las capas IVI y las anteriores por las VII-IX. La lmina X es la pericanalar. Seguidamente describimos de forma breve las
Figura 5. Las capas de Rexed
directamente participan en la nocicepcin (Figura 5): I. Lmina I tambin conocida como zona marginal de Waldayer: contiene neuronas que responden especificamente a estmulos nociceptivos, son las denominadas neuronas nociceptivas especficas (NE). Igualmente contiene neuronas de amplio rango dinmico (NARD) que se caracterizan por responder tanto a estmulos nociceptivos como inocuos. En esta capa terminan aferentes nociceptivos primarios. Las neuronas de esta capa son principalmente de proyeccin supraespinales, enviando conexiones directas al tlamo medial y a su ncleo intralaminal y a los diferentes segmentos espinales. En los primates es el principal punto de origen del haz espinotalmico. II. Lmina II tambin conocida como sustancia gelatinosa: es una capa que contiene bsicamente neuronas de redes locales excitatorias e inhibitoria, que son fundamentales en el procesamiento de la nocicepcin. Gobel subdivide esta lmina en una porcin
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interna IIi que recibe aferencias no nociceptivas y otra externa IIo a la que llegan aferencias nociceptivas A y C. Recibe axones serotoninrgicos de las vas descendentes. Entre sus poblaciones neuronales destacan las clulas con tallo, a las que se les atribuye un carcter excitatorio y las clulas en isla con una funcin predominantemente inhibitoria. III.Lmina V: es una capa importante en el proceso nociceptivo. Recibe aferentes primarios A y C tanto cutneos como viscerales. Igualmente contienen clulas que originan tractos ascendente que junto con las neuronas de la capa I forman el grueso del haz espinotalmico. Bajo el punto de vista histolgico destaca la presencia de un tipo de neurona que se caracteriza por recibir impulsos de nociceptores tanto cutneos como viscerales, de tipo qumico, trmico o mecnico de alto y bajo umbral. Este tipo de neurona que recibe tal variedad de estmulos se denomina neurona de amplio rango dinmico (NARD). IV.Lmina X: parece ser un conjunto de uniones celulares que comunica la mdula espinal con el tronco enceflico y que intervienen en la nocicepcin, ya que responden a estmulos bilaterales de alta intensidad. A modo de resumen podemos decir que las capas ms involucradas en la nocicepcin son la I,II y V, que el tracto espino talmico tiene su origen principal en las capas I y V, y
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II. Receptores presinpticos: de forma sencilla podemos dividir estos receptores entre aquellos que favorecen la nocicepcin y aquellos que la inhiben. a. Receptores presinpticos pronociceptivos: los PX2 para el ATP, los de la serotonina y de las prostaglandinas. b. Receptores presinpticos antinociceptivos: los del GABA (que es el amino cido inhibidor ms abundante en el SNC), los 2 adrenrgicos, los de la serotonina y los opioides. III. Receptores postsinpticos: las molculas de glutamato y aspartato (amino cidos excitatorios) liberadas en el terminal presinptico tiene la posibilidad de interactuar en la membrna postsinptica con tres tipos de receptores diferentes: a. El receptor AMPA / cainato: es un canal inico que permite la entrada de Na en el terminal postsinptico. b. El receptor NMDA: es un canal ionotropo que permite el paso de Ca. En circunstancias normales este receptor est bloqueado por un in Mg. La movilizacin de este tapn de Mg solo se puede conseguir si el estmulo nociceptivo es muy intenso, cuando sobre el receptor interactan de forma simultnea dos molculas de glutamato y dos de glicina (coagonista), o cuando es fosforilado por una proteincinasa
citoplasmtica como consecuencia de la activacin del receptor metabotropo. El receptor NMDA una vez que ha sido activado toma parte en los procesos de hiperalgesia central y de dolor crnico. c. El receptor metabotropo (mGlu-R): cuando es activado favorece la fosforilacin de una protena G que favorece la sensibilizacin del receptor AMPA y del receptor NMDA. Adems incremente la sntesis de
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prostaglandinas
xido
ntrico
(NO),
este
ltimo
difunde
extracelularmente modificando la respuesta de la neurona presinptica y de las clulas gliales del entorno. Algunos autores postulan que el paracetamol podra inhibir esta produccin central de NO y prostaglandinas.
Seguidamente comentaremos los aspectos ms relevantes de las diferentes sustancias que intervienen en la neuromodulacin de la nocicepcin: I. Sustancia P: es un neuropptido, se encuentra en el soma de las neuronas del ganglio espinal. Entre otras evidencias se ha demostrado su liberacin en las astas posteriores en respuesta a estmulos dolorosos. Es posible que intervenga en la nocicepcin favoreciendo la fosforilizacin de los receptores NMDA. II. Aminocidos excitatorios (AAE): dentro del grupo de AAE destacan el glutamato y el aspartato. Como ya comentamos anteriormente, el glutamato realiza sus acciones al interactuar con los receptores AMPA, NMDA y
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metabotropos postsinpticos. El glutamato es inactivado por los astrocitos y terminales de los aferentes primarios, donde es transformado en glutamina, que posteriormente volver a ser convertida en glutamato para su nueva utilizacin. III. Pptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC): se sintetiza en los cuerpos neuronales de los ganglios espinales y se libera ante estmulos nociceptivos en las capas I, II y V de la mdula, produciendo potenciales de accin que persisten hasta varios minutos. Parece potenciar los efectos del glutamato y sP.
4. Fisiologa del asta posterior: las neuronas nociceptivas especficas y de amplio rango dinmico
Los datos que disponemos en la actualidad de la mdula espinal, nos permiten afirmar que esta estructura es algo ms que una estacin de relevo sinptico y que su funcin va ms all de los simples reflejos segmentarios. Adems de ser el sustrato de las vas ascendentes, la mdula espinal es capaz de realizar una abstraccin del impulso nociceptivo, su
integracin, seleccin y una adecuada dispersin del mismo. En la mdula espinal se dan procesos de convergencia que permiten la facilitacin o
inhibicin de los estmulos nociceptivos por medio de vas descendentes supraespinales, interneuronas
Figura 7: representacin de los diferentes tipos de interacciones neuromoduladoras de la nocicepcin en las astas posteriores
medulares e impulsos perifricos (Figura 7). Tras sufrir las influencias moduladoras los
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impulsos pasan hacia las astas anteriores donde generan respuestas segmentarias reflejas protectoras. Otra parte de los impulsos es vehiculizada por los tractos ascendentes hacia estructuras supraespinales. Existen bsicamente dos tipos de neuronas en las astas posteriores involucradas en la nocicepcin: I. Las neuronas NE se encuentran basicamente en la lmina I y tienen campos sensitivos discretos y organizados de forma somatotpica. Reciben la mayor parte de sus impulsos de las fibras C nociceptivas y A, siendo los estmulos cutneos nociceptivos y trmicos los que provocan su activacin. II. Las neuronas NARD (tambin conocidas como neuronas de convergencia) se encuentran concentradas bsicamente en la lmina V. Responden a estmulos nociceptivos mltiples ( fibras A o C) y a los mecnicos de baja intensidad (fibras A y A). En el hecho de que sobre estas neuronas converjan estmulos nociceptivos tanto
el
sustrato
antomo-
profunda como el corazn, pero que se siente de forma difusa sobre un territorio cutneo determinado, como puede ser la cara interna del brazo en el caso de un dolor de origen coronario). (Figura 7).
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Una caracterstica de estas clulas es la particularidad funcional de sus campos receptivos perifricos, ya que tienen un campo excitatorio, que en su parte central puede responder a estmulos tanto nociceptivos como no nociceptivos, pero en su porcin perifrica slo responde a estmulos nociceptivos, esto implica que un estmulo nociceptivo tenga la posibilidad de reclutar ms neuronas ADR que uno no nociceptivo. Adems de este campo excitatorio, poseen un campo inhibitorio cutneo. La aplicacin de estmulos mecnicos leves sobre estos campos, logran la inhibicin de los estmulos nociceptivos de estas neuronas. Est descrita tambin, que la activacin de las fibras perifricas A y A ( vehiculizadoras de la sensacin tctil) ejerce efectos inhibitorios segmentarios espinales sobre la nocicepcin. Esta podra ser una de las explicaciones a la analgesia inducida por los TENs (estimuladores elctricos transcutneos).
5. Resumen
A modo de resumen podemos postular que los estmulos nociceptivos procedentes de la periferia vehiculizados por los aferentes nociceptivos primarios (fase presinptica), sinaptan sobre las neuronas NE y ARD de las astas posteriores (fase postsinptica). all mediante la liberacin de sustancias excitatorias (especialmente el glutamato) y su interaccin con los receptores AMPA, NMDA y metabotropos se producir la activacin de estas clulas. Este conjunto de sucesos produce la sensibilizacin del receptor NMDA, el cual participa en los fenmenos de hiperalgesia central y de dolor crnico. Adems sobre esta encrucijada sinptica central compuesta por el botn presinptico del aferente nociceptivo primario y por la membrana de la primera neurona medular (NE o ARD) se va a producir un juego de equilibrios entre sustancias que favorecen la propagacin del estmulo nociceptivo (prostaglandinas, NO, glutamato etc) y de sustancias
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propias del organismo que tienden a inhibirla (opioides endgenos, serotonina, noradrenalina,GABA etc). En este punto podemos actuar farmacolgicamente en la inhibicin del dolor mediante la administracin de frmacos por va sistmica como el paracetamol, gabapentina, oipiodes sintticos (morfina, fentanilo) etc, o directamente en la mdula espinal como los anestsicos locales, opioides sintticos, agonistas adrenrgicos como la clonidina, bloqueadores de los canales del calcio como el ziconotide etc). Segn se decante el equilibrio entre excitacin e inhibicin, el impulso nociceptivo podr seguir su curso hacia estructuras supraespinales y hacerse consciente o quedar bloqueado a nivel medular (Figura 8).
CONCEPTOS BSICOS: Concepto de asta posterior y de las principales capas involucradas en la nocicepcin Concepto de las neuronas NE y NARD Concepto de sustancias bioqumicas excitadoras y sus receptores Importancia de la mdula espinal en el papel modulador de la nocicepcin