PANCREAS ENDOCRINO HISTOLOGA

98% de la glndula y est compuesta por estructuras tubuloalveolares, histolgicamente similares a las de las glndulas salivares; ccnsta de acinos secretores y sistemas de conductos que producen enzimas digestivas, principalmente amilasa, tripsina y lipasa; aderns, un lquido rico en bicarbonato. Todas estas secreciones son liberadas en el
lumen del intestino delgado

El pncreas acta como glndula exocrina y endocrina. La porcin exocrina corrstituye el

El pncreas endocrino est conformado por los islotes de Langerhans, estructuras de forma ovoide , con una poblacin heterognea de clulas, distribuidos ampliamente entre el tejido acinar" En los humanos existen alrededor de dos millones de islotes, que representan aproximadamente el2% del peso de la glndula. Se encuentran curatro tipos de clulas: A, productoras de glucagn, B, de insulina, D de somatostatiner y F, de polipptido pancretico (tambin denominadas clulas PP).
Las clulas B son las ms numerosas -del 60 rl 70% del total-- y se encuentran en el centro del islote; las clulas A se encuentran en la periferia, representan el20oA del total el resto est conformado por clulas D y F, tambin en la periferia. El islote est ricamente vascularizado por capilares fenestrados y su rata de perfusin es varias veces mayor que la del tejido acinar que lo rodea, sguiendo una direlccin del centro a la periferia. Esto permite una regulacin paracrina, ejercida primordialmente por las clulas B sobre las A, esencial en el control hormonal de la glcemia. HORMONAS PANCRETICAS
INSLILINA

A. Naturaleza qumica:

La insulina es una protena pequea (PM 6.000 Da), formada por dos
polipeptdicas c

cadenas

p de longitud desigual

Biosnfesrs La insulina se sintetiz, retculo endoplsmico, como una gran preprohormona.. La ", preproinsulina contien "n seal de 23 aminocidos y en el lumen del retculo se un pptido separa del resto de la molcula, la cual luego se pliega como una cadena polipeptdica de BO aminocidos, y permite a su vez la formacin de los puentes disulfurro; como consecuencia las cadenas o y P se unen entre s por un segmento que en el ser humano tiene 31 aa (pptido C). Dicha molcula recibe el nombre de proinsulina. Una vez ingresa al aparato de Golgi, la prolrrsulina, por intervencin de peptidasas, se separa en insulina ms pptido C y se forman los grnulos.

Ante estmulos apropiados, Ios dos componentes-- insulina y pptido C-- contenidos en los grnulos, se secretan mediante el procesr: d< exocitosis, en cantidades equimolares, hacia los capilares fenestrados que rodean el islote. Una pequea cantidad de proinsulina tambin se libera durante el proceso de secrecin. La insulina, la proinsulina y el pptido C circulan libremente en el plasma. La nredicin del pptido C por radioinmunoanlisis se utiliza para determinar en forma indirecta la capacidad de sntesis de insulina en el paciente diabtico, debido a que este pptido es muy poco metabolizado por el hgado. Metabolismo
todos los tejidos pueden degradarla, sin embargo, el hgado y el rin metabolizan el 80% de la hormona liberada a la circulacin.

La insulina tiene una vida media circulante de aproximadamente cinco minutos' Casi

B. Funcin

hormonal:

La funcin primordial de la insulina es homeosttica, dado que interviene en el metabolismo de los carbohidratos, lpidos y protenas, en especial sobre los primeros, ejerciendo un papel esencial en la regulacin de la glicemia. Presenta adems una fncin trfica impoante, al intervenir en los procesos de crecimiento y desarrollo
durante los periodos fetal e infantil.

Mecanismo de accin:
La accin de la insulina requiere inicialmente de su unin a receptores localiztdos en la membrana citoplasmtica. La unin de la insulina al receptor modifica su conformacin e inicia el proceso de autofosforilacin. Como consecuencia, se desencadenan respuestas de fosforilacin de aminocidos tirosina de algunas protenas citoplasmticas, Io cual produce su activacin o inactivacin.

C. Efectos fisiolgicos:
fisiolgica:
lncrementa el transporte a travs de la membrana celular de la glucosa, los cidos grasos, el potasio y el magnesio; 2) estimula Ia actividacl de Ia Na*K* ATPasa; 3) incremeta la gluclisis, ia glucogenognesis, la lipognesis, la sntesis proteica y la formacin de DN Y RNA; 4) lnhibe la glucogenlisis, la urognesis, la protelisis, la Iiplisis, y la cetognesis.

La insulina ejerce mltiples efectos sobre el metabolismo, de marcada inrportancia

1)

Efectos sobre el metabolismo de /os carbohidratos:

captacin de la glucosa por las clulas y su utilizacin a travs de las diferentes vas y metablicas. Acta principalmente sobre tres rganos blanco: el msculo, el hgado el tejido adiposo.

La insulina es el nico agente hipoglicemiante realmente imporlante. Estimula la

EI sistema de transporte de glucosa por difusin facilitada utiliza protenas transportadoras en las membranas citoplasmticas, que pertenecen a una superfamilia de transportadores (GLUT1 a7). La insulina procluce traslocacin de GLUT4 (localizados en las membranas de vesculas intracelulares), l-racia Ia membrana citoplasmtica de las clulas del msculo esqueltico, el msculo cardaco, el tejido adiposo y el fibroblasto, por lo cual se les denomina a stos tejidos como insulinodependientes. Mediante este proceso, se provee aproximadamente el 40% de glucosa a los tejidos, el 80% de este valor al msculo.
Adems del GLUT4, en el msculo y en el tejido adiposo, se encuentran transportadores GLUT1, independientes de la insulina y responsables de Ia captacin de la glucosa en condiciones basales.

El transporte de glucosa facilitado por la insulina no tiene lugar en la mayora de las clulas del Sistema-Nervioso Central, (exceptuando algunas reas del hipotlamo lateral donde se encuentran GLUT4), el eritrocito, la mucosa intestinal, el epitelio renal, la placenta ni el hgado, donde se encuentran GLUT'I y GLUT3; a estos tejidos se les denomina no insulinodepend ientes.

La insulina estimula adems el transporte de glucosa a travs de la

mitocondrial y, probablemente, en el retculo endoplsmico.

membrana

lnmediatamente despus de haber ingresado a la clula, la glucosa puede seguir por lo menos cinco vas metablicas: entre otras la gluclisis, glucogenognesis.

En el hgado y en el msculo favorece tra sntesis de glucgeno por induc<;in de la glucoquinasa, la hexoquinasa y la glucogenosintetasa; inhibe a su vez la fosforilasa heptica y muscular.
Efectos sobre el metabolismo de /os lpidos:

Como el metabolismo de los lpidos y el de los carbohidratos comparten la tarea de suministrar energa al organismo, cualquier factor que afecte el metabolismo de los carbohidratos afectar directa o indirectamente el de los lpidos. Varios productos del metabolismo de la glucosa intervienen para iniciar y miantener la lipognesis en el hgado y en el tejido adiposo.
De esta manera, en el tejido adiposo, el incremento de la captacin y oxidacin de la glucosa mediante la va glucoltica, favorece el depsito de triglicridos al suministrar u glicerolfosfato para su sntesis.

La insulina estimula la lipoproten lipasa (LPL) rresente en el endotelio capilar, la cual facilita la liberacin de cidos grasos libres provenientes de los quilomicrones, y de las VLDL para su posterior captacin por las clulas adipocticas. lnhibe por el contrario, la Iiplisis, mediante la inhibicin de la lipasa sensible a hormona.

Efectos sobre el metabolismo de /as protenas: La insulina ejerce un efecto anablico; etimula la sntesis de DNA y RNA; favorece la transcripcin e incrementa la sntesis proteica, principalmente de protenas estructurales" Igualmente, estimula el transporte de aminocidos al interior de la clula,

iosforilacin de la glucosa, la gluclisis, la glucogenognesis, la lipognesis y la sntesis protica. En el msculo estimula la captacin cle la glucosa, la gucogenognesis y la sntesis proteica. Finalmente, en el tejido adiposo, favoreoe la captacin de la 5lucosa, la gluclisis, y la lipognesis.

En resumen, los efectos fisiolgicos de la insulina sobre el metabolismo de los carbohidratos, lpidos y protenas, en el hgado, msculo y tejido adiposo, en trminos generales son semejantes, aunque no de igual magnitud; en el hgado favorece la

GLUCAGN

A. Naturaleza qumica:
El glucagn es un polipptido de 29 aa, con un peso molecular de 3.485 Da. Todos sus aminocidos son de configuracin L; al parecer, es necesaria la integridad de la mayor parle de la molcula para conservar su actividad biolgica. C. Funcin hormonal:

La funcin del glucagn es homeosttica; interviene en el metabolismo de los carbohidratos y los lipidos, ejerciendo un papel importante sobre la regula<;in de la
glicemia.

Mecanismo de accin
EI glucagn se une a receptores en serpentina de la membrana celular citoplasmtica, acoplados a la protena Gscr; estimula la formacin de AMPc intracelular, y Ia activacin posterior de protenquinasas A, modificando procesos metablicos y la sntesis enzimtica dependientes de la hormona. D. Efectos Fisiolgicos hiperglicemiante, lipoltico ycetognico. Sus principales tejidos blanco son el heptico y el adiposo.

El glucagn es el principal antagonista funcional de la insulina debido a sus efectos

Efectos sobre el metabolismo de /os carbohidratos

fosforilacin enzimtic, la conversin de la fosforilasa b inactiva en fosforilasa a activa, la sntesis de glucosa-6 fosfatasa que defosforila la glucosa-O-fosfato para obtener glucosa. lnhibe a su glucgenosintetasa, esenciales en la sntesis de iez las enzimas glucoquinasa

El glucagn estimula la glucogenlisis heptica al activar, mediante

glucgeno heptico ( glucgenogenesis)'

El glucagn, adems, estimula la gluconeognesis, mediante la activacin de las enzimas: piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa y fructosa-1, 6-difosfatasa. lncrementa la neoformacin de glucosa mediante la utilizacin del glicerol, el lactato, el piruvato, y los aminocidos gluconeognicos, principalmente la alanina.
Efectos sabre el metabolismo de /os lpidos
El glucagn es una hormona lipoltica, que ejerce su efecto en el tejido adiposo y en el hgado. En el tejido adiposo, activa la lipasa sensible a hormonas, incrementando Ia liberacin de cidos grasos libres hacia el plasma; en el hgado ellos son utilizados, mediante la formacin de lipoprotenas de rnuy baja densidad (VLDL), como fuente de energa en el proceso de beta oxidacin, o en los _procesos de gluconeognesis y
cetognesis.

REGULACIN FISIOLGICA DE LA GLICEMIA

La concentracin de la glucosa plasmtica, en condiciones basales, despus de un ayuno mnimo de doce horas en el adulto euglicmico, conserva un rango de 74 a ',l06 mg/dl en sangre venosa (4,1-5,9mM) y est cuidaclosamente regulada por un sistema homeosttico en el que participan y varios factores hormonales. Por encima y por debajo de este rango se producen hiperglicemia e hipoglicemia, respectivamente.

La regulacin de la produccin heptica de la glucosa depende primordialmente de los niveles plasmticos de insulina y glucagn. Cualquier cambio en la utilizacin tisular de glucosa variar su concentracin plasmtica, lo cual a su vez modificar la secrecin de estas hormonas, a fin de restaurar la glicemia. As, por ejennplo, si la utilizacin perifrica aurnenta, la glicemia disminuye, el nivel de insulina desciende, el de glucagn aumenta y el sistema se readaptar aumentando la liberacin heptica de la glucosa. Este sistema de control es, adems sensible a otra serie de moduladores endocrinos: hormonas tiroideas, corlisol, somatotropina, catecolaminas. Por lo tanto, el mantenimiento de la glicemia representa la suma total del papel del hgado, de los tejidos perifricos, as como las influencias neuroendocrinas que potencialmente puedan regular la produccin y utilizacin de la misma.

A.

Respuesta al ayuno:

ausencia de alimentos, la nica fuente de glucosa plasmtica es el hgado, el cual Iibera una cantidad aproximada de 10 g/h, a fin de mantener el valor de glicemia dentro de los lmites norrnales. Dbe incrementarse en este rgano, adems de Ia liberacin de glucosa mediante Ia glucogenlisis, la utilizacin de aminocidos y cidos grasos, para el proceso de gluconeognesis. lntervienen en esta situacin, el glucagn, la somatotropina y el cortisol. La secrecin de insulina, por el contrario, se encuentra ihibida.

En

B. Respuesta a la ingesta de carbohidratos:

Luego de la ingestin alimentaria, el nivel de glucosa plasmtica raramente se elevar por encima de 1SOmg/dl, dado que aumenta la secrecin de insulina y disminuye la de glucagn. Esta respuesta comienza desde la fase gstrica e intestinal, al estimularse la

secrecin de las hormonas incretinas (GLP-|, gastrina, CCK, enteroglucagn y GIP), ante la presencia de glucosa en el lumen intestinal" As pues, estas modificaciones hormonales dan lugar a un cambio en la respuesta del islote pancretico. A medida que los substratos (glucosa, aminocidos) desaparecen de la sangre, como consecuencia de su utilizacin por los tejidos, el sistema regresa a su situacin basal.

Mediante la intervencin de la insulina, en el hgado se incrementa la glucogenognesis y la lipognesis; en el tejido adiposo se incrernenta Ia lipognesls; en el msculo se incrementa la captacin de glucosa y aminocidos, Ia glucgenogenesis y la sntesis proteica.

C. Respuesta al ejercicio:

A pesar del cambio en la utilizacin de los substratos durante el ejercicio, el nivel de

glicemia permanece constante. Con cualquier nivel de ejercicio, aumenta la utilizacin muscular de glucosa, independientemente de un cambio en la concentracin plasmtica

de la insulina, pero no ocurre en ausencia de ella. A medida que se produce la captacin tisular de la glucosa, su liberacin heptica debe aumentar. El mecanismo de adaptacin varia con la intensidad y duracin del mismo. Durante un ejercicio leve, el tono vagal disminr-rye y la actividad simptica presenta un incremento relativo; disminuye por lo tanto la secrecin de insulina, se estimulan los procesos de glucogenlsis y liplisis en el hgado y en el tejido adiposo, con el incremento subsecuente de los niveles plasmticos de cidos grasos libres.

Durante el ejercicio moderado la estimulacin simptica es mayor, la secrecin de insulina disminuye an ms y la de glucagn aumenta. Como consecuencia de esto se incrementan la gluconeognesis y la liplisis. lntervienen adems, en este fenmeno, la somatotropina y el cortisol.
DIAtsETES MELLITUS

Un nivel de glicemia de 126mg/dl (7rnM) o superior, de manera sostenida, indica diabetes mellitus, enfermedad que afecta el 3 - 5oA de la poblacin de los pases

desarrollados. La diabetes mellitus es un desorden metablico, el cual se debe a deficiencia de insulina absrluta o relativa, o a la resistencia en los tejidos a la misma" Aunque su signo cardinal es la hiperglicemia, no solamente afecta la homeostasis de los carbohidratos, sino tamlin la de los lpidos y protenas. La Diabetes se clasifica en tres tipos:

A.

como una Existe inmunolgicamente. B, mediada de las clulas consecuencia de Ia destruccin presenta (HLA), Se asociacin con elementos del complejo mayor de histocompatibilidad repentina. y manera inicia de y se niez adolescencia las durante con mayor frecuencia

Diabetes

tipo 1: Diabetes Mellitus Insulino Dependiente (DMID); resulta

B.

Diabetes tipo 2. Diabetes Mellitus No lnsulino Dependiente (DMNID); Afecta a aquellos pacientes quienes presentan resistencia a la accin de la insulina en los tejidos, asociado a cierto grado de disminucin en su secrecin, pudiendo predominar cualquiera de los dos estados. Se presenta con mayor frecuencia en el adulto, con edad mayor de 40 aos y existe una alta correlacin con sobrepeso y

obesidad. Su desarrollo es ms lento y en comparacin con la anterior.

la

sintomatologa es de menor severidad

C. Diabetes Gesfacional :(DG), se define como un estado de hiperglicemia sostenida que se inicia durante la gestacin. Una vez termine la gestacin se evala
nuevamente para reclasificar el diagnstico.

Alteraciones metablicas en Ia Diabetes Mellitus:

l\lteraciones en el metabolismo de los carbohidratos:

Debido a la deficiencla de insulina y, a su vez, i,t^ hipersecrecin de glucagn (principalmente en la DMID), se incrementa la salida de glucosa heptica y disminuye su captacin en los tejidos perifricos; lo cual produce hiperglicemia sostenida con aumento de la osmolalidad plasmtica y deshidratacin celular.

Se produce adems, en el rin, una diuresis osmtica como consecuencia

estado de deshidratacin, la cual trata de compensar el paciente ingestin de lquidos, ante la sed intensa (polldipsia).

consecuencia un incremento de la eliminacin urinaria (poliuria); se agrava ms el con el incremento de la

del incremento de la carga de glucosa filtrada, que sobrepasa la capacidad de reabsorcin por los tbulos; la glucosa no reabsorbida ejerce un efecto osmtico intraluminal, impidiendo la reabsorcin parcial de lquidos y de electrolitos; se produce como

Debido a la presencia de clulas insulinodependientes para la captacin de glucosa en el ncleo ventromedial del hipotlamo (glucostato), en el paciente diabtico se estimula significativamente el apetito y la ingestin alimentaria (polifagia).

Adems de estas complicaciones metablicas a corto plazo, un estado de hiperglicemia sostenida por un largo perodo, se asocia con complicaciones diabticas tales como: enfermedad coronaria, nefropata, angiopata y neuropata.

B Alteraciones en el metabolismo de los lpidos y las protenas.

Ante Ia deficiente utilizacin de la glucosa por las clulas y la ausencia del efecto insulnico en el tejido adiposo, se estimula la liplisis y aumentan los niveles de cidos grasos libres en el plasma, que son utilizados como fuente alterna de energa en los tejidos, mediante el proceso de beta oxidacin. se genera as una gran cantidad de molculas de AcetilCoA y su utilizacin, en el hgado, por el proceso de cetognesis,
incrementndose la cetonemia, lo cual puede desencadenar una acidosis metablica. A mediano y largo plazo, se incrementan los niveles de VLDL, LDL y colestrol en el plasma, que determinan en el en el paciente diabtico, el desarrollo de enfermedad aterosclertica.

El metabolismo proteico tambin se altera de una manera significativa, se estimula el catabolismo _principalmente en el msculo_ y se aumenta la liberacin de anrinocidos, los cuales son utilizados en el hgado mediante la gluconeognesis, con prdida de peso corporal y deplecin de la masa muscular.

HPOGLICEMIA

El mantenimiento de Ia glicemia es de crtica importancia para la supervivencia, debido a que la glucosa es la principal fuente energtica para el sistema nervioso central, el cual no puede sintetizarla ni almacenarla. Una hipoglicemia severa breve puede causar profunda disfuncin cerebral, y si es prolongada, puede causar muerte cerebral. Generalmente, los sntomas de hipoglicemia se presentan ante una glucosa plasmtica inferior a 45 mgldL; este nivel de "hipoglicemia" puede ser variable, dependiendo de factores relacionados con la edad y las condiciones metablicas del paciente.
Existen dos formas bsicas de hipoglicemia: la postabsortiva y la posprandial: en la forma postabsortiva o de ayuno, los sntomas se presentan usualmente en la maana, antes de tomar el primer alimento o a cualquier hora del da, generalmente cuatro o cinco horas despus de la ltima comida. Puede tener como causa principal la disminucin en Ia produccin heptica de glucosa o el incremento en la utilizacin de la misnra por los tejidos perifricos. hipoglicemiantes orales, cuando no hay un ajuste adecuado enire la insulina y la dieta; en pacientes con enfermedades hepticas y renales, o despus de consumo reciente de alcohol. En muy pocos casos se debe a la presencia de insulinomas u otros tumores, o por deficiencia de hormonas contrareguladoras de la insulina (glucagn, hormonas tiroideas, cortisol, somatotropina).

Se

presenta tambin

en

algunos pacientes diabtictrs tratados con insulina

En las formas postprandiales o reactivas, Ia hipoglicemia se presenta exclusivamente despus de las comidas, durante las cuatro horas siguientes. Ocurre principalmente en pacientes con antecedentes quirrgicos del tracto gastrointestinal, en quienes el vaciamiento gstrico se acompaa de excesiva liberacin de insulina. Se ha demostrado
en algunos pacientes, sntomas postprandiales, como nerviosismo, temblor y taquicardia, sin demostrarse claramente una hipoglicemia clnica.

Los sintomas caractersticos de la hipoglicemia se relacionan principalmente con el deficiente aporte de glucosa al sistema nervioso central (neuroglucopenia): nerviosismo, palpitaciones y sudoracin por la estimulacin del sistema nervioso simptico, seguidos de irritabilidad, cefalea, mareo y sensacin de hambre. Puede presentarse confusin
mental y, en casos graves, coma hipoglicmico.

Como respuesta fisiolgica a la hipoglicemia, se estimula la liberacin de hormonas hiperglicemiantes: glucagn, somatotropina y cortisol, catecolaminas, que contribuyen al restablecimiento de la glicemia en la mayora de loa pacientes; en algunos casos debe recurrirse a la administracin de glucosa por va oral o intravenosa.