Revisión de temas Alergia a Fármacos. Parte II Eduardo de Zubiría C., MD. Dpto. de alergia Hospital Universitario de La Samaritana, Bogotá.

Reacciones alérgicas a betalactámicos Epidemiología: la prevalencia global de alergia a b-Lactámicos se calcula en 2%. Las reacciones anafilácticas se presentan en 0.01-0.05% por cada 5.000 a 10.000 cursos de tratamiento, con un caso mortal cada 50.000 a 100.000 cursos, lo cual equivale a unas 400-800 muertes por año en USA. Después de una reacción aguda, se presenta una declinación en la rata de test positivos de 10% por año y a los 10 años ésta desciende a 20%. Los pacientes con historia de reacciones alérgicas a penicilina, tienen un riesgo aumentado 4-6 veces de presentar reacciones a betalactámicos, con 5-10% de reacciones anafilácticas de las cuales 0.2-0.5% son fatales. El paciente atópico no tiene mayor predisposición a hacer reacciones alérgicas a penicilina, pero cuando se presentan son más severas y con mayor riesgo de reacciones anafilácticas fatales. Bioquímica: El núcleo antigénico básico de la penicilina es el ácido 6 amino-penicilánico (6APA). 90% de la penicilina se descompone en ácido Bencil Penicilánico, el cual al combinarse con proteínas por medio de doble enlace disulfuro, produce el grupo Bencil Peniciloyl (BPO), llamado Determinante Mayor, el cual es el que produce la mayoría de las reacciones clínicas retardadas como la urticaria. Para test con este determinante hay un producto comercial que es la Peniciloil Polilisina (PPL) o Prepen. Un 5% de los productos de degradación incluyen Benzil peniciloato y ácido bencil penisoato, que constituyen los Determinantes Menores (MDM), responsables de las reacciones aceleradas de tipo anafiláctico. Tipos de reacción: incidencia total 4-8%. · Inmediatas: 2-30 min. (0.5-2%): anafilaxis, hipotensión, shock, edema laríngeo, sibilancias. La incidencia de las reacciones anafilácticas es de 0.04%. · Aceleradas: 1-72 horas (1%): urticaria, angioedema, prurito, sibilancias y edema laríngeo. · Tardías: > 72 horas (3-5%): rash morbidiforme, rash maculo papular. · Reacciones inusualmente tardías: enfermedad del suero, fiebre, anemia hemolitica, agranulocitosis, trombocitopenia, nefritis intersticial, artralgias recurrentes, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson. En general las reacciones adversas son comunes a todos los antibióticos b Lactámicos y entre ellos individualmente se presentan con más frecuencia ciertos tipos de reaccion: la ampicilina y la amoxacilina están asociadas con mayor incidencia de rash máculo papular no pruriginoso (10%), que generalmente aparece después de la primera semana de tratamiento, se inicia por las rodillas y tobillos y luego se generaliza, su incidencia está grandemente incrementada (90%) en mononucleosis, también en HIV, infección por citomegalovirus, leucemia linfática crónica e hiperuricemia.En general esta reacción no es de mecanismo alérgico, pero si hay componente urticariano, es probablemente IgE mediada.

De los Carbapenems (Imipenen), monobactámicos (Aztreonam) y carbacephenes (Loracarbef), que poseen anillo betalactámico, el Imipenen presenta frecuente reacción cruzada con penicilina, el Aztreonam es débilmente alergénico y puede ser administrado seguramente a la mayoría de los pacientes alérgicos a penicilina. Cuando hay reacción alérgica al mismo parece ser debida a reacciones contra cadenas laterales , no relacionadas con el anillo betalactámico. Comparados con las peniclinas naturales (Penicilina G, Penicilina V), las penicilinas resistentes a penicilinasa (methicilina, nafcilin y dicloxacilina) producen menores reacciones anafilácticas. Se han descrito dos reacciones alérgicas generalizadas al ácido clavulánico. Las cefalosporinas comparten con las penicilinas el anillo betalactámico, pero el mismo tiene 6 dihidrotiazinas en lugar de 5 de las penicilinas y la reactividad cruzada con las mismas es pequeña, especialmente con las de segunda y tercera generación. Una revisión reciente (213) muestra, en pacientes con historia de alergia a la penicilina, provocados con la cefalosporina, reacciones alérgicas en 5.6%, comparadas con 1.7% entre los que dieron test negativos a la penicilina. Un trabajo más reciente (226), sugiere que en estos casos no hay un riesgo de sensibilidad cruzada mayor al de la población general. Mientras la controversia se resuelve, se recomienda la administración cuidadosa de las cefalosporinas en pacientes sensibles a la penicilina. La alergia primaria a las cefalosporinas ha sido ocasionalmente reportada tanto en pacientes alérgicos a las penicilinas como en no alérgicos, en los cuales los anticuerpos están dirigidos sólo contra las cadenas laterales de la droga, que son distintas a las de la penicilina. Test diagnósticos La prueba cutánea con PPL y benzylpenicilina (como el único determinante menor) detecta el 97% de los reactores potenciales y prácticamente el 99% de los pacientes con test negativos, pueden ser tratados con la penicilina sin problema (234). De hecho no se ha descrito ninguna reacción anafiláctica en estos casos. En los pacientes con test cutáneos positivos e historia positiva de reacciones alérgicas, el riesgo de reacciones inmediatas generalizadas es de 50-70% y cuando la historia es negativa, el riego es del 10% (216). En general la prueba cutánea con la benzylpenicilina es también predictiva para otros antibióticos betalactámicos (235), sin embargo, hay pacientes con reacciones a cadenas laterales de la ampicilina, la amoxacilina y la cefalosporina que pueden no ser detectadas por el test. En la práctica, el test cutáneo con la peniclina para evaluar el riesgo potencial de una reacción IgE mediada, está reservada para pacientes con historia que sugiere reacción alérgica y la administración de la droga es indipensable y no está probablemente indicado en pacientes con historia fuertemente positiva. Técnica del test de la Penicilina: • En general se inicia con test de Prick con una gota de penicilina G potásica recientemente preparada a dilución de 10.000 u/ml, equivalente a 200 u. Se considera una reacción positiva significativa, una roncha de 3 mm o respuesta mayor que el control, con eritema a los 25-20 minutos de la aplicación. • Si la reacción de prick es negativa, se realiza test intradérmico con 0.02 cc de la misma solución de 10.000 u, que contiene 200 u de penicilina. Lectura a los 15-20 minutos. Una prueba positiva produce una roncha mayor de 5 mm con eritema.

• Si el paciente presenta historia de reacción severa, deberá iniciarse el test con una dilución 1x100, o sea con 100 u/ mL. Los test cutáneos para antibióticos betalactámicos puueden resumirse en la siguiente Tabla: Prueba cutánea con betalactámicos Antibiótico PPL PPL Penicilina G Cefalosporina Astreonam Imipenem Ruta Prick ID Prick Intradérmica Prick ID Prick D Prick ID Concentración Concentrado Concentrado 10.000 U/mL 10.000 U/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 1 mg/mL 1 mg/mL Volumen 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 200 u 200 u 60 mcg 60 mcg 60 mcg 60 mcg 20 mcg 20 mcg. Dosis

Debe hacerse control positivo y negativo. Si el paciente tiene una historia de alergia a la penicilina y los test cutáneos son negativos, debe hacerse prueba con dosis progresivas del betalactámico de acuerdo con la siguiente Tabla, previo consentimiento escrito, en medio adecuado, iniciando el procedimiento con dosis de 0.001 mg = 1 U por vía oral o IV, con 15 minutos de intervalo entre las dosis. Si se presenta alguna reacción, prurito, flushing, disnea o hipotensión, deberá ser tratada con epinefrina y antihistamínicos, y la necesidad del uso de la droga deberá ser revaluada y se programará un procedimiento de desensibilización, si el agente se considera esencial.

Dosificación progresiva de betalactámicos Dosis mg 0.001 0.005 0.01 0.05 0.10 0.50 1 10 50 100 200 Aplicar dosis total 400.000 u Penicilina G=250 mg de otros betalactámicos Dosis Unidades 1u 10 20 100 200 800 1.600 16.000 80.000 160.000 320

El valor predictivo de los test para penicilina ha sido bien comprobado en un estudio cooperativo de la Academia de Alergia. 1.977. Sus conclusiones son: • 85% de los pacientes referidos con diagnóstico de reacción alérgica a la penicilina tienen test negativos. • 45% de los pacientes con historia de anafilaxis, dieron test positivos. • 65% de los pacientes con test positivos, desarrollaro n síntomas en la prueba de provocación, muchos de ellos de tipo inmediato. • 6% de los pacientes con historia positiva y 2% con historia negativa, que presentaron test (-) presentaron reacciones en la prueba de provocación, pero ninguna fue de tipo inmediato. • En casi todas las series publicadas posteriormente, la mayoría de pacientes con respuesta anafiláctica reaccionaron positivamente a 1 o más determinantes menores. • En dos grandes series 84-85% de los pacientes con test cutáneo positivo, fueron positivos a PPL, y 16-25% fueron positivos a MDM. 10-15% de positivos lo fueron solo a MDM. Por consiguiente aun cuando los test positivos para PPL corresponden en general a pacientes con reacciones urticarianas que no comprometen la vida y los positivos a MDM indican mayor riesgo de anafilaxis, debe considerarse todo test positivo como indicación de posibles reacciones serias. Manejo de pacientes alérgicos a la penicilina La conducta ideal en pacientes alérgicos a la penicilina o a otros antibióticos betalactámicos, es el uso de otro antibiótico igualmente efectivo y que no produzca reacción cruzada. Si la droga alternativa falla, o induce efectos colaterales inaceptables , o es menos efectiva, debe hacerse prueba cutánea y test de dosificación de la misma y si ésta es positiva, deberá utilizase un protocolo de desensibilización. Las infecciones en las cuales debe tenerse en cuenta esta posibilidad incluyen, endocarditis por enterococo, abscesos cerebrales, meningitis bacterianas, sepsis por estafilococo o pseudomonas, infecciones por listeria, neusosífilis y sífilis en mujeres embarazadas y en pacientes con HIV. El procedimiento de desensibilización deberá ser realizado en una unidad de cuidado intesivo y con consentimiento firmado por el paciente o la familia; los bloqueadores b adrenérgicos deberán ser descontinuados, incluyendo las gotas oftálmicas. La premedicación con corticosteroides o antihistamínicos no es recomendada, por cuanto estas drogas no se han mostrado efectivas en suprimir la respuesta anafiláctica y podrían enmascarar manifestaciones alérgicas leves, que podrian alterar el protocolo de desensibilización. Antes de la iniciación de la desensibilización, debe establecerse una línea intravenosa, un récord de signos vitales y estado clínico del paciente, debe tomarse espirometría y electro de base y monitoreo electrocardiográfico contínuo. Los signos vitales deben ser anotados antes de cada dosis y en intervalos cada 5-10 minutos después de las misma. Un médico debe vigilar permanentemente el procedimiento.

Se ha podido obtener la desensibilización tanto por la ruta intravenosa como por la vía oral; algunos autores prefieren la vía oral porque piensan que el peligro de reacciones serias es menor, otros prefieren tener un control absoluto sobre las dosis y rata de administración y por ello utilizan la vía intravenosa. Protocolo de desenbilización intravenosa con antibióticos betalactámicos: Ver siguiente Tabla. Penicilina G U/mL 160 Cantidad dada mL 0.10 0.20 0.40 0.80 0.15 0.30 0.60 1.00 0.20 0.40 0.80 0.15 0.30 0.60 1.00 0.20 00.80.40

Betalactámico conc.mg/mL 0.1

Dosis No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Dosis dada mg/U 0.01/16 0.02/32 0.04/64 0.08/128 0.15/240 030/480 0.60/980 1.000/1.600 2.0/3.200 4.0/6.400 8.0/12.800 15.0/24.000 30.0/48.000 60.0/96.000 100.0/160.000 200.0/320.000 400.0/640.000 800.0/1280.000

1

1600

10

16.000

100

160.000

1000

1.600.000

Cualquiera que sea el método escogido de desensibilización, los principios básicos son los siguientes: la dosis inicial es de 1x10.000 de la dosis recomendada. la desensibilización oral debe comenzar con la dosis tolerada durante el test oral. La intravenosa debe comenzar con 1/10 - 1/100 de la dosis que produjo test positivo. La dosis es entonces doblada cada 15 minutos, hasta que la dosis terapéutica sea alcanzada, generalmente esto se consigue en 4-5 horas. En el protocolo para vía IV, la dosis deberá ser colocada en un peqeño volumen de dextrosa al 5% en agua y se administra lentamente al comienzo y luego más rápido si no se presentan síntomas de flushing o prurito. Si se producen síntomas, la administración es disminuida o detenida y el paciente debe ser tratado adecuadamente. Después de que cedan los síntomas, el flujo deberá ser incrementado nuevamente. Una vez que el paciente ha recibido 800.000 U de penicilina o 800 mg de otro betalactámico, la dosis total terapéutica deberá ser administrada. y el tratamiento se continuará sin interrupción. Sin relación con la vía utilizada en la desensibilización, reacciones leves, usualmente rashes pruriginososos pueden esperarse en 30% de los pacientes durante y después del procedimiento, estas reacciones usualmente desaparecen con el progreso de la desensibilización, pero pueden requerir tratamiento sintomático.

Después de una desensibilización, algunos pacientes pueden requerir exposiciones posteriores a betalactámicos: fibrosis quística, neutropenia o exposición profesional a los mismos, y pueden beneficiarse con el uso crónico dos veces al día de penicilina oral, para mantener el estado de desensibilización entre los cursos de terapia. • Las diluciones se preparan con Jbe. del antibiótico. 250 mg/mL. • Doblar la dosis cada 15 minutos. • La cantidad administrada en 50 mL de agua en bebida . Protocolo de desensibilización oral de betalactámicos Betalactámico concentración (mg/mL) 0.5 Cantidad dada mg/mL 0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6.40 1.20 2.40 4.80 1 2 4 8

Dosis No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Dosis dada mg. 0.05 0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6 12 24 50 100 200 400

5

50

Reacciones a la ampicilina: la incidencia de rash producido por la ampicilina, es el doble de las ocasionadas por la penicilina, las penicilinas sintéticas o las cefalosporinas. Este aumento parece ser básicamente producido por un incremento en las reacciones tardías que ocurren más de 7 días después de la administración de la droga. La mayoría son exantemas maculo papulares. Su incidencia es mucho mayor en pacientes hiperuricémicos, leucemias linfoides crónicas, mononucleosis infecciosa o infección por citomegalovirus. En el caso de la mononucleosis las reacciones pueden presentarse hasta en 100% de los pacientes. Se ha postulado que son producidas por anticuerpos específicos IgA IgM. La explicación de la relación con las enfermedades enumeradas es desconocida. Reacciones a las cefalosporinas: reacciones cruzadas con alergia a la penicilina han sido demostradas por hemoaglutinación. Su incidencia que inicialmente se pensó que llegaba hasta un 50% de reacciones cruzadas, en el momento actual parece ser muy baja.La mayoría de las estadísticas actuales oscilan entre 6-10%, siendo muy raras las mismas para cefalosporinas de tercera ge neración. De todas formas los pacientes con historia y test positivos para penicilinas, deben ser testados con la cefalosporina de elección y los que den reacción positiva, deben ser tratados con la droga y en caso necesario deberan ser desensibilizados. Reacciones a las sulfas (SMX)

En la era anterior a la epidemia de SIDA, las reacciones alérgicas a las sulfas eran bastante raras. Un estudio multicéntrico de 121pacientes, que recibieron las sulfas entre 1966 y 1980, muestra 8% de reacciones adversas, las más comunes fueron eritrodermia, urticaria y prurito. En contraste, en individuos con SIDA la incidencia de reacciones ha sido encontrada tan alta como de 70%, con reacciones cutáneas en 9-35%. Patogenia: los pacientes que presentan reacción inmediata, usualmente tienen anticuerpos IgE contra la sulfa. En experiencias en humanos, se ha demostrado fijación directa de la droga al complejo HLA-2, o sea un mecanismo de tipo superantígeno. El papel de los metabolitos reactivos de la sulfa parece estar aclarado al encontrarse un metabolito activo de hidroxilamina y su subsecuente oxidación a SMX-NO. Estos metabolitos normalmente son inactivados, cuando hay un funcionamiento adecuado de reducción por glutatión en el hígado. Cuando este mecanismo es sobrepasado por los metabolitos, se presenta haptenización de los mismos, a proteínas por doble puente divalente. También se ha demostrado un mecanismo de de citotoxicidad de estos metabolitos. Desensibilización: en un estudio de 77 pacientes con el protocolo de desensibilización durante tres días, que se presenta a continuación, se logró una dosis total de 400 mg de SMX y de 80 mg TMP sin reacciones en el 77%: SMX (mg) TMP (mg) PO Día 1 9 AM 11 AM 1 PM 5 PM Día 2 9 AM 3 PM 9 PM Día 3 AM 0.8 1.6 4 8 4 8 20 40

16 32 40

80 160 200

80

400

En otro estudio de desensibilización oral ambulatoria de nueve días, con 22 pacientes, en 19 se completó el protocolo exitosamente, tuvo que ser descontinuado en 3. Se utilizaron tres dosis diarias: Protocolos de desensibilización de 9 días SMX (mg mL) Volumen dosis cc

Día

SMX mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9y siguientes

0.00002 0.0002 0.002 0.02 0.2 2.0 20 200 TMS 800. TMP 160

1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 5, 10, 20

0.00022 0.0022 0.022 0.22 2.2 22 220

Los protocolos de desensibilización por la sulfadiazina, en pacientes con toxoplasmosis y SIDA han sido exitosos, con dosis inicial de 1mg, doblando la dosis cada 15 minutos hasta llegar a dosis total en 2,5 horas. Con la sulfasalazina se han descrito 2% de reacciones con rash maculo papular, fiebre o las dos, se ha logrado tambien desensibilización progresiva. Para todos los tipos de la sulfa, la desensibilización está contraindicada en reacciones severas como Síndrome de Stevens Johnson, TE, agranulocitosis o alveolitis fibrosante. Reacciones a otros agentes antimicrobianos • Aminoglicósidos: reacciones cutáneas infrecuentes, se ha descrito reacción anafiláctica para la tobramicina y la estreptomicina. Se ha logrado la desensibilización. • Vancomicina: la reacción más común es el llamado síndrome del hombre rojo: con flushing de cara, cuello y parte superior del tórax, a veces acompañado de hipotensión, parece ser producido por liberación de histamina, y puede ser disminuido aplicando la droga en 1-2 horas. • Fluoroquinonas: usualmente dan reacciones cutáneas, se han descrito reacciones anafilácticas a la ciprofloxacina. • Tetraciclinas: urticaria y anafilaxis raras, la doxiciclina y la demociclina producen fotodermatitis, no así la minociclina. • Cloramfenicol: aplasia medular l en 40.000 casos. Más frecuentes en cursos repetidos. Síndrome de sensibilidad múltiple a antibióticos: en pacientes que han reaccionado a cualquier droga antimicrobiana en el pasado, tiene 10 veces más riesgo de una reacción alérgica a otro antimicrobiano.

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