Revisin de temas Alergia a Frmacos. Parte II Eduardo de Zubira C., MD. Dpto. de alergia Hospital Universitario de La Samaritana, Bogot.

Reacciones alrgicas a betalactmicos Epidemiologa: la prevalencia global de alergia a b-Lactmicos se calcula en 2%. Las reacciones anafilcticas se presentan en 0.01-0.05% por cada 5.000 a 10.000 cursos de tratamiento, con un caso mortal cada 50.000 a 100.000 cursos, lo cual equivale a unas 400-800 muertes por ao en USA. Despus de una reaccin aguda, se presenta una declinacin en la rata de test positivos de 10% por ao y a los 10 aos sta desciende a 20%. Los pacientes con historia de reacciones alrgicas a penicilina, tienen un riesgo aumentado 4-6 veces de presentar reacciones a betalactmicos, con 5-10% de reacciones anafilcticas de las cuales 0.2-0.5% son fatales. El paciente atpico no tiene mayor predisposicin a hacer reacciones alrgicas a penicilina, pero cuando se presentan son ms severas y con mayor riesgo de reacciones anafilcticas fatales. Bioqumica: El ncleo antignico bsico de la penicilina es el cido 6 amino-penicilnico (6APA). 90% de la penicilina se descompone en cido Bencil Penicilnico, el cual al combinarse con protenas por medio de doble enlace disulfuro, produce el grupo Bencil Peniciloyl (BPO), llamado Determinante Mayor, el cual es el que produce la mayora de las reacciones clnicas retardadas como la urticaria. Para test con este determinante hay un producto comercial que es la Peniciloil Polilisina (PPL) o Prepen. Un 5% de los productos de degradacin incluyen Benzil peniciloato y cido bencil penisoato, que constituyen los Determinantes Menores (MDM), responsables de las reacciones aceleradas de tipo anafilctico. Tipos de reaccin: incidencia total 4-8%. Inmediatas: 2-30 min. (0.5-2%): anafilaxis, hipotensin, shock, edema larngeo, sibilancias. La incidencia de las reacciones anafilcticas es de 0.04%. Aceleradas: 1-72 horas (1%): urticaria, angioedema, prurito, sibilancias y edema larngeo. Tardas: > 72 horas (3-5%): rash morbidiforme, rash maculo papular. Reacciones inusualmente tardas: enfermedad del suero, fiebre, anemia hemolitica, agranulocitosis, trombocitopenia, nefritis intersticial, artralgias recurrentes, eritema multiforme, sndrome de Steven Johnson. En general las reacciones adversas son comunes a todos los antibiticos b Lactmicos y entre ellos individualmente se presentan con ms frecuencia ciertos tipos de reaccion: la ampicilina y la amoxacilina estn asociadas con mayor incidencia de rash mculo papular no pruriginoso (10%), que generalmente aparece despus de la primera semana de tratamiento, se inicia por las rodillas y tobillos y luego se generaliza, su incidencia est grandemente incrementada (90%) en mononucleosis, tambin en HIV, infeccin por citomegalovirus, leucemia linftica crnica e hiperuricemia.En general esta reaccin no es de mecanismo alrgico, pero si hay componente urticariano, es probablemente IgE mediada.

De los Carbapenems (Imipenen), monobactmicos (Aztreonam) y carbacephenes (Loracarbef), que poseen anillo betalactmico, el Imipenen presenta frecuente reaccin cruzada con penicilina, el Aztreonam es dbilmente alergnico y puede ser administrado seguramente a la mayora de los pacientes alrgicos a penicilina. Cuando hay reaccin alrgica al mismo parece ser debida a reacciones contra cadenas laterales , no relacionadas con el anillo betalactmico. Comparados con las peniclinas naturales (Penicilina G, Penicilina V), las penicilinas resistentes a penicilinasa (methicilina, nafcilin y dicloxacilina) producen menores reacciones anafilcticas. Se han descrito dos reacciones alrgicas generalizadas al cido clavulnico. Las cefalosporinas comparten con las penicilinas el anillo betalactmico, pero el mismo tiene 6 dihidrotiazinas en lugar de 5 de las penicilinas y la reactividad cruzada con las mismas es pequea, especialmente con las de segunda y tercera generacin. Una revisin reciente (213) muestra, en pacientes con historia de alergia a la penicilina, provocados con la cefalosporina, reacciones alrgicas en 5.6%, comparadas con 1.7% entre los que dieron test negativos a la penicilina. Un trabajo ms reciente (226), sugiere que en estos casos no hay un riesgo de sensibilidad cruzada mayor al de la poblacin general. Mientras la controversia se resuelve, se recomienda la administracin cuidadosa de las cefalosporinas en pacientes sensibles a la penicilina. La alergia primaria a las cefalosporinas ha sido ocasionalmente reportada tanto en pacientes alrgicos a las penicilinas como en no alrgicos, en los cuales los anticuerpos estn dirigidos slo contra las cadenas laterales de la droga, que son distintas a las de la penicilina. Test diagnsticos La prueba cutnea con PPL y benzylpenicilina (como el nico determinante menor) detecta el 97% de los reactores potenciales y prcticamente el 99% de los pacientes con test negativos, pueden ser tratados con la penicilina sin problema (234). De hecho no se ha descrito ninguna reaccin anafilctica en estos casos. En los pacientes con test cutneos positivos e historia positiva de reacciones alrgicas, el riesgo de reacciones inmediatas generalizadas es de 50-70% y cuando la historia es negativa, el riego es del 10% (216). En general la prueba cutnea con la benzylpenicilina es tambin predictiva para otros antibiticos betalactmicos (235), sin embargo, hay pacientes con reacciones a cadenas laterales de la ampicilina, la amoxacilina y la cefalosporina que pueden no ser detectadas por el test. En la prctica, el test cutneo con la peniclina para evaluar el riesgo potencial de una reaccin IgE mediada, est reservada para pacientes con historia que sugiere reaccin alrgica y la administracin de la droga es indipensable y no est probablemente indicado en pacientes con historia fuertemente positiva. Tcnica del test de la Penicilina: En general se inicia con test de Prick con una gota de penicilina G potsica recientemente preparada a dilucin de 10.000 u/ml, equivalente a 200 u. Se considera una reaccin positiva significativa, una roncha de 3 mm o respuesta mayor que el control, con eritema a los 25-20 minutos de la aplicacin. Si la reaccin de prick es negativa, se realiza test intradrmico con 0.02 cc de la misma solucin de 10.000 u, que contiene 200 u de penicilina. Lectura a los 15-20 minutos. Una prueba positiva produce una roncha mayor de 5 mm con eritema.

 Si el paciente presenta historia de reaccin severa, deber iniciarse el test con una dilucin 1x100, o sea con 100 u/ mL. Los test cutneos para antibiticos betalactmicos puueden resumirse en la siguiente Tabla: Prueba cutnea con betalactmicos Antibitico PPL PPL Penicilina G Cefalosporina Astreonam Imipenem Ruta Prick ID Prick Intradrmica Prick ID Prick D Prick ID Concentracin Concentrado Concentrado 10.000 U/mL 10.000 U/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 3 mg/mL 1 mg/mL 1 mg/mL Volumen 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 1 gota 0.02 mL 200 u 200 u 60 mcg 60 mcg 60 mcg 60 mcg 20 mcg 20 mcg. Dosis

Debe hacerse control positivo y negativo. Si el paciente tiene una historia de alergia a la penicilina y los test cutneos son negativos, debe hacerse prueba con dosis progresivas del betalactmico de acuerdo con la siguiente Tabla, previo consentimiento escrito, en medio adecuado, iniciando el procedimiento con dosis de 0.001 mg = 1 U por va oral o IV, con 15 minutos de intervalo entre las dosis. Si se presenta alguna reaccin, prurito, flushing, disnea o hipotensin, deber ser tratada con epinefrina y antihistamnicos, y la necesidad del uso de la droga deber ser revaluada y se programar un procedimiento de desensibilizacin, si el agente se considera esencial.

Dosificacin progresiva de betalactmicos Dosis mg 0.001 0.005 0.01 0.05 0.10 0.50 1 10 50 100 200 Aplicar dosis total 400.000 u Penicilina G=250 mg de otros betalactmicos Dosis Unidades 1u 10 20 100 200 800 1.600 16.000 80.000 160.000 320

El valor predictivo de los test para penicilina ha sido bien comprobado en un estudio cooperativo de la Academia de Alergia. 1.977. Sus conclusiones son: 85% de los pacientes referidos con diagnstico de reaccin alrgica a la penicilina tienen test negativos. 45% de los pacientes con historia de anafilaxis, dieron test positivos. 65% de los pacientes con test positivos, desarrollaro n sntomas en la prueba de provocacin, muchos de ellos de tipo inmediato. 6% de los pacientes con historia positiva y 2% con historia negativa, que presentaron test (-) presentaron reacciones en la prueba de provocacin, pero ninguna fue de tipo inmediato. En casi todas las series publicadas posteriormente, la mayora de pacientes con respuesta anafilctica reaccionaron positivamente a 1 o ms determinantes menores. En dos grandes series 84-85% de los pacientes con test cutneo positivo, fueron positivos a PPL, y 16-25% fueron positivos a MDM. 10-15% de positivos lo fueron solo a MDM. Por consiguiente aun cuando los test positivos para PPL corresponden en general a pacientes con reacciones urticarianas que no comprometen la vida y los positivos a MDM indican mayor riesgo de anafilaxis, debe considerarse todo test positivo como indicacin de posibles reacciones serias. Manejo de pacientes alrgicos a la penicilina La conducta ideal en pacientes alrgicos a la penicilina o a otros antibiticos betalactmicos, es el uso de otro antibitico igualmente efectivo y que no produzca reaccin cruzada. Si la droga alternativa falla, o induce efectos colaterales inaceptables , o es menos efectiva, debe hacerse prueba cutnea y test de dosificacin de la misma y si sta es positiva, deber utilizase un protocolo de desensibilizacin. Las infecciones en las cuales debe tenerse en cuenta esta posibilidad incluyen, endocarditis por enterococo, abscesos cerebrales, meningitis bacterianas, sepsis por estafilococo o pseudomonas, infecciones por listeria, neusosfilis y sfilis en mujeres embarazadas y en pacientes con HIV. El procedimiento de desensibilizacin deber ser realizado en una unidad de cuidado intesivo y con consentimiento firmado por el paciente o la familia; los bloqueadores b adrenrgicos debern ser descontinuados, incluyendo las gotas oftlmicas. La premedicacin con corticosteroides o antihistamnicos no es recomendada, por cuanto estas drogas no se han mostrado efectivas en suprimir la respuesta anafilctica y podran enmascarar manifestaciones alrgicas leves, que podrian alterar el protocolo de desensibilizacin. Antes de la iniciacin de la desensibilizacin, debe establecerse una lnea intravenosa, un rcord de signos vitales y estado clnico del paciente, debe tomarse espirometra y electro de base y monitoreo electrocardiogrfico contnuo. Los signos vitales deben ser anotados antes de cada dosis y en intervalos cada 5-10 minutos despus de las misma. Un mdico debe vigilar permanentemente el procedimiento.

Se ha podido obtener la desensibilizacin tanto por la ruta intravenosa como por la va oral; algunos autores prefieren la va oral porque piensan que el peligro de reacciones serias es menor, otros prefieren tener un control absoluto sobre las dosis y rata de administracin y por ello utilizan la va intravenosa. Protocolo de desenbilizacin intravenosa con antibiticos betalactmicos: Ver siguiente Tabla. Penicilina G U/mL 160 Cantidad dada mL 0.10 0.20 0.40 0.80 0.15 0.30 0.60 1.00 0.20 0.40 0.80 0.15 0.30 0.60 1.00 0.20 00.80.40

Betalactmico conc.mg/mL 0.1

Dosis No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Dosis dada mg/U 0.01/16 0.02/32 0.04/64 0.08/128 0.15/240 030/480 0.60/980 1.000/1.600 2.0/3.200 4.0/6.400 8.0/12.800 15.0/24.000 30.0/48.000 60.0/96.000 100.0/160.000 200.0/320.000 400.0/640.000 800.0/1280.000

1600

10

16.000

100

160.000

1000

1.600.000

Cualquiera que sea el mtodo escogido de desensibilizacin, los principios bsicos son los siguientes: la dosis inicial es de 1x10.000 de la dosis recomendada. la desensibilizacin oral debe comenzar con la dosis tolerada durante el test oral. La intravenosa debe comenzar con 1/10 - 1/100 de la dosis que produjo test positivo. La dosis es entonces doblada cada 15 minutos, hasta que la dosis teraputica sea alcanzada, generalmente esto se consigue en 4-5 horas. En el protocolo para va IV, la dosis deber ser colocada en un peqeo volumen de dextrosa al 5% en agua y se administra lentamente al comienzo y luego ms rpido si no se presentan sntomas de flushing o prurito. Si se producen sntomas, la administracin es disminuida o detenida y el paciente debe ser tratado adecuadamente. Despus de que cedan los sntomas, el flujo deber ser incrementado nuevamente. Una vez que el paciente ha recibido 800.000 U de penicilina o 800 mg de otro betalactmico, la dosis total teraputica deber ser administrada. y el tratamiento se continuar sin interrupcin. Sin relacin con la va utilizada en la desensibilizacin, reacciones leves, usualmente rashes pruriginososos pueden esperarse en 30% de los pacientes durante y despus del procedimiento, estas reacciones usualmente desaparecen con el progreso de la desensibilizacin, pero pueden requerir tratamiento sintomtico.

Despus de una desensibilizacin, algunos pacientes pueden requerir exposiciones posteriores a betalactmicos: fibrosis qustica, neutropenia o exposicin profesional a los mismos, y pueden beneficiarse con el uso crnico dos veces al da de penicilina oral, para mantener el estado de desensibilizacin entre los cursos de terapia. Las diluciones se preparan con Jbe. del antibitico. 250 mg/mL. Doblar la dosis cada 15 minutos. La cantidad administrada en 50 mL de agua en bebida . Protocolo de desensibilizacin oral de betalactmicos Betalactmico concentracin (mg/mL) 0.5 Cantidad dada mg/mL 0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6.40 1.20 2.40 4.80 1 2 4 8

Dosis No. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Dosis dada mg. 0.05 0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6 12 24 50 100 200 400

50

Reacciones a la ampicilina: la incidencia de rash producido por la ampicilina, es el doble de las ocasionadas por la penicilina, las penicilinas sintticas o las cefalosporinas. Este aumento parece ser bsicamente producido por un incremento en las reacciones tardas que ocurren ms de 7 das despus de la administracin de la droga. La mayora son exantemas maculo papulares. Su incidencia es mucho mayor en pacientes hiperuricmicos, leucemias linfoides crnicas, mononucleosis infecciosa o infeccin por citomegalovirus. En el caso de la mononucleosis las reacciones pueden presentarse hasta en 100% de los pacientes. Se ha postulado que son producidas por anticuerpos especficos IgA IgM. La explicacin de la relacin con las enfermedades enumeradas es desconocida. Reacciones a las cefalosporinas: reacciones cruzadas con alergia a la penicilina han sido demostradas por hemoaglutinacin. Su incidencia que inicialmente se pens que llegaba hasta un 50% de reacciones cruzadas, en el momento actual parece ser muy baja.La mayora de las estadsticas actuales oscilan entre 6-10%, siendo muy raras las mismas para cefalosporinas de tercera ge neracin. De todas formas los pacientes con historia y test positivos para penicilinas, deben ser testados con la cefalosporina de eleccin y los que den reaccin positiva, deben ser tratados con la droga y en caso necesario deberan ser desensibilizados. Reacciones a las sulfas (SMX)

En la era anterior a la epidemia de SIDA, las reacciones alrgicas a las sulfas eran bastante raras. Un estudio multicntrico de 121pacientes, que recibieron las sulfas entre 1966 y 1980, muestra 8% de reacciones adversas, las ms comunes fueron eritrodermia, urticaria y prurito. En contraste, en individuos con SIDA la incidencia de reacciones ha sido encontrada tan alta como de 70%, con reacciones cutneas en 9-35%. Patogenia: los pacientes que presentan reaccin inmediata, usualmente tienen anticuerpos IgE contra la sulfa. En experiencias en humanos, se ha demostrado fijacin directa de la droga al complejo HLA-2, o sea un mecanismo de tipo superantgeno. El papel de los metabolitos reactivos de la sulfa parece estar aclarado al encontrarse un metabolito activo de hidroxilamina y su subsecuente oxidacin a SMX-NO. Estos metabolitos normalmente son inactivados, cuando hay un funcionamiento adecuado de reduccin por glutatin en el hgado. Cuando este mecanismo es sobrepasado por los metabolitos, se presenta haptenizacin de los mismos, a protenas por doble puente divalente. Tambin se ha demostrado un mecanismo de de citotoxicidad de estos metabolitos. Desensibilizacin: en un estudio de 77 pacientes con el protocolo de desensibilizacin durante tres das, que se presenta a continuacin, se logr una dosis total de 400 mg de SMX y de 80 mg TMP sin reacciones en el 77%: SMX (mg) TMP (mg) PO Da 1 9 AM 11 AM 1 PM 5 PM Da 2 9 AM 3 PM 9 PM Da 3 AM 0.8 1.6 4 8 4 8 20 40

16 32 40

80 160 200

80

400

En otro estudio de desensibilizacin oral ambulatoria de nueve das, con 22 pacientes, en 19 se complet el protocolo exitosamente, tuvo que ser descontinuado en 3. Se utilizaron tres dosis diarias: Protocolos de desensibilizacin de 9 das SMX (mg mL) Volumen dosis cc

Da

SMX mg

1 2 3 4 5 6 7 8 9y siguientes

0.00002 0.0002 0.002 0.02 0.2 2.0 20 200 TMS 800. TMP 160

1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 1, 3, 7 5, 10, 20

0.00022 0.0022 0.022 0.22 2.2 22 220

Los protocolos de desensibilizacin por la sulfadiazina, en pacientes con toxoplasmosis y SIDA han sido exitosos, con dosis inicial de 1mg, doblando la dosis cada 15 minutos hasta llegar a dosis total en 2,5 horas. Con la sulfasalazina se han descrito 2% de reacciones con rash maculo papular, fiebre o las dos, se ha logrado tambien desensibilizacin progresiva. Para todos los tipos de la sulfa, la desensibilizacin est contraindicada en reacciones severas como Sndrome de Stevens Johnson, TE, agranulocitosis o alveolitis fibrosante. Reacciones a otros agentes antimicrobianos Aminoglicsidos: reacciones cutneas infrecuentes, se ha descrito reaccin anafilctica para la tobramicina y la estreptomicina. Se ha logrado la desensibilizacin. Vancomicina: la reaccin ms comn es el llamado sndrome del hombre rojo: con flushing de cara, cuello y parte superior del trax, a veces acompaado de hipotensin, parece ser producido por liberacin de histamina, y puede ser disminuido aplicando la droga en 1-2 horas. Fluoroquinonas: usualmente dan reacciones cutneas, se han descrito reacciones anafilcticas a la ciprofloxacina. Tetraciclinas: urticaria y anafilaxis raras, la doxiciclina y la demociclina producen fotodermatitis, no as la minociclina. Cloramfenicol: aplasia medular l en 40.000 casos. Ms frecuentes en cursos repetidos. Sndrome de sensibilidad mltiple a antibiticos: en pacientes que han reaccionado a cualquier droga antimicrobiana en el pasado, tiene 10 veces ms riesgo de una reaccin alrgica a otro antimicrobiano.