NUEVOS MEDICAMENTOS ANTITROMBTICOS

Weitz J. Eikelboom J. Samama M. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th Ed: ACCP Guidelines.

Trombosis
Arterial
Tensin de cizallamiento alta (Shear stress).

Agregados plaquetarios contenidos en fibrina. Infarto del miocardio, ACV isqumico, gangrena extremidades.

Intervencin

Predominio plaquetario

Antiagregantes

Trombosis
Venosa
Tensin de cizallamiento baja (Shear stress).

Acmulos de fibrina y hemates, pocas plaquetas. Embolismo pulmonar, hipertensin pulmonar tromboemblica crnica.

Intervencin

Predominio fibrina Anticoagulantes

Nuevos Antiplaquetarios
Antagonistas receptor TXA2 Terutroban Picotamide

Parenteral Antagonistas P2Y12

Cangrelor Elinogrel Ticagrelor Elinogrel

Vorapaxar Atopaxar

Oral

Antagonistas PAR-1

Terutroban
Anteriormente conocido como S18886. Activo por va oral.

tmax 1 2 h
t/2 6 10 h

Dosis dependiente: >10 ng/mL 10-30 Fase 2: Dosis nica de 10 mg mejor la perfusin distal. mg/24h
12 pacientes previamente con ASA. EAP: Potencia = ASA. Fase 3: ACV, IM 19% Sangrado 12%

Picotamide
Antagonismo dual: Receptor de TXA2 TXA2 sintetasa Vs ASA 2034 ptes EAP -> 300 mg/12h Reduccin 18% eventos > y < No interfiere con la produccin de prostaciclina

Estudio aleatorio Mortalidad Picotamide 600mg Vs ASA 320mg Eventos CV 1029 ptes -> DM y EAP
Sangrado

Picotamide ASA 3,0% 7,1% 5,5% 8,7%

1,3%

2,0%

Antagonistas del Receptor de ADP Solo es activo con administracin Cangrelor IV

Efecto casi inmediato proporcional a la dosis
Funcin PLT 60 min

Fase 2 Sangrado 7% 13%

Fase 3 1. Muerte 7,5% Sangrado 3,6% - 7,6% 2. Muerte 7% Sangrado 5,5%

Ticagrelor
RAM Disnea Bradicardia Elevacin cido rico
Otros usos Vasodilatacin Aumento perfusin miocardio

Inhibicin directa Mecanismo alostrico No requiere metabolismo heptico Rpido inicio de accin

Elinogrel
ERASE MI Sangrado mayor similar a placebo Activo por VO/IV Concentracin de ADP
Fase 2 No se prob eficacia Inhbicin > clopidogrel RAM > clopidogrel Disena, falla heptica

Antagonistas del Receptor de ADP

Antagonistas PAR-1
Vorapaxar
Potente, selectivo
Inhibicin Trombina TRAP Disociacin lenta del receptor

Fase 2 Fase 1 Al parecer no prolonga t sangrado Sangrado Vs Placebo

Fase 3 Seguridad

Atopaxar
Antagonismo reversible Trombina y TRAP

Antiagregacin mxima 3 5 h Transaminasas: 15% aumento Prolongacin del QT.

Futuro incierto

Antagonistas PAR-1

Nuevos Anticoagulantes

Directos Inicio Trombina

Indirectos Propagacin

Fibrina

Inhnibidores del Complejo Factor VIIa/Factor Tisular

Tifacogin
Recombinante del TFPI
Fase 2 25 mg, 30 mg/4 das Disminucin mortalidad 20% Vs Placebo 9%
Fase 3 Tifacogin Placebo

Mortalidad 28 das
Sangrado

34,2 %
6,5 %

33,9%
4,6%

NAPc2
Polipptido de 85 aa
Se cambia enfoque hacia CA Factor Tisular Progresin tumoral?

Aislado del ancilostoma canino Inhibe unin de X o Xa con VIIIa

t1/2 = 50 h

Fase 2 Artroplastia de rodilla 3 g/Kg 1 h posQx TVP 12% Sangrado 2%

Factor VIIai
Recombiante de VIIa Compite con VII por TF
PCI
50 400 mg/Kg 50 400 mg/Kg + heparina

Impacto nulo sobre eventos mayores Sangrado similar a heparina

Inhnibidores del Inicio de la Coagulacin

Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin

Inhibicin Factores IXa - Xa

Inactivacin Cofactores VIIIa - Va

Inhibidores del Factor IX

SB249417
Anticuerpo monoclonal humanizado Dirigido contra domino Gla del F IX

Fase 1 Infusin 50 min Prolongacin aPTT dosis dependiente

Pegnivacogin
Aptmero RNA especfico para IXa t1/2 = 12 h
Prolongacin aPTT dosis dependiente No efecto sobre PT
Fase 1 Bolo IV Comprobacin accin, efecto reversible
Fase 2 EAC 30 mg. 50 mg, 75 mg animaversen

Antdoto: anivamersen

TTP889
Fase 1 Perfil farmacocintico predecible Fase2 TEV No supera al placebo Pobres resultados

Inhibidores de la Propagacin de la coagulacin

Inhibidores del Factor Xa

Directos Unin a sitio activo Bloqueo de interaccin con sustratos

Indirectos Inhibicin catalizada por antitrombina

Inhibidores Dependientes de Antitrombina

Fondaparinux
Anlogo sinttico del Pentasacrido Ligador de Antitrombina

Licencia en varios pases para prevencin de TEP

En Europa y Canad Aprobado como alternativa a la heparina en SCA

Idraparinux
Derivado Hipermetilado de Fondaparina
Se consider buen AC

Altsima afinidad por AT t1/2 = 80 h

Fase 2 Vs Warfarina en TVP para buscar dosis *2,5 mg/semana Fase 3 Recurrencia TEV 2,9% Vs 3,0% Sangrado 4,5% Vs 7,0% Recurrencia TEP 3,4% Vs 1,6% Sangrado 5,8% Vs 8,2%

PERO Sangrado excesivo Desarrollo detenido

SR123781A
Hexadecasacrido sinttico Componentes:
Pentasacrido Sinttico Ligador de Antitrombina + Pentasacrido Sulfatado Ligador de Trombina

Heptasacrido central no Sulfatado

Similar a enoxaparina en TEV

No liga el PF4

Despolimerizacin de la heparina no fraccionada

M118
BD = 70% (SC) t1/2 = 1 h
Revierte con protamin sulfato

Semuloparina
Heparina ultra bajo peso BD = 98% (SC) t1/2 = 16 - 20 h

tmax = 3 h

Monitoreo con aPTT

Inhibidores Indirectos

Inhibidores Directos DX-9065a

Inhibidor no peptdico t1/2 = 40 min - 5 h Aunque es similar a heparina en Sx Coronario Agudo sin ST y generaba menos sangrado, no se ha seguido investigando

Otamixaban
Parenteral Rpido inicio de accin Vida media corta Excr Renal 25%
Fase 2 Mayores dosis se asocian con mayor supresin del fragmento 1.2 de protrombina, actividad anti Xa y sangrado Fase 3 En progreso, comparar 2 dosis diferentes

Rivaroxaban
BD = 80% (VO) t1/2 = 7 - 11 h tmax = 2 - 3 h Cintica y dinamia predecibles

1/3 Metabolismo heptico 1/3 Metabolitos inactivos 1/3 eliminacin renal

Licencia en USA, Canad y Europa para prevencin de TEV en artroplastia rodilla o cadera
En consideracin para TEV en FA

Apixaban
BD > 45% (VO) t1/2 = 8 - 14 h tmax = 3 h BD = 50% t1/2 = 8 - 10 h tmax = 1 2 h
Solicitud de licencia para profilaxis en ciruga ortopdica mayor

Edoxaban

Darexaban
BD alta t1/2 = 14 - 18 h tmax = 2 h

Evaluado en prevencin de TEV

3, 10, 30, 60 mg/da No reporte de sangrados

Se hizo una solicitud inicial en Japn pero la retiraron porque el ente de control pidi mas estudios

Betrixaban
BD = 47% t1/2 = 19 h

TAK-442
BD buena t1/2 = 9 - 13 h tmax = 1 - 2 h

LY-517717
BD = 25% - 82% t1/2 = 25 h

Inhibidores Directos

Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa

Drotrecogin Alfa
Recombinante de la Protena C activa Licencia para tto en sepsis severa Retirado del mercado tras 2 estudios fallidos

Recomodulin
Anlogo recombinante del dominio extracelular de la trombomodulina Transforma la trombina en un activador de Protena C
BD cercana al 100% t1/2 = 2 3 das

Solulin
Anlogo recombinante de trombomodulina En estudio a bajas dosis como coadyuvante en hemofilia Promueve activacin de TAFI
Thrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor

TB-402
AC monoclonal IgG4

Inhibidor parcial (40%)

Mutacin puntual introducida en MAB.LE2E9 t1/2 = 3 semanas

Inhibidores de Cofactores Va y VIIIa

Inhibidores de la Formacin de Fibrina

Frmacos ya aprobados Lepirudin y Argatroban Bivalirudin Uso Tto de trombocitopenia por heparina Alternativa a heparina en PCI Tromboprofilaxis en POP artroplastia cadera

Desirudin

Flovagatram
Reversible Blanco: Sitio activo Perfil farmacolgico predecible

Alternativa en falla renal crnica con AC anti heparina/PF4

Pegmusidarin
Hirudn qumicamente modificado

Se le han agregado 2 cadenas laterales de polietilenglicol

Desarrollo detenido por sangrado excesivo

Odiparcil
Prepara la sntesis de glicosaminoglicanos similares a dermatan sulfato
Inhibicin indirecta de trombina Accin sobre cofactor II de heparina

Niveles se estabilizan a los 2 3 das, inicio demorado

Dabogatrn Etexilato
Evaluado para prevencin y tto de TEV Licencia en USA, Canad y Europa como alternativa a warfarina como prevencin en FA Canad y Europa: Prevencin TEV artroplastia cadera o rodilla

Inhibidores de la Formacin de Fibrina