HEPATITIS AUTOINMUNE

Valentina Pérez Belmar

Rotación de Gastroenterología Infantil
Marzo 2024
CONCEPTOS
 Hepatitis: Es la inflamación del hígado, manifestada por aumento de transaminasas, con o sin colestasia
concomitante.
 Aguda: Periodo inferior a 6 meses.
 Crónica: Periodo superior a 6 meses .

McInerny T. Textbook of Pediatric care. [Washington, D.C.]: American Academy of Pediatrics; 2017.
 • Base inflamatoria
•
Enfermedad hepática autoinmune •
Carácter progresivo y crónico
Espectro clínico variable
• Fisiopatología común

Hepatitis autoinmune Colangitis esclerosante Hepatitis autoinmune de novo

autoinmune post trasplante hepático

1. Guiraldes C. Manual de gastroenterología pediátrica. [Santiago]: Ediciones Universidad Católica de Chile; Actualización 2015.
DEFINICIÓN

 La Hepatitis autoinmune, es una enfermedad  La HAI se puede dividir en la de tipo 1 y tipo 2:

inflamatoria crónica del hígado de tipo inmunomediada
y de carácter progresivo; desencadenada por la Tipo 1:
interacción entre factores genéticos, desregulación Anticuerpo antinucleares (ANA) y/o anticuerpo
inmunitaria y factores ambientales. antimúsculo liso (AML) positivos.

> 1/20 para ANA y AML

Tipo 2:
Anticuerpos anti-liver kidney microsomal (anti-
LKM) y/o los anti-liver cytosol type 1 (Anti-LC1)
positivos

> 1/10 para anti-LKM 1

Ramonet M, Ramírez-Rodríguez N, Álvarez Chávez F, Arregui MC, et al. Hepatitis autoinmune en pediatría, una revisión del Grupo de Trabajo de la
Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP). Arch Argent Pediatr 2022;120(4):281-287.
 EPIDEMIOLOGÍA

 HAI tipo 1 es más frecuente (2/3), sin embargo la HAI tipo 2 afecta principalmente a niños.
 La HAI puede presentarse a cualquier edad y grupo étnico, pero predomina en el sexo femenino (60-76%)
 Tipo 1 → 3:1
 Tipo 2 → 9-10:1

 Edad de presentación variable

 Tipo 1 → 10-11 años
 Tipo 2 → 6-7 años

 Incidencia variable de 0,23- 0,4 por 100.000 y prevalencia de 4-25/100.000

Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad, Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and
Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020. |
DOI: 10.1002/hep.31065
FISIOPATOLOGÍA

 La enfermedad se iniciaría tras un

desencadenante ambiental, en un
paciente genéticamente predispuesto,
provocando una respuesta inmunitaria
disregulada.
 Desequilibrio entre la inmunidad
efectora y reguladora.
 Pérdida de la tolerancia frente a
autoantigenos

Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad,
Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines
From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
FISIOPATOLOGÍA

Factores genéticos Factores ambientales

 Alteración en los genes de los antígenos de histocompatibilidad de
leucocitos (HLA) (alelos DRB1):
Mecanismo de mimetismo molecular.
• Haplotipo DRB1*03 asociada con AIH tipo 1
 Infecciones virales (hepatitis B, CMV y herpes simple)
• Haplotipo DRB1*07 asociada con AIH tipo 2
 Medicamentos a través de mimetización molecular
• Mutación heterocigoto del gen regulador autoinmune
• Deficiencia parcial del componente de
Complemento HLA clase III
 Síndromes específicos:
•APECED: síndrome de poli endocrinopatía autoinmune
tipo 1 (poliendocrinopatia autoinmune, candidiasis crónica y distrofia
ectodérmica)
• PFAPA: Fiebre periódica-aftas-faringitis-adenitis cervical
• AIGHA-GCH: Anemia infantil hemolítica autoinmune
con hepatitis de células grandes

Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad, Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of Autoimmune
Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
PRESENTACIÓN CLÍNICA

AGUDO (40%) HAI TIPO 1

INSIDIOSO (Tipo I = 40%; Tipo II = 25%)

HAI TIPO II

FALLA HEPÁTICA AGUDA (10% → Tipo 1=3%; Tipo II=25%)

CIRROSIS HEPATICA (10%)

ASINTOMÁTICO. (1-5%)

Ramonet M, Ramírez-Rodríguez N, Álvarez Chávez F, Arregui MC, et al. Hepatitis autoinmune en

Elaboración propia, extraído de: MANUAL DE GASTROENTEROLOGÍA PEDIÁTRICA
pediatría, una revisión del Grupo de Trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología,
SEGUNDA EDICIÓN 2021, Rama de gastroenterología pediátrica – Sociedad Chilena de
Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP). Arch Argent Pediatr 2022;120(4):281-287.
Pediatría. Sección VII, Cap 46, p320-325
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Malestar Náuseas Dolor Sindrome

Anorexia Artralgias FHA
general vómitos abdominal ictérico

Encefalopatía cefalea Baja de peso Diarrea

MANUAL DE GASTROENTEROLOGÍA PEDIÁTRICA SEGUNDA EDICIÓN 2021, Rama de gastroenterología pediátrica – Sociedad Chilena de Pediatría. Sección VII, Cap 46, p320-325
 Características HAI tipo 1 HAI tipo 2
Frecuencia Adultos estadounidenses, 96% Niños estadounidenses, 9%‐12%
Niños del Reino Unido, 38%
Edad de presentación Peripuberales y adultos Generalmente menores de 14 años

Modo de presentación Síntomas crónicos comunes Comienzo agudo (~40%)

Ascitis o sangrado gastrointestinal raro Posible insuficiencia hepática aguda

Asintomatico en 25%‐34% Recaída frecuente

Agudo en 25%‐75%
Aguda severa en 2%‐6%
Características del laboratorio Hipergammaglobulinemia Los niveles de IgA pueden reducirse

autoanticuerpos Ana Anti‐LKM1

SMA, antiactina [Anti‐LC1, Anti‐LKM3]
Respuesta
Enfermedades inmunes tiroiditis autoinmune tiroiditis autoinmune
concurrentes enfermedades reumáticas Diabetes mellitus 20%
EII vitíligo
Superposición autoinmune con Común en niños extraño
PSC (ASC en niños) pANCA atípico positivo pANCA atípico negativo
Superposición con PBC Visto en adultos (no en niños) No informado
Cirrosis en la presentación Adultos, 28%‐33% (especialmente ancianos) extraño

Niños, ≤33%
Remisión después de la posiblemente Raro, por lo general necesita
retirada del fármaco inmunosupresión a largo plazo

Modificado de: Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad, Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of
Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
DIAGNÓSTICO

Clínica Bioquiímica Inmunológico Histología HAI

CONFIRMATORIO CON ANÁLISIS DE TEJIDO HEPÁTICO → BIOPSIA

Exclusión de otras causas de enfermedad hepática

LABORATORIO

General Anticuerpos

 Elevación de transaminasas (entre 2 y 50 VN)  ANA, SMA, anti‐LKM1 y anti-LC1

 Hipergammaglobulinemia (IgG) constituyen las pruebas serológicas
convencionales para el diagnóstico de HAI.
 Hiperbilirrubinemia directa
 Niveles normales o levemente ↑ de GGT
HAI-1 → ANA y/o SMA > 1:20
HAI-2 → anti LKM1 y/o anti LC-1 >1:10
 Déficit de IgA (I → 9%. II → 45%) **antígeno soluble hepático (SLA)**
 Disminución de C4a (69%)  10% puede ser seronegativo.
 Pancitopenia  Anti-SLA/LP (frente a antígeno soluble
 Alteración de coagulación hepático/antígeno hepato-pancreático) son
infrecuentes, pero altamente específicos de HAI.

Molera Busoms C, Arcos Machancoses JV. Hepatopatías autoinmunes Protoc diagn ter pediatr. 2023;1:285-296. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
 Anticuerpo Antígeno objetivo Valor de diagnóstico
Ana cromatina, ribonucleoproteínas HAI tipo 1
SMA Actina filamentosa (actina F), vimentina, desmina81 HAI tipo 1
LKM1 Citocromo P450 2D6 (CYP2D6) HAI tipo 2
ANS ARN de transferencia Sep (O-fosfoserina): ARN sintasa de HAI tipo 1
transferencia Sec (selenocisteína) HAI severa
Predice la recaída después del tratamiento
Asociado con mal resultado
p‐ANCA (atípico) Β‐tubulina isotipo HAI tipo 1
Proteínas de lámina nuclear PSC
ASC
actina Actina filamentosa (F) HAI tipo 1
α-actinina Proteínas reticulantes de actina filamentosa en investigación
HAI tipo 1
Biomarcador pronóstico
LKM3 UDP glucuronosiltransferasa familia HAI tipo 2
Hepatitis D
LC‐1 Formiminotransferasa ciclodeaminasa HAI tipo 2
LM Citocromo P450 1A2 Hepatitis inducida por dihidralazina
Hepatitis APECED
AMA Subunidades E2 del complejo piruvato deshidrogenasa PBC576
Síndrome de superposición PBC-A
HAI tipo 1
BIOPSIA HEPÁTICA
 La biopsia hepática es
importante para la
confirmación diagnóstica y
permite evaluar la gravedad de
la lesión hepática.

 Hepatitis de interfase
 Infiltración de cel plasmáticas
66 %
 Hepatitis lobulillar 47 %.
 Necrosis centrolobulillar 29%
 Emperipolesis en 65%
 Rosetas de hepatocitos en 33%

Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad, Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of Autoimmune
Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
 Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad,
Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the
American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
CRITERIOS
DIAGNÓSTICOS

 Se ha propuesto una serie de

criterios diagnósticos de la HAI
publicado por la ESPGHAN

 HAI:
 > o igual a 8: Enfermedad
definitiva
 >o igual a 7: Enfermedad
probable

Molera Busoms C, Arcos Machancoses JV. Hepatopatías autoinmunes Protoc diagn ter pediatr. 2023;1:285-296. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
 ENFRENTAMIENTO

ESTABLE INESTABLE

Biopsi
Anamnesis
remota
Anamnesis
actual
Exámen
fisico
Pruebas de
laboratorio
Estudio
imagenologico
a HAI
TRATAMIENTO

 Los objetivos del tratamiento de primera línea son:

 Mejorar los síntomas
 Controlar la inflamación hepática
 Lograr la remisión bioquímica
 Prevenir la progresión de la enfermedad
 Promover la regresión de la fibrosis con el menor riesgo de complicación inducida por fármacos
EVALUACIÓN PRE-TRATAMIENTO

1. Evaluar actividad de TPMT

2. Esquema de vacunación VHA y VHB
3. Seguimiento con serología en pacientes que tienen riesgo de reactivación
4. Realizar estudio previo con niveles de vit D y densitometría osea
5. Suplementar vit D y calcio
6. Estudio de síndrome metabólico
TRATAMIENTO
Remisión bioquímica
Remisión histológica
Fracaso del tratamiento
Respuesta incompleta
Recaída
Intolerancia al tratamiento
Normalización de AST, ALT e IgG en suero*niveles
Ausencia de inflamación en el tejido hepático después
del tratamiento
Empeoramiento de los hallazgos histológicos o de
laboratorio a pesar del cumplimiento de la terapia
estándar
Mejora de los resultados de laboratorio e histológicos
que son insuficientes para satisfacer los criterios de
remisión
Exacerbación de la actividad de la enfermedad
después de la inducción de la remisión y el retiro del
fármaco (o falta de adherencia)
Incapacidad para continuar con el tratamiento de
mantenimiento debido a los efectos secundarios
relacionados con el fármaco
 95 %
normalización
aminotransferasas
dentro de los 6m.

Mack, Cara L.*,1; Adams, David2; Assis, David N.3; Kerkar, Nanda4; Manns, Michael P.5; Mayo, Marlyn J.6; Vierling, John M.7; Alsawas, Mouaz8; Murad, Mohammad H.9; Czaja, Albert J.10. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in
Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 72(2):p 671-722, August 2020.
• La budesonida oral con azatioprina puede inducir y mantener la remisión en
pacientes con HAI y puede considerarse una terapia alternativa a la prednisona.
• El tratamiento provoca menos efectos secundarios y no conduce al aumento de
peso; sin embargo, puede ser menos eficaz que la prednisona para inducir la
remisión

Woynarowski, M., Nemeth, A., Baruch, Y., Koletzko, S., Melter, M., Rodeck, B., … Manns, M. P. (2013). Budesonide versus Prednisone with Azathioprine for the Treatment of
Autoimmune Hepatitis in Children and Adolescents. The Journal of Pediatrics, 163(5), 1347–1353.e1.
 TERAPIAS DE SEGUNDA LÍNEA

• 10% al 20% de los niños con hepatitis

autoinmune (AIH) requieren terapia de
segunda línea para lograr la remisión

Molera Busoms C, Arcos Machancoses JV. Hepatopatías autoinmunes

Protoc diagn ter pediatr. 2023;1:285-296. Sociedad Española de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica
 La ciclosporina tuvo la tasa de respuesta más alta a los 6 meses, en niños con
HAI refractaria al tratamiento estándar; sin embargo, también tuvo la tasa más
alta de eventos adversos. MMF fue la segunda opción más eficaz con una baja
tasa de efectos adversos.

Zizzo, Andréanne N. †,|| ; Valentino, Pamela L. ‡ ; Shah, Prakesh S. ∗,†,§ ; Kamath, Binita M. ∗,† . Agentes de segunda línea en pacientes pediátricos con hepatitis autoinmune: revisión sistemática y
metanálisis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 65(1):p 6-15, julio de 2017. | DOI: 10.1097/MPG.0000000000001530
 En niños o adultos con HAI que presentan fracaso del tratamiento, respuesta incompleta o
intolerancia a los fármacos de primera línea, la AASLD sugiere el uso de MMF o TAC
para lograr y mantener la remisión bioquímica (recomendación condicional, certeza baja).

Mack, C. L., Adams, D., Assis, D. N., Kerkar, N., Manns, M. P., Mayo, M. J., … Czaja, A. J. (2019). Diagnosis and management of autoimmune hepatitis
in adults and children: 2019 practice guidance and guidelines from the American Association for the study of liver diseases.
Hepatology. doi:10.1002/hep.31065
Nastasio, S., Sciveres, M., & Maggiore, G. (2018). The Best Choice for Second-line Agent in Standard Treatment-refractory Children With
Autoimmune Hepatitis. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 66(3), e86–e87. doi:10.1097/mpg.00000000000017
 Tacrolimus y MMF en la práctica se consideran
efectivos para pacientes con HAI que no responden
o no toleran el tratamiento de primera línea

Abdollahi M, Ekrami NK, Ghojazadeh M, Boezen HM, Somi M, Alizadeh BZ. Tacrolimus and
mycophenolate mofetil as second-line treatment in autoimmune hepatitis: Is the evidence of sufficient quality
to develop recommendations? World J Gastroenterol. 2020 Oct 14;26(38):5896-5910. doi:
10.3748/wjg.v26.i38.5896.
PRONÓSTICO

 Normalización de las transaminasas a los 6-9 meses

en el 60-90% de los casos (remisión)
 Normalización de la IgG, autoanticuerpos positivos
débiles o negativos (ANA < 1:20, anti LKM y Anti LC
< 1:10) y la resolución histológica
 Hasta un 20% requerirán terapias de segunda línea.
 Un 10% no llega a la remisión, presentan un daño
hepático crónico y requieren de trasplante hepático.

A lo menos 3 años de tratamiento con los últimos

12 meses de exámenes de laboratorio e histología
normal (pruebas hepáticas normales, IgG normal y
autoanticuerpo negativos). Esto se logra solamente
en el 20% de los pacientes
Ramonet M, Ramírez-Rodríguez N, Álvarez Chávez F, Arregui MC, et al. Hepatitis autoinmune en pediatría, una revisión del Grupo de Trabajo de la Sociedad Latinoamericana de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP). Arch Argent Pediatr 2022;120(4):281-287
SÍNDROME DE SOLAPAMIENTO

 Pacientes con criterios de HAI, que presentan una enfermedad de la vía COLANGITIS
biliar análoga a la que se describe en la colangitis esclerosante primaria. ESCLEROSANTE
 La clínica y exámenes NO permiten diferenciar ambas entidades. AUTOINMUNE

 Afecta por igual H = M

 Asociacion con EII 45%
 Elevación de ANA+ y/o anti- Sm, IgG, pANCA

 ESPGHAN: Sugiere realizar una prueba de imagen de la vía biliar para

identificar las CEA.

Ramonet M, Ramírez-Rodríguez N, Álvarez Chávez F, Arregui MC, et al. Hepatitis autoinmune en pediatría, una revisión del Grupo de Trabajo de la Sociedad Latinoamericana de
Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP). Arch Argent Pediatr 2022;120(4):281-287
CONCLUSIONES

 Enfermedad hepática de tipo inflamatoria e inmunomediada, que afecta a todas las edades, ambos sexos y a
todos los grupos étnicos.
 Se manifiesta como un cuadro clínico de características variables.
 El diagnóstico debe considerarse en todos los pacientes con inflamación hepática aguda o crónica.
 Patología con una gran morbimortalidad asociada.
 El tratamiento con inmunosupresores ha demostrado efectividad, sin embargo, no está exento de efectos
secundarios.
 El trasplante hepático constituye una alternativa terapéutica.
HEPATITIS AUTOINMUNE

VALENTINA PÉREZ BELMAR

ROTACIÓN DE GASTROENTEROLOGÍA INFANTIL
MARZO 2024
 Lesión similar a la AIH inducida por
Características clínicas AIH
fármacos
Género principalmente mujeres187 Predominio femenino, pero
también hombres afectados2
Inicio agudo Mayoría (>60%)231 <20%2
Hipersensibilidad (fiebre, Hasta 30%231 Inusual2
exantema, eosinofilia)
Relación temporal con la droga. Positivo231 Negativo2
Asociación HLA DRB1*03:01 o Ninguno236 Común29
DRB1*04:01
Enfermedades autoinmunes Inusual187 Presente en 14%‐44%129
concurrentes
Cirrosis en la presentación Extraño187 28%‐33%9
Gestión Deja de ofender drogas ± Glucocorticoides con AZA2
glucocorticoides187
Recaída después de la abstinencia Extraño187 60%‐87%243
de drogas
Progresión a cirrosis Extraño187 7%‐40%105
Supervivencia sin trasplante 90%‐100%187 Supervivencia a los 10 años,
89%‐91%105
PREGUNTAS:
• TPMT
• T RATAMIENTO PRIMERA LINEA