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ACTUALIZACIÓN
Diabetes mellitus.
Concepto,
clasificación y
mecanismos
etiopatogénicos
A. Corbatón Anchueloa, R. Cuervo Pintoa
y M. Serrano Ríosa,b
a
Servicio de Medicina Interna II. Hospital Clínico San Carlos.
b
Catedrático de Patología Médica. Universidad Complutense de Madrid.
Concepto
La diabetes mellitus (DM) es, de acuerdo con la American
Diabetes Association (ADA), un conjunto heterogéneo de sín-
dromes hiperglucemiantes que resultan de la combinación de
un defecto en la función beta del páncreas y, por otra parte,
de la disminución de la sensibilidad a la insulina en los tejidos
diana (músculo esquelético, adipocitos)1. Ambas alteraciones
están condicionadas por la interacción entre genes aún mal
definidos (predisposición poligénica) y factores ambientales,
ligados generalmente al estilo de vida individual y colectiva:
nutrición inadecuada (aporte energético excesivo, elevada in-
gesta de alcohol, errores en la composición cualitativa de la
dieta) y escasa actividad física (fig. 1). La mayoría de los casos
de DM corresponden a dos categorías etiopatogénicas. En la
DM de tipo 1 la causa es una deficiencia absoluta de secreción
insulínica. Los individuos con elevado riesgo de desarrollar
este tipo de diabetes pueden ser identificados con frecuencia
por evidencias serológicas de un proceso patológico autoin-
mune que ocurre en el islote pancreático y por marcadores
genéticos. En la DM tipo 2, cuya prevalencia se ha incre-
mentado de forma espectacular en los últimos 15 años, tal
como ha quedado reflejado en los últimos informes NHA-
NES (National Health and Nutrition Examination Survey de
EE.UU.; los últimos dos informes se llevaron a cabo en los
años 1994-98 y 1999-2000), la causa es una combinación de
resistencia a la acción de la insulina y una respuesta insulíni-
ca compensatoria excesiva. En este tipo, el desarrollo de la
sociedad de consumo y occidentalización de los hábitos hi-
giénico-dietéticos tienen buena parte de responsabilidad. La
17
PUNTOS CLAVE
Concepto y clasificación. La diabetes mellitus es
un conjunto heterogéneo de síndromes
hiperglucemiantes, resultado de un defecto de
función de la célula β pancreática y/o disminución
de la sensibilidad a la insulina en tejidos diana. Se
ha clasificado en cuatro grupos (1997): tipos 1 y 2,
gestacional y un último grupo muy amplio con
formas en general poco frecuentes. Entre el 10% y
el 15% de los diabéticos adultos tienen un patrón
LADA (diabetes autoinmune del adulto). En España
la prevalencia global se sitúa entre el 2,4% y el
7,8%.
Etiopatogenia. La genética, los fenómenos
autoinmunes, entre los que cabe destacar los
autoanticuerpos-anticélulas de islote, antiinsulina,
anti-GAD e IA-2, y los factores ambientales como
la dieta y actividad física están entre las causas
más relevantes.
prevalencia de DM de todos los tipos en España se sitúa en-
tre el 2,4% y el 7,8% según varios estudios2. Dos estudios de
la década de los 80 y 903,4 siguiendo criterios de la OMS de
1985 arrojaron como resultado prevalencias similares: 5,37%
y 5,6% respectivamente. De acuerdo con el primero de estos
estudios, la DM en España presenta además claro predominio
femenino (9,41% frente a 7,10%) y en grupos de edad más
avanzada (13%-14%). Por su parte, la incidencia (nuevos ca-
sos por año) es de 8 por cada 1.000 personas5, similar a la de
otros países de nuestro entorno.
Las consecuencias de la enfermedad pueden llegar a ser
devastadoras, con importantes complicaciones principal-
mente cardiovasculares, pero también renales, oculares y en
sistema nervioso, que empeoran el pronóstico funcional y vi-
tal del mismo. Y es que son muchos los datos disponibles
(clínico-epidemiológicos) que muestran que la DM es un
factor independiente de riesgo de cardiopatía isquémica ate-
rosclerótica (Framingham6) y enfermedad cerebrovascular.
En este sentido, en DM tipo 2 el estudio UKPDS detectó un
importante y nada despreciable porcentaje de complicacio-
nes ya desarrolladas en el momento del diagnóstico (tabla 1).
Por tanto, es fundamental su prevención, y cuando ello no
haya sido posible su diagnóstico precoz, para evitar los esta-
dios avanzados con importante morbimortalidad. No obs-
tante, la tarea no es fácil, ya que la prevención sobre sujetos
que se tienen por sanos, y que probablemente todavía lo va-
yan a ser durante años, implica gastos en educación y cam-
pañas preventivas. Además, el diagnóstico precoz requiere
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

patía con pérdida potencial de vi-

sión, nefropatía con progresión a
Receptor de insulina insuficiencia renal crónica, neuro-
GLUT4 patía periférica con riesgo de úlce-
Membrana plasmática ras en pies, amputación y articula-
PO4 PO4 ciones de Charcot, neuropatía
Translocación autonómica con repercusión gas-
Glucosa
trointestinal, genitourinaria, car-
Hexoquinasa II
diovascular y de disfunción sexual.
Shc Proteínas IRS La glicación de las proteínas tisula-
Glut 4
PI 3-cinasa
res y otras macromoléculas están
Grb-2 Grb-2 p65
entre los mecanismos que generan
SHP-2 Glucosa-6-fosfato
SOS SOS daño tisular. Finalmente, no es
p110 desdeñable la repercusión emocio-
nal y el impacto social. Así, la con-
tinua demanda de tratamiento que
Almacenamiento genera, puede conducir a disfun-
del metabolismo
ción psicosocial en el paciente y las
Síntesis Síntesis Transporte familias.
Mitogénesis proteica de glucógeno de glucosa

Fig. 1. Vía de transducción de señales de la insulina. El receptor de insulina posee actividad quinasa intrín-
seca e interacciona con proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS y Shc). Cierto número de proteínas
Clasificación
de “atraque” se unen a estas proteínas celulares e inician las acciones metabólicas de la insulina (GrB-2,
SOS, SHP-2, p65, p111 y quinasa-3 de fosfato de inositol –PI-3-quinasa–). La insulina aumenta el transporte La clasificación de la DM, así
de glucosa a través de la PI-3-quinasa, que promueve la translocación a la membrana plasmática de vesí- como los criterios que se usan en su
culas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4.
Tomada y modificada de Powers AC. Diabetes Mellitus. En: Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jame-
diagnóstico se han perfeccionado
son, editores. Harrison. Principios de Medicina Interna. 15a ed. McGraw Hill Interamericana. Vol II. p. 2467- con el paso de los años. La historia
500. reciente de los intentos de clasifi-
car la heterogénea colección de sín-
dromes hiperglucémicos que inclui-
importantes recursos humanos y económicos, particular- mos bajo el término de DM comienza en la década de los 80,
mente en el ámbito de la Atención Primaria. cuando los comités de expertos de la OMS y del NDDG (Na-
Entre los síntomas de la hiperglucemia marcada están la tional Diabetes Data Group) propusieron dos grandes grupos o
poliuria, polidipsia, pérdida de peso, con frecuencia con po- formas “mayores” de DM: DM insulinodependiente (DMID) o
lifagia acompañante, y visión borrosa. Retraso en el creci- tipo 1 y DM no insulinodependiente (DMNID) o tipo 2. Con
miento y susceptibilidad a las infecciones pueden acompañar posterioridad se hizo necesario incluir un grupo heterogéneo de
también a la hiperglucemia crónica. Entre las consecuencias desórdenes no específicamente encuadrados en los dos anterio-
de la hiperglucemia aguda están la cetoacidosis y síndrome res, que cursan con cifras de glucemia en sangre aumentadas
hiperosmolar no cetósico, potencialmente mortales. Las como manifestación básica. También se destacó la característi-
complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen retino- ca variación fenotípica de los distintos síndromes incluidos en la
DM tipo 2, según la coexistencia o no de obesidad y su tipo,
central o periférica.
TABLA 1 En 1985, la clasificación OMS incluyó cinco grupos:
Complicaciones ya desarrolladas (en porcentaje) en el momento de 1. Diabetes mellitus insulino dependiente
diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2
2. Diabetes mellitus no insulino dependiente con/sin
Enfermedad microvascular Retinopatía 21% obesidad
Neuropatía periférica Impotencia 66% 3. Diabetes mellitus gestacional
Disminución de los reflejos 49% 4. Diabetes mellitus por desórdenes en la nutrición
Disminución de la vibración 51% 5. Otros tipos
Hipertensión 65% Esta clasificación permaneció vigente hasta el año 1997,
Enfermedad macrovascular Ictus/AIT 38% en que fue revisada de nuevo por la OMS y la ADA, incor-
IAM 34%
porando nuevos datos epidemiológicos y etiológicos7,8. En la
ECG anómalo 33%
nueva clasificación se suprimieron los términos previos de
Vasculopatía periférica Ausencia de pulso pedio 45%
DMID y DMNID, por el riesgo de inducir confusión, dado
Claudicación intermitente 37%
que se ceñían a los requerimientos de insulina y no a la etio-
Cambios isquémicos en la piel 46%
patogenia particular en cada caso de DM. También la cate-
Adaptada de UK Prospective Diabetes Study 6. Complications in newly diagnosed type 2
diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. goría de DM causada por desórdenes de la nutrición se ex-
Diabetes Res 1990;13:1-11. cluyó, ya que las alteraciones nutricionales están expuestas
AIT: accidente isquémico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; ECG:
electrocardiograma. en otros de los nuevos apartados de la clasificación actual.

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DIABETES MELLITUS. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS

TABLA 2 TABLA 3
Clasificación de la diabetes mellitus (según la ADA) Otros tipos de diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 1 Defectos genéticos de la Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY 2)

función de la célula β
Generalmente con deficiencia absoluta de insulina por destrucción de células β, Cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3)
con dos subtipos:
Cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1)
1. Auntoinmune
Cromosoma 13, IPF-1 (MODY 4), otros
2. Idiopática
Mutación del ADN mitocondrial
Diabetes mellitus tipo 2 Defectos genéticos de la Insulinorresistencia tipo A
acción de la insulina
En la que el factor predominante puede ser: Leprechaunismo
1. La insulinorresistencia Síndrome de Rabson-Mendenhall
2. Alteraciones de la secreción de insulina Diabetes lipoatróficas
3. Ambas Enfermedades que afectan Pancreatitis agudas y crónicas
al páncreas exocrino
Traumatismo abdominal
Diabetes mellitus gestacional
Pancreatectomía
Otros tipos de diabetes mellitus Pancreopatía fibrocalculosa (antes incluida
Entre las que destacan las que se reflejan en la tabla 3 en desórdenes de la nutrición)
Hemocromatosis
Fibrosis quística
Neoplasias
Enfermedades Hipercortisolismo (Cushing)
endocrinológicas
Otra novedad interesante es que se conserva la categoría de Acromegalia
intolerancia a la glucosa (IG) postsobrecarga de glucosa por Feocromocitoma
vía oral y se introduce la variante de IG en el estado de ayu- Hipertiroidismo
nas (AGA). Hiperaldosteronismo (aldosteronoma)
Así pues, desde un punto de vista etiológico, la clasifica- Somatostatinoma
ción vigente1 puede observarse en la tabla 2. Glucagonoma
Diabetes inducida Diuréticos tiazídicos
por medicamentos
Hormonas tiroideas

Mecanismos etiopatogénicos Glucocorticoides

Ácido nicotínico
Pentamidina
Los estudios sobre la etiopatogenia de la diabetes son re-
Agonistas alfa-adrenérgicos
cientes, a pesar de la alta prevalencia de la enfermedad.
Agonistas beta-adrenérgicos
Dilantina
Diabetes post-infecciones Rubéola congénita
Genética Citomegalovirus
Formas poco comunes Síndrome de hombre rígido
DM tipo 1 de diabetes de naturaleza
Síndrome autoinmune contra la insulina (anticuerpos
autoinmune
La DM tipo 1 autoinmune o subtipo A de DM tipo 1 tiene contra la insulina)
una inequívoca base hereditaria cuyos argumentos son9-11: Anticuerpos antirreceptor de insulina
1. El análisis de concordancia/discordancia de aparición Otros síndromes que Síndrome de Down
ocasionalmente se asocian
de la enfermedad en gemelos monozigóticos (supuestamen- a diabetes Síndrome de Turner

te idénticos) respecto a dizigóticos. Síndrome de Klinefelter

2. Investigación de árboles genealógicos con varios indi-
viduos afectados por DM tipo 1.
3. Epidemiología observacional comparada de la inci-
dencia de este tipo de DM entre etnias con distinta compo-
sición genética y otros grupos poblacionales que con heren-
cia más o menos común residen en diferentes espacios
geográficos que varían en sus características físicas, cultura-
les, nutricionales y socioeconómicas.
4. Modelos animales con DM autoinmune espontánea
susceptible de análisis genético, como por ejemplo la rata BB
(de Bioinbreding) y el ratón NOD (Non Obese Diabetic).
La concordancia para padecer DM tipo 1A en gemelos
monocigóticos es mayor que en dicigóticos, pero no supera
el 50% de probabilidad (variación de 30% a 70% según di-
ferentes estudios) frente a un 6% en dicigóticos. Esta con-
cordancia incompleta sugiere que el componente genético
representa sólo una fracción importante del riesgo de pade-
cer esta forma.
Síndrome de Wolfram o DIDMOAD (diabetes insípida,
diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera)
Ataxia de Friederich
Corea de Huntington
Porfirias
Distrofia miotónica
Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Laurence Moon Biedl
Los loci DR y DQ (gen IDDM 1) de la región de clase II
del HLA tienen especial significación en la etiopatogenia de
las enfermedades autoinmunes y específicamente en la DM
de tipo 1. Múltiples estudios en diversos grupos étnicos, en
especial de raza caucásica, mostraron que el 90%-95% de los
sujetos con DM 1 son portadores de antígenos DR3 y/o
DR4 y cuyo estado heterocigoto confiere mayor susceptibi-
lidad que la simple posesión (DR3/X, DR4/X) de uno de

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)
ellos. Por el contrario, la frecuen- TABLA 4
Algunos genes potencialmente candidatos para inducción de resistencia insulínica
cia de dichos antígenos en la pobla-
ción no diabética no supera el
45%-55%. Respecto a los alelos DQ Metabolismo de la Metabolismo
glucosa/DM tipo 2
y DQB, las asociaciones más poten-
tes con DM tipo 1 en raza caucásica GLUT – 1
son el DQA1*501, DQB1*0201 y GLUT – 4
DQA1*0301, DQB1*0302. Estos Hexoquinasa II
haplotipos están presentes en el 40%
Fosfofructoquinasa
de los niños con DM de tipo 1A
Glucógeno sintetasa
frente a sólo el 2% en la población
sana de EEUU. Además de las aso- G-S 2 inhibidor
ciaciones al MHC de clase II, al Glucogenina
menos 17 locus diferentes pueden Calpaína – 10
contribuir a la vulnerabilidad a la Modificada de Pedersen O23.
diabetes de tipo 1A. Por ejemplo,
algunos polimorfismos en la región
promotora del gen de la insulina parecen explicar aproxima-
damente el 10% de la predisposición a este tipo de DM. En-
tre ellos está el gen IDDM 2 situado en el cromosoma 11 lo-
cus 11p15.5 y varios en el cromosoma 2: IDDM 7 (2q31-33),
IDDM 12 (2q33), IDDM 13 (2q34-35). Asimismo, existen
genes que parecen conferir protección contra el desarrollo
de la enfermedad. Por ejemplo, el haplotipo DQA1*0102,
DQB1*0602 está presente en el 20% de la población de
EEUU, pero es extremadamente raro en individuos con DM
de tipo 1A (menos del 1%).
DM tipo 2
La DM tipo 2 es una entidad poligénica y multifactorial en
cuyo desarrollo intervienen complejas y mal conocidas inte-
racciones gen – factores externos o ambientales (por ejemplo
nutrición, actividad física, grupo étnico). Numerosos estu-
dios han demostrado que en la DM tipo 2 existe una pre-
disposición genética mal definida y muy significativa12. El
estudio del componente genético en la DM resulta extraor-
dinariamente farragoso como sucede en las enfermedades de
base genética que no siguen un patrón mendeliano definido.
No obstante, la secuenciación del ADN humano permitirá
esclarecer mejor las enfermedades poligénicas como la DM.
Como otras enfermedades frecuentes, responde a un plante-
amiento genético poligénico con amplio espectro sindrómi-
co. Cada genotipo no tiene una expresión fenotípica única y
de forma contraria muchos genotipos pueden dar lugar a un
fenotipo si no similar, ciertamente muy parecido. Y aún hay
más, debido a condiciones ambientales, dos personas con el
mismo genotipo pueden no expresar el mismo fenotipo.
En los últimos años se ha producido una explosión en el
número de estudios relacionando la DMNID con genes es-
13,14
pecíficos como el de la glucoquinasa , ADN mitocon-
drial15, mutaciones raras de la insulina16, del receptor de in-
sulina17 y de otros genes18,19, la mayoría presentan una
asociación débil. El patrón MODY (Maturity Onset Diabetes
of the Young ) es un conjunto heterogéneo de síndromes hi-
perglucemiantes de comienzo (en general) antes de los 30
años, con herencia autosómica dominante y que frecuente-
mente está ligado a un defecto en el gen de la glucoquinasa
en el cromosoma 720,21 y a la región del gen de la adenosina
deaminasa en el cromosoma 2022, si bien se han descrito
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Vías de la
Acción de sensibilización/ Tejido
lipídico la insulina desensibilización adiposo/obesidad
insulínica
Lipasa IRS –1, 2 PPAR- γ2 Leptina
Shc Receptor de leptina
FABP2 ShcPI3-quinasa Receptores de leptina β2/β3 – receptores
adrenérgicos
Proteína quinasa (α, β) Proteínas UCP1, UCP2
NPY
Receptor NPY
Isoformas TNFα
Receptor TNFα
otros cuatro subtipos (MODY 3 a 6) con cuadros clínicos di-
ferentes, aunque todos ellos con diabetes23. La glucoquinasa
es una enzima clave en la secreción de insulina en respuesta
a la glucosa, habiéndose demostrado un defecto en la secre-
ción de insulina en muchos sujetos con patrón MODY24. Sin
embargo, no debemos olvidar que los defectos en un único
gen tan sólo representan de un 2% a un 5% del total de ca-
sos, debiendo existir una gran variedad de genes involucra-
dos así como factores ambientales, que han quedado bien do-
cumentados en estudios epidemiológicos25,26.
Entre los genes candidatos están los recogidos en la ta-
bla 4. Los genes relacionados con la sensibilidad y/o resis-
tencia a la insulina incluyen aquellos que codifican para el
receptor PPARγ y la glucoproteína de membrana PC-1. La
familia de receptores nucleares PPAR (peroxisome prolifera-
tion receptors) está directamente relacionada con la sensibi-
lidad a la insulina. Estos receptores se unen a una zona espe-
cífica en la región del promotor de los genes diana con el
receptor del ácido 9-cis-retinoico, formándose el heterodí-
mero PPAR-RXR. Existen tres isotipos conocidos: PPAR2α,
PPARβ, PPARγ. El PPARγ se expresa fundamentalmente en
el tejido adiposo y en menor medida colon, retina y sistema
inmune. El subtipo γ2 desempeña un papel crucial en la dife-
renciación adipocitaria y almacenamiento lipídico. Los áci-
dos grasos poliinsaturados y oxidados son potentes ligandos
para el PPARγ, como también algunos antidiabéticos de nue-
va generación (tiazolidindionas). También parece estimular
el PPARγ la lipólisis de los triglicéridos circulantes y la toma
de glucosa por los tejidos periféricos, aunque su función en
la mejora de la sensibilidad a la insulina es aún controverti-
da. Se han descrito mutaciones funcionales en la región co-
dificante del gen PPARγ227 en varias poblaciones, sin embar-
go la relación geno-fenotípica está todavía por demostrar de
forma convincente. Así, se ha establecido asociación entre el
polimorfismo Pro12Ala en el exón B del gen de PPARγ y una
mayor sensibilidad a la insulina, junto a una mayor deposi-
ción periférica de tejido adiposo28. También se ha descrito
interacción entre este gen y la ingesta de ácidos grasos de la
dieta, demostrando que cuando el cociente ácidos grasos po-
liinsaturados/saturados procedentes de la dieta es bajo, la
media del índice de masa corporal (IMC) en los portadores
de la mutación es mayor que en individuos con genotipo
20
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DIABETES MELLITUS. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS
normal29. En finlandeses, la sustitución Pro12Ala ha sido aso-
ciada con menor masa corporal y disminución en la actividad
del receptor comparado con los no portadores de este poli-
morfismo. Resultados preliminares sugieren que el riesgo de
padecer DM tipo 2 es menor en sujetos con el alelo Ala12 que
en los portadores del genotipo Pro12Pro30. El efecto del
polimorfismo Pro12Ala del receptor PPAR-γ-2 sobre la sen-
sibilidad a la insulina y el perfil lipídico también ha sido estu-
diado en España31, encontrándose asociación con niveles me-
nores de triglicéridos totales, insulina basal y mayor
sensibilidad a la insulina por el método HOMA (Homeostasis
Model Assessment) en mujeres. El HOMA, junto con su simi-
lar, el CIGMA (Continuous infusion of glucose with model assess-
ment), están basados en modelos matemáticos denominados
“estructurales”. Ambos proporcionan una medida semicuan-
titativa de la sensibilidad a la insulina (y de la función beta del
páncreas), de manera que un sujeto joven, delgado y sano
tendrá de promedio una sensibilidad a la insulina igual a 1 y
una función beta del páncreas del 100%. En un estudio fran-
cés, el polimorfismo Pro12Ala se asoció con incremento de
IMC, circunferencia de cintura y perfil lipídico aterogénico32.
La glucoproteína de membrana PC-1 inhibe la actividad
tirosina-quinasa del receptor de la insulina (fig. 1). La va-
riante polimórfica K121Q (sustitución de lisina por glutami-
na en el codón 121) se ha relacionado con resistencia insulí-
nica (RI) en estudios realizados en población de origen
caucásico33,34, si bien el resultado ha sido discordante entre
estudios35.
Respecto al polimorfismo del gen del β2-adrenoceptor
(Gln27Glu-β2-AR), que es el principal receptor lipolítico en
tejido adiposo blanco y, por tanto, con un papel muy impor-
tante en la movilización de lípidos, se ha encontrado recien-
temente asociación con la obesidad abdominal y riesgo de
intolerancia hidrocarbonada en varones, aunque no en muje-
res, lo que ya había sido visto en otras poblaciones no medi-
terráneas36,37.
Autoinmunidad
Numerosos argumentos apoyan que la DM tipo 1 es una en-
fermedad autoinmune. Entre ellos podemos destacar:
1. La insulitis: estudios de necropsia de 1910 demostra-
ron cambios como infiltración por “células inflamatorias” y
necrosis celular en el páncreas de individuos con DM. Suele
ser localizada o “parcheada”, alternándose áreas del páncre-
as con islotes afectados y otros escasamente o nada afectos de
insulitis.
2. La diabetes autoinmune experimental (NOD, BB): es
transferible a otros animales de la misma especie con células
T autorreactivas, pero no con suero del animal diabético, in-
dicando que todos los autoanticuerpos generados frente a la
célula β son marcadores de daño pero no patogénicos.
3. El trasplante (parcial) de páncreas entre gemelos mo-
nocigóticos puede ser infructuoso y el receptor rechazarlo si
no se acompaña de una eficaz terapia inmunosupresora.
4. La pérdida de tolerancia a antígenos de la célula β no
sólo ha sido documentada en el animal de experimentación,
sino en humanos.
21
TABLA 5
Autoanticuerpos en diabetes mellitus tipo 1: valor predictivo
Marcador Predicción de DM tipo 1
Historia familiar 3% IA-2-76-100
HLA 60% AAI 84
ICA > 20 JDF 53%
ICA + 2 otros autoanticuerpos 88%
ICA > 80 JDF 100%
GADA 61%
Adaptada de Ortega Rojo J, Guerrero Sánchez F, Rodríguez Hernández C, Mallado Gil JM,
Freire Macías JM, Aguilar Diosdado M. Utilidad de los marcadores de autoinmunidad en el
diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus. Anales de Medicina Interna
2000;17(Suppl):1:3-13.
GADA: anticuerpos antiácido glutámico descarboxilasa; ICA: anticuerpos anticélulas de los
islotes; JDF: unidades de la Juvenile Diabetes Foundation.
5. La detección de autoanticuerpos en el suero de estos
individuos prediabéticos señala la historia natural de la DM
tipo 1 y marca el daño a los islotes antes del declinar com-
pleto de la célula β y su fracaso insulinosecretor: anticélulas
de los islotes (ICA), anticuerpos antiinsulina (AAI), anti-
cuerpos anti-GAD (decarboxilasa del ácido glutámico) e IA-
2. El valor predictivo de alguno de ellos se resume en la ta-
bla 5.
6. Inmunidad humoral y DM tipo 1: la frecuente asocia-
ción de la DM tipo 1, a menudo con agregación familiar (en-
docrinopatía autoinmune múltiple) con otras enfermedades
órgano específicas autoinmunes endocrinológicas (tiroiditis
de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, adrenalitis-
Addison) o no (vitíligo, artritis reumatoide).
7. Asociación con antígenos HLA, como ya hemos co-
mentado anteriormente.
La DM tipo 1B es una enfermedad de baja prevalencia1.
Tiene preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroameri-
canos. No se ha descrito hasta el momento ningún fenóme-
no autoinmune asociado ni HLA. La evolución clínica es va-
riable, iniciándose también en ocasiones de forma aguda con
cetoacidosis y/o coma y pudiendo incluso remitir de forma
completa.
Indicios de que la DM tipo 2 tiene en parte sustrato in-
munológico comenzaron a aparecer a principios de la déca-
da de los 80. En 198638se dio a conocer la presencia con ma-
yor frecuencia de lo que cabría esperar de anticuerpos ICA
en sujetos adultos finlandeses que previamente habían sido
considerados diabéticos tipo 2. Entonces se acuñó el térmi-
no de DM tipo 1 “latente”. El suero de estos mismos pa-
cientes fue analizado de nuevo 7 años después39. Los sujetos
incluidos en el estudio eran mayores de 35 años en el mo-
mento del diagnóstico e inicialmente habían presentado dia-
betes no cetósica sin precisar insulina durante al menos 6
meses. Se determinaron en el suero marcadores de autoin-
munidad: anticuerpos anti-GAD, ICA y anticuerpos antiti-
roideos entre otros. También se hizo estimulación con glu-
cagón de secreción de péptido C para distinguir a los sujetos
insulinodeficientes de los no deficientes. Los resultados fue-
ron concluyentes. Los sujetos con insulinodeficiencia fueron
positivos en un 75% para anti-GAD, frente a un 12% de los
no insulinodeficientes. Además, los anti-GAD resultaron ser
un predictor más potente de deficiencia de insulina que los
anticuerpos anticélulas parietales.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

TABLA 6 prevenirse con nicotinamida. El efecto protector de la nico-

Anti-GAD e ICA en sujetos diagnosticados recientemente de diabetes tipo 2
Autoanticuerpos n Prevalencia (%)
ICA 213
Anti-GAD 361
ICA + anti-GAD 144
UKPDS. Tomada de Turner R, Stratton I, Manley S, et al41.
El grupo LADA (Latent Autoimmune Diabetes in the
Adult) ha producido confusión a la hora de clasificar a los su-
jetos adultos en diabéticos de tipo 1 ó 2. Los resultados de los
primeros estudios han sido confirmados con posterioridad
en la población general, de tal forma que se ha observado
que el 10%-15% de los diabéticos adultos tienen un patrón
LADA. Asimismo, se ha observado que el 25% de estos su-
jetos tienen otros marcadores autoinmunitarios diferentes de
los anti-GAD: ICA, anticuerpos frente a insulina o anti-
ICA512/IA240.
En el estudio UKPDS41 también se cuantificaron auto-
anticuerpos. Los ICA y anti-GAD fueron determinados en el
momento del diagnóstico en individuos etiquetados previa-
mente como diabéticos tipo 2. Los resultados pueden verse
en la tabla 6. La presencia de autoanticuerpos se correlacio-
nó especialmente con edad más joven y características feno-
típicas de diabetes tipo 1 como menor índice de masa corpo-
ral y función de la célula beta reducida. En casi todos los
grupos de edad, la mayoría de sujetos precisó insulina.
Factores ambientales
tinamida sugiere que las nitrosaminas actúan reduciendo es-
pecíficamente el contenido celular en NAD (Nicotinamide
6,0 Adenine Dinucleotide). También han despertado sospechas
10,0 fundadas de la relación alimentación – riesgo de DM tipo 1
4 las proteínas de la leche de vaca.
Se ha sugerido que en la DM tipo 2 determinadas defi-
ciencias dietéticas como las vitamínicas y minerales pueden
contribuir al desarrollo de diabetes42, y que la producción
exagerada de radicales libres puede contribuir a la alteración
en la homeostasis hidrocarbonada. La administración de vi-
taminas C y E en pacientes con diabetes parece mejorar el
control glucémico43,44. También los suplementos de magne-
sio parecen mejorar la secreción de insulina en el diabético45.
En cambio, los suplementos de cromo, si bien parecen au-
mentar la secreción de insulina en animales de experimenta-
ción y niños malnutridos, no parecen tener efectos significa-
tivos en el adulto diabético46.
Las dietas con alto contenido en grasas y pobres en car-
bohidratos se han asociado al desarrollo de DM tipo 247. En
estudios de la década de los 90 se encontraron riesgos relati-
vos muy elevados para desarrollo de diabetes con dietas con
alto contenido en grasas48,49. Sin embargo, los resultados de
otros estudios han sido discordantes. Así, en el estudio NHS
(Nurses Health Study) el riesgo resultó menor con dietas ricas
en grasas vegetales y poliinsaturadas pero no hubo mayor
riesgo con dietas ricas en grasas saturadas50. Respecto a los
carbohidratos, no se ha encontrado asociación con riesgo de
diabetes. En cambio la fibra podría ser factor protector fren-
te a DM tipo 251,52. Finalmente, la ingesta de alcohol en can-
tidades moderadas puede ser protectora53.

Numerosos datos clínico-epidemiológicos en humanos y ex- Actividad física

perimentales en modelos animales indican que ciertos virus En múltiples estudios ha quedado probada la asociación de for-
pueden desempeñar un papel importante entre los determi- ma independiente del sedentarismo, con mayor prevalencia e
nantes etiológicos no genéticos de la DM tipo 19,10. La evi- incidencia de DM tipo 2, tanto en hombres como mujeres54,55.
dencia más firme proviene de la observación prospectiva de El ejercicio físico parece tener efecto reductor sobre la resis-
una elevada incidencia de DM tipo 1 en niños o adolescen- tencia a la insulina56, actuando a diferentes niveles: aumento de
tes que habían padecido el síndrome de embriopatía fetal por transportadores de glucosa (Glut - 4) y del flujo capilar e in-
infección intraútero por el virus de la rubéola. Otros virus cremento de la actividad enzimática postreceptor57.
han sido implicados en la etiología
de la DM tipo 1. Los de mayor sig-
nificación son enterovirus (Coxac- TABLA 7
Estudios sobre hábitos dietéticos y ejercicio
kie B4), Epstein-Barr, citomegalo-
virus y el virus de la parotiditis, Estudio Seguimiento/años Incidencia acumulada Reducción riesgo %
además del de la rubéola. Malmö (Suecia) 1991 6 C: 21,4% D + E: 51%
Otras circunstancias en el perío- D + E: 10,6%
do neonatal, como el distrés respi- Da Quing (Est. Vida) 1997 6 C: 67,7% D: 31%
ratorio neonatal, el nacimiento por D: 43,8% E: 46%
cesárea o el peso reducido para la E: 41,1% D + E: 42%
edad gestacional, podrían ser po- D + E: 46%
tenciales factores de riesgo. Finlandés (Est. Vida) 2001 3,2 C: 23% 58%
D + E: 11%
Dieta DPP (Est. Vida) 2002 2,8 C: 28,9% D + E: 58% (> 60 años, 71)
Ciertas observaciones en experi- D + E: 14,4% M: 31%
mentación animal9,10 han sugerido M: 21,7%
un efecto tóxico de nitrosaminas Look Ahead 12 ? ?
(aditivos alimentarios) sobre las cé- C: control; D: dieta; E: ejercicio; M: metformina; IG: intolerancia glucídica. Modificada de Pallardo Sánchez LF, Herranz de la
Morena L. Prevención de la diabetes mellitus tipo 2 y de sus complicaciones microangiopáticas. Cardiovas Risk Factors
lulas β del páncreas, que podría 2003;12(2):112-26.

968 Medicine 2004; 9(16): 963-970 22

01 ACTUALIZACION 963-970 27/9/04 15:53 Página 969

DIABETES MELLITUS. CONCEPTO, CLASIFICACIÓN Y MECANISMOS ETIOPATOGÉNICOS

En los estudios de prevención de diabetes (tabla 7), una como Puerto Rico la incidencia es alta (14/100.000/año), como
actividad física de grado moderado o superior en conjunción también en Cerdeña (cuenca mediterránea), con una inciden-
con una dieta saludable se mostró efectiva en la prevención cia similar a Finlandia.
de la diabetes. También en ciertos estudios epidemiológicos
la actividad física ha sido asociada con una reducción en el
riesgo de enfermedad cardiovascular58. Recientemente se ha Bibliografía
publicado un estudio59 en mujeres menopáusicas, libres al
inicio de enfermedad cardiovascular establecida o cáncer, • Importante •• Muy importante
que fueron seguidas durante 5,9 años. Se pretendía compro-
bar el efecto que la actividad física total, el número de horas ✔ Metaanálisis
semanales que se permanecía sentado o en cama, así como el ✔ Ensayo clínico controlado
efecto de caminar a paso rápido o la realización de otro tipo ✔ Epidemiología
de ejercicio físico más intenso, tenían sobre la incidencia de
eventos cardiovasculares. Los autores utilizaron como “uni- ✔1. •• American Diabetes Association (ADA): Clinical Practice Re-
commendations 2003. Report of the Expert Committee on the
dad de gasto energético” el MET (equivalente metabólico Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care
2003;26(Suppl 1);S5-S20.
cuya unidad equivale a un consumo de O2 de 3,5 ml/kg/min
y es aproximadamente igual al gasto energético en reposo;
✔
2. •• Goday A. Serrano Rios M. Epidemiología de la diabetes melli-
tus en España. Revisión crítica y nuevas perspectivas. Med Clin
(Barc) 1994;120:306-15.
caminando a 5 km/h, equivale a 3,3 MET aproximadamen-
te). El estudio demostró que, al menos en las mujeres meno-
✔
3. Useros A. Prevalencia de la diabetes mellitus en la provincia de Vallado-
lid. Citado en Serrano Rios M. Epidemiología de la diabetes mellitus: re-
flexiones sobre algunos estudios realizados en España y sugerencias para
páusicas, caminar durante 2,5 horas a la semana puede ir aso- el futuro. Jornadas Internacionales de la Fundación Valgrande 1988;
ciado con una reducción de hasta el 30% en la incidencia de 8:115-44.
eventos coronarios, si bien este porcentaje se redujo cuando ✔
4. Franch Nadal J, Álvarez Torrices JC, Álvarez Guisasola F, Diego Do-
mínguez F, Hernández Mejía R, Cueto Espinar A. Epidemiología de la
el ejercicio no fue vigoroso, como por ejemplo andar a paso diabetes mellitus en la provincia de León. Med Clin (Barc) 1993;98:607-
11.
rápido.
En otro estudio60 diseñado con la finalidad de dar res- ✔
5. Vázquez JA, Gaztambide S, Soto-Pedre E. Estudio prospectivo a 10 años
sobre la incidencia y factores de riesgo de diabetes mellitus tipo 2. Med
puesta a las preguntas de cuánto ejercicio es suficiente y cuál Clin (Barc) 2000;115:534-9.

es el óptimo, sobre pacientes de ambos sexos, sedentarios, ✔

con sobrepeso o ligera obesidad, dislipidémicos y sin hiper-
tensión arterial, se confirmó el efecto favorable sobre el per-
fil lipídico, siendo éste mayor cuanto mayor el ejercicio físi-
co, importando más la cantidad que la intensidad.
Aunque todavía está por evaluar con precisión, el ejerci-
cio físico no solamente reduce el contenido de grasa corpo-
ral total, sino también el de grasa intraabdominal (caracterís-
tica esencial de la forma de obesidad más perjudicial, la
abdominal – obesidad-A), lo que también evidencia una re-
ciente investigación realizada en mujeres postmenopáusi-
cas61.
Finalmente, el entrenamiento físico en pacientes con
cardiopatía isquémica62 mejora la vasodilatación dependien-
te del endotelio (tanto en arterias coronarias como en vasos
de resistencia).
Otros factores: clima y emigración
Algunos factores han sido sugeridos por estudios epidemio-
lógicos comparativos de incidencia entre países de “clima
frío” (Finlandia, Suecia, Noruega) y clima templado (área
mediterránea) o situados próximos al ecuador (Perú, Ecua-
dor o India). Así, Finlandia con una incidencia de 50 nue-
vos casos/100.000 habitantes/año contrasta con Grecia
(3/100.000/año) o la América andina (Perú 0,9/100.000/año),
favoreciendo la hipótesis de un efecto norte-sur o de distancia
al ecuador, en el que la temperatura y otros cambios climato-
lógicos asociados como grado de humedad, índice pluviométri-
co o diferencias térmicas estacionales podrían crear las condi-
ciones ambientales de mayor o menor susceptibilidad. Esta
sugerente hipótesis es sin embargo difícil de mantener hoy en
día, por la gran abundancia de datos epidemiológicos recientes,
que demuestran por ejemplo que en algunos países tropicales
6. Kannel WB. Factores de riesgo de coronariopatía: actualización del estu-
dio de Framingham. Hosp Pract 1991;6:45-55.
✔
7. •• World Health Organization: Diabetes Mellitus Report of a who
Study Group Genova. WHO 1985 (Tech Rep Ser 727).
✔
8. • Wahl P, Savage P, Psaty B, Orchard T, Robbins J, Tracy R. Dia-
betes in older adults: comparison of 1997 American Diabetes Asso-
ciation classification of diabetes mellitus with 1985 WHO classifi-
cation. Lancet 1998;352:1012-5.
✔
9. Chowdhury TA, Mijovicah CH. Etiology of type 1 Diabetes Mellitus.
Ballieres Best Pract Res. Clinics in Endocrinology and Metabolism
1999;13:181-95.
✔
10. Serrano Ríos M, Martínez Larrad MT. Diabetes tipo 1: Etiopatogenia.
En: Jara Albarran A, editor. Endocrinología. Ed. Panamericana. Cap. 60.
p. 465-78.
✔
11. Buzzetti R, Quatrocchi CC, Nistico L. Dissecting the Genetics of type 1
Diabetes: Relevance for clustering and differences in incidence. Diab
Metab Rev 1998;14:111-28.
✔
12. Kahn CR. Banting lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of
type II diabetes. Diabetes 1984;43:1066-84.
✔
13. Vionnet N, Stoffel M, Takeda J, Yasuda K, Bell GI, Zooali H, et al. Non-
sense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non insulin-de-
pendent diabetes mellitus. Nature 1992;356:721-2.
✔
14. •• Froguel P, Zouali H, Vionnet N, Velho G, Vaxillaire M, Sun F,
et al. Familial hyperglycaemia due to mutations in glucokinase: de-
finition of a new subtype of non-insulin-dependent (type 2) diabe-
tes mellitus. N Engl J Med 1993;328:697-702.
✔
15. Alcolado JC, Majid A, Brockington M, Sweeney MG, Morgan R, Rees A,
et al. Mitochondrial gene defects in patients with NIDDM. Diabetologia
1994;37:372-6.
✔
16. Bell GI. Molecular defects in diabetes mellitus. Lilly Lecture 1990. Dia-
betes 1991;40:413-22.
✔
17. •• Taylor SI, Cama A, Accili D, Barbetti F, Quon MJ, Sierra ML,
et al. Mutations in the insulin receptor gene. Endocr Rv 1992;13:
566-95.
✔
18. •• Groop LC, Kankuri M, Schalin-Jantti C, Ekstrand A, Nikula-
Ijas P, Widen E, et al. Association between polymorphism of the
glycogen synthase gene and non-insulin-dependent diabetes melli-
tus. N Engl J Med 1993;328:10-4.
✔
19. Baker WA, Hitman GA, Hawrami K, McCarthy MI, Riikonen A, Tuo-
milehto-Wolf E, et al. Apolipoprotein gene polymorphism; a new gene-
tic marker for type 2 (non-insulin-dependent) diabetic subjects in Nauru
and South India. Diabetic Med 1994;11:947-52.
✔
20. Velho G, Froguel P, Clement K, Pueyo ME, Rakotoambinina B, Zouali
H, et al. Primary pancreatic beta-cell secretory defect caused by muta-
tions in glucokinase gene in kindreds of maturity onset diabetes of the
young. Lancet 1992;340:444-8.
✔
21. •• Bennet PH, Bogardus C, Zimmet P, Tuomilehto J. The epide-
miology of non-insulin dependent diabetes-non obese and obese.
En: Alberti KGMM, DeFronzo R, Keen H, Zimmet P, editors. In-

23 Medicine 2004; 9(16): 963-970 969

01 ACTUALIZACION 963-970 27/9/04 15:53 Página 970

ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (IV)

ternational Textbook of Diabetes Mellitus. London: Wiley, 1992;

p.147-76.
✔
41. •• Turner R, Stratton I, Manley S, Horton V, Zimmet P, Mackay
I, et al. UKPDS2 Autoantibodies to islet-cell cytoplasm and gluta-
✔
22. Bell GI, Xiang KS, Newman MV, Wu S-H, Wright LG, Fajans SS, et al.
Gene for noninsulin-dependent diabetes mellitus (maturity-onset diabe-
mic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type
2 diabetes. Lancet 1997;350:1288-93.
tes of the young subtype) is linked to DNA polymorphism on human ch-
romosome 20q. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:1484-8.
✔
42. Meneilly GS. Pathophysiology of type 2 diabetes in the elderly. Clin Ge-
riatr Med 1999;15:239-53.
✔•
23. Pedersen O. Genetic components of insulin resistance. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1999;107:113-8.
✔
43. Paolisso G, D’Amore A, Balbi V, Volpe C, Galzerano D, Giugliano D, et
al. Plasma vitamin C affects glucose homeostasis in healthy subjects and
✔
24. Cox NJ, Kun-San X, Fajans SS, Bell GI. Mapping diabetes-susceptibility in non-insulin dependent diabetics. Am J Physiol 1994;266:E261-8.
genes:lessons learned from search for DNA marker for maturity-onset
diabetes of the young. Diabetes 1992;41:401-7.
✔
44. Paolisso G, D’Amore A, Galzerano D, Balvi V, Giugliano D, Varicchio
M, et al. Daily vitamin E supplements improve metabolic control but not
✔
25. Zimmet P. Diabetes epidemiology as a trigger to diabetes research and
care. Diabetologia 1999;42:499-518.
insulin secretion in elderly tipe II diabetic patients. Diabetes Care 1993;
16:1433-7.
✔
26. De Courten M, Bennett PH, Tuomilehto J, Zimmet P. Epidemiology of
NIDDM in non-Europids. En: Alberti KGMM, Zimmet P, DeFronzo
✔
45. Paolisso G, Passariello G, Pizza G, Marrazzo G, Giunta R, Sgambato S,
et al. Dietary magnesium supplements improve β-cell response to gluco-
RA, Keen H, editors. International Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd se and arginine in elderly non-insulin dependent diabetic subjects. Acta
ed. Chichester: Wiley, 1997; p. 143-70. Endocrinol 1989;121:16-20.
27. Deeb SS, Fajas L, Nemoto M, Pihlajamaki J, Mykkanen L, Kuusisto J, et
al. A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased
✔
46. Uusitupa MI, Mykkanen L, Siitonen O, Laakso M, Sarlund H, Koleh-
mainen P, et al. Chromium supplementation in impaired glucose tole-
receptor activity, lower activity mass index and improved insulin sensiti- rance of elderly: Effects on blood glucose, plasma insulin, C-peptide and
vity. Nat Gen 1998;20:284-7. lipid levels. Br J Nutr 1992;68:209-16.
✔
28. Frederiksen L, Brodbaek K, Fenger M, Jorgensen T, Borch-Johsen K,
Madsbad S, et al. Comment: studies of the Pro12Ala polymorphism of
✔
47. • Manson JE, Spelsberg A. Primary prevention of non-insulin-de-
pendent diabetes mellitus. Am J Prev Med 1994;10:172-84.
the PPAR-gamma gene in the Danish MONICA cohort: homozygosity
of the Ala allele confers a decreased risk of the insulin resistance syndro-
✔
48. Marshall JA, Hoag S, Shetterley S, Hamman RF. Dietary fat predicts
conversion from impaired glucose tolerance to NIDDM. Diabetes Care
me. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3989-92. 1994;17:50-6.
✔
29. Luan J, Browne PO, Harding AH, Halsall DJ, O’Rahilly S, Chatterjee
VK, et al. Evidence for gene-nutrient interaction at the PPARgamma lo-
✔
49. Marshall JA, Hamman RF, Baxter J. High fat, low carbohidrate diet and
the etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. San Luis Valley
cus. Diabetes 2001;50:686-9. Diabetes Study. Am J Epidemiol 1991;134:590-603.
✔
30. Altshuler D, Hirschhorn JN, Klannemar, Lindgren CM, Vohl MC, Ne-
mesh J, et al. The common PPARgamma Pro12Ala polymorphism is as-
✔
50. Salmeron J, Hu FB, Manson JE. Dietary fat intake and risk of type 2 dia-
betes in women. Am J Clin Nutr 2001;73:1019-27.
sociated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat Gen 2000;26:76-80. ✔
51. Salmeron J, Ascherio A, Rimm EB, Colditz GA, Spiegelman D, Jenkins
✔
31. González Sánchez JL, Serrano Ríos M, Fernández Pérez C, Laakso M,
Martínez Larrad MT. Effect of the Pro12Ala polymorphism of the pero-
DJ, et al. Dietary fiber, glycemic load and risk of NIDDM in men. Dia-
betes Care 1997;20:545-50.
xisome proliferator-activated receptor γ-2 gene on adiposity, insulin sen-
sitivity and lipid profile in the Spanish population. Eur J Endocrinol
✔
52. Meyer KA, Kushi LH, Jacobs DR, Slavin J Jr, Sellers TA, Folsom AR.
Carbohydrates, dietary fibre and incidence of type 2 diabetes in older
2002;147:495-501. women. Am J Clin Nutr 2000;71:921-30.
✔
32. Meirhaeghe A, Fajas L, Helbecque N, Cottel D, Auwerx J, Deeb SS, et
al. Impact of the peroxisome proliferator-activated Pro12Ala polimorp-
✔
53. Perry IJ, Wannamethee SG, Walker MK, Thomson AG, Whincup PH,
Shaper AG. Prospective study of risk factor for development of non-
hism on adiposity, lipids and non-insulin-dependent diabetes mellitus. insulin dependent in middle aged British men. Br Med J 1995;310:
Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:195-9. 560-4.
✔
33. Gu HF, Almgren P, Lindholm E, Frittitta L, Pizzuti A, Trischitta V, et
al. Association between the human glycoprotein PC-1 gene and elevated
✔
54. Tuomilehto J, Tuomilehto-Wolf E, Zimmet P, Alberti KGMM,
Knowler WC. Primary prevention of diabetes mellitus. En: Alberti
glucose and insulin levels in a paired-sibling analysis. Diabetes 2000;49: KGMM, Zimmet P, DeFronzo RA, Keen H, editors. International
1601-3. Textbook of Diabetes Mellitus. 2nd ed. Chichester: Wiley, 1997; p.
✔
34. Kubaszek A, Pihlajamaki J, Karhapaa P, Vauhkonene I, Laakso M. The 1799-827.
K121Q Polymorphism of the PC-1 gene is Associated With Insulin Re-
sistance but not With Dyslipemia. Diabetes Care 2003;26:464-7.
✔
55. Kriska A, Bennett PH. An epidemiological perspective of the relationship
between physical activity and NIDDM: from activity assessment to inter-
✔
35. González Sánchez JL, Martínez Larrad MT, Fernández Pérez C, Kubas- vention. Diabetes Metab Rev 1992;8:355-72.
zek A, Laakso M, Serrano Ríos M. K121Q PC-1 Gene polymorphism is
not associated with insulin resistance in a spanish population. Obes Res
✔
56. Harding AH, Williams DE, Hennings SH, Mitchell J, Wareham NJ. Is
the Association between dietary fat intake and insulin resistance modified
2003;11:603-5. by physical activity? Metabolism 2001;50:1186-92.
✔
36. González Sánchez JL, Proenza AM, Martínez Larrad MT, Ramis JM,
Fernández Pérez C, Palou A, et al. The glutamine 27 glutamic acid poly-
✔
57. Sigal RJ, Kenny GP, Koivisto VA. Exercise and diabetes mellitus. En:
Pickup JC, Williams G, editors. Textbook of diabetes. 3.a ed. Oxford:
morphism of the β2-adrenoceptor gene is associated with abdominal obe- Blackwell Science, 2003;37: p. 1-19.
sity and greater risk of impaired glucose tolerance in men but not in wo-
men: a population-based study in Spain. Clin Endocrin 2003;59:1-6.
✔
58. Berlin JA, Colditz GA. A meta-analysis of Physical Activity in the
Prevention of Coronary Heart Disease. Am J Epidemiol 1990;132:
✔
37. Ishiyama-Shigemoto S, Yamada K, Yuan X, Ichikawa F, Nonaka K. As- 612-28.
sociation of polymorphisms in the beta2-adrenergic receptor gene with
obesity, hypertriglyceridemia, and diabetes mellitus. Diabetologia 1999;
✔
59. Manson JE, Greenland P, LaCroix AZ, Stefanick ML, Mouton CP,
Oberman A, et al. Walking Compared with Vigorous Exercise for the
42:98-101. Prevention of Cardiovascular Events in Women. N Engl J Med 2002;
✔
38. Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent 347:716-72S.
type I diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis. Diabetes
1986;35:237-41.
✔
60. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, Knetzger KJ, Wharton MB, Mc-
Cartney JS, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plas-
✔
39. Tuomi T, Groop LC, Zimmet PZ, Rowley MJ, Knowles W, Mackay IR. ma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347:1483-92.
Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune dia-
betes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease.
✔
61. Irwin ML, Yasui Y, Ulrich CM, Bowen D, Rudolph RE, Schwartz RS, et
al. Effect of exercise on total and intra-abdominal body fat in postmeno-
Diabetes 1993;42:358-62. pausal women. JAMA 2003;289:323-30.
✔
40. Zimmet P, Turner R, McCarty D, Rowley M. Crucial Points at Diagno-
sis. Type 2 diabetes or slow type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22(S2):
✔
62. Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, Linke A, Hofer J, Erb S, et al. Effect of
exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery
B59-64. disease. N Engl J Med 2000;342:454-80.

970 Medicine 2004; 9(16): 963-970 24