Anestésicos Inhalados

Anestésicos Inhalados
Dra Xiomara Orrego

MR Anestesiología y Reanimación
Contenido
• Historia
• Criterios de Valoración Anestésica
• Mecanismos de acción Propuestos
• Características de los Anestésicos Inhalados
• Clasificación de los Anestésicos Inhalados
• Propiedades Biofísicas
• Factores determinantes de la transferencia de Gases
• Distribución
• Metabolismo
• Biotransformación y Toxicidad
• Efectos Medioambientales
• Recuperación tras Anestesia
Introducción
• Su uso es popular debido a la
facilidad de administración, la
capacidad de profundizar o aclarar
la anestesia rápidamente y
generalmente tiene un perfil de
efecto secundario benigno
• A pesar del uso clínico generalizado

de los anestésicos generales,
nuestro conocimiento actual de sus
mecanismos moleculares, celulares
y de red es incompleto.
Historia
Nysora (2022) Anestésicos inhalados, NYSORA. Available at: https://www.nysora.com/es/anest%C3%A9sicos-inhalados/#toc_1--HISTORIA (Accessed: 23 January 2024).
Historia
La primera monografía que informó acerca del trabajo experimental
sobre los mecanismos anestésicos, que proponía una teoría de acción
anestésica de elución de lípidos fue publicada solo 6 meses después de
la demostración pública de Morton
Hans Winterstein resumió la diversidad de las teorías anestésicas

enumerando más de 600 referencias bibliográficas
La correlación Meyer-Overton de la potencia anestésica con la

solubilidad en aceite de oliva interpretada para indicar que los lípidos
probablemente eran la diana del anestésico.
PEROUANSKY, M. (2020) ‘Anestésicos inhalatorios: mecanismos de acción’, in Miller Anestesia. 9th edn. Elsevier, pp. 587–613.
CAM
• Las potencias de los anestésicos inhalatorios para provocar
inmovilización fueron establecidas en la década de los sesenta en
los estudios clásicos de Eger
• CAM: Presión atmosférica de los anestésicos inhalatorios
requerida para evitar el movimiento en respuesta a un estímulo
nocivo definido en el 50% de las personas.
• Evolucionó hacia un paradigma unitario de acción anestésica y
también reflejó las prioridades de la práctica clínica.
• Es análoga a la concentración plasmática para un efecto del 50%
(CE50) de los anestésicos intravenosos
• Proporcionó una norma universal para medir un criterio de
valoración anestésico definido, posibilitando comparaciones
importantes de los resultados experimentales y acelerando la
investigación clínica y de laboratorio de los mecanismos
anestésicos
CAMBIO DE LOS MECANISMOS LIPÍDICOS
A LOS PROTEICOS
• A finales de la década de los 70 comenzó un cambio de los mecanismos

lipídicos a los proteicos: descubrimientos de Franks y Lieb, que demostraron
que los lípidos eran dianas improbables y que las dianas proteicas también
eran indicativas de la correlación
• La identificación de fármacos hidrófobos que no cumplen la correlación de

Meyer-Overton.
• Hoy en día, existe una aceptación generalizada de la idea de que las bicapas
lipídicas permanecen fundamentalmente inalteradas por los anestésicos
generales y que las proteínas son las dianas moleculares de interés
Criterios de Valoración
Anestésico
• La anestesia consta de componentes o

subestados separables y, al menos,
parcialmente independientes, cada uno de los
cuales implica mecanismos distintos, pero
posiblemente superpuestos en diferentes
áreas del sistema nervioso central (SNC) y con
variaciones en las potencias relativas entre
sustancias específicas.
Inmovilidad
• En los 25 años transcurridos desde la

identificación de la médula espinal como
el sitio de inmovilidad provocada por los
anestésicos, la investigación se ha
centrado en los abordajes
farmacológicos, genéticos y de redes
complejas
Inconsciencia
• La pérdida de conciencia (o hipnosis) es un signo patognomónico del inicio de la anestesia.
• Podría describirse con mayor precisión como falta de capacidad de respuesta.
• Se pueden dividir en las que abordan los cambios «de abajo arriba» en los circuitos del tronco
encefálico que controlan la activación cerebral, frente a los cambios «de arriba abajo» en los
circuitos talamocorticales que integran la información.
• Mecanismo de arriba abajo: anestésico actúa directamente sobre el circuito talamocortical.
• Mecanismo de abajo arriba: modulación anestésica de los núcleos de activación cerebral subcortical.
Amnesia
• Se logra con concentraciones anestésicas más bajas (CAM ∼0,25) que las requeridas para la inconsciencia
(CAM ∼0,5).
• En conjunto, estos resultados implican efectos sobre la función del lóbulo temporal medial, incluido el
hipocampo, en la anulación de la memoria explícita por los anestésicos.
• Los efectos sobre otras estructuras, como la amígdala, pueden resultar de interés para la alteración anestésica
de la memoria implícita
• Es probable que surja de múltiples cambios a nivel celular.
• La mejora de la inhibición gabaérgica puede explicar una parte considerable del efecto del isoflurano sobre la
memoria.
• Otras dianas contribuyentes pueden consistir en nAChR, canales de HCN y sinapsis glutamatérgicas
excitadoras.
Dianas Propuestas
Es difícil identificar los puntos de unión de los anestésicos inhalatorios en proteínas diana por:
•Sus interacciones de baja afinidad.
•La escasez de estructuras de resolución atómica de proteínas diana farmacológicamente
relevantes.
•La falta de antagonistas específicos.
La mayoría de los puntos de unión de los anestésicos han sido identificados en proteínas modelo
bien caracterizadas como luciferasa y albúmina.
Estos estudios indican que los anestésicos se unen en cavidades con interacciones químicas no
covalentes polares y no polares.
Canales iónicos regulados por ligando
• Potenciación de los receptores inhibidores
• - GABAA: principales canales de Cl− regulados por
transmisor en la neocorteza y la alocorteza.
• - GlyR desempeñan su función en la médula espinal con
cierto solapamiento en el diencéfalo y el tronco
encefálico.
• Los receptores 5-HT3 permeables a catión

relacionado son potenciados de modo similar por
los anestésicos volátiles. Intervienen en los reflejos
autónomos y probablemente contribuyen a las
propiedades eméticas de los anestésicos volátiles.
Inhibición de los receptores acetilcolina y
glutamato excitadores
• En el SNC, los nnAChR son principalmente presinápticos y pasan cationes cuando son activados y por tanto
despolarizan el potencial de membrana.
• Los receptores NMDA son un subtipo principal de receptor postsináptico de receptores ionótropos para
glutamato, el principal neurotransmisor excitador en el SNC.
• Los anestésicos inhalatorios no halogenados, como el xenón, el óxido nitroso y el ciclopropano,

deprimen la transmisión sináptica glutamatérgica en la región postsináptica mediante bloqueo del
receptor glutamato NMDA
• Receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA): inhibidos débilmente por los

anestésicos inhalatorios.
• Receptores de cainato: potenciados por los anestésicos inhalatorios
Canales iónicos regulados por voltaje y otros
• Inhibición de canales de Na+ excitadores: • • Inhibición de canales de Ca2+:
- Conducción axónica. - Transmisión sináptica.
- Integración sináptica. - Expresión de genes.
- Excitabilidad neuronal. - Citotoxicidad.
El isoflurano y otros anestésicos volátiles inhiben las - Acoplamiento excitación-contracción muscular.
isoformas principales de los canales de Na+ de los
mamíferos:
- Neuronales (Nav1.2).
- Del músculo estriado (Nav1.4). • La inhibición de los canales de Ca2+ regulados por voltaje
presinápticos acoplada |a liberación de transmisor
- Cardíacos (Nav1.5) podría ser el mecanismo de reducción de la transmisión
- Isoforma periférica (Nav1.8) excitadora por anestésicos volátiles.
• La predisposición a la hipertermia maligna
(desencadenada sobre todo por halotano), se asocia a
• Canales de K+ y canales de HCN:
mutaciones en RyR y en el canal de Ca2+ tipo L.
- Excitabilidad eléctrica.
- Contractilidad muscular.
- Liberación de neurotransmisor.
Mecanismos de señalización intracelulares
• Receptores acoplados a proteína G: • Fosforilación de proteínas:
- Regulan multitud de efectores anterógrados para controlar - La familia proteína cinasa C (PKC) está implicada en la
las concentraciones de segundos mensajeros citosólicos regulación de muchos canales iónicos y receptores.
como Ca2+, monofosfato de adenosina cíclico y trifosfato de
inositol.
- Regulan proteínas efectoras como canales iónicos y El halotano y el sevoflurano potencian la
enzimas actividad de algunas isoformas PKC y estimulan
la fosforilación de sustratos PKC específicos.
Los fármacos que actúan a través GPCR, como
agonistas opioides µ y receptores α2-
Isoflurano, propofol y ketamina reducen la
adrenérgicos, pueden alterar la sensibilidad
fosforilación de puntos activadores en
anestésica (reducen la CAM).
receptores glutamato NMDA y AMPA.
Los anestésicos inhalatorios pueden alterar de
modo directo también la vía de señalización
GPCR.
Mecanismos Celulares
Excitabilidad neuronal:
• Los anestésicos inhalados afectan la excitabilidad neuronal, la cual está determinada por el potencial de
membrana en reposo, el umbral del potencial de acción y la resistencia de la aferencia.
• En el caso de motoneuronas medulares, el halotano tiene poco efecto, mientras que las neuronas piramidales del
hipocampo muestran cambios complejos en su excitabilidad, con posibles aumentos o disminuciones en el
umbral.
• En neuronas del tálamo, se observa hiperpolarización con isoflurano, atribuida a una mayor conductancia de K+.
• Las motoneuronas y neuronas del locus coeruleus también experimentan efectos similares, involucrando un
canal K2P de tipo TASK.
En General…
Características de los Anestésicos Inhalados
Velocidad, estado gaseoso y vía de administración
• Fármacos de acción más rápida
• La inducción y la recuperación rápidas permiten tiempos de recambio más cortos del quirófano
• Menores estancias en la sala de recuperación
• Egreso hospitalario más rápido.
• Sólo el N2O y el xenón son gases verdaderos, mientras que los llamados anestésicos potentes son
los vapores de líquidos volátiles.
• Estos anestésicos no están ionizados y tienen peso molecular bajo, lo que les permite difundirse
con rapidez
• Pueden suministrarse al torrente sanguíneo a través de una vía única disponible: los pulmones.
• Capacidad para disminuir la concentración plasmática con tanta facilidad y rapidez como se
incrementó
FORMAN, S. (2020) ‘Captación, distribución, metabolismo y toxicidad delos anestésicos inhalatorios’, in Miller Anestesia. 9th edn. Elsevier, pp. 509–539.
PROPIEDADES BIOFÍSICAS
• Presión Parcial • Presión de Vapor
Parte de la presión total que se debe a cada Presión parcial máxima de un compuesto volátil
componente particular de una mezcla de gases,
donde cada componente contribuye a la presión de
forma directamente proporcional a su fracción molar. La presión de vapor es específica de cada anestésico y
se incrementa al aumentar la temperatura.
La presión parcial de un anestésico suele expresarse

como el porcentaje (o fracción) de la mezcla de gas
administrada, donde la presión atmosférica tiene un
valor próximo a 1 atm (760 mmHg).
Neubert, L. and Sinha, A. (2015) ‘Inhalational anesthetics’, Basic Clinical Anesthesia, pp. 123–129. doi:10.1007/978-1-4939-1737-2_10.
Clasificación
Hidrofobicidad
El coeficiente de distribución (λ), es el cociente de dos

concentraciones de soluto en equilibrio (es decir, con igual
presión parcial) en dos solventes o compartimentos
separados pero adyacentes, de tal modo que el soluto se
mueve libremente entre los compartimentos
Captación y distribución de los
anestésicos inhalados
1. El fármaco es transferido desde un dispositivo generalmente una máquina de

anestesia dotada de un vaporizador diseñado para administrar concentraciones
especificadas dentro de una mezcla de gas que fluye por un circuito
respiratorio.
2. La ventilación transfiere los gases del circuito al espacio alveolar.
3. El anestésico se desplaza por difusión transcapilar a la sangre venosa pulmonar.
4. La sangre arterial distribuye el anestésico a diversos tejidos, incluido su objetivo
principal, el SNC.
5. El flujo venoso procedente de los tejidos converge en la arteria pulmonar.
6. La mezcla de sangre venosa atraviesa los capilares alveolares, donde se
equilibra de nuevo con los gases alveolares.
Factores Determinantes en la transferencia de Gases
Equilibrio entre el circuito y el espacio
aéreo pulmonar
El flujo de gas mediante ventilación es

cíclico y bidireccional, y las fuerzas
que determinan la velocidad del
intercambio de anestésico son:
• la ventilación por minuto (VM)

• volumen de espacio aéreo
pulmonar total (Vpulm).
El aumento del FGF disminuye la

reinhalación, mientras que el aumento
de la VM la incrementa.
Concentración alveolar de anestésico

1. Se encuentra en rápido equilibrio con la sangre circulante y los tejidos altamente perfundidos, incluidos los
tejidos diana en el SNC.
2. Puede medirse en los gases exhalados al final de la espiración.
Por tanto, excepto durante períodos de cambio rápido, la Palv en el aire exhalado es una estimación útil de la
concentración de anestésico en el SNC del paciente y en otros tejidos altamente perfundidos.
Captación del anestésico por la sangre pulmonar en el alvéolo
Durante la inducción con un anestésico inhalatorio, el fármaco fluye desde el gas alveolar a la sangre pulmonar
atravesando la membrana alveolocapilar que separa estos compartimentos y está dirigida por el gradiente de
presión parcial entre el gas alveolar (Palv) y la sangre venosa mixta (PVM) que entra en las arterias pulmonares.
El flujo neto de anestésico se invierte durante la eliminación del anestésico cuando la Palv disminuye por debajo de
la PVM.
A presiones barométricas estables, la captación depende de tres factores:

- La solubilidad en sangre del anestésico.
- El gasto cardíaco.
- La diferencia de presión parcial alvéolo-venosa (ventilación alveolar).
Solubilidad
• Determinada por el coeficiente de
partición.
• Dicho coeficiente depende de la
temperatura y es específico para cada
agente inhalatorio.
• El coeficiente de partición describe la
distribución de un gas entre dos
medios, siempre que éste se
encuentre en equilibrio
• Los agentes muy solubles prolongan
el tiempo para alcanzar el equilibrio
entre dos medios.
• En las situaciones en las que
esté aumentado se observará un
Gasto Cardiaco aumento del flujo de sangre que
llega al alvéolo y de la captación
de anestésico en el torrente
sanguíneo, por lo que se retrasa
el equilibrio de presiones entre
ambos medios y se alarga el
tiempo de inducción.
• En el caso opuesto, una

situación de bajo gasto acorta el
tiempo de inducción por
disminución de su captación.
Distribución
• Órganos con una rica vascularización pero poco volumen de

distribución (compartimento 1).
- Corazón
- Cerebro.
- Médula espinal.
- Hígado.
- Riñón.
• Órganos poco vascularizados pero mayor volumen (compartimento 2):
- Piel.
- Músculo.
• Tejido adiposo, con un gran volumen de distribución pero
mínimamente vascularizado (compartimento 3)
Metabolismo
Los anestésicos inhalatorios pueden entrar y salir del organismo sin sufrir cambios a través de
los pulmones. Sin embargo, los enlaces que mantienen unidas sus moléculas pueden romperse
bajo ciertas circunstancias:
• Biotransformación por enzimas en diversos tejidos.

• Reacciones con bases fuertes en los adsorbentes de CO2.
• Exposición a la radiación ultravioleta ambiental.
Biotransformación
en el hígado
• Reacciones de fase 1:
- Oxidación
- Hidrólisis.
Presencia de cofactores: Oxígeno y NADPH

*CYP2E1 hepático: metabolismo oxidativo
* CYP2A6 y CYP3A4: metabolismo reductor
• Reacciones de fase 2:
-Conjugación.
* ácido glucurónico, sulfato o glicina

Biotransformación en los Riñones
• Eliminan la mayoría de los metabolitos hidrosolubles resultantes de la biotransformación de los
anestésicos inhalatorios.
• Contienen enzimas CYP, incluida el CYP2E1, que catalizan las reacciones tanto de fase 1 como
de fase 2 y son por tanto otros lugares donde se produce el metabolismo de los anestésicos
inhalatorios.
• La metabolización es principalmente hepática y la eliminación es por vía respiratoria.
Toxicidad Hepática
• Hepatotoxicidad subclínica
- reversible e inocua.
- 20% de los adultos que reciben halotano.
- Leves elevaciones postoperatorias de ALT y AST.
- Mediada por la reducción anaeróbica del
halotano por el CYP2A6
Toxicidad Hepática
• Hepatotoxicidad fulminante:
- Muy poco frecuente (1 de cada 5.000 a 35.000 anestesias

en adultos), pero mortal en el 50 al 75% de los mismos.
- En pacientes pediátricos es incluso más raro (1 de cada
80.000 a 200.000).
- Debido a la posibilidad de hepatitis mortal, el halotano ya
no se usa.
- Elevación de los niveles de ALT y AST, bilirrubina y fosfatasa
alcalina, y necrosis hepática masiva tras la administración de
halotano.
- Causada por una reacción de hipersensibilidad asociada al
metabolismo oxidativo del halotano.
- Síntomas sugestivos de reacción inmunitaria como fiebre,
exantema,
FORMAN, artralgia
S. (2020) ‘Captación, y eosinofilia.
distribución, metabolismo y toxicidad delos anestésicos inhalatorios’, in Miller Anestesia. 9th edn. Elsevier, pp. 509–539.
Toxicidad Hepática
• Enflurano, isoflurano y desflurano: han sido asociados
también con necrosis hepática fulminante, pero mucho
menos frecuente que con halotano.
• Mecanismo: metabolismo oxidativo.
• Exposición previa a anestésicos volátiles y se pueden
detectar anticuerpos contra proteínas hepáticas
modificadas.
• Sevoflurano: se han descrito casos de hepatitis y muerte
rápida tras anestesia con sevoflurano, pero no existen
pruebas de un mecanismo de tipo inmunitario
Toxicidad Renal
• Se deben a la toxicidad del flúor inorgánico
• Se sugiere un umbral tóxico de 50 µmol/L
• Niveles crecientes de fluoruros en sangre se acompañaban de un
cuadro de toxicidad renal caracterizada por una hiperosmolaridad
plasmática, hipernatremia y poliuria
• La toxicidad depende no sólo de las dosis administradas del
fármaco en cuestión, sino también de su acumulación en el
organismo.
La ausencia de toxicidad renal de los actuales anestésicos volátiles

se debe a una combinación de factores:
1. Su baja solubilidad en tejidos, especialmente el riñón, con
menor producción intrarrenal de fluoruro.
2. Sus menores tasas de biotransformación.
3. Su eliminación corporal más rápida por vía respiratoria.
Compuesto A y Toxicidad renal
• Los anestésicos halogenados pueden
sufrir degradación química mientras
interactúan con los absorbentes de
CO2 que contengan bases fuertes,
como hidróxido de sodio (NaOH) e
hidróxido de potasio (KOH), presentes
en la cal sodada.
• La exposición al compuesto A resulta

nefrotóxica en animales de laboratorio,
y, si la exposición es suficiente, mortal.
• La exposición al compuesto A no se
asocia a nefrotoxicidad clínicamente
importante en humano
Efectos Medioambientales
• Efectos sobre el calentamiento global:
Los anestésicos inhalatorios son conocidos como

gases invernadero. Isoflurano, sevoflurano y desflurano se metabolizan mínimamente en el
organismo y se eliminan de forma importante mediante exhalación
El N2O tiene un tiempo de vida en la atmósfera de aproximadamente 120 años. Aproximadamente

un 1-3% de la producción de N2O por el ser humano procede de los procedimientos anestésicos.
- Disminución de la capa de ozono:
Los anestésicos halogenados volátiles son similares a los clorofluorocarbonos (CFC), que son los principales
contaminantes que disminuyen el ozono.
La duración en la atmósfera de los anestésicos halogenados es mucho más breve (entre 4 y 21,4 años) que la
de muchos CFC (incluso hasta 100 años). La emisión de N2O es la mayor emisión humana que produce
pérdida de ozono. La utilización del N2O podría contribuir realmente a un mayor daño ambiental cuando se
emplea con anestésicos halogenados.
Recuperación tras Anestesia
Los mismos factores que influyen sobre el intercambio transalveolar del anestésico
durante la inducción afectan también a la eliminación que se realiza por esta ruta.
• Acelera eliminación:
- Aumento de la ventilación.
- Anestésicos insolubles.
•Enlentece eliminación:
- Aumento del GC al requerir mayores volúmenes de intercambio de gas para
eliminar el anestésico de ese mayor flujo sanguíneo.
- Anestésicos con elevada solubilidad en sangre
Óxido Nitroso
• Gas incoloro e incombustible, con un olor y sabor agradable y ligeramente dulce.
• Posee propiedades analgésicas.
• CAM es del 104 %, por lo que se utiliza frecuentemente en combinación con otros agentes
anestésicos.
• Puede causar supresión de la médula ósea con el uso prolongado.
• Contraindicado en presencia de espacios de aire cerrados (neumotórax, oído medio) e

hipertensión pulmonar
Óxido Nitroso
Isoflorane
• Éter halogenado no inflamable con una pungencia moderadamente alta que puede irritar el
sistema respiratorio.
Sevoflorane
• Con un aroma agradable y no inflamable.
Desflorane
Desflorane
Halotano
• Compuesto de alcano halogenado, no inflamable, incoloro, y olor agradable.
• Inestable a la luz y envasado en frascos color ámbar con conservante tu mol.
Halotano
Xenon
Referencias
• Nysora (2022) Anestésicos inhalados, NYSORA. Available at: https://www.nysora.com/es/anest%C3%A9sicos-inhalados/#toc_1--HISTORIA
(Accessed: 23 January 2024).
• PEROUANSKY, M. (2020) ‘Anestésicos inhalatorios: mecanismos de acción’, in Miller Anestesia. 9th edn. Elsevier, pp. 587–613.
• Neubert, L. and Sinha, A. (2015) ‘Inhalational anesthetics’, Basic Clinical Anesthesia, pp. 123–129. doi:10.1007/978-1-4939-1737-2_10.
• FORMAN, S. (2020) ‘Captación, distribución, metabolismo y toxicidad delos anestésicos inhalatorios’, in Miller Anestesia. 9th edn. Elsevier, pp.
509–539.

Anestésicos Inhalados

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Dra Xiomara Orrego

• A pesar del uso clínico generalizado

Hans Winterstein resumió la diversidad de las teorías anestésicas

La correlación Meyer-Overton de la potencia anestésica con la

• A finales de la década de los 70 comenzó un cambio de los mecanismos

• La identificación de fármacos hidrófobos que no cumplen la correlación de

• La anestesia consta de componentes o

• En los 25 años transcurridos desde la

• Podría describirse con mayor precisión como falta de capacidad de respuesta.

• Mecanismo de arriba abajo: anestésico actúa directamente sobre el circuito talamocortical.

• Es probable que surja de múltiples cambios a nivel celular.

• Los receptores 5-HT3 permeables a catión

• Los anestésicos inhalatorios no halogenados, como el xenón, el óxido nitroso y el ciclopropano,

• Receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA): inhibidos débilmente por los

La presión parcial de un anestésico suele expresarse

El coeficiente de distribución (λ), es el cociente de dos

1. El fármaco es transferido desde un dispositivo generalmente una máquina de

El flujo de gas mediante ventilación es

• la ventilación por minuto (VM)

El aumento del FGF disminuye la

Concentración alveolar de anestésico

Captación del anestésico por la sangre pulmonar en el alvéolo

A presiones barométricas estables, la captación depende de tres factores:

• En el caso opuesto, una

• Órganos con una rica vascularización pero poco volumen de

• Biotransformación por enzimas en diversos tejidos.

Presencia de cofactores: Oxígeno y NADPH

* ácido glucurónico, sulfato o glicina

- Muy poco frecuente (1 de cada 5.000 a 35.000 anestesias

La ausencia de toxicidad renal de los actuales anestésicos volátiles

• La exposición al compuesto A resulta

Los anestésicos inhalatorios son conocidos como

El N2O tiene un tiempo de vida en la atmósfera de aproximadamente 120 años. Aproximadamente

• Contraindicado en presencia de espacios de aire cerrados (neumotórax, oído medio) e

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