Mecanismos de acción de los anestésicos locales

Anatomía de los nervios

Electrofisiología de la conducción nerviosa y canales de sodio regulados por voltaje
Mecanismos moleculares de los anestésicos locales
Mecanismo del bloqueo nervioso
Farmacología y farmacodinámica
Propiedades químicas y relación con la actividad y la potencia
Aditivos para intensificar la actividad anestésica local
Farmacocinética de los anestésicos locales
Absorción sistémica
Distribución
Eliminación
Farmacocinética clínica
Uso clínico de los anestésicos locales
Efectos tóxicos de los anestésicos locales
Toxicidad sistémica de los anestésicos locales
Tratamiento de la toxicidad sistémica causada por anestésicos locales
Efectos tóxicos de los anestésicos locales en los nervios
Síntomas neurológicos transitorios después de anestesia raquídea
Reacciones alérgicas a los anestésicos locales
Terapéutica y modalidades futuras
ASPECTOS CLAVE
1 Con los anestésicos locales se obtiene anestesia y analgesia al bloquear la transmisión de las sensaciones dolorosas por las fibras
nerviosas.
2 El elemento efector fundamental de los anestésicos locales es el canal de sodio regulado por voltaje. La unión es intracelular y está
mediada por interacciones hidrófobas.
3 El grado de bloqueo nervioso depende de la concentración y el volumen de cada fármaco.
4 Los fármacos de mayor importancia en clínica contienen un anillo bencénico liposoluble unido a un grupo amída, y se les clasifica en
aminoésteres o aminoamidas con base en sus enlaces químicos.
5 La potencia depende de la liposolubilidad y de las propiedades fisicoquímicas de cada fármaco. En términos generales, los fármacos
más potentes son los más liposolubles.
6 El empleo clínico de los anestésicos locales se puede intensificar con la adición de epinefrina, opioides y agonistas α2 adrenérgicos. Al
parecer, la alcalinización de los anestésicos locales es debatible como un medio útil en clínica para mejorar la anestesia.
7 La rapidez de la absorción del anestésico local a nivel sistémico depende del sitio de la inyección, su dosis, las propiedades
farmacocinéticas intrínsecas y la adición de un vasoactivo.
8 Una complicación poco común con el uso clínico de los anestésicos locales es la toxicidad sistémica. Los pacientes con colapso
cardiovascular por bupivacaína, ropivacaína o levobupivacaína pueden mostrar enorme dificultad para ser reanimados. Sin embargo, un
nuevo tratamiento eficaz es la infusión de lípidos intravenosos.

Los anestésicos locales bloquean la conducción de impulsos en tejidos eléctricamente excitables. Uno de los usos
importantes es lograr anestesia y analgesia al bloquear la transmisión de las sensaciones dolorosas que cursan por las
fibras nerviosas. La molécula en que ejercen su acción estos fármacos es específica, y se ha estudiado de manera
amplia su interacción. Las aplicaciones clínicas actuales son innumerables y siguen en aumento. El conocimiento
detallado de los mecanismos y las propiedades fisicoquímicas de estos fármacos optimizará su potencial terapéutico
y evitará complicaciones que surgen con efectos tóxicos inadvertidos a nivel sistémico.

Mecanismos de acción de los anestésicos locales

Anatomía de los nervios
Los anestésicos locales se utilizan para bloquear nervios en el sistema nervioso periférico (SNP) y en el sistema
nervioso central (SNC). En el primero, los nervios contienen fibras aferentes y eferentes reunidas en uno o más
fascículos, y organizadas en el interior de tres capas tisulares.1 Cada fibra nerviosa dentro de cada fascículo está
rodeada por el endoneuro, tejido conjuntivo laxo que contiene células gliales, fibroblastos y capilares sanguíneos.
Cada fascículo está rodeado por una capa densa de tejido colágeno denominado perineuro. La última capa de tejido
conjuntivo denso, que es el epineuro, rodea grupos de fascículos para integrar una vaina cilíndrica (fig. 22-1). Estas
capas de tejido protegen a las fibras que rodean, y actúan como barreras para la difusión pasiva de anestésicos
locales.2

Los nervios, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, se diferencian por la presencia o ausencia
de la vaina de mielina. Las fibras mielínicas están rodeadas por células de Schwann en el sistema periférico y por
oligodendrocitos en el sistema nervioso central. Las células forman una bicapa lípida concéntrica alrededor de los
axones que cubren toda la longitud del nervio.3 La vaina de mielina está interrumpida a intervalos regulares y breves
por regiones especializadas denominadas nódulos de Ranvier , que contienen elementos proteínicos en agrupación
densa esenciales para la transmisión de señales neuronales (fig. 22-2).4 A medida que las señales eléctricas se
renuevan en cada nódulo, los impulsos nerviosos se desplazan en las fibras mielínicas por conducción saltatoria. Por
el contrario, no hay nódulos de Ranvier en las fibras amielínicas. Del mismo modo, estas últimas fibras están
rodeadas por células de Schwann, pero la membrana plasmática no rodea los axones de manera concéntrica. En el
interior de una sola célula de Schwann pueden estar insertadas simultáneamente varias fibras nerviosas (fig. 22-3).1

Figura 22-1 Corte transversal de un nervio periférico típico. El epineuro, que consiste en fibras de colágeno, sigue el eje longitudinal del nervio. El
perineuro es una capa independiente, mientras que el endoneuro es una matriz de tejido conjuntivo. Se muestran axones aferentes y eferentes. Los axones
simpáticos (no se muestran) están presentes también en nervios periféricos mixtos. (Adaptada con autorización de: Strichartz GR. Neural physiology and
local anesthetic action. En: Cousins MJ, Bridenbaugh PO, eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia, PA:
Lippincott-Raven; 1998:35.)

Figura 22-2 Esquema de un nódulo de Ranvier en que se observan la mitocondria (M), l a unión estrecha del área paranodal (P), y una célula de Schwann
(S) que rodea el nódulo. (Adaptada con autorización de: Strichartz GR. Mechanisms of action of local anesthetic agents. En: Rogers MC, Tinker JH,
Covino BG, et al., eds. Principles and Practice of Anesthesiology. St. Louis, MO: Mosby Year Book; 1993:1197.)
Figura 22-3 Las células de Schwann forman mielina alrededor de un axón mielínico, o engloban varios axones amielínicos. (Adaptada con autorización
de Carpenter RL, Mackey DC. Local anesthetics. En: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RF, eds. Clinical Anesthesia. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-
Raven; 1996:413.)

Las fibras nerviosas suelen clasificarse por su diámetro, velocidad de conducción y función (tabla 22-1). En
general, las fibras que tienen un diámetro transversal mayor de 1 μm son mielínicas. Tanto el diámetro más grande
como la presencia de la vaina de mielina conllevan una mayor velocidad de conducción.5 Las fibras con grandes
diámetros tienen mejor conductancia eléctrica intrínseca. La mielina mejora el aislamiento eléctrico de las fibras y
permite la transmisión más rápida de impulsos por medio de la conducción saltatoria. Las fibras mielínicas de
diámetro grueso, de las cuales muchas se clasifican como A, intervienen típicamente en las funciones motoras y
sensitivas, en las que es de importancia máxima la rapidez de la transmisión nerviosa. En cambio, las fibras C
amielínicas de diámetro pequeño tienen una velocidad de conducción más lenta y transmiten información sensitiva,
como el dolor, la temperatura y funciones autonómicas.

Electrofisiología de la conducción nerviosa y canales de sodio regulados por voltaje

La transmisión de impulsos eléctricos por la membrana celular constituye la base de la transducción de señales a lo
largo de las fibras nerviosas. La energía necesaria para la propagación y conservación del potencial eléctrico perdura
en la superficie celular gracias a desequilibrios iónicos entre uno y otro lados de la membrana celular
semipermeable.6 El potencial de la membrana en reposo, que es de –60 a –70 mV en las neuronas (el potencial
eléctrico extracelular es, por convención, de 0, y por ello el potencial intracelular es negativo en relación con él),
proviene predominantemente de la diferencia en las concentraciones intracelular y extracelular de los iones de
potasio y sodio. Las neuronas en reposo son más permeables a los iones de potasio que a los del sodio, porque hay
canales por los que sale el potasio; en consecuencia, el potencial de membrana se acerca más al de equilibrio de
potasio (E K –80 mV), que el del sodio (E Na +60 mV). El gradiente iónico es regenerado continuamente por bombas
proteínicas, cotransportadores y canales, mediante un proceso que depende del trifosfato de adenosina.
Los impulsos eléctricos son conducidos por las fibras nerviosas en la forma de potenciales de acción. Son
descargas o picos breves y localizados, de carga positiva, o despolarizaciones en la membrana celular causadas por
la penetración rápida de iones de sodio “a favor” de su gradiente electroquímico.7 Un potencial de acción se inicia
por la despolarización de la membrana local, como sería en el cuerpo celular o en el nervio terminal por un complejo
de ligando-receptor. Cuando se alcanza un umbral de carga determinado, se desencadena un potencial de acción y se
produce mayor despolarización por un mecanismo de “todo o nada”.8 El pico en el potencial de membrana alcanza
su máximo en +50 mV, aproximadamente, punto en el cual la entrada de sodio es sustituida por la salida de potasio,
con lo cual se revierte el potencial de membrana u ocurre la llamada repolarización. La difusión pasiva de la
despolarización de la membrana desencadena otros potenciales de acción, ya sea en membranas vecinas en fibras
amielínicas , o en los nódulos de Ranvier vecinos en fibras mielínicas , y el resultado es una onda de potencial de
acción que se propaga por todo el nervio. Un breve periodo refractario que surge después de cada potencial de
acción impide la propagación retrógrada de dicho potencial en membranas que estaban previamente activadas.7
 El flujo de iones que origina los potenciales de acción es mediado por diversos canales y bombas, y de ellos los
más importantes son los de sodio regulados por voltaje. Son esenciales para la entrada de iones de sodio durante la
fase de despolarización rápida del potencial de acción y pertenecen a la familia de canales proteicos, que también
comprenden los canales de potasio y de calcio, ambos regulados por voltaje. Cada canal de sodio regulado por
voltaje es un complejo de una subunidad α principal y una o más subunidades β auxiliares.9 La subunidad α es una
proteína transmembrana de un solo polipéptido, y contiene la mayoría de los componentes clave de la función del
canal. Comprenden cuatro dominios homólogos α helicoidales (D1 a D4) que forman el poro del canal y controlan la
selectividad iónica, regiones perceptoras de voltaje que rigen la función reguladora y la inactivación, y el sitio de
fosforilación para la modulación de las proteincinasas. Las subunidades β son cadenas polipéptidas cortas con un
solo dominio transmembrana. Están unidas a subunidades α por enlaces no covalentes o de disulfuro; aunque no son
indispensables para la actividad del canal, las evidencias sugieren que tal vez sean importantes para la modulación
de la expresión del canal, así como su localización y función.
En caso de no haber un estímulo, los canales de sodio regulados por voltaje están predominantemente en estado
de reposo o cerrados (fig. 22-4). Con la despolarización de la membrana, las cargas positivas en ella interactúan con
los residuos aminoácidos cargados, en las regiones sensibles a voltaje (S4),10 lo que induce un cambio de
conformación en el canal y lo transforma en un estado abierto. A través del poro abierto fluyen de manera rápida los
iones de sodio, el poro está revestido con residuos cargados negativamente. La selectividad iónica depende de
dichos residuos aminoácidos, y los cambios de su composición pueden hacer que aumente la permeabilidad a otros
cationes como el potasio y el calcio.11 En término de milisegundos después de abrirse los canales, pasan por una
fase de transición al estado inactivo. Con base en la frecuencia y el voltaje del estímulo despolarizante inicial, el
canal puede entrar en inactivación rápida o lenta, y esto último se refiere al lapso en el cual el canal permanece en
estado refractario para repetir la despolarización antes de reestablecer el estado cerrado. La inactivación rápida
concluye en cuestión de un milisegundo y es sensible a la acción de los anestésicos locales. Es mediada por un
polipéptido corto móvil intracelular en forma de bucle que conecta los dominios D3 y D4 que cierran el canal por
dentro de la célula por un mecanismo de bisagra.12 La tríada de aminoácidos fuertemente hidrófobos (isoleucina,
fenilalanina y metionina [IFM]) parecen ser un determinante estructural importante de la activación rápida. La rotura
del bucle o el cambio de la hidrofobicidad de los aminoácidos anula la activación rápida.13,14 La activación lenta,
que dura segundos o minutos, es diferente de la rápida. Es resistente a la acción de los anestésicos locales y su
mecanismo no se conoce tan bien. Suele observarse después de despolarización duradera y se piensa que es
importante para regular la excitabilidad de la membrana.
Se han identificado nueve isoformas de canales de sodio regulados por voltaje (Nav 1.1 a Nav 1.9) y cada uno se
relaciona con un subtipo único de subunidad α (tabla 22-2). Cada isoforma varía un poco en su cinética de canal,
como el umbral de activación y el modo de inactivación, y su sensibilidad a fármacos bloqueadores como las
tetrodotoxinas y los anestésicos locales. La expresión celular y tisular de isoformas individuales puede ser muy
específica. Por ejemplo, Nav 1.2 aparece casi exclusivamente en el SNC, mientras que Nav 1.6 se circunscribe a
nódulos de Ranvier en el SNC y el SNP.15 De forma similar, en un solo tipo celular pueden estar varias isoformas;
NaV 1.8 y NaV 1.9 aparecen en neuronas de calibre pequeño y mediano en los ganglios de la raíz dorsal que están
conectadas a las fibras Aδ y C. No se sabe todavía si cada isoforma tiene una función diferente y definida. Sin
embargo, algunos indicios de su función se pueden inferir de varias enfermedades hereditarias que se han vinculado
con canalopatías de sodio. Se ha dicho que la hiperexcitabilidad de NaV 1.7 interviene en algunas enfermedades
dolorosas, como la eritromielalgia primaria y el trastorno doloroso paroxístico extremo.16,17 Por lo contrario, la
mutación de NaV 1.7 se vincula con un trastorno genético raro en el cual las personas por lo demás normales
muestran una deficiencia profunda de la percepción del dolor.18,19

Figura 22-4 Ilustración de una forma dominante del canal de sodio durante la generación de un potencial de acción. R, forma en reposo; O, forma abierta;
I, forma inactiva. A: generación simultánea de un potencial de acción conforme se despolariza la membrana a partir del potencial de reposo. B: cambios
simultáneos en el flujo de iones, en la forma de una corriente de sodio interógrada (I NA+) y otra exterógrada de potasio (I K+) y ambas generan la
corriente iónica neta a través de la membrana (Ii). Adaptada con autorización de: Strichartz GR. Neural physiology and local anesthetic action. En: Cousins
MJ, Bridenbaugh PO, eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998:35.)

Mecanismos moleculares de los anestésicos locales

Los anestésicos locales bloquean la transmisión de los impulsos nerviosos porque actúan en la función de los canales
de sodio regulados por voltaje. Varios anestésicos locales también se unen a otros receptores como los canales de
potasio regulados por voltaje y los receptores acetilcolínicos nicotínicos, y su naturaleza anfipática les permite
interactuar con membranas plasmáticas. Sin embargo, se acepta de manera generalizada que los anestésicos locales
inducen anestesia y analgesia por interacciones directas con los canales de sodio. Hay otras moléculas con
propiedades anestésicas locales, como los antidepresivos tricíclicos y los anticonvulsivos, que también pueden
interactuar con los canales de sodio regulados por voltaje. Sin embargo, no se sabe si actúan por mecanismos
similares. Por lo tanto, los comentarios siguientes se limitan al conjunto “tradicional” de moléculas de anestésicos
locales.
Los anestésicos locales se unen de manera reversible a la porción intracelular de los canales de sodio regulados
por voltaje (fig. 22-5). Los primeros experimentos con axones de calamar gigante demostraron que un derivado de la
lidocaína con una carga positiva permanente y que no cruzaba la membrana plasmática (QX-314) bloqueaba la
corriente iónica a través de los canales de sodio regulados por voltaje sólo con inyecciones intraaxoplásmicas, pero
no por aplicación externa.20 Análisis mutacionales posteriores han reforzado esta observación e identificado sitios
específicos en el canal que intervienen en el reconocimiento del fármaco.21 Algunos residuos aromáticos hidrófobos
(una fenilalanina en posición 1764 y otra tirosina en posición 1771 en NaV 1.2) dentro de una α-hélice (S6) de los
dominios 1, 3 y 4 son esenciales para la unión con fármacos (fig. 22-6). Revisten una cavidad interna dentro de la
porción intracelular del poro del canal y abarcan una región a una distancia aproximada de 11 Å, más o menos el
tamaño de una molécula de anestésico local. Los cambios en uno u otros residuos disminuyen mucho la afinidad de
unión. Otro aminoácido hidrófobo (una isoleucina en posición 1760) que está cerca del orificio externo del poro,
también influye en la disociación de los anestésicos locales desde el canal porque antagoniza la liberación de
fármacos a través del poro.
La aplicación de anestésicos locales suele ocasionar una disminución que depende de la concentración, en la
corriente máxima de sodio.22,23 Denominado bloqueo tónico, denota la disminución del número de canales de sodio
para una concentración particular del fármaco que aparece en el estado abierto en el equilibrio. A diferencia de ello,
la estimulación reiterada de los canales de sodio origina a menudo un desplazamiento en el equilibrio, lo que da
como resultado un número mayor de canales bloqueados con la misma concentración del fármaco. Tal fenómeno se
denomina bloqueo dependiente del uso, no se conoce del todo su mecanismo exacto y ha sido tema de muchas
hipótesis contradictorias. Una teoría generalizada es la teoría del receptor modulado. Plantea que el anestésico local
se une a los canales abiertos o los inactivados con mayor avidez que la observada en los canales en reposo, y ello
sugiere que la actividad del fármaco está en función del estado de conformación del canal. Otra teoría más, la del
receptor guardado, supone que la afinidad intrínseca de unión permanece esencialmente constante, sea cual sea la
conformación del canal; más bien, la afinidad aparente se vincula con un mayor acceso al sitio de reconocimiento
que es resultado de la activación del canal. Las pruebas experimentales no han sido concluyentes.

Figura 22-5 Esquema de la membrana bicapa de lípidos de tejido conductor, con el canal de sodio que abarca la membrana. Los anestésicos locales que
son aminas terciarias existen en la forma de base neutra (N) y la forma protonada con carga (NH+) en equilibrio. La base neutra (N) es más liposoluble,
muestra preferentemente particiones en el interior de la membrana lipófila y pasa fácilmente a través de la membrana. La forma cargada (NH+) tiene mayor
hidrosolubilidad y se une al canal de sodio en la superficie de la membrana con carga negativa. Las dos formas afectan la función del canal de sodio. La
forma N ocasiona expansión de la membrana y cierre del canal de sodio. La forma NH+ inhibirá de manera directa el canal de sodio al unirse al receptor del
anestésico local. La tetrodotoxina (TTX), que es un “anestésico local natural”, se une a la superficie externa del canal de sodio y no ejerce interacción
alguna con los anestésicos locales de uso clínico. (Adaptada con autorización de: Strichartz GR. Neural physiology and local anesthetic action. En: Cousins
MJ, Bridenbaugh PO, eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia,PA: Lippincott-Raven; 1998:35.)
Figura 22-6 Esquema del sitio de unión del anestésico local en que se advierte la depresión hidrófoba dentro del poro del canal de sodio. (Adaptada con
autorización de: Ragsdale DS, McPhee JC, Scheuer T, et al. Molecular determinants of state-dependent block of Na+ channels by local anesthetics.
Science. 1994;265:1724.)

Mecanismo del bloqueo nervioso

Los anestésicos locales bloquean los nervios periféricos porque interrumpen la transmisión de potenciales de acción
a lo largo de las fibras nerviosas. Dichos fármacos, para llegar a su sitio de acción, en particular los canales de sodio
regulados por voltaje, tienen que alcanzar la membrana nerviosa en la cual actuarán. Esto implica la difusión de
fármacos por tejidos y la generación de un gradiente de concentración. Incluso si están muy cerca del sitio de
depósito, sólo el 1% al 2% de la dosis inyectada terminará por penetrar en el nervio.24 Como se expuso en apartados
anteriores, la vaina perineural que rodea las fibras al parecer es un elemento determinante; si se le quita dicha vaina
in vitro se necesitará una concentración anestésica 100 veces menor (en límites de 0.7–0.9 mM para la lidocaína)
que en los nervios in vivo (la concentración habitual de lidocaína al 2% que se utiliza en seres humanos equivale a
una concentración de 75 mM). Si bien varía con la localización anatómica y la fisiología del nervio, el bloqueo
funcional por lo regular se produce en término de 5 min de la inyección en el nervio ciático de la rata, y este curso
temporal corresponde al punto máximo de absorción en el interior del nervio.

El grado de bloqueo nervioso depende de la concentración y del volumen del anestésico local. Para un fármaco
particular, se necesita una concentración mínima para lograr el bloqueo completo. Refleja la potencia del anestésico
local y las propiedades de conducción intrínseca de las fibras nerviosas, las cuales, a su vez, posiblemente dependen
de la afinidad de unión del fármaco con los canales iónicos y el grado de saturación medicamentosa necesaria para
interrumpir la transmisión de los potenciales de acción. Por consiguiente, cada tipo de fibra nerviosa difiere en su
concentración mínima de bloqueo, de modo que algunas fibras A son bloqueadas con concentraciones menores del
fármaco que las fibras C.25 De forma similar, el patrón de estimulación (bloqueo tónico y dependiente de uso)
influye en el grado de imposibilidad de la conducción. Las estimulaciones reiteradas, que pueden originar un
desplazamiento en el equilibrio de los canales de sodio bloqueados, se acompaña de una mayor ineficacia de
conducción que la estimulación tónica con una concentración particular del fármaco.26
De igual importancia que la concentración del fármaco es el volumen del anestésico local. Se necesita un
volumen suficiente para suprimir la regeneración del impulso nervioso en un tramo crítico de la fibra nerviosa. De
acuerdo con el modelo de conducción decreciente (fig. 22-7), a medida que la despolarización de la membrana a
partir de un potencial de acción declina pasivamente con las distancias a lo largo de las fibras nerviosas, la presencia
de anestésicos locales aminorará la capacidad de la membrana adyacente o de nódulos sucesivos de Ranvier para
regenerar el impulso.27 La transmisión se interrumpe una vez que la despolarización de la membrana disminuye por
debajo del umbral para la activación del potencial de acción. Si la distancia de exposición es inadecuada, los
potenciales de acción pueden “saltarse” los segmentos bloqueados y reanudar la conducción nerviosa. Por el
contrario, la exposición en un segmento largo de un nervio, incluso a una concentración relativamente baja del
fármaco, originará todavía una extinción gradual del impulso por sustracción decreciente.
No todas las modalidades sensitivas y motoras son bloqueadas por igual por los anestésicos locales. Desde hace
mucho se ha observado que su aplicación produce una progresión ordenada de déficits sensitivos y motores, y
comienzan a menudo con la desaparición de la sensación térmica y le siguen en orden la propiocepción, la función
motora, el dolor penetrante y, por último, el tacto leve. Denominado bloqueo diferencial , desde siempre se había
creído que simplemente guardaba relación con el diámetro de las fibras, de las cuales las más finas inherentemente
eran más susceptibles para el bloqueo que las de mayor calibre.28 Sin embargo, a pesar de que el “principio del
diámetro” del bloqueo diferencial es congruente con muchos hallazgos experimentales, no es unánimemente válido.
Las fibras de mayor calibre, mielínicas Aδ (que se supone median el dolor penetrante) son bloqueadas
preferentemente respecto de las amielínicas finas de tipo C (dolor sordo). Además, dentro de las fibras C hay
componentes rápido y lento de la transmisión de impulsos, cada uno con diferentes susceptibilidades al bloqueo por
fármacos.29 Estas observaciones se oponen a un mecanismo farmacocinético puro como la única explicación del
bloqueo diferencial.

Figura 22-7 Esquema que ilustra el principio de bloqueo por conducción en decrementos, por parte de un anestésico local en el axón mielínico. El primer
nódulo de Ranvier a la izquierda no contiene anestésico local y origina un potencial de acción normal (curva sólida). Si los nódulos sucesivos después del
primero son ocupados por una concentración de anestésico local lo suficientemente grande para bloquear de un 74% a un 84% de la conductancia de sodio,
disminuirán las amplitudes del potencial de acción en nódulos sucesivos (las amplitudes están indicadas por barras de guiones que representan las tres
concentraciones cada vez mayores del anestésico local). Al final, el impulso disminuye a una amplitud subumbral si es lo suficientemente larga la serie de
nódulos que contienen anestésico local. En este punto la conducción por decrementos bloquea la propagación del impulso, a pesar de que ninguno de los
nódulos está totalmente bloqueado. Las concentraciones de anestésicos locales que bloquean más del 84% de la conductancia de sodio en tres nódulos
sucesivos impide totalmente la propagación de cualquier impulso. (Adaptada con autorización de: Fink BR. Mechanisms of differential axial blockade in
epidural and spinal anesthesia. Anesthesiology. 1989;70:851.)

Es probable que se planteen más explicaciones en las propiedades excitatorias intrínsecas en las fibras nerviosas,
en particular la expresión con patrones de los poros y canales iónicos en la membrana celular. De hecho, las
isoformas NaV 1.7 y NaV 1.8 del canal de sodio se expresan preferentemente en los ganglios de la raíz dorsal, y se
ha demostrado que poseen sensibilidades características y propias de la lidocaína.30 De forma similar, los
experimentos con canales de cationes inespecíficos de poros grandes, como la subfamilia V del canal del receptor de
potencial transitorio (TRPV1) y miembro A1 (TRPA1), sugieren que pueden ser activados con lidocaína y otros
anestésicos locales.31,32 Debido a que estos canales de receptores de potencial transitorio aparecen
predominantemente en neuronas sensitivas que median modalidades de estímulos específicos, su activación puede
facilitar de manera selectiva la penetración de anestésicos locales y, como consecuencia, se observará la evolución
de los bloqueos sensitivo, autónomo y motor.

Farmacología y farmacodinámica
Propiedades químicas y relación con la actividad y la potencia

Casi todos los anestésicos locales de importancia clínica consisten en un anillo de benceno aromático, liposoluble,
conectado a un grupo amídico, por medio de una fracción amídica o éster. El tipo de enlace es el que los define, en
términos generales, en dos categorías: los aminoésteres y las aminoamidas , y es un factor que influye en la forma
en que son metabolizados. Los aminoésteres son hidrolizados por las colinesterasas plasmáticas, y las
isoaminoamidas son degradadas por las carboxilesterasas hepáticas. Algunos metabolitos de los aminoésteres, como
el ácido para -aminobenzoico inducen reacciones inmunitarias y son las que ocasionan la incidencia levemente
mayor de reacciones alérgicas graves que surgen con los aminoésteres. Salvo estas características, son similares las
propiedades fisicoquímicas de las dos categorías de fármacos y dependen más bien de su constante de disociación,
composición lipófila y disposición espacial de la molécula.
La amida terciaria en los anestésicos locales acepta un protón de baja afinidad; por consiguiente, se clasifica a
tales compuestos como bases débiles. En solución acuosa los anestésicos locales están en equilibrio constante entre
la forma catiónica protonada y la neutra liposoluble. La proporción de las dos formas depende del p Ka o constante
de disociación de los anestésicos locales, y del pH que los rodea (tabla 22-3). La proporción con una concentración
alta de la forma liposoluble induce la entrada intracelular, porque la membrana celular restringe el paso de la forma
catiónica, pero no el de la forma liposoluble.2 En clínica se puede aumentar la proporción de la forma liposoluble
con la alcalinización de la solución del anestésico local, y así acelerar su comienzo de acción. Una vez dentro de la
célula, se restablece el equilibrio entre las formas catiónica y neutra, y hallazgos experimentales han demostrado que
la forma catiónica es la que causa principalmente el bloqueo de los canales de sodio.33
Con diferencia, la propiedad fisicoquímica más importante de los anestésicos locales es su lipofilia. Tal
propiedad proviene de la composición de la sustitución alquílica de los grupos amídico y bencénico. En el
laboratorio, la liposolubilidad se mide por el coeficiente de reparto en el solvente hidrófobo octanol, y los
compuestos con un coeficiente alto de reparto octanol:amortiguador son más liposolubles.34 Hay una relación
positiva entre la potencia de los anestésicos locales y su coeficiente de reparto octanol:amortiguador; los fármacos
muy liposolubles son más potentes y tienden a que su acción dure más que los que tienen menor liposolubilidad.35
La capacidad lipófila de los anestésicos locales puede actuar en dos niveles. El primero es el nivel de penetración
celular, pues la mayor liposolubilidad facilita el paso a través de las barreras de la membrana lípida. El segundo es el
nivel de unión con los canales de sodio. Hallazgos cristalográficos detallados demuestran que los anestésicos locales
se unen a la depresión hidrófoba dentro de los canales de sodio y sugieren que la unión con ligandos pudiera ser
mediada de manera predominante por interacciones hidrófobas y de fuerzas de van der Waals (fig. 22-6).21

Por lo regular se observa in vitro la relación entre la potencia y la lipofilia de un anestésico local. Sin embargo,
in vivo tal situación puede ser menos exacta. En comparación con entornos experimentales en los que se utilizan
nervios aislados, muchos otros factores pueden influir en la potencia de los anestésicos locales en los nervios in
situ.30 Los fármacos muy liposolubles pueden ser secuestrados en el interior de adipocitos vecinos y vainas de
mielina. Los anestésicos locales originan vasodilatación, que a su vez puede alterar la redistribución regional del
fármaco.37,38 Por último, un número cada vez mayor de pruebas sugiere que algunos anestésicos locales penetran en
algunas neuronas por canales inespecíficos de cationes y así esquivan por completo la barrera de la membrana.31 En
consecuencia, se ha determinado clínicamente la potencia relativa de los anestésicos locales en relación con
aplicaciones diferentes, y estas cifras se incluyen en la tabla 22-4.
 Por último, la actividad y la potencia anestésicas son modificadas por la estereoquímica de las moléculas
anestésicas locales. Hay muchos preparados antiguos en la forma de mezclas racémicas, es decir, están en igual
proporción los estereoisómeros y los enantiómeros. Hay fármacos nuevos, en particular la ropivacaína y la
levobupivacaína, que se venden en la forma de enantiómeros específicos. Se crearon en un inicio como alternativas
menos cardiotóxicas que la bupivacaína. Si bien los estudios clínicos han respaldado, en términos generales, la
mejoría buscada en el índice de seguridad, esto ha sido a expensas de una disminución leve de la potencia global y
una acción más corta en comparación con las mezclas racémicas.39,40 No se ha definido el mecanismo primario en
este caso. Es probable que los signos topográficos en el sitio de unión con el canal desempeñen una función esencial
en la estereoselectividad de los anestésicos locales.

Aditivos para intensificar la actividad anestésica local

Epinefrina
Los beneficios publicados de la epinefrina son prolongación del bloqueo anestésico local, mayor intensidad del
mismo y disminución de la absorción sistémica del anestésico.41 Los efectos vasoconstrictores de la epinefrina
aumentan la anestesia local al antagonizar los efectos vasodilatadores inherentes de los anestésicos locales,
disminuir la absorción sistémica y la eliminación intraneural, tal vez mediante la redistribución del anestésico en el
interior del nervio.41,42
Los efectos analgésicos directos de la epinefrina también suceden por interacción con los receptores α2
adrenérgicos en el cerebro y la médula espinal43, en particular porque los anestésicos locales intensifican la
captación vascular de dicha catecolamina.44 Los efectos clínicos del empleo de la epinefrina se señalan en la tabla
22-5. Se sugiere la dosis mínima, porque la epinefrina combinada con los anestésicos locales puede ejercer efectos
tóxicos en tejidos45, el aparato cardiovascular46, nervios periféricos y la médula espinal.41
Alcalinización de la solución anestésica local
Las soluciones anestésicas locales se alcalinizan para acelerar el comienzo del bloqueo nervioso.47 El pH de los
preparados comerciales varía de 3.9 a 6.5, y son especialmente ácidos si se les agregó antes epinefrina.48 Debido a
que el p Ka de los anestésicos locales más usados va de 7.6 a 8.9 (tabla 22-3), menos del 3% de los anestésicos
comerciales existe en la forma neutra liposoluble. Como se señaló antes, se piensa que la forma neutra es importante
para la penetración en el citoplasma de nervios, mientras que la forma cargada interactúa principalmente con el
receptor del anestésico local dentro del canal de sodio. En consecuencia, la base teórica para la alcalinización fue
incrementar la proporción de anestésico local que existía en la forma neutra liposoluble. Sin embargo, los
anestésicos locales utilizados en clínica no pueden ser alcalinizados por encima de 6.05 a 8 del pH, porque se
precipitan48, y dichas cifras de pH sólo aumentarán la forma neutra a cerca del 10%.
 Los estudios clínicos sobre la relación entre la alcalinización de los anestésicos locales y la aceleración del
comienzo del bloqueo han indicado una mejoría que no excede de 5 min, en comparación con los preparados
comerciales.47,49 Además, los resultados de un estudio en ratas señalan que la alcalinización de la lidocaína también
disminuye la duración de los bloqueos nerviosos periféricos si la mezcla no contiene epinefrina.50 En conjunto, la
alcalinización de los anestésicos locales parece limitada como un adyuvante clínicamente útil para mejorar la
anestesia.
Opioides
Los opioides tienen múltiples mecanismos centrales y periféricos de acción analgésica (v. cap. 20). Su
administración raquídea logra la analgesia sobre todo porque atenúa la nocicepción de fibras C51 y es independiente
de mecanismos supraespinales.52 La administración simultánea de opioides y anestésicos locales neuroaxiales hace
que se logre analgesia sinérgica.53 Una excepción de esta última sería la cloroprocaína que al parecer disminuye la
eficacia de los opioides si se administra simultáneamente en el espacio epidural.54 No hay explicación de la causa,
pero al parecer el mecanismo no tiene que ver con el antagonismo directo de los receptores de opioides.55 A pesar de
ello, los estudios clínicos respaldan la práctica de administración neuroaxial simultánea de anestésicos locales y
opioides para la prolongación y la intensificación de la analgesia y la anestesia.53
El descubrimiento de receptores periféricos de opioides despertó en un principio gran interés por el uso de tales
fármacos como adyuvantes de los anestésicos locales para bloqueo de nervios periféricos.56 Sin embargo, a pesar de
que algunas investigaciones señalaron resultados favorables de tal combinación, otras no lograron demostrar ningún
mejoramiento de la eficacia.57 Un problema que ha afectado a muchos estudios es no contar con controles adecuados
para diferenciar los efectos analgésicos de los opioides que actúan en zonas periféricas, de otros con un mecanismo
más central derivado de la absorción de los opioides a nivel sistémico. Sin embargo, investigaciones recientes
diseñadas de manera cuidadosa han demostrado que algunos opioides, en particular la buprenorfina, pueden
intensificar y prolongar la analgesia postoperatoria mejor que los anestésicos locales solos, o los anestésicos locales
administrados con buprenorfina intramuscular.58,59 Por último, las evidencias acumuladas no respaldan el uso
intraarticular de anestésicos locales en conjunto con opioides para analgesia postoperatoria.60
Agonistas α2 adrenérgicos
Estos agonistas constituyen un adyuvante útil de los anestésicos locales. Los agonistas α2 específicos como la
clonidina producen analgesia por receptores adrenérgicos supraespinales y espinales.61 La clonidina posee efectos
inhibidores directos en la conducción de nervios periféricos (fibras nerviosas A y C).62 En consecuencia, la adición
de dicho fármaco puede tener múltiples mecanismos de acción según el tipo de aplicación. Los datos preliminares
sugieren que la administración conjunta de un agonista α2 y un anestésico local originaba sinergia en la analgesia
neuroaxil y de nervios periféricos63, mientras que los efectos sistémicos (supraespinales) eran aditivos.64 En
promedio, la clonidina prolonga unas 2 h la duración de la analgesia, independientemente de que se use o no un
anestésico local de acción intermedia o larga.65 De forma global, los resultados de investigaciones clínicas indican
que la clonidina intensifica los efectos anestésicos locales cuando se utiliza para anestesia intratecal y epidural y el
bloqueo de nervios periféricos.65,66
Corticoesteroides
Se han utilizado de manera generalizada las inyecciones de glucocorticoides potentes para tratar la lumbalgia
crónica causada por radiculopatía. En los experimentos en animales con el uso de preparados de liberación
prolongada de los anestésicos locales, se ha observado que la adición de dexametasona a la mezcla prolonga el
bloqueo de conducción después de la aplicación en nervios periféricos.67,68 La duración del bloqueo se asocia a la
potencia de la actividad del glucocorticoide, y al parecer depende del receptor de esteroides y es mediada en forma
local.69 Los informes clínicos del uso de la dexametasona como complemento de los anestésicos locales han
indicado prolongación semejante de la anestesia después del bloqueo del plexo braquial70,71 y de la anestesia
regional intravenosa.72 La dexametasona, en combinación con anestésicos locales de acción intermedia o larga,
prolonga la duración de la analgesia alrededor de un 50%, después de bloqueo del plexo braquial por abordaje
supraclavicular70 o interescalénico71 (fig. 22-8). Los primeros datos de laboratorio no aportaron ninguna evidencia
de incremento de la neurotoxicidad con el uso de la dexametasona en comparación con otros adyuvantes, pero los
conocimientos actuales del mecanismo de acción y posibles reacciones adversas son incompletos.73
Liposomas
Los preparados comerciales de la bupivacaína en liposomas tienen como objetivo la liberación sostenida de dicho
anestésico encapsulado después de una sola administración. En la actualidad tales presentaciones han recibido la
aprobación para la infiltración local de incisiones después de bunionectomía y de hemorroidectomía.74,75 En
comparación con controles que recibieron placebo, la bupivacaína en liposomas disminuyó la escala acumulada de
dolor, prolongó el tiempo hasta el primer uso de opioides y necesitó menos analgesia de rescate. Sin embargo, en
investigaciones con comparadores activos (como la bupivacaína simple), no hubo una diferencia con significancia
estadística entre las escalas acumuladas de dolor entre los diversos grupos de tratamiento.76,77 La comparación
directa basada en el contenido equivalente de la bupivacaína (1.33%) mostró que la adición de la presentación en
liposomas prolongó la duración del bloqueo apenas un 14% (240 min en comparación con 210 min para la
bupivacaína en liposomas, y un 1.33% para la bupivacaína, respectivamente).78

Figura 22-8 La adición de dexametasona a la ropivacaína o a la bupivacaína prolonga la duración de la analgesia después del bloqueo interescalénico del
plexo braquial. Los datos se muestran con base en las estimaciones de densidad de supervivencia de Kaplan-Meier, y la región sombreada representa el
intervalo de confianza de 95%. (Reimpresa con autorización de: Cummings KC, Napierkowski DE, Parra-Sanchez I, et al. Effect of dexamethasone on the
duration of interscalene nerve blocks with ropivacaine or bupivacaine. Br J Anaesth. 2011;107:446.)

En modelos animales, la infiltración perineural de bupivacaína en liposomas se acompañó de inflamación tisular

y miotoxicidad.78 El grado de esta última fue similar al observado con bupivacaína al 0.5%, aunque la inflamación
por la bupivacaina en liposomas persistió mucho más tiempo. No hubo evidencias de neurotoxicidad local ni de
toxicidad del SNC o cardiaca.79 En seres humanos, las reacciones adversas señaladas más a menudo con la
bupivacaína en liposomas son náusea y fiebre.80

Farmacocinética de los anestésicos locales

La concentración plasmática de los anestésicos locales está en función de la dosis administrada y la rapidez de la
absorción sistémica, la distribución en tejidos y la eliminación del fármaco. Niveles altos pueden ocasionar efectos
involuntarios en otros sistemas sensibles a electricidad, los más importantes son el aparato cardiovascular y el
sistema nervioso central. Contar con conocimientos exhaustivos de los factores que intervienen permite aprovechar
al máximo el potencial de los anestésicos locales y, al mismo tiempo, evitar posibles complicaciones que surjan por
la toxicidad sistémica de los anestésicos locales.

Absorción sistémica

La disminución de la absorción sistémica de los anestésicos locales aumenta su margen de seguridad en usos
clínicos. La rapidez y la magnitud de la absorción sistémica dependen del sitio de la inyección, la dosis, las
propiedades farmacocinéticas intrínsecas del fármaco y la adición de un fármaco vasoactivo. La vascularización de
los tejidos influye de manera pronunciada en la rapidez de absorción del compuesto, de modo que el depósito del
anestésico local en tejidos con abundantes vasos origina picos plasmáticos máximos en un lapso de tiempo breve.
Por consiguiente, la velocidad de absorción sistémica es mayor con el bloqueo de nervios intercostales, y le siguen
en orden descendente las inyecciones caudales y epidurales, el bloqueo del plexo braquial, el bloqueo del nervio
femoral y del nervio ciático (tabla 22-6). Por tanto, la misma dosis de anestésico local inyectada originará picos
plasmáticos desiguales dependiendo del sitio de aplicación del fármaco.
En lo que se refiere a un sitio particular de inyección, la rapidez de absorción sistémica y el nivel del pico
plasmático son directamente proporciónales con la dosis del anestésico depositado. Dicha relación es casi lineal (fig.
22-9) e independiente de la concentración del fármaco y la rapidez de la inyección.81
La rapidez de la absorción sistémica difiere con cada uno de los anestésicos locales. En términos generales, los
fármacos liposolubles más potentes tienen una absorción más lenta que los menos liposolubles (fig. 22-10). Es
probable que el secuestro en compartimentos ricos en lípidos no sea la única explicación. Los anestésicos locales
ejercen efectos directos en el músculo liso vascular, por un mecanismo que depende de la concentración. En
concentraciones bajas, los fármacos más potentes al parecer originan más vasoconstricción que los menos potentes,
y con ello disminuye la rapidez de absorción vascular.38 En concentraciones elevadas, al parecer predominan en el
caso de muchos de los anestésicos locales, los efectos vasodilatadores.

Distribución
La absorción sistémica de los anestésicos locales origina su distribución rápida en todo el organismo. La
concentración en estado estable del fármaco en el plasma se puede conocer fácilmente con base en el volumen
aparente de distribución (VDSS; tabla 22-7). Sin embargo, de un órgano a otro se advierten diferencias regionales en
las concentraciones de los anestésicos locales. El patrón de distribución depende en gran medida de la perfusión del
órgano, el coeficiente de partición entre los compartimentos y la unión a proteínas plasmáticas.82 Los órganos bien
perfundidos, como el corazón y el cerebro, muestran mayores concentraciones del medicamento. Por desgracia,
también son los órganos más gravemente afectados por los efectos tóxicos de los anestésicos.
Figura 22-9 Las dosis cada vez mayores de ropivacaína utilizadas para infiltración de una incisión, originan concentraciones plasmáticas máximas con
incremento lineal (C máx) . (Datos reproducidos con autorización de: Mulroy MF, Burgess FW, Emanuelsson B-M. Ropivacaine 0.25% and 0.5%, but not
0.125%, provide effective wound infiltration analgesia after outpatient hernia repair, but with sustained plasma drug levels. Reg Anesth Pain Med.
1999;24:136.)

Eliminación
La vía metabólica de eliminación de los anestésicos locales está determinada fundamentalmente por sus enlaces
químicos. Los aminoésteres son hidrolizados por las colinesterasas plasmáticas y las aminoamidas son
transformadas por carboxilesterasas hepaticas y enzimas del citocromo P450. Las hepatopatías graves pueden
retrasar la eliminación de los anestésicos locales aminoamídicos y, por consiguiente, se acumularán niveles
importantes de tales fármacos.83
Farmacocinética clínica
La ventaja principal de conocer la farmacocinética sistémica de los anestésicos locales es la posibilidad de
pronosticar el pico plasmático máximo (C máx) después de administrar el fármaco, y así evitar la administración de
dosis tóxicas (tablas 22-6, 22-8 y 22-9). No obstante, es difícil prever la farmacocinética en una circunstancia
particular, porque tanto las características físicas como las fisiopatológicas afectan la farmacocinética de cada
persona. Hay algunas evidencias de que en las personas de muy corta edad y en los ancianos aumentan los niveles
plasmáticos sistémicos de los anestésicos locales, porque disminuye su eliminación y aumenta su absorción84; sin
embargo, suele ser inconstante la relación de los niveles sistémicos en sangre entre la dosis de los anestésicos locales
y el peso (fig. 22-11).85 No se han definido con precisión los efectos del sexo en la farmacocinética clínica de los
anestésicos locales,86 aunque el embarazo puede disminuir la eliminación.87 Los estados fisiopatológicos como las
enfermedades cardiacas y hepaticas alterarán los parámetros farmacocinéticos esperados (tabla 22-10), y en estos
pacientes habrá que usar dosis menores de dichos anestésicos. Como es de esperarse, las nefropatías cambian poco
los parámetros farmacocinéticos de los anestésicos locales (tabla 22-10). Habrá que considerar todos estos factores
cuando se utilicen anestésicos locales para minimizar los efectos tóxicos sistémicos, a pesar de las dosis máximas
comúnmente aceptadas (tabla 22-9).

Figura 22-10 Fracción de la dosis que se absorbe en la circulación sistemica comparada con el tiempo a partir de la inyección epidural de lidocaína o
bupivacaína. Esta última tiene mayor liposolubilidad y es más potente, y su absorción sistémica es menor en el transcurso del tiempo. (Adaptada con
autorización de: Tucker GT, Mather LE. Properties, absorption, and disposition of local anesthetic agents. En: Cousins MJ, Bridenbaugh PO, eds. Neural
Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1998:55.)
Figura 22-11 Falta de correlación entre el peso del paciente y el pico plasmático después de administración epidural de 150 mg de bupivacaína. (Datos
reproducidos con autorización de: Sharrock NE, Mather LE, Go G, et al. Arterial and pulmonary concentrations of the enantiomers of bupivacaine after
epidural injection in elderly patients. Anesth Analg. 1998;86:812.)

Uso clínico de los anestésicos locales

En la práctica actual de la anestesia, los anestésicos locales tienen innumerables aplicaciones. En todas ellas se
aprovecha su capacidad de atenuar o bloquear el dolor y otros estímulos nocivos. Cuando se aplica en la piel, la
mezcla eutéctica de lidocaína y prilocaína reduce la sensación dolorosa punzante que conlleva la introducción de la
aguja y la colocación de un catéter intravenoso, particularmente en niños. En el sujeto despierto, la aplicación de
benzocaína en aerosol y lidocaína viscosa en la superficie mucosa disminuye las respuestas reflejas protectoras
asociadas con la instrumentación de las vías respiratorias (cap. 28). Además, se puede aplicar por vía intravenosa la
lidocaína para reducir la incidencia y la intensidad del dolor que acompaña a la administración de propofol
(capítulos 19 y 31). De forma similar, la lidocaína intravenosa también puede ayudar a disminuir la respuesta
hemodinámica a la intubación y la extubación traqueal.88,89
Con mucho, la aplicación más común, que es la infiltración local de la dermis, permite el inicio rápido de la
anestesia, que es conveniente para muy diversos métodos superficiales menores. En la tabla 22-9 se incluye una lista
del perfil clínico de algunos de los fármacos más usados. Cuando se busca una aplicación más amplia, se puede
seguir un enfoque anatómico regional de la anestesia y la analgesia, lo que se puede lograr con la administración
intravenosa de anestésicos locales en una extremidad a la que se aplique compresión neumática (bloqueo de Bier), o
con la aplicación directa de dichos fármacos a nervios periféricos individuales (bloqueo nervioso). Los anestésicos
locales se pueden depositar centralmente cerca de las raíces nerviosas, en forma intratecal en la cisterna lumbar, o
por una técnica epidural en las regiones torácica, lumbar y caudal de la columna (cap. 35). También, las inyecciones
se pueden hacer de forma periférica en los plexos, como en el bloqueo braquial o lumbar o en las fibras nerviosas
(cap. 36). La duración de la anestesia y la analgesia dependen del tipo del anestésico local usado, aunque se puede
ampliar con uso de un catéter permanente para infusión continua.

Efectos tóxicos de los anestésicos locales

Toxicidad sistémica de los anestésicos locales
Toxicidad en el sistema nervioso central

Los anestésicos locales cruzan con facilidad la barrera hematoencefálica y, como consecuencia, surgen efectos
tóxicos en el SNC con la absorción sistémica o con inyecciones intravasculares inadvertidas. Los efectos en el SNC
dependen de la concentración plasmática de los anestésicos locales (tabla 22-11). Con concentraciones plasmáticas
bajas surgen molestias leves en los sistemas sensitivos. A medida que aumenta la concentración plasmática,
predominan la excitación del SNC y actividades convulsivas. Si la concentración plasmática es lo suficientemente
alta o el aumento es rápido, la excitación del SNC puede evolucionar y llegar a la depresión generalizada del SNC y
al coma, llevando a depresión respiratoria y paro cardiaco.90
La posibilidad de efectos tóxicos en el SNC guarda relación directa con la potencia de los anestésicos locales
(tablas 22-4, 22-8).90 Los fármacos liposolubles muy potentes como la bupivacaína pueden ocasionar efectos tóxicos
en el SNC en dosis que son una fracción de las de fármacos menos potentes. La posibilidad de ocasionar efectos
tóxicos en el SNC se modifica todavía más por otros factores. Por ejemplo, factores como la disminución de la unión
con proteínas y la eliminación de los anestésicos locales, la acidosis sistémica, la hipercapnia aumentan el riesgo de
efectos tóxicos del SNC. Por lo contrario, la posibilidad de convulsiones disminuye si se administran de manera
simultánea depresores del SNC, como los barbitúricos y las benzodiazepinas.91
Hay informes clínicos que sugieren que los efectos tóxicos del SNC son poco frecuentes con el empleo de los
anestésicos locales en la anestesia regional. Encuestas hechas en Francia y Estados Unidos que incluyeron más de
280 000 pacientes a quienes se les aplicó anestesia regional indicaron una incidencia de convulsiones de cerca de
1/10 000 con inyecciones epidurales y 7/10 000 con bloqueos de nervios periféricos.92,93 La mayor incidencia de
efectos tóxicos en el SNC como consecuencia de bloqueos de nervios periféricos puede deberse a diferencias en la
práctica, o quizá, a disminución de la consciencia y percepción clínica. Sin embargo, en un análisis de demandas
juzgadas por mala práctica en Estados Unidos de 1980 a 1999, la anestesia epidural (predominantemente obstétrica)
constituye todos los casos de muerte o daño cerebral derivados de la inyección intravenosa involuntaria de un
anestésico local.94

Tabla 22-11 Efectos sistémicos de la lidocaína dependientes de la dosis

Concentración plasmática(µg/mL) Efecto

1–5 Analgesia
Mareo
5–10 Acúfenos
Insensibilidad de la lengua
Convulsiones
10–15
Inconsciencia
Coma
15–25
Paro respiratorio
>25 Depresión cardiovascular

Efectos tóxicos cardiovasculares de los anestésicos locales

En términos generales, los efectos tóxicos cardiovasculares sistémicos se observan con concentraciones plasmáticas
mucho mayores que las que corresponden a efectos tóxicos en el SNC. La posibilidad de efectos tóxicos en el
aparato cardiovascular, a semejanza de lo observado con los efectos tóxicos en el SNC, guarda una relación cercana
con la potencia o la liposolubilidad de los anestésicos locales (tablas 22-4 y 22-8). No obstante, aunque todos los
anestésicos locales originan hipotensión, arritmias y depresión miocárdica, los fármacos más potentes (bupivacaína,
ropivacaína y levobupivacaína) muestran predisposición a ocasionar resultados devastadores como colapso
cardiovascular letal y bloqueo cardiaco completo (fig. 22-12).95
Entre los fármacos potentes de acción prolongada, la ropivacaína y la levobupivacaína tienen un perfil más
seguro de efectos tóxicos cardiovasculares que la bupivacaína. En modelos animales, los ropivacaina como
levobupivacaina ocasionan un 30% a 40% menor toxicidad cardiovascular que la bupivacaína en equivalencia de
miligramo/miligramo (fig. 22-13).34,90,96 Sin embargo, en estudios en seres humanos la diferencia al parecer es
menos notable (fig. 23-14).97,98 Los datos de estudios electrofisiológicos detallados en músculo aislado del corazón
y miocardiocitos cultivados refuerzan la impresión de que la S (–)-bupivacaína (levobupivacaína) es menos potente,
en términos generales, que R (+)-bupivacaína, para bloquear el potencial de acción cardiaco99 y unirse a canales de
sodio regulados por voltaje durante la fase inactivada.100 A semejanza de lo observado con bupivacaína, las
evidencias sugieren que la cadena lateral propilo confiere al producto menor capacidad cardiodepresora que la
cadena lateral butilo de mayor tamaño que tiene la bupivacaína.101
Figura 22-12 Reanimación exitosa en perros después de colapso cardiovascular con el uso de infusión intravenosa de lidocaína, bupivacaína,
levobupivacaína (L-bupiv) y ropivacaína. Las tasas de éxito fueron mayores con el uso de lidocaína (100%) que con ropivacaína (90%), levobupivacaína
(70%) y bupivacaína (50%). Las dosis necesarias para inducir colapso cardiovascular fueron mayores en el caso de la lidocaína (127 mg/kg) en
comparación con las de ropivacaína (42 mg/kg), levobupivacaína (27 mg/ kg) y bupivacaína (22 mg/kg). (Datos reproducidos con autorización de: Groban
L, Deal DD, Vernon JC, et al. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in
anesthetized dogs. Anesth Analg. 2001;92:37.)

Figura 22-13 Concentraciones séricas en ovejas con cada manifestación de toxicidad de bupivacaína, levo(L)-bupivacaína y ropivacaína. En el caso de la
levobupivacaína y la ropivacaína fueron necesarias concentraciones séricas mucho mayores que en el caso de la bupivacaína. (Datos reproducidos con
autorización de: Santos AC, DeArmas PI. Systemic toxicity of levobupivacaine, bupivacaine, and ropivacaine during continuous intravenous infusion to
nonpregnant and pregnant ewes. Anesthesiology.

No se ha definido del todo la fisiopatología básica que explica el colapso cardiovascular inducido por
anestésicos locales. A pesar de que este tipo de fármacos causa de manera directa perturbaciones importantes del
corazón, pueden tener la misma importancia sus efectos en otros componentes del aparato cardiovascular. Por
ejemplo, se ha demostrado que la bupivacaína sistémica entorpece la regulación del aparato cardiovascular por parte
del SNC. La anulación del barorreflejo arterial en el tronco encefálico por acción de la bupivacaína puede atenuar la
respuesta rítmica cardiaca a cambios en la presión arterial.102,103 Los anestésicos locales también actúan en el
endotelio del musculo de fibra lisa que rodea los vasos sanguíneos. En la periferia, la vasoconstricción se produce
con dosis subclínicas, y la vasodilatación con dosis más elevadas.104 Sin embargo, en los vasos pulmonares el
aumento de las concentraciones de anestésicos locales ocasiona hipertensión importante de la arteria pulmonar.105 El
aumento de la resistencia vascular pulmonar se produce antes de cualquier decremento significativo del gasto
cardiaco, lo que sugiere que el resultado es un efecto primario de la intoxicación por el anestésico local, y no
consecuencia de una disminución de la contractilidad del corazón.
Figura 22-14 Prolongación leve del intervalo QRS y cambios en el gasto cardiaco después de infusión intravenosa de bupivacaína (103 mg),
levobupivacaína (L-bupiv; 37 mg) y ropivacaína (115 mg) en voluntarios sanos. (Datos reproducidos con autorización de: Knudsen K, Beckman Suurkula
M, Blomberg S, et al. Central nervous and cardiovascular effects of i.v. infusions of ropivacaine, bupivacaine and placebo in volunteers. Br Anaesth.
1997;78:507; and Stewart J, Kellett N, Castro D. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy
volunteers. Anesth Analg. 2003;97:412.)

Se ha demostrado que las concentraciones elevadas de anestésicos locales retrasan la conductividad eléctrica del
corazón y disminuyen la contractilidad cardiaca. Todos los anestésicos locales perturban el sistema de conducción
cardiaco a través de un bloqueo de los canales de sodio que depende de la dosis (se observa clínicamente como una
prolongación del intervalo PR y la duración del complejo QRS), pero al parecer algunas características peculiares de
la bupivacaína potencian su cardiotoxicidad. En primer lugar, dicho anestésico posee de manera inherente mayor
afinidad por la unión con canales de sodio en reposo e inactivados que la lidocaína.106 En segundo lugar, a pesar de
que todos los anestésicos locales se unen a los canales de sodio durante la sístole cardiaca y se disocian durante la
diástole (fig. 22-15), la disociación de la bupivacaína durante la diástole sucede con mayor lentitud que la de la
lidocaína. Esta lentitud de la disociación impide la recuperación completa de los canales al final de cada ciclo
cardiaco (con una frecuencia cardiaca fisiológica de 60 a 80 latidos/min), y como consecuencia, se acumula y
empeora el defecto de conducción. Por el contrario, la lidocaína se disocia por completo de los canales de sodio
durante la diástole, y es poca la acumulación del retraso de la conducción (fig. 22-16).106,107 Por último, la
bupivacaína ejerce un mayor grado de depresión directa del miocardio que fármacos menos potentes (fig. 22-
17).90,101
En la actualidad no se conocen bien los mecanismos moleculares que rigen los efectos tóxicos de los anestésicos
locales en el corazón. Se acepta de manera generalizada que dichos compuestos se unen y anulan la función normal
del canal de sodio regulado por voltaje que es cardioespecífico, NaV 1.5, en los miocardiocitos. Sin embargo,
también parece haber otros sitios de acción intracelulares. Se ha demostrado que los anestésicos locales antagonizan
las corrientes de otros cationes, en particular calcio y potasio.106 Al parecer hay diferencias en el grado de
antagonismo entre la bupivacaína y fármacos menos potentes, y esas diferencias pueden contribuir a la gravedad de
la perturbación de los potenciales de membrana cardiacos. Por último, las personas y los modelos experimentales de
animales con deficiencia en L-carnitina presentan una mayor susceptibilidad a los efectos tóxicos de los anestésicos
locales en el corazón, y sugieren que estos compuestos afectan la función mitocondrial y el metabolismo de ácidos
grasos.108,109

Tratamiento de la toxicidad sistémica causada por anestésicos locales

La mejor práctica para manejar la toxicidad sistémica por anestésicos locales comienza con la vigilancia y la
prevención. Puede haber niveles altos de anestésicos locales por la inyección intravascular inadvertida o por
absorción sistémica. El riesgo de inyecciones intravasculares disminuye si se utiliza una dosis de prueba (unos 3
mL) con aspiración frecuente de la solución inyectada en busca de signos de retorno sanguíneo y se divide la dosis
de los anestésicos locales.91,110 Cuando se sabe el perfil farmacocinético del compuesto y se conoce bien la
anatomía en la zona de la inyección del anestésico se puede anticipar la velocidad de absorción tisular y con ello
evitar la acumulación tóxica a nivel sistémico. Se debe vigilar en todo momento la frecuencia y el ritmo cardiacos, la
presión arterial y la oxigenación. Los efectos tóxicos tempranos del SNC se manifiestan a veces por tinitus o
sedación excesiva.

Figura 22-15 Esquema que ilustra la relación entre el potencial de acción cardiaco (esquema superior); estado de los canales de sodio (sección media) y el
bloqueo de los canales de sodio por bupivacaína (esquema inferior). Los canales de sodio están predominantemente en reposo durante la diástole, se abren
de manera transitoria durante el incremento del potencial de acción y pasan a la forma inactiva durante la fase de meseta del potencial de acción. El
bloqueo de los canales de sodio por acción de la bupivacaína se acumula durante el potencial de acción (sístole) y durante la diástole se produce la
recuperación. La recuperación de los canales de sodio es consecuencia de la disociación de la bupivacaína y depende del tiempo. La recuperación durante
cada intervalo diastólico es incompleta y origina acumulación del bloqueo del canal de sodio, con latidos cardiacos sucesivos. R, forma en reposo; O, forma
abierta; I, forma inactiva. (Adaptada con autorización de: Clarkson CW, Hondegham LM. Mechanisms for bupivacaine depression of cardiac conduction:
fast block of sodium channels during the action potential with slow recovery from block during diastole. Anesthesiology. 1985;62:396.)

Figura 22-16 Efectos de la lidocaína y la bupivacaína en la velocidad del potencial de acción cardiaco (Vmáx ) que dependen de la frecuencia cardiaca. La
bupivacaína disminuye de manera progresiva Vmáx con frecuencias cardiacas superiores a 10 latidos/min, por la acumulación del bloqueo de canales de
sodio, mientras que la lidocaína no disminuye Vmáx hasta que la frecuencia cardiaca rebasa los 150 latidos/min. (Adaptada con autorización de: Clarkson
CW, Hondegham LM. Mechanisms for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the action potential with slow
recovery from block du ring diastole. Anesthesiology. 1985;62:396.)

Figura 22-17 Concentraciones plasmáticas necesarias para inducir depresión miocárdica en perros a los que se administró bupivacaína, levobupivacaína
(L-bupiv), ropivacaína y lidocaína. dP /dtmáx, reducción de 35% del inotropismo a partir de la cifra basal; %EF, reducción del 35% de la fracción de
eyección a partir de la cifra basal; CO, reducción de 25% del gasto cardiaco a partir de la cifra basal. (Datos reproducidos con autorización de: Groban L,
Deal DD, Vernon JC, et al. Does local anesthetic stereoselectivity or structure predict myocardial depression in anesthetized canines? Reg Anesth Pain
Med. 2002;27:460.)

El tratamiento cuando se sospecha toxicidad sistémica por anestésicos locales es primeramente de sostén. Es
necesario interrumpir de inmediato la administración del fármaco. Se conservará la oxigenación y la ventilación y la
vía respiratoria debe asegurarse. Esto es necesario no sólo como parte habitual de la reanimación, sino también para
prevenir exacerbaciones de los efectos tóxicos de los anestésicos por acción de la hipoxemia, la hipercapnia y la
acidemia.91 En muchos casos, con el manejo apropiado de las vía respiratoria y la corrección de la acidosis se
evitarán complicaciones más graves de la intoxicación por el anestésico local, en particular en casos en que se usan
fármacos menos potentes.
La actividad convulsiva inducida por anestésicos locales aumenta enormemente el metabolismo corporal y hace
más difícil la reanimación por la acidosis metabólica resultante. Es necesario suprimir las convulsiones prolongadas.
Se ha demostrado que las benzodiazepinas, como el midazolam o el diazepam, aumentan el umbral convulsivo en
animales y constituyen los fármacos preferidos para prevenir y terminar esta complicacion. Los fármacos hipnóticos
como el propofol y el tiopental, quizá no sean los más adecuados para yugular las convulsiones inducidas por
anestésicos locales, porque en dosis importantes potencian la depresión del miocardio que ejerce el fármaco
causal.110 Si se prolonga la actividad convulsiva, se podrá administrar succinilcolina u otros bloqueadores
neuromusculares para facilitar la ventilación pulmonar, pero también para anular la actividad muscular y reducir las
exigencias metabólicas consiguientes. Sin embargo, es importante destacar que los miorrelajantes no reducen la
excitación eléctrica en el SNC, y continúa sin modificaciones el estrés metabólico cerebral.
La depresión leve del miocardio y la vasodilatación sistémica se corrigen con simpaticomiméticos como la
efedrina o la epinefrina. La amenaza de colapso cardiovascular por arritmias cardiacas graves debe obligar al
comienzo inmediato de reanimación cardiopulmonar. En el caso de la fibrilación ventricular y el paro cardiaco,
habrá que intentar la cardioversión eléctrica y la farmacoterapia para restaurar el ritmo sinusal. Los fármacos
preferidos son la epinefrina en dosis bajas iniciales y la amiodarona. Los fármacos bloqueadores de los canales de
calcio y de receptores β adrenérgicos pueden empeorar la función del miocardio y será mejor no utilizarlos.110
Desde el punto de vista histórico, la circulación extracorpórea urgente se consideró como la única medida eficaz
para salvar la vida en el caso de arritmias por lo demás letales y colapso cardiaco que era consecuencia de los
efectos tóxicos de los anestésicos locales en el corazón.111,112 Sin embargo, se han acumulado evidencias que
respaldan el uso de una infusión intravenosa de una emulsión lípida para acelerar el retorno de la función cardiaca
normal. Estudios en animales han demostrado la eficacia de dicha emulsión para revertir la asistolia inducida por
bupivacaína.113,114 Informes clínicos posteriores han descrito la reanimación lograda con el uso de emulsiones
lípidas en personas con paro cardiaco inducido por anestésicos locales.115,116 La emulsión de lípidos puede actuar
como un “vertedero” plasmático que absorbe los anestésicos locales unidos a tejidos por la vía de los principios de
reparto.117 También, los lípidos pueden brindar una fuente utilizable de energía para salvar el impedimento en las
mitocondrias del corazón.118 En la tabla 22-12 se enumeran las recomendaciones prácticas para tratar los efectos
tóxicos sistémicos de los anestésicos locales planteadas por The American Society of Regional Anesthesia and Pain
Medicine.

Tabla 22-12 Recomendaciones prácticas en el tratamiento de la toxicidad sistémica por anestésicos locales

Para pacientes que presentan signos o síntomas de toxicidad sistémica por anestésicos locales
1 Obtener ayuda
2 Objetivo inicial
Manejo de la vía respiratoria, ventilación con oxígeno al 100%
Supresión de convulsiones: son preferibles las benzodiazepinas
Apoyo vital cardiaco básico y avanzado
3 Infusión de emulsión de lípidos al 20%
Comenzar el bolo intravenoso a razón de 1.5 mL/kg en término de 1 min
Continuar la infusion a razón de 0.25 mL/kg/min durante 10 min, como mínimo, después de que reaparezca la
función cardiaca
Si persiste la inestabilidad cardiovascular pensar en la repetición del bolo y acelerar la infusion a 0.5 mL/kg/min
El límite superior recomendado de la dosificación inicial alcanza los 10 mL/kg en un lapso de 30 min
4 No usar vasopresina, bloqueadores de los canales de calcio, bloqueadores β ni anestésicos locales
5 Emitir señal de alerta a la institución más cercana que pueda efectuar circulación extracorpórea
6 No utilizar propofol en pacientes con signos de inestabilidad cardiovascular
Adaptada con autorización de: Neal JM, Bernards CM, Butterworth JF, et al. ASRA practice advisory on local anesthetic systemic toxicity. Reg Anesth
Pain Med. 2010:35;152.

Efectos tóxicos de los anestésicos locales en los nervios

Además de sus efectos sistémicos, la aplicación directa de los anestésicos locales origina cambios histopatológicos
compatibles con daño neuronal. Siguen siendo motivo de especulaciones los mecanismos causales, aunque estudios
en animales y cultivos tisulares muestran evidencias de desmielinización, degeneración walleriana, desregulación
del transporte axonal, transgresión de la barrera hematonerviosa, disminución de la corriente sanguínea de los vasa
nervorum y pérdida de la integridad de la membrana celular.119,120 El grado de daño nervioso al parecer guarda
relación con la posible localización intraneural del anestésico local, así como la concentración del mismo y la
duración del contacto con tal fármaco. Las inyecciones intrafasciculares originan más cambios histológicos que las
extrafasciculares o las extraneurales, y estas últimas se acompañan de daño más leve.121 En concentraciones
elevadas, todos los anestésicos locales importantes en la clínica ocasionan anomalías en las fibras nerviosas que
dependen de las dosis. Sin embargo, en concentraciones de importancia clínica, por lo regular, parecen
seguras.122,123
No hay certeza de la importancia de dichos hallazgos experimentales, porque rara vez surge lesión clínica. La
revisión sistemática de unos 2.7 millones de bloqueos del neuroeje con administración central del anestésico local
determinó una aparición de radiculopatías cercana al 0.03%, y de paraplejías de cerca de 0.0008%.124 Además, las
inyecciones intraneurales directas de los anestésicos locales por sí mismas no siempre culminan en síntomas
neurológicos detectables.125 A pesar de ello, hay situaciones clínicas en que se ha descrito una mayor propensión al
daño nervioso. El uso de microcatéteres con una concentración alta de lidocaína para raquianestesia continua
conllevó una mayor incidencia de radiculopatías y síndrome de cola de caballo.126 Asimismo, la cloroprocaína, que
se utilizó hasta el comienzo de la década de 1980 para inyecciones epidurales e intratecales, se ha vinculado con
déficit sensitivos y motores prolongados, quizá por los efectos tóxicos del conservador bisulfito sódico.127 Si bien el
uso clínico de anestésicos locales parece inocuo, corresponde al anestesiólogo estar atento a sus posibles efectos
nocivos en los nervios.

Síntomas neurológicos transitorios después de anestesia raquídea

Algunos estudios prospectivos con asignación al azar revelan una incidencia del 4% al 40% de síntomas
neurológicos transitorios (SNT), que incluyeron dolor o anomalías sensitivas de la zona lumbar, glúteos o
extremidades inferiores, después de la anestesia raquídea con lidocaína128,129 (cap. 35). Estos síntomas también han
sido informados con otros anestésicos locales (tabla 22-13), pero no ocasionaron daño neurológico permanente.128
El mayor riesgo de los SNT se ha vinculado con factores como el uso de lidocaína, la posición de litotomía y la
anestesia ambulatoria, pero no con la baricidad de la solución o la dosis del anestésico local.128,129 El posible origen
neurológico del síndrome, junto con los efectos tóxicos identificados de la lidocaína dependientes de la
concentración, generaron preocupación en cuanto al origen neurotóxico de los SNT, por la lidocaína raquídea.
Sin embargo, son escasas las evidencias de una relación lineal directa entre los efectos tóxicos en los nervios y
los síntomas. La concentración de los anestésicos locales pudiera ser un factor importante para determinar la lesión
nerviosa, como en el síndrome de la cola de caballo, pero al parecer no hay una relación con las dosis en el caso de
SNT. La incidencia de los síntomas neurológicos transitorios es similar cuando se advierte una diferencia de 10
veces en la concentración de lidocaína utilizada (0.5% y 5%).130 Además, en un estudio en que se compararon
voluntarios con SNT y sin ellos después de anestesia raquídea con lidocaína, no se detectaron anomalías con
estudios electrofisiológicos sistemáticos, como electromiografía, conducción nerviosa o potenciales evocados
somatosensoriales. Por último, el tratamiento eficaz de los SNT consiste en antiinflamatorios no esteroideos e
inyecciones en los puntos “gatillo”. Estos regímenes son más eficaces para aliviar el dolor mioaponeurótico que el
neuropático.128 De forma global, son escasas las pruebas que respaldan un origen neurotóxico de los SNT.128 Otras
causas posibles de dichos síntomas son los cambios de posición del paciente, estiramiento del nervio ciático,
espasmo muscular y distensión mioaponeurótica.128
Miotoxicidad de los anestésicos locales
Como ocurre con los efectos tóxicos en nervios, los anestésicos locales también ocasionan cambios histopatológicos
en el músculo estriado. Esta complicación puede ser consecuencia del uso de muchos de los anestésicos locales en
concentraciones clínicamente importantes131 y manifestarse en clínica en la forma de mialgias y disfunción
muscular. Los estudios histopatológicos indican que las miofibrillas muestran hipercontracción, a la que sigue
degeneración lítica del retículo sarcoplásmico del músculo estriado y mionecrosis difusa (fig. 22-18). Los cambios
son específicos de cada fármaco (la tetracaína y la procaína ocasionan menor lesión. la bupivacaína origina la lesión
más intensa) y ambos dependen de la dosis y de la duración de su empleo,132 y al parecer afectan a personas jóvenes
en mayor grado que a las ancianas.133 Los datos experimentales apuntan a la presencia de perturbaciones en la
función oxidativa de las mitocondrias y desregulación de la homeostasia del calcio intracelular como posibles
mecanismos patológicos subcelulares.134 En los cultivos celulares tales perturbaciones al parecer disminuyen con la
aplicación simultánea de eritropoyetina o N- acetilcisteína.135,136 Queda por dilucidar si tales fármacos pueden ser
útiles en seres humanos o necesarios, porque muchas de las lesiones miotóxicas son subclínicas y al parecer son
totalmente reversibles.132

Figura 22-18 Corte transversal del músculo estriado con cambios histológicos característicos después de exposición continua con bupivacaína durante 6 h.
Se observan muy diversos cambios necrobióticos, que van desde fibras vacuoladas con daño leve y otras con miofibrillas condensadas hasta células
totalmente desintegradas y necróticas. La mayor parte de los miocitos muestra afectación morfológica. Además, en el interior de los cortes se identifica
notable edema intersticial y mioseptal. Sin embargo, algunas fibras dispersas permanecen intactas. (Reimpresa con autorización de: Zink W, Graf B. Local
anesthetic myotoxicity. Reg Anesth Pain Med. 2004;29:333–340.)

Reacciones alérgicas a los anestésicos locales

Las reacciones adversas a los anestésicos locales son relativamente frecuentes, pero son raras las inmunológicas
verdaderas. La reacción de hipersensibilidad mediada por mecanismos inmunológicos puede ser de tipo I
(inmunoglobulina E), o de tipo IV (inmunidad celular). Las reacciones de hipersensibilidad tipo I pueden ocasionar
anafilaxis y poner en riesgo la vida, pero, por fortuna, se ha calculado que su incidencia es menor del 1% de todos
los casos publicados. Las reacciones de hipersensibilidad tipo IV son de índole tardía y mediadas por linfocitos
T.137,138 Los síntomas se manifiestan en término de 12 a 48 h del contacto y más a menudo asumen la forma inicial
de dermatitis por contacto (eritema dérmico, prurito, pápulas y vesículas). La mayor parte de las reacciones de
hipersensibilidad señaladas han sido consecuencia del uso de fármacos de tipo aminoéster, probablemente por el
metabolismo que experimentan hasta la forma de ácido para- aminobenzoico, que es un alergeno reconocido. Los
conservadores, como el metilparabeno y el metabisulfito que aparecen en muchos preparados anestésicos locales,
también pueden desencadenar respuestas alérgicas. En personas en quienes se sospechan alergias a anestésicos
locales se puede emprender la valoración con pinchazo cutáneo, inyecciones intradérmicas o dosis subcutáneas de
provocación (v. cap. 9).139

Terapéutica y modalidades futuras

Las propiedades del anestésico local ideal incluyen selectividad respecto de la nocicepción, duración larga de acción
y ausencia de efectos tóxicos tisulares locales y sistémicos. Se han aprovechado los conocimientos más amplios de
la naturaleza molecular del dolor en los intentos por mejorar los anestésicos locales. La identificación de las
isoformas de los canales de sodio y sus canalopatías acompañantes ha centrado gran parte de la atención en la
obtención de moléculas con selectividad por canales específicos.140
Una de las nuevas clases de moléculas es la de los bloqueadores de canales de sodio del sitio 1. Pertenecen a un
grupo de potentes neurotoxinas paralízantes que antagonizan en forma reversible los canales de sodio regulados por
voltaje. A diferencia de los anestésicos locales, se unen en forma extracelular a la subunidad α del canal y muestran
afinidad selectiva por las isoformas de canales.141 La neosaxitoxina es un miembro perfectamente definido de este
grupo y comparte la misma región de unión con el poro exterior del canal (designado como sitio 1) que la
tetrodotoxina. La neosaxitoxina por inyección subcutánea originó hipoestesia de corta duración.142 Sin embargo, en
combinación con la bupivacaína y la epinefrina, dicha toxina amplió la duración de la hipoestesia unas cinco veces
en comparación con la sola bupivacaína (mediana de la duración, 50 h en comparación con 10 h, respectivamente, p
= 0.007).143 La adsorción sistémica puede hacer que disminuya la fuerza de músculos respiratorios y esqueléticos,
dependiente de la dosis144. Sin embargo, a causa de su poca afinidad relativa por el canal de sodio cardiaco (NaV
1.5), se conservó el gasto cardiaco, y no hubo con la administración sistémica arritmias o paros cardiacos
significativos.144 Por último, son muy pocas las evidencias de la miotoxicidad o la neurotoxicidad con las
inyecciones locales.145
Otro adelanto promisorio para la obtención de analgesia selectiva y perdurable lo constituyen TRPV1 y TRPA1
con modulación de los poros largos para facilitar la penetración del bloqueador impermeabilizante del canal de sodio
a las neuronas nociceptoras.146 Como se señaló en párrafos anteriores, TRPV1 y TRPA1 son canales de membrana
que pertenecen a la familia del receptor de potencial transitorio. En reacción al calor, las capsaicinas u otros
estímulos nocivos, dichos canales permiten la penetración de grandes moléculas catiónicas inespecíficas en la célula.
La estrategia se aprovecha del dato de que su presencia queda restringida a las neuronas nociceptoras sensitivas
primarias. La aplicación del anestésico local impermeable a la membrana, como sería QX-314 de lidocaína cargada
permanentemente, origina el bloqueo selectivo de las neuronas sensitivas, pero no de las motoneuronas ni de las
neuronas autónomas.147 En estudios en animales la administración simultánea de capsaicina y QX-314 en el nervio
ciático originó un bloqueo sensitivo perdurable con mínimo déficit motor.147 La adición de la lidocaína prolongó
todavía más la duración del bloqueo a expensas de un periodo corto y concomitante inicial de bloqueo motor no
selectivo.148 Sin embargo, el bloqueo sensitivo duró mucho más tiempo que el motor, lo cual originó un bloqueo
diferencial de unas 16 h (fig. 22-19). Quedan por esclarecer muchas interrogantes antes de emprender estudios en
voluntarios. A pesar de ello, si se corroboraran en clínica hallazgos de laboratorio, las combinaciones comentadas
serían una adición valiosísima al uso de anestésicos locales para anestesia y analgesia.
Figura 22-19 Comparación de la duración del bloqueo nociceptivo (rombos azules cerrados) y motor (rombos azules abiertos) producido por la
aplicación triple de lidocaína al 1%/capsaicina/QX-314 (rombos rojos), o lidocaína al 2%/capsaicina/QX-314 (rombos naranjas abiertos). La graduación
fue: 3, bloqueo completo; 2, bloqueo parcial; 1, bloqueo mínimo; 0, cifra basal. (Reimpresa con autorización de: Binshtok AM, Gerner P, Oh SB, et al.
Coapplication of lidocaine and the permanently charged sodium channel blocker QX-314 produces a long-lasting nociceptive blockade in rodents.
Anesthesiology . 2009;111:127.)

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