Sindromes

Mieloproliferativos
 INTRODUCCION
En el presente trabajo de investigación se estará tratando el tema de
síndromes mieloproliferativos, debemos empezar definiéndolos estas se
conocen como las neoplasias mieloproliferativas, las células
hematopoyéticas que producen sangre de la médula ósea células
precursoras se desarrollan y reproducen en exceso, o se ven reemplazadas
por el crecimiento excesivo de tejido fibroso. A veces, las células
hematopoyéticas (productoras de sangre) aparecen y se reproducen en el
bazo y en el hígado. Las neoplasias mieloproliferativas son consecuencia
de mutaciones genéticas. Por lo general, estos trastornos son adquiridos y
no hereditarios, aunque, en algunos casos poco frecuentes, existen
familias en las que varios miembros los padecen.
• Las neoplasias mieloproliferativas que estaremos tratando son:
• Policitemia vera
• Mielofibrosis primaria
• Trombocitemia esencial (primaria)
• No debemos olvidar mencionar que cada neoplasia mieloproliferativa
se identifica según sus características predominantes de médula ósea
y sangre. A cada trastorno le corresponde un conjunto, de algún
modo característico, de hallazgos de exámenes, resultados de
pruebas y curso esperado; sin embargo, puede haber cierta
superposición de características entre estos trastornos, ya que
comparten las mismas mutaciones genéticas.
 DEFINICIÓN
La policitemia vera (PV) es una neoplasia
mieloproliferativa crónica caracterizado
por un aumento del número de eritrocitos
(patognomónico), pero también de
leucocitos y plaquetas, todos ellos
morfológicamente normales. Entre el 10 y
el 30% de los pacientes finalmente
desarrolla mielofibrosis e insuficiencia de
la médula ósea; la leucemia aguda ocurre
espontáneamente en 1 a 2,5%. Existe un
mayor riesgo de hemorragia y trombosis
arterial o venosa.
 EPIDEMIOLOGIA
La policitemia vera es el más frecuente
de los trastornos mieloprofilerativos; en
los Estados Unidos, se estima que la
incidencia es de 1,9/100.000 y aumenta
con la edad. La edad promedio al
momento del diagnóstico es de
aproximadamente 60 años, pero ocurre
mucho antes en las mujeres, que pueden
presentarse en su segunda y tercera
década, a veces con síndrome de
BuddChiari.
 FISIOPATOLOGÍA
La policitemia vera implica una mayor producción de eritrocitos,
leucocitos y plaquetas. Por lo tanto, la policitemia vera a veces se
denomina panmielosis, debido a las elevaciones de los 3
componentes de la sangre periférica. La hiperproducción limitada
a los eritrocitos se denomina eritrocitosis; la eritrocitosis aislada
puede observarse en la policitemia vera, pero es más frecuente
que se deba a otras causas. En la policitemia vera, la producción
de eritrocitos es independiente de la eritropoyetina. La
hematopoyesis extramedular tiene lugar en el bazo, el hígado y
otros sitios con potencial para la formación de células sanguíneas.
En la policitemia vera, a diferencia de lo que ocurre con las
eritrocitosis secundarias, el aumento de la masa eritrocítica a
menudo se enmascara inicialmente por un incremento en el
volumen de plasma que deja el hematocrito en el rango normal.
Este es particularmente el caso en las mujeres, que pueden
presentar trombosis de la vena hepática y hematocrito normal.
La deficiencia de hierro finalmente puede ocurrir
debido a la mayor necesidad de hierro para
producir glóbulos rojos. En presencia de deficiencia
de hierro de cualquier tipo, los eritrocitos se
vuelven cada vez más pequeños (eritrocitosis
microcítica) porque la concentración de
hemoglobina de los eritrocitos (CHCM) se defiende
a expensas del volumen de eritrocitos (volumen
corpuscular medio [MCV]). Aunque los pacientes
con deficiencia de hierro por otras causas se
vuelven anémicos, los pacientes con policitemia
vera tienen mayor producción de eritrocitos y, por
lo tanto, incluso con deficiencia de hierro, el Hto es
en principio normal, pero con índices
hematimétricos microcíticos; esta combinación de
hallazgos es un sello distintivo de la policitemia
vera.
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
A menudo, la policitemia vera por sí misma suele ser
asintomática, pero, por último, el aumento de volumen
eritrocítico y de la viscosidad causa debilidad, cefalea,
mareos, alteraciones visuales, cansancio y disnea. Con
frecuencia, hay prurito, en particular después de un baño o
una ducha caliente (prurito acuagénico), que puede ser el
síntoma más temprano. La cara puede estar roja y se
observa ingurgitación de las venas retinianas. Las palmas y
los pies pueden estar rojos, calientes y dolorosos, a veces
con isquemia digital (eritromelalgia). Más del 30% de los
pacientes presentan esplenomegalia (que puede ser
masiva). La trombosis puede causar síntomas en la zona
afectada (p. ej., déficits neurológicos en caso de accidente
cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dolor o
hinchazón en las piernas en caso de trombosis de miembros
inferiores, pérdida de visión unilateral en caso de oclusión
vascular retiniana). Alrededor del 10% de los pacientes
presentan hemorragia (en general, digestiva). El
hipermetabolismo puede causar fiebre baja y pérdida de
peso, y sugiere una progresión a mielofibrosis secundaria,
que es clínicamente indistinguible de la mielofibrosis
primaria, pero tiene mejor pronóstico.
 DATOS DE LABORATORIO
• La biometría hemática muestra un aumento de la concentración de
hemoglobina (varía entre 18 y 24 g/100 ml) y el hematócrito (>60% en
la mitad de los pacientes); la masa de glóbulos rojos se halla
incrementada hasta >36 ml/kg en el varón y >32 ml/kg en la mujer.
Como consecuencia de este aumento, la viscosidad sanguínea puede
ser cinco a ocho veces mayor que lo normal. Existe leucocitosis
moderada, con cifras de 11 000 a 25 000/μl, con incremento del
porcentaje de bandas, basófilos y eosinófilos, pero sin mieloblastos.
Para el diagnóstico, la evaluación morfológica del aspirado o la biopsia
de la médula ósea no muestran un patrón característico. Los datos que
orientan el diagnóstico son la hipercelularidad, aumento de los
megacariocitos y ausencia de sideroblastos en la tinción de hierro de
Peris o azul de Prusia; puede observarse un incremento de la reticulina
y en casos avanzados fibrosis, que puede llegar a convertirse hasta en
una tercera parte de los casos en verdadera mielofibrosis. En 40% de
los pacientes la vitamina B12 sérica está incrementada (>900 ng/L); en
70% aumenta la capacidad de saturación de la transcobalamina, con
hiperuricemia (en 30% de los individuos) y el incremento de la
deshidrogenasa láctica observada en los estados caracterizados por un
alto recambio celular. Las cifras de eritropoyetina pueden ser normales
o reducidas. En presencia de trombocitosis, puede encontrarse
hiperpotasemia espuria. En 15 a 20% de los enfermos hay alteraciones
citogenéticas al momento del diagnóstico; las más frecuentes son: +8,
+9 y deleción 20.
 DIAGNÓSTICO
Criterios mayores:

• A1, masa eritrocitaria: Varones ≥36 ml/kg. Mujeres ≥32

ml/kg.
• A2, saturación arterial de O2 (PO2): ≥92%.
• A3, esplenomegalia

Criterios menores:

• B1, trombocitosis: ≥400 000/μl.

• B2, leucocitosis: ≥12 000/μl en ausencia de fiebre.
• B3, fosfatasa alcalina leucocitaria: >100.
• B4, vitamina B12 sérica alta.
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Las policitemias pueden clasificarse en los siguientes grupos:
• POLICITEMIA VERA O POLICITEMIA PRIMARIA: enfermedad de
la célula madre hematopoyética, de origen clonal,
caracterizada por aumento de la producción no sólo de
glóbulos rojos, sino también de granulocitos y plaquetas.
• POLICITEMIA SECUNDARIA: complicación de una gran variedad
de enfermedades, como las hemoglobinopatías con gran
afinidad por el oxígeno y la enfermedad pulmonar con
hipoxemia, en las cuales una mayor producción de
eritropoyetina conduce al aumento de la masa de glóbulos
rojos sin incremento de la cantidad de leucocitos y plaquetas.
• POLICITEMIA REACTIVA: se conoce también como policitemia
del estrés, policitemia espuria o síndrome de Geisbock. Es un
síndrome común que puede tener muchas causas; se considera
que puede originarse en una disminución del volumen
plasmático con una masa eritrocitaria normal o un poco
elevada.
 EVOLUCIÓN
• Evolución A medida que progresa la enfermedad, alrededor
de 25% de los pacientes desarrolla una fase tardía del
padecimiento en la que se observa una disminución de la
eritropoyesis y el desarrollo de mielofibrosis, cuyas
características son las siguientes:
• Anemia: es secundaria a la reducción de la eritropoyesis,
quizá por la fibrosis de la médula ósea, con aparición de
dacriocitos (eritrocitos en forma de lágrima) en la sangre
periférica.
• Leucocitosis: sólo de forma ocasional es mayor de 50
000/mm3; a menudo se vincula con un cuadro
leucoeritroblástico, definido por la presencia de sangre
periférica de formas jóvenes de las células mieloides y
eritroides.
• Esplenomegalia progresiva.
• Aumento del tejido fibroso de la médula ósea.
 TRATAMIENTO
• La única potencialmente curativa es el trasplante de células
hematopoyéticas.
• Flebotomía, reduce el volumen sanguíneo y el de la masa
eritrocitaria a cifras normales. Su objetivo es suprimir la
eritropoyesis mediante la inducción de deficiencia de hierro.

• Quimioterapia, la hidroxiurea es el mielosupresor más utilizado en

el tratamiento de los síndromes mieloproliferativos; es un agente
que inhibe la síntesis de DNA y no eleva el riesgo de inducir
leucemia secundaria. El busulfán es un alquilante administrado
sobre todo en individuos de edad avanzada y con el cual se puede
lograr una mielosupresión duradera a dosis bajas (2 a 4 mg/kg).
Uno de sus principales efectos secundarios es la fibrosis pulmonar.

• Tratamiento antitrombótico Se utiliza el ácido acetilsalicílico a

dosis baja (80 a 100 mg/ día) y se recomienda en pacientes con
antecedente de trombosis o enfermedad cardiovascular junto con
el tratamiento citorreductor. Si dicho fármaco es insuficiente,
puede prescribirse el clopidogrel o la ticlopidina.
 PRONOSTICO
• Los pacientes sin tratamiento tienen una
mediana de supervivencia de 18 meses; en
quienes reciben alguna forma terapéutica es
mayor de 12 años. El principal factor
determinante de la supervivencia de los
pacientes es la edad al diagnóstico; por
consiguiente, los individuos más jóvenes que
reciben tratamiento apropiado tienen una
mejor supervivencia. Las principales causas de
defunción son fenómenos trombóticos,
aparición de enfermedad maligna
hematológica y no hematológica, hemorragia y
mielofibrosis.
 DEFINICIÓN
• Es un trastorno mieloproliferativo de origen clonal de las células
pluripotenciales; tiene expresión fenotípica, sobre todo en las líneas
de megacariocitos y plaquetas, pero afecta a todas las células
sanguíneas.
 EPIDEMIOLOGIA
• La trombocitemia esencial suele aparecer con una incidencia de picos
bimodales; un pico temprano entre las mujeres jóvenes y un pico
posterior después de los 50 años tanto en mujeres como en hombres.
FISIOPATOLOGÍA
• La trombocitemia puede llevar a:
• Oclusiones microvasculares (generalmente reversibles)
• Trombosis de grandes vasos
• Hemorragia
• Las oclusiones microvasculares a menudo involucran vasos pequeños de las partes distales de los
miembros (que causan eritromelalgia), el ojo (que causa migraña ocular) o el sistema nervioso central
(que causa un ataque isquémico transitorio). No todos los pacientes experimentan síntomas
microvasculares, incluso cuando el recuento de plaquetas es alto. No está claro si el riesgo de trombosis
de grandes vasos que causa trombosis venosa profunda o embolia pulmonar aumenta en la
trombocitemia esencial, sobre todo porque las plaquetas están involucradas principalmente en la
trombosis arterial y no hay correlación entre el recuento de plaquetas y la trombosis de los grandes
vasos. La hemorragia es más probable en caso de trombocitosis extrema (es decir, alrededor de 1,5
millones de plaquetas/mcL [1,5 milliones × 109/L]); debido a una deficiencia adquirida del factor de Von
Willebrand causada por la absorción y la proteólisis de los multímeros de von de Willebrand de alto peso
molecular por parte de las plaquetas, lo que ocasiona un síndrome de von Willebrand adquirido.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• En muchos de los casos, el diagnóstico es un hallazgo fortuito durante
la realización de una biometría hemática; no obstante, lo más
frecuente en pacientes que refieren síntomas son las manifestaciones
hemorrágicas sobre todo del tubo digestivo y la mucosa nasal o
trombóticas en la mayor parte de los casos, trombosis arterial. Estas
manifestaciones trombóticas pueden conducir a datos clínicos de
ataque isquémico transitorio o incluso infarto cerebral, isquemia
coronaria, claudicación intermitente y eritromelalgia enrojecimiento y
dolor intenso, manifestada como ardor y dolor en las extremidades,
sobre todo en las plantas de los pies
DATOS DE LABORATORIO
• Datos de laboratorio El recuento de plaquetas es > 450.000/mcL (>
450.000 × 109/L) pero puede ser > 1.000.000/mcL (> 1.000.000 ×
109/L). El recuento plaquetario puede disminuir durante el embarazo.
El frotis periférico puede mostrar plaquetas gigantes y fragmentos de
megacariocitos. Si se sospecha trombocitemia esencial, se debe
solicitar hemograma completo, frotis de sangre periférica, estudios de
hierro y estudios genéticos, incluido un análisis cuantitativo de JAK2
V617F, junto con un ensayo de BCR-ABL para excluir leucemia mieloide
crónica (LMC, que puede manifestarse solo con trombocitosis). Si los
ensayos para medir JAK2 y BCR-ABL son negativos, se deben solicitar
pruebas para detectar mutaciones en CALR y MPL.
• El diagnóstico de la trombocitemia esencial es sugerido por el hematocrito
normal, el recuento de leucocitos, el volumen corpuscular medio (VCM) y
los niveles de hierro, así como por la ausencia de traslocación BCR-ABL. El
análisis de mutaciones siempre debe ser cuantitativo porque la carga del
alelo del gen conductor en la trombocitemia esencial positiva para JAK2
V617F, no supera el 50%. Una carga cuantitativa de alelos > 50% sugiere
policitemia vera o mielofibrosis primaria. Sin embargo, una carga
cuantitativa de alelos < 50% no excluye definitivamente la policitemia vera
o la mielofibrosis primaria porque estos dos trastornos pueden presentarse
solo con trombocitosis, y en la policitemia vera, la expansión del volumen
plasmático puede enmascarar la presencia de una masa de glóbulos rojos
expandida.
DIAGNÓSTICO
• Los resultados de la biometría hemática al inicio de la enfermedad son
hemoglobina y hematócrito normales, recuento de leucocitos normal y
recuento plaquetario alto, que en la mayoría de los pacientes es mayor de 1 000
000/μl. En el frotis de sangre periférica se observan agregados de plaquetas con
morfología anormal. En la aspiración de médula ósea hay hiperplasia
megacariocítica, las más de las veces sin grandes cambios displásicos. El
cariotipo es casi siempre normal y son raras las alteraciones citogenéticas.
Como la trombocitosis esencial no tiene un marcador biológico característico,
su diagnóstico se basa en criterios de exclusión (cuadro 22-2). En fecha reciente
se ha encontrado la mutación V617F del gen JAK-2 hasta en 50% de los casos;
esto, a pesar de no ser un marcador específico de la enfermedad, contribuye al
diagnóstico y más aún a su evolución, ya que su presencia es un indicador de
mal pronóstico.
- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Incluye entidades que causan trombocitosis secundaria, como
neoplasias mieloproliferativas (leucemia granulocítica crónica,
mielofibrosis idiopática y policitemia vera), síndromes
mielodisplásicos (anemia sideroblástica y síndrome 5q-) y
trombocitosis reactiva por esplenectomía, deficiencia de hierro,
hemorragia aguda, hemólisis, infecciones, neoplasias epiteliales,
cáncer metastásico, vincristina, trastornos linfoproliferativos y
enfermedades autoinmunes, entre otros.
TRATAMIENTO
• El inicio del tratamiento depende más del cuadro clínico que del recuento
plaquetario, dado que no debe olvidarse el potencial leucemógeno del uso crónico
de algunos agentes utilizados para el tratamiento a largo plazo. Aunque el criterio
es controvertido, hay consenso para iniciar el tratamiento cuando el recuento de
plaquetas se encuentra entre 1.0 y 1.5 millones/μl, debido al riesgo elevado de
sufrir hemorragias.
• La mejor opción para tratar las presentaciones agudas es la plaquetoféresis; sin
embargo, su efecto es limitado y transitorio, por lo cual debe acompañarse de la
administración de algún agente terapéutico. En caso de síntomas vasomotores
leves (p. ej., cefalea, isquemia digital leve, eritromelalgia) y para reducir el riesgo
de trombosis en pacientes de bajo riesgo, suele ser suficiente la aspirina en dosis
de 81 mg por vía oral 1 vez al día, pero una dosis más elevada podría indicarse si
fuera necesario.
• La migraña grave puede requerir un control de la reducción del
recuento de plaquetas. La utilidad de la aspirina durante el embarazo
no está probada y puede provocar hemorragias en pacientes con
trombocitemia esencial y mutación en CALR. El ácido aminocaproico o
el ácido tranexámico es eficaz para controlar la hemorragia debido al
síndrome de von Willebrand adquirido durante procedimientos
menores, como el trabajo dental. Los procedimientos principales
pueden requerir la optimización de los recuentos de plaquetas. El
trasplante de células madre alogénico rara vez se usa en la
trombocitemia esencial, pero puede ser eficaz si hay transformación a
leucemia aguda
PRONÓSTICO
• La expectativa de vida es casi normal. Si bien los síntomas son
frecuentes, la evolución de la enfermedad a menudo es benigna. Las
complicaciones trombóticas arteriales graves son raras, pero pueden
ser potencialmente fatales. Se observa transformación leucémica en <
2% de los pacientes, pero puede aumentar tras la exposición a
tratamiento citotóxico, incluso hidroxiurea. Algunos pacientes
desarrollan mielofibrosis secundaria, especialmente hombres con
mutaciones JAK2V617F o CALR tipo 1.