Hormonas sexuales femeninas

2023

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• La interacción hormonal entre el hipotálamo,
la glándula hipófisis anterior y los ovarios
regula el aparato reproductor femenino.
• El hipotálamo secreta un pequeño péptido, la
hormona liberadora de gonadotropinas
(GnRH), también conocida como hormona
liberadora de hormona luteinizante.

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• La GnRH regula la liberación de la hormona
luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimu-
lante (FSH) en células especializadas
(gonadotropas) en la adenohipófisis.
• La LH y la FSH promueven la ovulación y
estimulan la secreción de las hormonas
sexuales estradiol y progesterona desde los
ovarios.

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• Los estrógenos y la progesterona circulan por el
torrente circulatorio casi totalmente unidos a las
proteínas plasmáticas.
• Solo los estrógenos y la progesterona libres
parecen ser biológicamente activas.
• Estimulan los órganos blanco del aparato
reproductor (p. ej., útero, vagina) y las mamas.
• En general inhiben (llamado retroalimentación
negativa), pero en ciertas situaciones (p. ej., en
el momento de la ovulación) pueden estimular
la secreción de gonadotropina.
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 Ciclo menstrual
• Menstruación: sangrado menstrual se
corresponde con la descamación
del endometrio debido a que no ha
habido implantación embrionaria. El endometrio
es el revestimiento interno del útero, el cual se
renueva todos los meses con cada ciclo menstrual
con el objetivo de albergar un embarazo.

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 El ciclo puede ser dividido en fases:
• Folicular (preovulatorio): proceso de
crecimiento de los folículos ováricos que
abarca desde el inicio de la menstruación
hasta la ovulación.
Los gonadotropos en la hipófisis anterior
contienen poca LH y FSH, y la producción
de estrógenos y progesterona es baja.

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• Como resultado, la secreción global de FSH se
incrementa ligeramente y estimula el
crecimiento de los folículos.

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• Ovulatorio: Se produce la ovulación
(liberación del huevo). Los niveles de estradiol
se elevan cuando comienza la fase, los niveles
de progesterona también comienzan a
aumentar.
Los niveles elevados de estradiol disparan la
secreción de LH por los gonadotropos (retro-
alimentación positiva)

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• El aumento de LH estimula las enzimas para
iniciar la degradación de la pared del folículo y
liberar el ahora óvulo maduro.

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• Lútea: El folículo dominante se transforma en cuerpo
lúteo luego de la liberación del óvulo, secreta
principalmente progesterona en cantidades
crecientes. La progesterona estimula el desarrollo
del endometrio , que es necesario para la
implantación del embrión.
Como los niveles circulantes de estradiol, proges-
terona e inhibina son más altos durante la mayor
parte del cuerpo lúteo, los niveles de LH y FSH
disminuyen.

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• Cuando no se produce el embarazo, los niveles de
estradiol y progesterona disminuyen al final de esta
fase, y el cuerpo lúteo degenera en el cuerpo
albicans.
• Si se produce la implantación, el cuerpo lúteo no
degenera, pero permanece funcional al principio del
embarazo al continuar produciendo progesterona,
cuya secreción se mantiene gracias a la
gonadotropina coriónica humana producida por el
embrión en desarrollo.
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 ESTRÓGENOS
• Aplicaciones terapéuticas: como componentes
de anticonceptivos orales en combinación y
como hormonoterapia en la menopausia.

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• Hormonoterapia en la menopausia: Los
beneficios definidos de la estrogenoterapia en
mujeres posmenopáusicas incluyen disminu-
ción de los síntomas vasomotores, prevención
de fracturas óseas y atrofia del aparato
urogenital.

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• Síntomas vasomotores: la disminución de la
función ovárica en la menopausia se
acompaña de síntomas vasomotores en
muchas mujeres. Los bochornos
característicos alternan por lo común con
sensaciones de escalofrío, sudación
inapropiada. La administración de estrógenos
es la farmacoterapia específica y más eficaz
contra los síntomas.
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• Osteoporosis: trastorno del esqueleto que
comprende la pérdida de masa ósea, como
consecuencia, los huesos se adelgazan y
debilitan y hay una mayor incidencia de
fracturas. La osteoporosis es una indicación
para administrar estrógenos, que son eficaces
claramente para disminuir la incidencia de
fracturas

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• Los estrógenos son más eficaces si el tto se
inicia antes de que ocurra pérdida ósea
significativa y sus máximos efectos
beneficiosos precisan del uso continuo; se
reanuda la pérdida ósea si se interrumpe el
tto. Un régimen alimentario apropiado con un
consumo adecuado de Ca2+ y vitamina D así
como ejercicios con carga de peso mejoran los
efectos del tratamiento con estrógenos.

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 Regímenes hormonales en mujeres
menopáusicas
• Para el inicio del decenio de 1980, los estudios
epidemiológicos indicaron que el tto de susti-
tución con estrógenos incrementaba la inci-
dencia de carcinoma endometrial. Esto
ocasionó el uso del tto de sustitución hormo-
nal que incluyó un progestágeno para limitar
la hiperplasia endometrial relacionada con el
uso de estrógenos

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• El tratamiento de sustitución hormonal en
mujeres posmenopáusicas, cuando está
indicado, debe incluir estrógenos y
progestágenos para mujeres con útero. Para
mujeres que han sido sometidas a
histerectomía, no es motivo de preocupación
el carcinoma endometrial y la administración
únicamente de estrógenos evita los posibles
efectos nocivos de los progestágenos.
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• Se han utilizado varios regímenes “continuos” o
“cíclicos”
• Los cíclicos incluyen días en los que no se toma el
fármaco. Un ejemplo de régimen cíclico es el
siguiente:
1) Administración de un estrógeno por 25 días.
2) Adición de MPA(medroxiprogesterona) para los
últimos 12 a 14 días de tto con estrógenos
3) Cinco o seis días sin tto hormonal, periodo durante
el cual ocurre de manera normal un sangrado por
supresión por el desprendimiento del endometrio

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• La administración continua de estrógenos
combinados más progestágenos no causa
desprendimiento endometrial regular,
recurrente, pero puede causar manchado o
sangrado intermitente, en especial en el
primer año de uso.

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 Tibolone
• Se utiliza ampliamente en Europa para tratar
los síntomas vasomotores y evitar la
osteoporosis, pero no se ha aprobado su
distribución en Estados Unidos
• El compuesto original carece de actividad, pero
se metaboliza hasta generar tres metabolitos
que poseen actividades estrogénicas,
progestagénicas y androgénicas
predominantemente.
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• Sea cual sea el agente o el régimen específico,
en la hormonoterapia con estrógenos para
menopáusicas deben utilizarse las dosis
mínimas y lapsos más breves necesarios para
alcanzar un objetivo terapéutico apropiado

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 MODULADORES SELECTIVOS DE LOS
RECEPTORES DE ESTRÓGENOS
• El objetivo farmacológico de estos fármacos es
producir acciones estrogénicas beneficiosas en
algunos tejidos (como huesos, encéfalo e
hígado) durante la hormonoterapia en
posmenopáusicas, pero tienen actividad
antagonista en tejidos como la mama y el
endometrio, en los cuales pudieran ser
dañinas sus acciones estrogénicas (p. ej.,
carcinogénesis)
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• Los fármacos aprobados en EEUU dentro de
esta categoría son el citrato de tamoxifeno, el
clorhidrato de raloxifeno y el toremifeno.
• Para el cáncer mamario se utiliza tamoxifeno y
toremifeno y el raloxifeno se utiliza principal-
mente para la prevención y tto de osteoporosis
y para reducir el riesgo de cáncer mamario
invasor en mujeres posmeno-páusicas de alto
riesgo.
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 Tamoxifeno
• Es un profármaco, por metabolismo hepático
se transforma en el fármaco activo.
• Las pacientes que son metabolizadores pobres
producen pocos metabolitos activos.

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• Si a una paciente que metaboliza bien el
tamoxifeno, con actividad normal (EM), se la
comedica con un inhibidor de la enzima
CYP2D6 (por ejemplo con fluoxetina para la
depresión), se anula su actividad, es decir se
comporta como si fuera PM. Esta paciente
tendrá un alto riesgo de recidiva.

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 Antiestrógenos
• Clomifeno y fulvestrant
• EEUU ha aprobado el uso del clomifeno para
tratar la infertilidad de mujeres anovulatorias
y el fulvestrant para tratar el cáncer mamario
en mujeres cuya enfermedad ha evolucionado
después del uso de tamoxifeno.

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 Clomifeno
• Uso farmacológico: inducir la ovulación en
mujeres con un sistema hipotálamo-hipófisis-
ovario funcional y con producción adecuada
de estrógenos endógenos. En algunos casos el
clomifeno se utiliza junto con gonadotropinas
humanas para inducir la ovulación.

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 Fulvestrant
• Antagonista del receptor estrogénico, se une de forma
competitiva con una afinidad comparable a la de estradiol,
bloquea las acciones tróficas de los estrógenos
• Indicaciones terapéuticas: En monoterapia para el tto. de
mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama
localmente avanzado o metastásico y con receptor de
estrógeno positivo. En combinación con palbociclib para el
tto. del cáncer de mama localmente avanzado o
metastásico.
• se administra una vez al mes en inyecciones IM de
depósito.
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Inhibidores de la síntesis de estrógenos

• Son inhibidores de la aromatasa

• Se encuentran disponibles fármacos
esteroideos (p. ej., formestrano y exemestano)
y no esteroides (p. ej., anastrozol, letrozol y
vorozol).

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• Los fármacos esteroideos, tipo I, son análogos
de los sustratos que actúan como inhibidores
suicidas para desactivar de manera
irreversible la aromatasa
• Los fármacos no esteroideos, o de tipo II,
interactúan de manera reversible con los
grupos hem de los CYP
• El exemestano, letrozol y anastrozol han sido
probados en EEUU para el tratamiento de
cáncer mamario.
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 PROGESTÁGENOS
• Los progestágenos incluyen la hormona
natural progesterona, los derivados 17α-
acetoxiprogesterona en la serie de los
pregnanos, derivados 19-nortestosterona en
la serie de los estranos y norgestrel y
compuestos relacionados en la serie de los
gonanos.

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• El acetato de medroxiprogesterona (MPA,
medroxyprogesterone acetate) y acetato de
megestrol son esteroides de la familia del pregnano
con actividad selectiva muy similar a la de la
progesterona.
• El MPA y la progesterona micronizada oral se utilizan
ampliamente con estrógenos para el tratamiento de
sustitución hormonal y en situaciones en las cuales
se desea un efecto progestacional selectivo.

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 ACCIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS

• Acciones neuroendocrinas: la progesterona

producida en la fase lútea del ciclo tiene varios
efectos fisiológicos lo que incluye disminución de
la frecuencia de pulsos de GnRH. Este descenso
en la frecuencia de los pulsos de GnRH, mediado
por progesterona, es fundamental para suprimir
la liberación de gonadotropinas y reiniciar el eje
hipotalámico-hipofisario-gónadas para que
regrese de la etapa lútea a la etapa folicular.

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• Aparato reproductor: la progesterona
disminuye la proliferación endometrial
estimulada por estrógenos y hace que surja el
endometrio secretor y el factor determinante
para que comience la menstruación es la
disminución repentina de las concentraciones
de progesterona al final del ciclo.

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• Glándula mamaria: necesita estrógenos y
progesterona para desarrollarse. En el
embarazo y, en grado menor en la fase
luteínica del ciclo menstrual, la progesterona,
al actuar junto con los estrógenos, hace que
proliferen los ácinos de las mamas. Al final del
embarazo los ácinos se llenan de secreciones y
el número de vasos de la glándula aumenta

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• Efectos metabólicos: la progesterona incre-
menta las ccs basales de insulina y el
incremento de insulina después del consumo
de carbohidratos, pero no altera la tolerancia
a la glucosa. La administración a largo plazo de
progestágenos más potentes, como
norgestrel, puede reducir la tolerancia a la
glucosa.

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• La progesterona estimula la actividad de la
lipoproteinlipasa y al parecer incrementa el
depósito de tejido adiposo. Se ha reportado que
la progesterona y análogos como MPA aumentan
las ccs de LDL y producen disminución leve en las
concentraciones séricas de HDL o no tienen efecto
sobre las mismas. Los 19- norprogestágenos
pueden tener efectos más pronunciados en los
lípidos plasmáticos por su actividad andrógena.

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• Usos terapéuticos: con fines anticonceptivos,
ya sea que se administren solos o en
combinación con un estrógeno y en
combinación con estrógenos para tto
hormonal de mujeres posmenopáusicas. Son
muy eficaces para disminuir la incidencia de
hiperplasia endometrial y el carcinoma
causado por los estrógenos sin oposición.

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• El levonorgestrel se utiliza como
anticonceptivo de urgencia después de un
coito sin protección, conocido o sospechado. El
fármaco se administra por vía oral en las
siguientes 72 h al coito, ya sea en dosis única
de 1.5 mg o en dos dosis de 0.75 mg con
intervalo de 12 h.
• Se utiliza MPA como anticonceptivo inyectable
de acción prolongada.
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 ANTIPROGESTÁGENOS

• Mifepristona
• Acciones farmacológicas: actúa principal-
mente como antagonista competitivo en los
receptores de progesterona.

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• Si se administra en las etapas iniciales del
embarazo, causa degradación decidual al
bloquear los receptores de progesterona del
útero; se desprende entonces el blastocisto,
con lo cual disminuye la producción de hCG,
que a su vez causa disminución de la secreción
de progesterona por parte del cuerpo amarillo
e intensifica aún más el desprendimiento de la
decidua.
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• La disminución de la producción endógena de
progesterona, junto con el bloqueo de sus
receptores en el útero, aumenta las ccs de
prostaglandinas en dicha víscera y sensibiliza
el miometrio para contraerse.
• La mifepristona también causa ablandamiento
del cuello uterino, lo que facilita la expulsión
del blastocisto desprendido

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• Usos y posibilidades terapéuticas: en
combinación con el misoprostol u otras
prostaglandinas, es un producto que se
distribuye en clínica para terminar el
embarazo en sus comienzos.

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 MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE
PROGESTERONA
• Ulipristal
• Acciones farmacológicas: En dosis altas, tiene efectos
antiproliferativos en el útero, su acción más relevante a
la fecha, implica la capacidad para inhibir la ovulación.
• Las acciones antirreguladoras de ulipristal tal vez se
deban a la regulación de progesterona a varios niveles,
lo que incluye la inhibición de la liberación de LH a
través del eje hipotálamo hipófisis y la inhibición de la
rotura folicular inducida por LH en el ovario.

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• Usos terapéuticos: se autorizó en EEUU y en la
Unión Europea como anticonceptivo de urgencia.
Conserva su eficacia hasta por 120 h (cinco días)
después del coito, lo que lo convierte en un
anticonceptivo de urgencia más versátil que el
levonorgestrel, el cual no actúa después de 72 h del
coito sin protección.
• El efecto secundario más grave en los estudios
clínicos utilizando ulipristal ha sido la cefalea y dolor
abdominal que ceden en forma espontánea.
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ANTICONCEPTIVOS HORMONALES

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 Anticonceptivos orales por combinación

• Son los fármacos más utilizados, contienen un

estrógeno y un progestágeno.
• Se ha considerado que su eficacia teórica es
por lo regular de 99.9%.
• Las píldoras monofásicas, bifásicas o trifásicas
se expenden en envases para 21 días

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• Monofásicos: en cada píldora hay cantidades
fijas de estrógeno y progestágeno, que deben
administrarse todos los días durante 21 días, y
los siete días siguientes son un periodo de
descanso farmacológico.

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• Bifásicos y trifásicos: se tienen dos o tres
píldoras diferentes que contienen cantidades
variables de ingredientes activos que deben
ser ingeridos en momentos diferentes en el
ciclo de 21 días. Ello disminuye la cantidad
total de esteroides administrados y se
aproxima con mayor nitidez a las razones
estrógeno-progestágeno que se observan
durante el ciclo menstrual.
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• Actúan al evitar la ovulación. Las mediciones
directas de las ccs de hormonas plasmáticas
indican que las de LH y FSH quedan
suprimidas; no aparece el incremento potente
mesocíclico de LH y disminuyen las ccs
endógenas de esteroides y no se produce la
ovulación.

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 Efectos secundarios
• Muchos de ellos, dependían de la dosis; se elaboraron
entonces preparados de dosis bajas como los que se
emplean hoy día.
• Efectos cardiovasculares de los AC originales incluyen
hipertensión, infarto del miocardio, accidente hemorrágico
o isquémico y trombosis y embolia venosa; cánceres de
mama, hepatocelular y cervicouterino y diversos efectos
endocrinos y metabólicos.
• El consenso actual es que los preparados de dosis bajas
imponen mínimos riesgos a la salud de mujeres que no
tienen factores predisponentes de riesgo.
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 Anticonceptivos sólo con progestágenos
• eficacia teórica de 99%
• Las preparaciones específicas incluyen la “minipíldora”;
dosis bajas de progestágenos (p. ej., 350 μg de
noretindrona) tomadas en forma diaria sin interrupciones;
implante subdérmico con 216 mg de norgestrel para la
anticoncepción a largo plazo (p. ej., hasta cinco años) o 68
mg de etonogestrel para la anticoncepción con duración
de tres años así como suspensiones cristalinas de acetato
de medroxiprogesterona para la inyección IM de 104 mg o
150 mg de fármaco; cada una proporciona anticoncepción
eficaz hasta por tres meses.

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• Son muy eficaces, pero bloquean la ovulación
únicamente en 60 a 80% de los ciclos. Su
eficacia depende en gran medida del
espesamiento del moco cervical, lo cual
disminuye la penetración de espermatozoides,
y de alteraciones del endometrio que
entorpecen la implantación.

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• Las inyecciones de liberación prolongada de
MPA (depot) además causan incremento en
las ccs plasmáticas del fármaco, lo
suficientemente altas para evitar la ovulación
prácticamente en todas las mujeres, tal vez al
disminuir la frecuencia de pulsos de hormona
liberadora de gonadotropina.

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 Efectos secundarios
• Los más frecuentes son los episodios de expulsión
irregular e impredecible de gotas de sangre,
expulsión intermenstrual de la misma, y es la razón
principal por la que las mujeres interrumpen el
empleo de los tres tipos de anticonceptivos que
tienen sólo progestágeno. Con el paso del tiempo
disminuye la incidencia de dichos episodios, en
particular con los preparados de acción larga y
después de un año más de empleo se torna común
la amenorrea.
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 Contraindicaciones
• Aunque el uso de anticonceptivos orales
modernos se considera en términos generales
seguro en la mayor parte de mujeres sanas,
estos fármacos pueden contribuir a la
incidencia y gravedad de enfermedades
cardiovasculares, tromboembólicas o
malignas, en particular si existen otros
factores de riesgo.

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• Se considera que los cuadros siguientes son
contraindicaciones absolutas para usar los
anticonceptivos por combinación: la presencia
o el antecedente de enfermedad tromboem-
bólica, enfermedad cerebrovascular, infarto
del miocardio, arteriopatía coronaria o hiperli-
pidemia congénita; carcinoma de mama
identificado o sospechado entre otras.

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• El riesgo de efectos secundarios graves en el
aparato cardiovascular es en particular
notable en mujeres mayores de 35 años que
fuman con exageración (más de 15 cigarrillos
al día); en tales pacientes están
contraindicados incluso los anticonceptivos
orales en dosis bajas.

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 Bibliografía
• https://www.msdmanuals.com/
• https://owise.us/es/tamoxifeno-que-debo-o-no-evitar/
• https://www.argentina.gob.ar/salud/sexual/metodos-anticonc
eptivos
• Goodman - Bases Farmacológicas de la Terapéutica 12ed

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