Universidad Juárez del Estado de Durango

Facultad de Ciencias de la Salud

ENDOCRINOLOGIA
Titular: Dra. Teresa Torres Chávez

Eneyda Reyes López

Adenomas hipofisiarios Edgar Romo García

Jorge Sifuentes Zamarripa
Gamaliel Ramírez Estrada
Joaquín Escareño Ramírez
Adenomas hiposfisiarios

• Neoplasias benignas que surgen de los cinco tipos de células de la

hipófisis

Lactotropicos (PRL)
Somatotropicos (GH)
Corticotropicos (ACTH)
Tirotropicos (TSH)
Gonadotropicas (LH, FSH)

Tumores de células específicas

Ó
Tumores plurihormonales
Adenomas funcionales y no funcionales

Funcionales
• Producen exceso de una o más
hormonas

No funcionales
• No producen hormonas y
constituyen únicamente masas
de celulas
 Microadenomas y macro adenomas
Microadenomas
• Menos de 1cm
• Intraselares
• Manifestaciones de exceso hormonal
• Sin agrandamiento selar ni extensión
extraselar

Macroadenomas
• De más de 1cm
• Causan agrandamiento celular generalizado
• El panhipopituitarismo y la perdida visual
aumentan con frecuencia con el tamaño del
tumor
Tratamiento de los adenomas hiposfisiarios

Tratamiento quirúrgico | Radioterapia | Tratamiento médico

Tratamiento quirúrgico

Vía
transesfenoidal

Craneotomía Via
transfrontal endoscópica
Tratamiento con radioterapia

Radiación Radiocirugía con Radioterapia

convencional bisturí de rayos estereotáctica con
gamma protón
Tratamiento médico

Analogos de
Bromocriptina
somatostatina
Seguimiento despues del tratamiento

Tumores Adenomas
Microcirugía
Prolactinomas secretores de secretores de
transesfenoidal
GH ACTH
Medición de
cortisol libre en
Pruebas de orina
Evaluarse a las supresión de
Medición de PRL
3-8 semanas del glucosa y
basales
posoperatorio concentraciones Respuesta a
de IGF-1 supresión con
dexametasona
en dosis bajas
Prolactina
Células productoras de prolactina

• Se sintetiza principalmente en los lactotropos y mamosomatotropos

Lactotropos

• Derivan del ectodermo oral

• El estrógeno estimula la proliferación de lactotropos y diferencia
mamosomatotropos en lactotropos
• Comprenden de un 15-25% del total de las células de la hipófisis
• Morfológicamente homogéneos
Se localizan en zonas centrales o laterales de la glándula
Distintos a los lactotropos

Órganos reproductivos Otros

• En líquido amniótico • Sistema inmunológico humano
• Miometrio • Timocitos
• Linfocitos
• Glandulas mamarias
• Ganglios linfáticos
• Foliculo ovárico • Amigadalas
• Líquido folicular • Bazo
• Órganos reproductivos • Hipotalamo
masculinos • Piel
Estructura y expresión de genes

• Familia de PRL/GH/PL
• El gen PRL en el cromosoma 6p22.3
• 10,000 pares de base
• 5 exones
• 4 intrones
• El ADNc
• 914pb
• Codifica la prehormona de 227 aa
• PRL madura
• 199 aa
• Peso de 23 kDa
PROMOTOR DE PRL EN HUMANOS

• PROLACTINA HIPOFISARIA

• Consiste en 4 regiones:
1. 1 Región superdistal.
2. 2 Regiones distales.
3. 1 región proximal.
REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL
• ESTIMULACIÓN
• Pit1 es necesario para diferenciación y proliferación de
lactotropos; y para la expresión del gen de PRL.

• La TRH induce la expresión del gen de PRL.

• El EGF y el FGF-2 inducen la expresión de PRL.

• El VIP estimula la secreción de PRL con el aumento de su

expresión génica.
REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL

• SUPRESIÓN
• La DOPAMINA es un inhibidor
predominante de la expresión
del gen de PRL.
• Llega hasta las células
lactotropas.
• Suprime la expresión por la
unión a D2R.
• La Dopamina suprime la
actividad de adenilil ciclasa.
 PROTEÍNA
199 aa’s y 23 Kda.

• Cuenta con 3 enlaces disulfuro

entre 6 residuos de cisteína.
• Tiene 4 hélices α antiparalelas,
con 2 bucles de conexión
formando una unidad globular
plegada.
 PROTEÍNA

• Hay varias modificaciones

postraduccionales de PRL:

1. ESCICIÓN PROTEOLÍTICA.
2. POLIMERIZACIÓN.
3. GLICOSILACIÓN.
4. FOSFORILACIÓN.
 PROTEÍNA

1. ESCICIÓN PROTEOLÍTICA.
• La escisión se realiza alrededor de
los residuos 145-149 dejando 2
fragmentos.
• Esto se indujo por 2 enzimas:
⮚Calicreína y BMP-1.
 PROTEÍNA

2. POLIMERIZACIÓN.

• “PRL grande” de 48-56 kDa y “PRL

grande, grande” de >100 kDa.
• Esto es resultado de la
polimerización.
• La macroprolactina provoca
confusión con una verdadera
hiperprolactinemia.
PROTEÍNA

3. GLICOSILACIÓN.

• La N-glicosilación para convertir la

PRL a PRL glicosilada reduce:
1. Afinidad de unión al receptor.
2. La actividad mitogénica.
3. La tasa de aclaramiento
metabólico.
 PROTEÍNA

4. FOSFORILACIÓN.

• Se ha detectado PRL fosforilada, la

cual puede antagonizar la acción
proliferativa de la forma no
fosforilada predominante.
SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

• La principal fuente de PRL circulante son los

lactotropos hipofisarios.
• La secreción de PRL se da por una exocitosis
dependiente de Ca2+ a partir de estas células.
 SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores de liberación de prolactina.

• TRH induce una rápida liberación de PRL.

• La liberación de PRL inducida por TRH se
refuerza por el agotamiento de DA.
• Los niveles de PRL en suero están elevados
en px con hipotiroides.
• Esto demostró un papel fisiológico de TRH
como un PRF.
 SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores de liberación de prolactina.

• El VIP se identificó como inductor de la liberación de

PRL.
• Se expresa en el hipotálamo por estimulación de la
lactancia con elevación de PRL.
• También se sintetiza por tejido de la adenohipófisis,
lo cual sugiere su regulación autocrina para liberar
PRL.
 SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores de liberación de prolactina.

• Los opioides endógenos aumentan la secreción de

PRL por la supresión de TIDA a través de los
receptores de opioides κ y μ.
• La naroxona suprime el incremento de PRL.
 SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores de liberación de prolactina.

• La 5-HT se encuentra en los núcleos del rafe

medianos y dorsales y terminan en los núcleos
supraquiasmático y arcuato, y los receptores para
la 5-HT también están en la adenohipófisis.
SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores inhibidores de prolactina.

• Dopamina es el principal regulador de la síntesis y
liberación de PRL.
• La supresión de D2R resulta las patologías.
• La acción de la DA se da en 3 tiempos:
1. Supresión de PRL por canales de iones.
2. Supresión de expresión del gen de PRL.
3. Supresión de proliferación de lactotropos.
SECRECIÓN DE PROTEÍNAS

Factores inhibidores de prolactina.

• El GABA inhibe la secreción de PRL.

• La somatostatina suprime la liberación

 REGULACIÓN FISIOLÓGICA

• EL SUEÑO Y EL RITMO CIRCADIANO

La PRL es elevada durante el sueño y baja durante la vigilia.
Pero no sólo depende del sueño sino también del RCI.
Cuando estos son afectados genéticamente, también la PRL.
• CICLO MENSTRUAL
Los niveles de PRL no se elevan durante el ciclo menstrual.
La expresión extrahipofisaria de PRL solo se produce en el
ovario humano.
REGULACIÓN FISIOLÓGICA

• EMBARAZO Y POSPARTO.
Los niveles de PRL se elevan a las 6-8 semanas de gestación y
llegan a 200ng/ml a término.
En el posparto, la PRL basal elevada se mantiene en mujeres
con lactancia y estimulan su liberación en cada succión.
• ESTRÉS.
Varios factores estresantes inducen la liberación de PRL, el
cual podría estar mediado por VIP, oxitocina, vía
dopaminérgica y/o opioides. El estrógeno aumenta y la
progesterona disminuye.
La PRL disminuye en mujeres después de la menopausia y en
hombres mayores.
ACCIONES

1970. Receptores de
•citocinas
Receptor de
de prolactina.
clase l.

Locus del gen PRLR es

5p14-p13.2

Dominios del PRLR.

Unión del ligando con su

receptor.
ACCIONES

• Señalización posreceptor.
ACCIONES
• Acciones en las glándulas mamarias.

Mamogénesis
Prolactina

1. B- caseína.
2. Proteína
ácida del
Lactogénesis suero de
leche.
3. Lactoglobulin
Galactopoyesis a.
4. Lactoalbúmin
a.
Pubertad y
embarazo
ACCIONES

• Acciones sobre los sistemas endocrinos.

FUNCIÓN LÚTEA DE LA ANORMALIDADES CON
PRL LAS GONADOTROPINAS
Secreción pulsátil
atenuada
ACCIONES

• Acciones sobre el sistema inmunológico.

⮚También se encuentra la expresión
de PRL en tejidos inmunes.

⮚Se han descrito niveles elevados de

PRL en EAI.

⮚Supresión de PRL con bromocriptina

en LES.
ACCIONES

• Acciones sobre el metabolismo.

⮚La PRL regula el tejido adiposo y los
islotes pancreáticos como una acción
metabólica.

⮚Reduce la liberación de adipocinas.

⮚Participa críticamente en el
crecimiento de los islotes pancreáticos
y la secreción de insulina.
ACCIONES • Acciones de la prolactina
decidual.

• Acciones sobre el sistema

⮚Lacardiovascular.
PRL y su fragmento tienen ⮚Reprime la expresión de IL-6 y 20
actividades angiogénicas. alfa- hidroxiesteroide
deshidrogenasa en la decidua.
PROLACTINOMAS
EPIDEMIOLOGÍA

60% de los adenomas

hipofisiarios.

Prevalencia e incidencia

Edad media de diagnóstico

Microprolatinomas y
macroprolactinomas
ENFERMEDAD
1. Estructura más papilar, es
Escasamente granulados Densamente granulados
vascular y tiene festones de
células epiteliales cúbicas o Cromófobos Acidófilos
cilíndricas.
Gránulos secretores no Gránulos secretores
evidentes altamente positivos
2. Se compone de células Células con procesos largos Células medianas
poliédricas medianas dispuestas en
un patrón difuso. Núcleos esféricos Núcleos ovoides
Nucléolos grandes y densos Nucléolos densos

3. Consiste en filamentos y filas de RE bien desarrollado y Golgi RE y aparato de Golgi bien

con gránulos secretores desarrollados
células de adenoma separadas por
tabiques de tejido conectivo.
 Asociacion con:
PATOGÉNESIS ✔ Activación de oncoproteínas
✔ Inactivación del gen supresor
✔ Desregulación del ciclo celular

FACTORES
INICIADORES
DE TUMORES
Anormalidades genéticas y
Y epigenéticas.
PROMOTORES
DE TUMORES.

Interrupciones de factores de
crecimiento paracrinos.

Microambiente
intrahipofisiario alterado.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Mujeres
• Ciclos menstruales anormales
• Disfunción sexual
• Galactorrea (50%)
• Osteopenia
• Ciclos anovulatorios
• Amenorrea
• Disminución de la libido y sequedad vaginal

Hombres
• Pérdida de la libido
• Impotencia
• Eyaculación precoz
• Pérdida de la erección intracoital
• Oligospermia o azoospermia
• Galactorrea (35%)
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Manifestaciones por el tamaño del tumor o invasión:

Hombres: Fatiga (100%)
Pérdida de libido (75%) • Parálisis de los nervios
Dolor de cabeza, pérdida de la visión y craneales.
ginecomastia (25%) • Apoplejía hipofisiaria
✔ Hemorragia
Mujeres: Dolor de cabeza (34%) hipofisiaria (7%)
Fatiga (6%)
 EVALUACIÓN
• Examinarse con PRL sérica, 39% de los adenomas son
inmunopositivos
• En 50% de pacientes con acromegalia esta elevada y debe medirse
el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 en suero
NIVELES DE PRL SÉRICA
>100 ng/ml en microprolactinomas
>200 ng/ml en macroprolactinomas
25-100 ng/ml en adenomas no funcionales
 EVALUACIÓN
• En pacientes con hiperprolactinemia asintomática se necesita
precipitación con polietilenglicol para detectar la macroprolactina
• 40% tiene macroprolactina

Macroprolactina

• Galactorrea 20%
• Oligoamenorrea 40%
• Adenomas hipofisiarios 20%
 Condiciones que causan hiperprolactinemia
Fisiológicas
Farmacológicas
Enfermedades sistémicas
Enfermedades endócrinas
Adenomas pituitarios
Disrupción del tallo pituitario
Enfermedades que afectan a la
pared torácica
Embarazo, lactancia, actividad física, estrés, sueño
Antipsicóticos, antidepresivos, opiáceos, cocaína, medicamentos
antihipertensivos (verapamil, metildopa, reserpina),
metoclopramida, domperidona, inhibidores de la proteasa,
estrógenos
Fallo renal, fallo hepático
Hipotiroidismo, síndrome de ovario poliquístico, insuficiencia
renal
Prolactinomas, adenoma cosecretador de GH/PRL, enfermedad
de Cushing
Masas solares no pituitarias, tumores pituitarios mo secretadores
de PRL, radioterapia, síndrome de silla turca vacía
Lesiones infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis, linfomas,
hipofisitis
Cirugía mamaria o torácica, trauma de la piel torácica
 TRATAMIENTO

Cabergolina Bromocriptina
 Bromocriptina
• Alcaloide tipo ergot de centeno
• Agonista D2 y antagonista D1
• Inhibe la síntesis de ARNm y de PRL, reduce exocitosis, disminuye los
gránulos secretores de PRL y no evolucionan el RER y Aparato de Golgi
• 7% alcanza circulación sistémica
• Metabolismo hepático
• t ½ 2-8 hrs
• Dosis 🡪 1.25 a 7.5 mg/d
• Via vaginal 2.5 mg/d
 EFECTOS SECUNDARIOS

Hipotensión postural
Cefalea
Náuseas y mareos
Congestión nasal
Depresión
Vasoespasmo digital
Psicosis
Disfunción hepática
Arritmias cardiacas
Fibrosis retroperitoneal y perivascular
 Cabergolina
• Agonista selectivo D2 de acción prolongada
• Mas eficaz que la bromocriptina, menos efectos
• t ½ 65 hrs
• Metabolismo hepático
• Dosis 🡪 0.25 a 3 mg/semana
• Tx convencional 🡪 0.5 mg/semana con aumento cada mes
• Tx intensivo 🡪 aumento semanal 1 mg

Enfermedad valvular
cardiaca
 Comparación entre la
bromocriptina y la cabergolina
Cabergolina Bromocriptina

Reduccion de PRL 93% Reduccion de PRL 88%

Normoprolactinemia en 82% Normoprolactinemia en 59%

Eventos adversos ausentes 12% Eventos adversos ausentes 53%

Reducción de masa tumoral 80% Reducción de masa tumoral >50%

PERIODO LIBRE DE
MEDICAMENTO
 No hay elevación de
prolactina en suero al
suspender el medicamento.
No hay tumor visible
remanente en RM.

ESTUDIO.
Cabergolina
(hiperprolactinemia)
30% en microprolactinomas
36% en macroadenomas
 TUMORES RESISTENTES

La resistencia al DA incluye:
• No lograr un nivel normal de prolactina
• No hay reducción del 50% del tumor
No restaurar la fertilidad den los pacientes también puede ser una
definición de resistencia.

Los mecanismos de resistencia:

• Menos numero de receptores D2.
• Alteración de receptores que modulan la expresión del receptor.
• Factores de señalización.
En histología:

• Mayor angiogénesis, proliferación atípica celular y mayor invasividad.

10% son resistentes en microprolactinomas

18% son resistentes en macroprolactinomas

Se recomienda elevar la dosis o cambiar el medicamento.

 El tratamiento es el cambio de medicamento y elevación de dosis

Cabergolina a 12 mg/semana

RESISTENCIA Estudio. (normoprolactinemia)

SECUNDARIA. 25 de 26 prolactinomas

Prolactinomas gigantes 2-3%:

Invasión a duramadre, espacio subaracnoideo,clivus, espacio
nosofaringeo, conductos auditivos internos.

Presentan discapacidad auditiva, hemiparesia, epilepsia,

hidrocefalia, parálisis de nervios craneales y rinorrea o problemas
respiratorio.
 Estudios. 18 pacientes (cirugia)
1 persona muerta, 7 deterioro visual
RESISTENCIA
SECUNDARIA.
Prolactinomas malignos poco
frecuentes y perferente en hombres.
75% metástasis intracraneal,
33%extraraneal y 40% extramedulares.
 CIRUGIA

Se ofrece la cirugía a Tasa de curación: Estudio (cirugia)

personas que no tolerar 89% recibió DA y las
71% microprolactinomas
altas dosis o no responden indicaciones de cirugía
a terapia 32% macroprolactinomas fueron:

De 38 pacientes
Intolerancia al requirieron terapia con
medicamento. DA.
Resistencia a DA. 24 se normalizo los niveles
Preferencia del paciente. de prolactina.
RADIOTERAPIA.

Se utiliza cuando en
prolactinomas agresivos
o malignos no tuvieron
éxito con la cirugía.

Efectos adversos como

hipopituitarismo,
daño a nervios
craneales y
malignidad
 QUIMIOTERAPIA.

Prolactinoma maligno,
temozolomida es una terapia
sugerida.
M.A.:
Es un agente alquilante cuyo mecanismo de acción
consiste en inhibir la replicación del DNA y actúan por
arresto del ciclo G2/M
monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC)
metildiazonio

ADME:
• Biodisponibilidad alta.
• Tmax es de 60 min y su
• semivida de eliminación
de 109 min.
 POSOLOGIA:
radioterapia: Diariamente 75 mg/m2, 1 hora antes de la
radioterapia, Tras finalizar la RT, se administran dosis de
150 a 200 mg/m2/día, por 5 días consecutivos por ciclo.
Quimioterapia: vía oral a la dosis de 200 mg/m2 una vez
al día durante 5 días, repitiendo el ciclo cada 28 días.
EFECTOS ADVERSOS:
náuseas (42%), vómitos (35%),
trombocitopenia (8 %) o neutropenia
(4%), fatiga (21%), el estreñimiento
(15%)cefaleas (13%), la anorexia
(11%) y la diarrea (8%).

INDICACIONES:
tratamiento de pacientes con glioma maligno,
tal como, glioblastoma multiforme o 
astrocitoma anaplásico
 Interrupción de la terapia con DA.

No se recomienda medir la prolactina ni hacer RM de microadenomas

o macroadenomas intranasales.

Recomendaciones:

EMBARAZO Aconsejar de resección, evaluación formal del campo visua y utilizar

bromocriptina.

La hipófisis normal aumenta durante el embarazo.

La lactancia materna esta permitida en personas que no toman DA.

Caso clínico
 Presentación de caso

el hallazgo de
Femenino de 16 años hemianopsia temporal
Sin antecedentes personales y En el examen físico llamó la derecha, y su
familiares de importancia para atención desarrollo Tanner es
mamario III y púbico
la enfermedad actual III.

amenorrea primaria y retraso

puberal, relacionado con su
historia ginecoobstétrica, que
En la revisión por sistemas se
presenta menarquia ausente,
destaca
adrenarquia a los 12 años,
pubarquia a los 13 y telarquia a los
14 años.

sintomatología de 3 meses de evolución de cefalea

Asiste a la consulta externa de
Pediatría, y posteriormente es • hemicraneal derecha retrocular, de intensidad variable; y
remitida a consulta especializada de posteriormente, marcada disminución de la visión derecha y
Endocrinología Pediátrica, por: diplopía.
EXÁMENES DE LABORATORIO DE LA PACIENTE
Estudios de imagenología

• En la TAC se observó una masa selar de 24 x 22 mm en plano axial con presión

sobre el quiasma. Se descarta compromiso del seno cavernoso.
• En RM se encuentra masa de 29 x 32 x 20 mm, con contornos irregulares y
pequeños componentes quísticos periféricos, sobre estructuras paraselares.

Después de diagnóstico y
de tratamiento continuó
en seguimiento al mes y
a los 3 meses, con lo
cual fueron
disminuyendo el tamaño
y las características del
macroadenoma.
 DIAGNÓSTICO

Análisis de
Evidencia
laboratorio con
imagenológica
hiperprolactinemia

Estudios
La TAC y la RM
de campo visual
TRATAMIENTO
PACIENTE

Inicial: 0,4 mg/ semana

Mantenimiento: 2 mg/ semana.

NORMAL