Hipoglucemiantes Orales Expo

HIPOGLUCEMIANTES
ORALES
Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE
SODIO-GLUCOSA O INHIBIDORES DE SGLT
 Clase más nueva de fármacos hipoglucemiantes, y se

comercializaron por primera vez en 2013.
 Dependen de la función principal del riñón en la regulación de

la dinámica de la glucosa y el equilibrio hídrico.

CANAGLIFLOCIN
DAPAGLIFLOCINA
A
EMPAGLIFLOCIN
ERTUGLIFLOCINA
A
MEDICAMENTO POSOLOGÍA CONTRAINDICACIONES EFECTOS DISMINUCION %
SECUNDARIOS HbA
CANAGLIFOCINA 100-300MG CADA 24 DM1 FRECUENCIA 0.5-1
HORAS CETOACIDOSIS URINARIA
FGe menor 30 INFECCIONES
DAPAGLIFOCINA 5-10MG CADA 24 UROGENITALES
HORAS NAUSEAS
EMPAGLIFOCINA 10-25MG CADA 24 DIARREA
HORAS HIPOTENSIÓN
ERTUGLIFOCINA 5-15MG CADA 24
HORAS

 Los estudios en los que se han comparado los inhibidores del SGLT con la metformina, las
sulfonilureas y los inhibidores de la DPP4 indican que son casi tan eficaces para reducir la
HbA1c como los demás fármacos orales cuando se utilizan en regímenes combinados.
 En estudios de 26 semanas, dan lugar a una pérdida de peso de aproximadamente 2-3 kg más
que el placebo.

● El Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients—
Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) estudio, aleatorizado, de los resultados
cardiovasculares de la empagliflocina.
○ Disminución del riesgo relativo de mortalidad por todas las causas del 32%.
○ Disminución del 38% de la mortalidad cardiovascular.
○ Disminución del 35% de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
○ Efectos favorables sobre la nefropatía establecida.

Los efectos secundarios
 Relacionados con la glucosuria: frecuencia urinaria,

infecciones genitales, infecciones de las vías urinarias
inferiores, deshidratación.
 Las infecciones genitales suelen estar relacionadas con

levaduras
 10-15% de las mujeres (aproximadamente un
aumento del riesgo de cinco veces) y pueden ser
recidivantes.

● En un estudio sobre los resultados cardiovasculares, se observó un
aumento de las amputaciones de las extremidades inferiores con la
canagliflocina.
Hay incertidumbre sobre este riesgo y sobre si podría implicar a otros
fármacos de la clase.
● Se han planteado cuestiones teóricas relacionadas con el metabolismo

óseo, pero no se ha observado un mayor riesgo de fracturas en la
mayoría de los estudios clínicos terminados.

CONSIDERACIONES
No se recomienda
Suspenderse
Esencial una su administración *se muestran como
cuando la FGe es
buena función cuando la FGe factor protector renal
inferior a 45
renal. está por debajo de a largo plazo.
ml/min/1,73 m2
45 ml/min/1,73m2.
La dapagliflocina es el único fármaco con una

advertencia contra su uso en pacientes con cáncer de
vejiga.
SECUESTRADORES DE
ACIDOS BILIARES
No se conocen de forma definitiva los mecanismos de los

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14 ed. (14. ed.). Elsevier España. S.L.U.
efectos glucémicos.
a a
SECUNDARIOS HbA
COLESVELAM 6 COMPRIMIDOS DE DM1 ESTREÑIMIENTO 0.5-1
625MG CADA 24 CETOACIDOSIS
HORAS PANCREATITIS
ENFERMEDAD INTESTINAL
HIPERTRIGLICERIDEMIA

intervienen en la
regulación de la biota
• Homeostasis en el
• Ácidos intestinal
metabolismo de los
glúcidos y los lípidos
biliares • Secreción de
incretinas
• Producción del factor
FGF15/19 de
El secuestro de los ácidos
crecimiento del biliares ESTIMULA la
Facilitan absorción de grasas, fibroblasto producción hepática de ácidos
lípidos y vitaminas liposolubles biliares a partir de una mayor
utilización del colesterol
 Se estipula que los ácidos biliares pueden aumentar la secreción del péptido GLP-1
parecido al glucagón que exhibe propiedades incretinas.
 Promueven una mayor actividad incretina, lo que resultaría en una mayor internalización
celular de la glucosa, aumento del efecto sacietógeno de los alimentos, y un vaciamiento
gástrico más lento.
Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14 a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.
SECUESTRADOR DE
DISMINUCIÓN DE LA
ÁCIDOS BILIARES DE
HBA1C DE 0,5%
SEGUNDA
GENERACIÓN
MEJORA DEL 15% DE

LDL
FÁRMACO COMO UN
COMPLEMENTO
PARA EL LOS TRIGLICÉRIDOS
TRATAMIENTO DE LA PUEDEN AUMENTAR
DIABETES. DEL 5 AL 20%.

AGONISTAS DE
LA DOPAMINA
Bromocriptina
Agonista de los receptores D2 Las náuseas son el efecto
para la dopamina adverso más frecuente.
Se administra antes de que Creación de un pico

transcurran 2h desde que el circadiano del tono
paciente se levanta por la dopaminérgico central
mañana. mejora la sensibilidad a la
insulina.

BROMOCRIPTINA
BROMOCRIPTINA
DIABETES
Revierte este
Agonista fenómeno=
dopaminérgico actúa
Tono
dopaminérgico glicemias
modificando el tono
simpático en el menor en las postprandiales,
sistema nervioso mañanas= MAYOR triglicéridos y
central. actividad concentraciones de
simpática. ácidos grasos libres.

SECUNDARIOS HbA
BROMOCRIPTINA 1,6-4,8 mg 1 vez/día DM1 SOMNOLENCIA 0.5-1
CETOACIDOSIS MAREO
HIPOTENSIÓN

AGONISTAS DEL
RECEPTOR DEL GLP1
INYECTABLES DISTINTOS A LA INSULINA
 Potencia la secreción de
insulina en respuesta al
aumento de la concentración
de glucosa.
 Suprime la secreción de
glucagón postprandial,
retrasa el vaciado gástrico y
fomenta la saciedad.

 Análogos del GLP1 humano
• Exenatida
Acción • Lixisenatida
corta
• Liraglutida
Acción • Dulaglutida
• Exenatida de liberación extendida.
prolongada • Semaglutida

Agonistas del GLP1 de acción corta
 El primero en desarrollarse fue la exendina 4.
 La exenatida es la exendina 4 sintética y fue el primer fármaco basado en el GLP1

que se aprobó para su uso en los seres humanos.
 Vía SC tiene un máximo de acción aproximadamente de 2 h y una duración total de

no más de 6 h.
 Con el uso prolongado pueden asociarse a una mejora de la presión arterial y los
lípidos.
 El efecto adverso más frecuente es las náuseas (50% ).

 La exenatida se elimina por el riñón y está contraindicada en los casos de nefropatía
avanzada (FGe < 30 ml/min/1,73 m2).

Lixisenatida
 Duración de la acción ligeramente mayor.
 Administración una vez al día antes del desayuno.
 Disminuye los aumentos posprandiales de la glucosa durante el día, pero

tiene mucho menos efecto durante la noche.

Agonistas del GLP1 de acción prolongada
LIRAGLUTIDA
 Administración 1 vez al día sin ninguna restricción a la relación
con las comidas.
 Eficacia de la reducción de la HbA1c (1.8-2%)mayor que la

exenatida y la lixisenatida.
 Mayores efectos sobre las concentraciones de glucosa en ayunas

durante la noche, pero tienen mucho menos efecto sobre los
incrementos posprandiales de la glucosa que los fármacos de
acción corta.
 Menores efectos secundarios gastrointestinales.
 La pérdida de peso se observa de manera constante

Algunas consideraciones
 La hipoglucemia no es un efecto directo.
 Agonista del receptor del GLP1 + insulina= reducir la dosis de insulina un 20% a menos que la HbA1c
sea superior al 8%.
 Deben evitarse estos fármacos en los que tienen antecedentes personales o familiares de cáncer tiroideo
medular.

AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL GLP1
● La mayor parte del GIP se sintetiza dentro de las células K enteroendocrinas en el duodeno y el yeyuno, se
detectan más distalmente en el intestino delgado y el colon.
● El péptido 1 similar al glucagón (GLP1), 2 isoformas:

○ Amidada de 30 aminoácidos, GLP1(7–36amida)
○ No amidada de 31 aminoácidos, GLP1(7–37).
GIP y GLP1 ejercen sus acciones a través de dos receptores acoplados a proteínas distintos pero estructuralmente relacionados,
receptor GIP (GIPR) y receptor GLP1 (GLP1R)
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL GLP1
o Familia de receptores de
membrana acoplados a
proteínas G
El receptor del péptido 1 similar al

glucagón (GLP1) y el receptor del
polipéptido insulinotrópico
Acoplamiento de GLP-1 con su dependiente de glucosa (GIP) se
receptor, se activa la vía enzimática expresan ampliamente en múltiples
de la adenilato ciclasa (AC), órganos más allá del páncreas.
o Incrementar las
concentraciones intracelulares
de iones de calcio y AMPc
Hammoud, R., & Drucker, D. J. (2022). Beyond the pancreas: contrasting cardiometabolic actions of GIP and GLP1. Nature Reviews Endocrinology. https://doi.org/10.1038/s41574-022-00783-3
Agonistas GLP1:
Agonistas farmacológicos
de los receptores de
incretina que circulan a
niveles varias veces más
altos que los péptidos
nativos.
Músculo esquelético
● GIP aumenta directamente la captación de glucosa y la expresión de GLUT4 a través
de una vía dependiente de PI3-quinasa.
● GLP1 regula el flujo sanguíneo muscular in vivo.

○ Aún no está claro si los GLP1RA resistentes a la degradación aumentan directamente el flujo
sanguíneo muscular.
Hígado
● GIPR no se identifica en el hígado.
○ pequeño subconjunto de células T γδ intrahepáticas expresa un GLP1R funcional y podría contribuir a
algunas de las acciones antiinflamatorias de GLP1RA en el hígado de ratón
● Los GLP1RA reducen la esteatosis hepática y la inflamación del hígado en animales

y humanos.
○ semaglutida se está estudiando en ensayos de fase III para el tratamiento de la esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA)
Tejido adiposo
● La expresión y actividad de GIPR en tipos de células de tejido adiposo es algo controvertida
● GIP aumenta de forma aguda el flujo sanguíneo del tejido adiposo abdominal y mejora la eliminación de
triglicéridos del tejido adiposo en humanos.
● En adipocitos humanos, GIP promueve la activación de la lipoproteína lipasa, una enzima

involucrada en la hidrólisis de triglicéridos y la captación de ácidos grasos libres circulantes.
○ promueve la sensibilización a la insulina, la captación de glucosa, la lipogénesis de novo y la lipolisis en células similares
a adipocitos
Sistema Óseo
● El GIP estimula de forma aguda la formación ósea e inhibe la reabsorción ósea en
animales y humanos, independientemente de los cambios en la insulina o la
glucosa.
● GLP1 regula la secreción de calcitonina en ratones y ratas, pero no en humanos.
● Además, los AR-GLP1 han tenido poco impacto en la DMO o las tasas de
fracturas, incluso en adultos mayores con DM2 que inician la terapia con AR-
GLP1
Sistemas hematopoyético e inmunológico
● GIPR es expresado por linajes mieloides, monocitos, macrófagos y algunas células T de médula ósea
○ altera la hematopoyesis, evidenciada por la disminución del número de células progenitoras mieloides derivadas de la médula ósea,
monocitos y macrófagos circulantes.
● La expresión de GLP1R dentro del sistema inmunológico se detecta dentro de los linfocitos
intraepiteliales intestinales (IEL) y en niveles mucho más bajos en un subconjunto de células T
hepáticas γδ.
● Los metabolitos y las citoquinas inducen la secreción de GLP1, pero no de GIP, en ratones y humanos.
● La célula L funciona como un sensor de patógenos e inflamación

○ Aumenta la secreción de GLP1 en respuesta a una infección o lesión.
○ Los niveles circulantes de GLP1 aumentan rápidamente después de un infarto de miocardio

■ correlacionan con la extensión de la lesión miocárdica.
● Los niveles plasmáticos de GLP1 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en

personas hospitalizadas por enfermedades críticas, incluida la sepsis.
● Aunque GLP1 sirve como un biomarcador que refleja la gravedad de la inflamación, hay poca evidencia
disponible para respaldar un papel terapéutico para la administración farmacológica de GLP1RA para mejorar
los resultados en personas con infarto agudo de miocardio o sepsis.
● El sitio principal de expresión de GLP1R en las células inmunitarias son los IEL
intestinales.
○ regula la inflamación dependiente del microbioma mediante la calibración de la secreción de GLP1.
● GLP1 también reduce la inflamación hepática en estudios preclínicos y en humanos

con NASH
○ liraglutida y semaglutida ( NASH )demostraron una reducción de la inflamación sin progresión de la
fibrosis
Renal
● Los niveles circulantes de GIP y GLP1 endógenos dependen del
metabolismo renal.
~Aumentan en personas con ERC
● La acción de GIP en el riñón no se ha estudiado cuidadosamente, debido a la falta de expresión

renal detectable de GIPR.
● GLP1R se expresa en el riñón, localizado en un subconjunto de células de músculo liso

vascular dentro de las arteriolas aferentes.
● GLP1 aumenta de forma aguda la excreción de sodio y agua y reduce la excreción de

albúmina en estudios con roedores y humanos.
● Los GLP1RA son renoprotectores:
○ acciones antiinflamatorias, antifibróticas
○ se han atribuido a la expresión de GLP1R dentro de las células T, lo que permite la inhibición directa
de la proliferación de células T.
● Los GLP1RA reducen la presión arterial en personas con DM2 u obesidad e

hipertensión, lo que podría contribuir indirectamente a la renoprotección.
MECANISMOS DE NEFROPTOTECCIÓN
Rowlands et al. Pleiotropic Effects of GLP-1. November 2018/Volumen 9/Articulo 672

● Disminuye marcadores inflamatorios (ratas):
○ TNF-ALFA, COLAGENO 1, FIBRONECTINA
● Mejora la hipoxia renal
● Menor activación e inflamación mesangial:

○ Factor nuclear- kappa beta (NF-K-B)

Acciones cardiovasculares
● GIPR se expresa dentro de algunos vasos sanguíneos (células
endoteliales) en el corazón humano y de ratón.
● GIP reduce la remodelación arterial y la síntesis de óxido nítrico,

hipertrofia de cardiomiocitos, fibrosis cardíaca y metabolismo de ácidos
grasos miocárdicos.
Disminución
Disminución Colesterol/ Aumento vasodilatación Ateroesclerosis Disminuye Apoptosis y
Disminuye TA
Triglicéridos endotelial (adhesión macrófagos y remodelación
leucocitos)
•Aumenta la • Aumenta la • Incremento actividad de • activación de B2 • Aumenta la
señalización de cAMP / señalización endotelial. adiponectina adrenoreceptores. señalización de cAMP /
PKA ERK 1/ 2 and P3K • Aumento producción de • Disminuye citoquinas • Incremento de Diuresis PKA ERK 1/ 2 and P3K
Y AKT en islotes células oxido nítrico. proinflamatorias. y Natriuresis. Y AKT en
beta. • Hiperpolarización • Disminuye expresión de cardiomiocitos.
• activación de B2 marcadores asociados • ↓ Inflamación
•Induce la secreción de adrenoreceptores. con ateroesclerosis impulsada por
insulina y saciedad • Disminución de células (PA-1 / HS CRP) macrófagos
espumosas. • ↓Formación de células
espumosas
• ↓ Remodelación arterial
British J Pharmacology 2021. Glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonists and their cardiovascular benefits—The role of the GLP ‐1 receptor
● Los estudios preclínicos demuestran que la administración de GLP1RA
○ reduce el tamaño del infarto
○ mejora la función ventricular y la supervivencia en ratones con infarto de miocardio experimental.
Acciones neuronales
● El GIP se detecta mediante inmunohistoquímica en múltiples regiones del cerebro de la rata.
○ hipocampo (giro dentado), el bulbo olfatorio, el tronco encefálico, la corteza cerebral y el cerebelo.
● GIPR: expresión en los oligodendrocitos y las células vasculares, predominantemente los

pericitos.
● Control de la neurogénesis del hipocampo en el cerebro de rata y ratón.
● Neuroprotector en modelos animales experimentales de metabolismo desregulado y

enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
Parkinson y la enfermedad de Huntington
● La acción de GLP1 en el cerebro involucra múltiples circuitos relacionados con las
respuestas al estrés, la aversión, la anorexia, neuroinflamación y la neuroprotección.
● Los GLP1RA también inhiben la motilidad gástrica y del intestino delgado en

múltiples especies, acciones mediadas a través de mecanismos dependientes del SNC
y de neuronas mientéricas en ratones.
GIP : control de la neurogénesis
del hipocampo en el cerebro de
rata y ratón.
Induce la proliferación de células
progenitoras neurales de la capa
de células granulares del
hipocampo de rata.
● El análogo de GIP d[Ala2]-GIP
○ atenuó el desarrollo de la enfermedad de Parkinson inducida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-

tetrahidropiridina, en asociación con una pérdida reducida de neuronas dopaminérgicas y disminución
de la expresión de α-sinucleína en la sustancia negra pars compacta.
○ redujo la aparición de trastornos neuroconductuales, déficits y niveles preservados de monoaminas

estriatales en ratas con patología similar a la enfermedad de Huntington inducida por ácido quinolínico.
○ Múltiples estudios han demostrado que los análogos de GIP como d[Ala2]-GIP reducen la carga de
la placa amiloide y disminuyen los niveles de estrés oxidativo y el grado de neuroinflamación.
LIRAGLUTIDA
● Análogo del GLP-1 humano desarrollado mediante dos modificaciones
en el GLP-1 nativo
○ adición de un ácido graso C16 a la lisina en la posición 26
○ cambio de lisina en la posición 34 por arginina.
● La molécula resultante mantiene una homología con el GLP-1 humano

del 97% pero con un aumento de la autoasociación:
○ Retraso en la absorción desde el tejido subcutáneo y un incremento en la unión a la
albúmina.
■ Menor susceptibilidad a la degradación por la enzima DPP-4.
● Gracias a estos cambios: semivida de 13 horas, permitiendo su

administración una vez al día.
Ampudia-Blasco, F. J., Gómez, C., Claramunt, X. C., Alegría, J. G., Gimeno, E. J., Bravo, J. M., Raya, P. M., Pérez, J. M., & Domingo, M. P. (2010). Liraglutida en el tratamiento de la diabetes tipo 2: Avances en Diabetología, 26(4), 226-234.
Farmacocinética
 Administración por vía subcutánea
 Absorción lenta: concentración máxima
a las 8-12 horas tras su administración.
 Vida media: 13 hrs.
 La biodisponibilidad absoluta de
liraglutida tras su administración por
vía subcutánea es de
aproximadamente un 55%.
 Excresión a través de la orina o heces

(6% y 5% respectivamente).
Ampudia-Blasco, F. J., Gómez, C., Claramunt, X. C., Alegría, J. G., Gimeno, E. J., Bravo, J. M., Raya, P. M., Pérez, J. M., & Domingo, M. P. (2010). Liraglutida en el tratamiento de la diabetes tipo 2: Avances en
Diabetología, 26(4), 226-234. https://doi.org/10.1016/s1134-3230(10)64003-3
● Reducción del peso corporal de 2,6 y 2,8 kg, a las 26 semanas de tratamiento.
● Reducción de 3,0 y 2,9 kg después de 2 años de tratamiento
● Reducción de 1,8-2,8 cm en la circunferencia de cintura tras 2 años de seguimiento
● Metaanálisis de los seis estudios LEAD reportó que el 76% de los pacientes tratados con liraglutida perdieron
peso, y el 24% perdieron >5% del peso corporal.
● La reducción en el peso corporal deriva sobre todo del tejido graso, de la grasa visceral, y no de la masa
magra.
Efectos adversos
 Los efectos gastrointestinales, principalmente las náuseas, los vómitos y la diarrea.
 La incidencia disminuyó con el tiempo y en la mayoría de los casos desaparecieron dentro de

las 12 semanas de inicio del tratamiento.
DOSIS
● Iniciar con 0,6 mg/día y en función de la respuesta clínica puede aumentarse a 1,2 mg/día y a 1,8 mg/día, dejando transcurrir al
menos una semana para cada incremento.
● Debido al bajo riesgo de hipoglucemia, no es necesario realizar monitorización de la glucemia capilar durante la administración
de liraglutida, a menos que ésta sea utilizada en combinación con una sulfonilurea.
Ampudia-Blasco, F. J., Gómez, C., Claramunt, X. C., Alegría, J. G., Gimeno, E. J., Bravo, J. M., Raya, P. M., Pérez, J. M., & Domingo, M. P. (2010). Liraglutida en el tratamiento de la diabetes tipo 2: Avances en Diabetología, 26(4),
226-234. https://doi.org/10.1016/s1134-3230(10)64003-3
Información al paciente
● Puede producirse náuseas, éstas serán frecuentemente leves y en general desaparecerán en pocos días o
semanas con la continuidad del tratamiento.
■ Pueden disminuir y desaparecer consumiendo comidas en pequeñas cantidades, evitando la ingesta de alimentos con elevado
contenido en grasas.
● Debido a la baja frecuencia (<0,2%) de pancreatitis aguda en los pacientes tratados con liraglutida, y
aunque es improbable, informar sobre los síntomas de la pancreatitis aguda.
226-234. https://doi.org/10.1016/s1134-3230(10)64003-3
● Por su similitud con la molécula del GLP-1 humano (97% de homología de aminoácidos), muy pocos
pacientes tratados con liraglutida desarrollan anticuerpos (8,6%), y hasta ahora no hay informes de pérdida de
eficacia debida a altos títulos de anticuerpos.
● Aunque no existe evidencia sobre riesgo de cáncer medular de tiroides en humanos, es probablemente
aconsejable evitar su uso en pacientes con historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides.
● Verificar sitio de aplicación.
226-234. https://doi.org/10.1016/s1134-3230(10)64003-3
DULAGLUTIDA
1. Trulicity 0,75 mg solución inyectable en pluma

precargada
precargada
3. Trulicity 3 mg solución inyectable en pluma precargada
precargada

Panorama Actual del Medicamento 2016; 40 (390): 74-81

● Agonista de larga duración del receptor del péptido
Generalidades similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).
● La molécula consta de 2 cadenas idénticas unidas

por disulfuro, cada una de las cuales contiene una
secuencia análoga al GLP-1 humano modificado.
● Unida covalentemente mediante un pequeño péptido

de unión a un fragmento de cadena pesada (Fc) de
inmunoglobulina G4 humana (IgG4) modificada.
● La parte de dulaglutida análoga al GLP-1 es

aproximadamente homóloga en un 90% al GLP-1
humano nativo

● En presencia de concentraciones de glucosa elevadas, dulaglutida aumenta el AMP
cíclico intracelular (AMPc) en las células beta pancreáticas produciendo liberación
de insulina.
● A diferencia del GLP-1 nativo, dulaglutida es resistente a la degradación por DPP-4 y

presenta un gran tamaño que retrasa la absorción y reduce el aclaramiento renal.
○ vida media prolongada de 4,7 días.
○ administración subcutánea una vez a la semana

Efectos farmacodinámicos

 Dulaglutida mejora el control glucémico mantenido en la disminución de la concentración de
glucosa en ayunas, pre y posprandial.
Absorción
 Alcanza picos de concentración plasmáticas en 48 horas.

 Las concentraciones en plasma en el estado estacionario se alcanzaron entre las 2 y las
4 semanas de administración de dulaglutida (1,5 mg) una vez a la semana.

Dosis
Monoterapia
● La dosis recomendada es 0,75 mg una vez a la semana.
En combinación
● La dosis recomendada es 1,5 mg una vez a la semana.
● Si fuese necesario puede aumentar a 3 mg una vez a la semana, después de al menos 4 semanas.
● La dosis de 3 mg se puede aumentar a 4,5 mg una vez a la semana, después de al menos 4 semanas.
● La dosis máxima es de 4,5 mg una vez a la semana.

Dosis olvidadas
● Si se olvida una dosis, esta se debe administrar tan pronto como sea posible si quedan al menos 3 días
(72 horas) hasta la próxima dosis programada.
● Si quedan menos de 3 días (72 horas) para la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada y la
siguiente dosis se debe administrar de forma habitual en el día programado.
● En ambos casos, los pacientes pueden continuar después con su dosis semanal programada.

● La reducción de la glucemia comienza a manifestarse 48 horas
después de la primera dosis (EMA, 2014).
● Son frecuentes (>10%) los trastornos gastrointestinales: diarrea,

náusea y vómitos, algo más comunes con la dosis de 1,5 mg que con
la de 0,75 mg.
● Su eficacia es clínicamente relevante, produciendo reducciones

significativas (medidas a las 26-52 semanas) de los niveles de
hemoglobina glucosilada (HbA1C) en torno de 0,7-1,6 %,
habiendo demostrado su superioridad en esta variable frente a
placebo, sitagliptina, metformina e insulina lispro

Exenatida liberación prolongada
● Bydureon 2 mg polvo y disolvente para suspensión
inyectable de liberación prolongada.
● Administración semanal.
● Tras la administración semanal de 2 mg de exenatida de

liberación prolongada, las concentraciones medias de
exenatida excedieron las concentraciones mínimas
eficaces (50 pg/ml) en dos semanas con un aumento
gradual en la media de la concentración de exenatida en
plasma durante 6 a 7 semanas.
Incretin mimetic drugs: therapeutic positioning, López Simarro,2014

DOSIS
● 2 mg de exenatida una vez por semana, el mismo día de la semana.
● Cuando se añade exenatida de liberación prolongada a un tratamiento ya existente con

metformina y/o tiazolidinediona, se puede continuar con la misma dosis.
● Cuando se añade a un tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la
dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Olvido de dosis
● Debe ser administrar tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis habitual programada sea
dentro de 3 días o más.
● Si se olvida una dosis y la siguiente dosis habitual programada es 1 o 2 días después, el paciente no debe
administrarse la dosis olvidada, sino volver a la administración de exenatida de liberación prolongada el
próximo día de dosis habitual programado.

● Reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea.
● Pérdida de peso rápida en pacientes tratados con exenatida, a un ritmo >1,5 kg a la

semana.

SEMAGLUTIDA
● Agonista del receptor del GLP-1 que
disminuye de manera marcada la
HbA1c (1,0-1,8%) y el peso corporal
(3,5-6,5 kg) de los pacientes con DM2 y
tiene un efecto positivo en la presión
arterial y el perfil lipídico.
● 94% de homología de secuencia con el

GLP-1 humano.
A practical approach to semaglutide use in patients with type-2 diabetes Revista Española de Cardiología Suplementos Volume 22, Supplement D, 2022, Pages 1-9
● Reduce las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandial.
● Aumento las concentraciones de insulina en ayunas en comparación con placebo.
● Disminuye las concentraciones de glucagón en ayunas y posprandial.
● Con semaglutida, la tasa de secreción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2 fue
comparable a la de los sujetos sanos.
Absorción
● La concentración máxima se alcanzó entre 1 y 3 días después de la dosis.
● La exposición en estado estacionario se alcanzó después de 4-5 semanas de la administración una vez a la
semana.
● Se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales.
Dosis
 La dosis inicial es 0,25 mg de semaglutida una vez a la semana.
 Después de 4 semanas, se debe incrementar la dosis a 0,5 mg una vez a la semana.

 Transcurridas al menos 4 semanas esta se puede incrementar a 1 mg una vez a la semana.
 Después de un mínimo de 4 semanas con una dosis de 1 mg una vez a la semana, la dosis se puede
aumentar a 2 mg una vez a la semana .
Olvido
● Si se olvida una dosis, esta se debe administrar tan pronto como sea posible y dentro de los 5 días posteriores
a la dosis olvidada.
● En caso de que hayan transcurrido más de 5 días, se debe saltar la dosis olvidada y la siguiente dosis se debe
administrar de forma habitual en el día programado.
● En cualquiera de los casos, los pacientes pueden reanudar a continuación su esquema de dosificación habitual
de una vez a la semana
Primer agonista GLP-1 de administración
oral
● Para su absorción comporta la unión del análogo humano del
péptido con un potenciador de la absorción, el sodio N-(8-[2-
hidroxibenzoil] amino) caprilato (SNAC).
● El SNAC es un derivado de un ácido graso que aumenta el

pH a nivel local, lo que ayuda a proteger la semaglutida de
la degradación enzimática en el estómago y facilita su
absorción a través del epitelio gástrico.
Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. The lancet VOLUME 394, ISSUE 10192, P39-50, JULY 06, 2019
Primer agonista GLP-1 de administración
oral
Posología:
● La dosis inicial de semaglutida es de 3 mg una vez al día durante un mes.

● Al cabo de un mes, la dosis se debe aumentar a una dosis de mantenimiento
de 7 mg una vez al día.
● Transcurrido al menos un mes con una dosis de 7 mg una vez al día, la dosis
se puede aumentar a una dosis de mantenimiento de 14 mg una vez al día
para mejorar aún más el control glucémico.
La dosis diaria máxima recomendada de semaglutida es 14 mg.
● La concentración plasmática máxima de semaglutida se alcanzó 1 hora después de su
administración oral.
● El estado estacionario se alcanzó tras 4-5 semanas de administración una vez al día.
● La absorción de semaglutida disminuye si se administra con alimentos o grandes volúmenes de

agua. Tras la toma de la dosis, un periodo de ayuno más prolongado resulta en una mayor
absorción.
Dosis olvidadas
● Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la próxima dosis al
día siguiente
Reacciones adversas gastrointestinales

● En los pacientes tratados con semaglutida, se produjeron náuseas en un 15%, diarrea
en un 10% y vómitos en un 7%. La mayoría de los episodios fueron de leves a
moderados en gravedad y de corta duración.
Las reducciones de HbA1c observadas con semaglutida 14 mg, en los estudios del programa PIONEER, oscilan entre
1,2-1,4 % mantenidos a las semanas 26 y 52.
Tirzepatida
Agonista dual GIPR/GLP1-R
Dado que integra las acciones de

ambas incretinas (GIP y GLP-1) en una
única molécula, es definida por
algunos autores como “twincretina”.
Su estructura está basada en la del

GIP original cuya unión a la albúmina
prolonga su vida media hasta 5 días
permitiendo su administración
semanal vía subcutánea.
Syed, YY Tirzepatide: Primera aprobación. Drogas 82 , 1213–1220 (2022).

En un ensayo abierto de fase 3 de 40 semanas,
asignamos al azar a 1879 pacientes, en una
proporción de 1:1:1:1, para recibir tirzepatida
en dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg o semaglutida
en dosis de 5 mg, 10 mg o 15 mg.
Al inicio del estudio, el nivel medio de

hemoglobina glicosilada era del 8,28 %, la edad
media de 56,6 años y el peso medio de 93,7 kg.
El punto final primario fue el cambio en el

nivel de hemoglobina glucosilada desde el
inicio hasta las 40 semanas.
SURPASS-2 ClinicalTrials.gov
● Las reducciones en el peso corporal fueron mayores con tirzepatida que con semaglutida.
● Los eventos adversos más comunes fueron gastrointestinales y fueron principalmente de gravedad leve a
moderada en los grupos de tirzepatida y semaglutida (náuseas, 17 a 22 % y 18 %; diarrea, 13 a 16 % y 12 %;
y vómitos, 6 a 10 % y 8%, respectivamente).
● De los pacientes que recibieron tirzepatida, se notificó hipoglucemia (nivel de glucosa en sangre, <54 mg
por decilitro) en el 0,6 % (grupo de 5 mg), el 0,2 % (grupo de 10 mg) y el 1,7 % (grupo de 15 mg); se
notificó hipoglucemia en el 0,4 % de los que recibieron semaglutida.
CONCLUSIONES
● En pacientes con diabetes tipo 2, la tirzepatida no fue inferior y sí superior a la
semaglutida con respecto al cambio medio en el nivel de hemoglobina glucosilada
desde el inicio hasta las 40 semanas.
SURPASS-2 ClinicalTrials.gov
Posología
● La dosis inicial es de 2,5 mg de tirzepatida una vez por semana.
● Después de 4 semanas, se debe aumentar la dosis a 5 mg una vez a la semana. Si es

necesario, se puede aumentar la dosis en incrementos de 2,5 mg después de un
mínimo de 4 semanas con la dosis actual.
● Las dosis de mantenimiento recomendadas son 5, 10 y 15 mg.

● La dosis máxima es 15 mg una vez a la semana.
Dosis olvidadas
● Si se olvida una dosis, ésta se debe administrar tan pronto como sea posible dentro de
los 4 días siguientes a la dosis olvidada.
● Si han transcurrido más de 4 días, se debe omitir la dosis olvidada y la siguiente dosis
se debe administrar de forma habitual en el día programado.
● En ambos casos, los pacientes pueden continuar con su dosis semanal programada.
Absorción
● La concentración máxima de tirzepatida se alcanza entre 8 y 72 horas después de la
dosis.
● La exposición en estado estacionario se alcanza tras 4 semanas de administración

semanal.
Conclusiones..
¿Con quien puede combinarse?
En quien no debe usarse
La combinación AR-GLP1 + Insulina forman una de las
estrategias mas novedosas en el manejo actual de la
Diabetes.
AGONISTAS DEL
RECEPTOR DE LA
AMILINA
PRAMLINTIDA
 Amilina :
hormona
neuroendocrina se une a los núcleos
cerebrales, y
secretada por
promueve la saciedad
las células β y reduce el apetito.
pancreáticas
junto con la
insulina.
 La amilina y la insulina tienen acciones complementarias

en la regulación de la glucosa plasmática.
 La pramlintida se desarrolló como un análogo de la amilina, se administra mediante
inyección antes de las comidas.
 Efecto: Disminución de los incrementos posprandiales, con poco efecto sobre el

control nocturno.

SECUNDARIOS HbA
PRAMLINTIDA 3 VECES AL DÍA ANTES GASTROPARESIA NAUSEA 0.5-1
DE LAS COMIDAS EN CONFIRMADA DOLOR ABDOMINAL
DM1 O DM2 REQUIERE HIPOGLUCEMIA
INSULINA PRANDIAL.

● La dosis inicial en diabetes tipo 2 es de 10U (60 mcg), inmediatamente antes de cada comida
principal.
○ Según la respuesta y efectos adversos puede aumentarse la dosis hasta 20U (120 mcg).
● En diabetes tipo 1 se inicia con 2.5U (15 mcg), antes de cada comida principal.
○ La dosis puede ser aumentada a 5U (30 mcg), 7.5U (45 mcg) ó 10U (60 mcg).
● Está indicado en pacientes con DM1 ó DM2 que estén utilizando insulina cuando no se llegue a
un buen control glucémico, a pesar de un manejo individualizado y óptimo de la insulinoterapia.
Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54

● Este medicamento también ha sido evaluado en pacientes con DM1 en varios ensayos
clínicos controlados aleatorizados, demostrando que la adición de diferentes dosis de
pramlintide al régimen de insulina puede reducir la HbA1c de forma modesta
(alrededor de 0.4%), evitando la ganancia de peso característica de la terapia con
insulina, e incluso llegando a perder entre 0.3 y 1.8 kilos.
Abordaje terapéutico
inicial
● El objetivo
○ Mantener control óptimo con la dosis más baja del menor número posible de fármacos.
● La metformina se considera la opción por defecto para el tratamiento farmacológico

inicial.
● El 5% de los pacientes tienen síntomas gastrointestinales incluso con dosis bajas de metformina
● Combinado dieta, ejercicio: Mejores resultado, sin riesgos esenciales de

hipoglucemia.

Hipoglucemiantes Orales Expo

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HIPOGLUCEMIANTES

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

 Clase más nueva de fármacos hipoglucemiantes, y se

 Dependen de la función principal del riñón en la regulación de

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

 Relacionados con la glucosuria: frecuencia urinaria,

 Las infecciones genitales suelen estar relacionadas con

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

● Se han planteado cuestiones teóricas relacionadas con el metabolismo

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

La dapagliflocina es el único fármaco con una

No se conocen de forma definitiva los mecanismos de los

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

MEJORA DEL 15% DE

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Se administra antes de que Creación de un pico

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

 El primero en desarrollarse fue la exendina 4.

 La exenatida es la exendina 4 sintética y fue el primer fármaco basado en el GLP1

 Vía SC tiene un máximo de acción aproximadamente de 2 h y una duración total de

 El efecto adverso más frecuente es las náuseas (50% ).

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

 Duración de la acción ligeramente mayor.

 Administración una vez al día antes del desayuno.

 Disminuye los aumentos posprandiales de la glucosa durante el día, pero

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

 Eficacia de la reducción de la HbA1c (1.8-2%)mayor que la

 Mayores efectos sobre las concentraciones de glucosa en ayunas

 Menores efectos secundarios gastrointestinales.

 La pérdida de peso se observa de manera constante

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

Melmed, S. (2021). Williams. Tratado de endocrinología 14a ed. (14.a ed.). Elsevier España. S.L.U.

● El péptido 1 similar al glucagón (GLP1), 2 isoformas:

El receptor del péptido 1 similar al

● GLP1 regula el flujo sanguíneo muscular in vivo.

● Los GLP1RA reducen la esteatosis hepática y la inflamación del hígado en animales

● En adipocitos humanos, GIP promueve la activación de la lipoproteína lipasa, una enzima

● GLP1 regula la secreción de calcitonina en ratones y ratas, pero no en humanos.

● La célula L funciona como un sensor de patógenos e inflamación

○ Los niveles circulantes de GLP1 aumentan rápidamente después de un infarto de miocardio

● Los niveles plasmáticos de GLP1 se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y la supervivencia en

● GLP1 también reduce la inflamación hepática en estudios preclínicos y en humanos

● La acción de GIP en el riñón no se ha estudiado cuidadosamente, debido a la falta de expresión

● GLP1R se expresa en el riñón, localizado en un subconjunto de células de músculo liso

● GLP1 aumenta de forma aguda la excreción de sodio y agua y reduce la excreción de

● Los GLP1RA reducen la presión arterial en personas con DM2 u obesidad e

Rowlands et al. Pleiotropic Effects of GLP-1. November 2018/Volumen 9/Articulo 672

● Mejora la hipoxia renal

● Menor activación e inflamación mesangial:

Rowlands et al. Pleiotropic Effects of GLP-1. November 2018/Volumen 9/Articulo 672

● GIP reduce la remodelación arterial y la síntesis de óxido nítrico,

● GIPR: expresión en los oligodendrocitos y las células vasculares, predominantemente los

● Control de la neurogénesis del hipocampo en el cerebro de rata y ratón.

● Neuroprotector en modelos animales experimentales de metabolismo desregulado y

● Los GLP1RA también inhiben la motilidad gástrica y del intestino delgado en