ANTIDIABTICOS

FARMACO 2017
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TRATAMIENTO DE LA DM
Introduccin
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Agentes antidiabticos utilizados:

Biguanidas
Las sulfonilureas
Derivados meglitinida
Inhibidores de la alfa-
glucosidasa
Las tiazolidinedionas (TZD)
Agonista del Pptido
glucagn-1 (GLP-1)
Inhibidores de la Dipeptidil
peptidasa IV (DPP-4)

Inhibidores selectivos del

transportador-2 de sodio-
glucosa (SGLT-2)
Insulinas
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Secretagogos de Insulina
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BIGUANIDAS
Metformina
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Biguanidas
Grupo de frmacos que son
considerados como la primera
eleccin de tratamiento oral de
la diabetes tipo 2.
Reducen la hiperglucemia por
la disminucin de la
gluconeognesis heptica
(efecto principal) y el aumento
de la sensibilidad perifrica a la
insulina (efecto secundario).
La metformina es el nico
miembro de esta clase.
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Farmacodinmica
la actividad de la protena cinasa dependiente de AMP
La AMP-K
activada:
Estimula:
la oxidacin de
cidos grasos
la captacin de
glucosa
el metabolismo
no oxidativo
Reduce:
Lipognesis
Gluconeognesis
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Resumen del mecanismo de accin

Otros mecanismos:
de la absorcin
intestinal de glucosa

(a nivel perifrico)
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Farmacocintica
Se absorbe sobre todo en el intestino delgado a las 6h de ingerido
Tiene una semivida de 1.5 a 3 h (4-9h si es de LP), no se fija a las
protenas plasmticas y no se metaboliza a nivel heptico
Su transporte en las clulas como hepatocitos y miocitos es mediado
por transportadores de cationes orgnicos de tipo 1 (OCT1).
Mientras OCT2 la transporta a los tbulos renales para su excrecin
Se excreta por los riones sin cambios (como compuesto activo)
La variacin gentica en OCT1 afecta la respuesta a metformina
Inicio de accin en das hasta 2 semanas, Biodisponibilidad: 50-60%
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Indicaciones teraputicas
Frmaco de 1era eleccin, slo
o combinado, para el manejo
inicial de la DM2 cuando la
hiperglucemia no puede ser
manejada solo con dieta y
ejercicios.
Prevencin de la DM2
Diabetes Mellitus Gestacional
Sndrome Metablico
Sndrome de Ovario Poliqustico
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Dosificacin
La hiperglucemia en ayuno o postprandial influye en que se comience
la administracin de 500mg de metformina en la cena o al acostarse
Si la tolerancia es adecuada se agrega otros 500mg en el desayuno
Se debe dosificar gradualmente por 2 semanas (incrementar a
500mg x semana) para evitar las molestias gastrointestinales.
Debe usarse la mnima dosis eficaz. Dosis usual recomendada: 500 a
1000mg cada 12h (al inicio de los alimentos). Dosis mxima: 2250mg
Se cuenta con preparaciones de liberacin sostenida de 850mg, que
tienen eficacia para administrarse una vez al da; Si se llega a dosis
>2000mg, debe administrarse 3 veces al da
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Efectos adversos
Los ms comunes son los gastrointestinales.
Casi 10 a 25% de los pacientes que inician el
medicamento reportan nausea, indigestin,
gusto metlico, dolor abdominal de tipo
clico, distensin, diarrea o alguna
combinacin de estos sntomas.

Su uso se asocia con una reduccin de 20 a 30% en la concentracin

sangunea de vitamina B12.
Como consecuencia del bloqueo de la gluconeognesis, puede
entorpecer y el metabolismo del cido lctico por el hgado.
Se acumula en pacientes con insuficiencia renal y con ello se agrava
el peligro de causar acidosis lctica, dependiente de la dosis
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Contraindicaciones
con Cr 1.5 mg en varones y 1.4 en mujeres,

(IMA)

Otros: Acidosis metablica

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SULFONILUREAS
Glibenclamida
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Introduccin
Las Sulfonilureas de segunda generacin se prescriben con mayor
frecuencia en EE UU, en comparacin con las de la primera, dado
sus menores efectos adversos e interacciones farmacolgicas.
Los compuestos de esta categora incluyen frmacos como
glibenclamida, glipizida y glimepirida
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Farmacodinmica
Las Sulfonilureas se unen a un sitio especifico en el conducto K-ATP
en la clula (receptor de Sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad.
La inhibicin del conducto de K-ATP genera despolarizacin de la
membrana celular y secrecin de insulina
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Resumen del mecanismo de accin
Liberacin de insulina de clulas
del pncreas
Las Sulfonilureas se unen a un
receptor de alta afinidad de
140kDa que se vincula con un
conducto del potasio sensible a
ATP en la clula .
La unin de la Sulfonilurea inhibe
la salida de potasio por el
conducto y ello produce
despolarizacin; sta abre un
conducto del calcio regulado por
voltaje y da lugar a la liberacin de
la insulina preformada.
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Disminucin de la concentracin
srica de glucagon
La administracin a largo plazo de
Sulfonilureas disminuye las
concentraciones sricas de
glucagn, lo cual puede contribuir
su efecto hipoglucemiante.
No se ha dilucidado el mecanismo
del efecto supresor de las
Sulfonilureas en la concentracin
de glucagn, pero al parecer
comprende la inhibicin indirecta
por mayor liberacin de insulina y
somatostatina, que inhiben la
secrecin de las clulas .
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Farmacocintica
Las tasas de absorcin varan, y todas se absorben de manera eficaz
en el tubo digestivo. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia
pueden reducir la absorcin.
Las Sulfonilureas en plasma estn unidas principalmente a protenas
(90 a 99%), en especial a la albumina;
Su semivida es corta (3 a 5 h) pero los efectos hipoglucemiantes
son evidentes por 12 a 24 h.
A menudo pueden administrarse una vez al da.
El hgado metaboliza todas las Sulfonilureas y sus metabolitos se
eliminan en la orina (precaucin en la insuficiencia heptica o renal)
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Comparacin farmacocintica
La Glibenclamida se metaboliza en el hgado hasta que se forman
productos con pequesima actividad hipoglucemiante
Posee la ms alta unin a protenas plasmticas dentro del grupo
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Indicacin teraputica
Diabetes Mellitus Tipo 2. Entre 50 y 80% de los pacientes elegidos de
manera apropiada responden a esta clase de frmacos.
Todos los miembros de la clase parecen tener la misma eficacia.

Dosificacin
La dosis inicial usual es de 2.5 mg/da y luego de 1 semana subir a 5 mg
La dosis promedio de mantenimiento es de 5-10 mg/da en una sola
toma 30 antes de las comidas cada 12 horas
No se recomiendan dosis de mantenimiento mayores de 20 mg/da.
Se cuenta con una presentacin de Glibenclamida micronizada y se
distingue porque los comprimidos tienen diversos tamaos.
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Efectos adversos de Glibenclamida

La glibenclamida tiene pocos efectos adversos que no sean su
potencial para causar hipoglucemia.
Rara vez se ha reportado hiperemia facial luego de la ingesta de
etanol, as como un ligero aumento en el aclaramiento de agua libre.
Deben emplearse con gran cautela en personas con enfermedades
cardiovasculares o en ancianos con alteracin heptica o renal
(depuracin <50), cuya hipoglucemia puede ser peligrosa

Efectos adversos en general

Incremento de 1 a 3 kg de peso. Menos frecuentes:
Nusea y vmitos, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia
aplsica y hemoltica, Rx de hipersensibilidad y dermatolgica.
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Contraindicaciones
DM1, Embarazo y lactancia
Insuficiencia heptica y renal (sobre todo en las de 1era generacin)
Otras sulfonilureas, como glipizida o glimepirida parecen ser mas
seguras en individuos de edad avanzada en diabetes tipo 2.
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INCRETINAS
Sinagliptina
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Introduccin
Hasta hace poco el arsenal teraputico para la DM2 constaba de 6
clases de familias farmacolgicas: las sulfonilureas, las meglitinidas,
biguanidas, tiazolidindionas, los inhibidores de las alfa glucosidasas
intestinales y las insulinas.
Esto cambi con el conocimiento del efecto Incretina
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Incretinas
Las Incretinas forman parte de un sistema endgeno implicado en la
regulacin fisiolgica de la homeostasis de la glucosa.
Aumentan la liberacin de insulina y disminuyen los niveles de
glucagn en la circulacin de una manera dependiente de la glucosa.
Muchas hormonas realizan funciones de Incretinas pero las 2
principales son GIP (Polipptido insulinotrpico dependiente de
glucosa) y GLP-1 (Pptido similar al glucagn de tipo 1).
El GIP es secretado en el duodeno y el yeyuno proximal
El GLP-1 es secretado en el leon distal y el colon
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El efecto Incretina a nivel teraputico

Con el conocimiento del "efecto Incretina" se ha fomentado la
investigacin para el desarrollo de nuevas familias de antidiabticos:
Los agonistas del receptor del Pptido similar al Glucagn tipo 1 (GLP-1 RA)
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP IV).
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Inhibidores de la DPP-IV
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Inhibidores de la DPP-IV: Sitagliptina

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Farmacocintica
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Indicacin teraputica
(Diabetes Mellitus Tipo 2)

Dosificacin
La dosis recomendada es de 100mg/da
Ajuste de dosis de acuerdo a depuracin renal:
30-50 de CrCl: 50 mg c/24h
< 30 de CrCl: 25 mg c/24h
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Diferencias con los agonistas GLP-1

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Efectos adversos
No produce hipoglicemia per s pero s de darse combinado (SU)
Se lo relaciona con pancreatitis, artralgias, penfigoide buloso y
reacciones de hipersensibilidad
Precaucin en pacientes con insuficiencia renal

Contraindicaciones
DM tipo 1, Cetoacidosis diabtica e Hipersensibilidad al producto
Relativa: insuficiencia renal
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INSULINAS
Terapia parenteral
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Efectos endocrinos de la insulina

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El receptor de insulina
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Anlogos de insulina

Las modificaciones de la insulina natural pueden alterar su perfil farmacocintico. La inversin de los aminocidos en las posiciones 28 y 29 en
la cadena B (insulina lispro) o la sustitucin de Asp por Pro (insulina asprtica) da origen a anlogos con menores tendencias para la
28B

asociacin molecular y con inicio de accin mas rpido. La alteracin de un aminocido Asp por Lis y de Lis por Glu produce una insulina
3B 29B

(glulisina) con inicio mas rpido y duracin de accin mas corta. La sustitucin de Gli por Asn y el nombramiento de la cadena B por la adicin
21A

de Arg y Arg produce un derivado (insulina glargina) con menor solubilidad a pH de 7.4 que, como consecuencia, se absorbe con mayor
31 32

lentitud y acta por periodos mas prolongados. La eliminacin de un residuo Tr y la adicin de un grupo miristoilo al grupo amino epsilon de
30B

Lis (insulina detemir) incrementa la unin reversible a la albumina, con lo que se reduce el transporte a travs del endotelio vascular a los
29B

tejidos, obtenindose una accin mas prolongada.

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Farmacodinmica de las insulinas

Aumenta el transporte de
glucosa en la mayora de
clulas sensibles a la
insulina
El tejido adiposo y el
msculo esqueltico en
reposo requieren insulina
para la captacin de glucosa
Sin insulina los
transportadores GLUT (4)
son retirados de la
membrana
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Tipos de insulinas
Accin rpida y ultrarrpida: Regular / Asprtica, Glulisina, Lispro
Accin intermedia: Insulina NPH
Accin prolongada: Detemir, Glargina)
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Tipos de insulinas
La insulina neutral protamina hagedorn (NPH) es una suspensin de
complejos de insulina natural con cinc y protamina en un buffer
fosfato. Esto produce una solucin turbia o blanquecina.
La insulina glargina mantiene un perfil de absorcin uniforme y
proporciona una mejor proteccin de insulina por 24 h con una dosis
al da en comparacin con la NPH.
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Farmacocintica de las insulinas

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Ejemplos de preparados de insulina

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Indicaciones teraputicas
La clasificacin de la diabetes mellitus permite identificar a un grupo
de personas que prcticamente no secretan insulina y cuya
supervivencia depende de la administracin de la hormona exgena.
Este grupo dependiente de insulina (tipo 1) abarca 5 a 10% de la
poblacin de diabticos en Estados Unidos.
Casi ningn diabtico de tipo 2 necesita la hormona exgena para
sobrevivir, pero algunas veces requieren complementacin exgena
adems de la secrecin endgena, para obtener un estado ptimo.
Insulinoterapia ordinaria vs intensiva
Tratamiento de la diabetes en pacientes hospitalizados
Tratamiento de la cetoacidosis y estado hiperosmolar
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Dosificacin
En la mayor parte de los pacientes, el tratamiento de sustitucin de
insulina incluye insulina de accin prolongada (basal) e insulina de
accin corta para satisfacer las necesidades postprandiales.
Una unidad de insulina tendr efecto en el tiempo de acuerdo a su
presentacin (ultrarrpida, rpida, lenta). Por ejemplo:
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Formas de administracin de insulina

La mayor parte de la insulina se inyecta por va subcutnea.
En muchos pacientes se ha popularizado el uso de jeringas
prellenadas con insulinas regular, lispro, NPH, glargina, mezclas de
lispro protamina/lispro o de asprtica protamina/aspartica.
La administracin intravenosa es til en pacientes con cetoacidosis o
cuando las necesidades de insulina cambian con rapidez, por
ejemplo en el periodo perioperatorio, durante el trabajo de parto y
parto y en situaciones que requieren atencin en UCI.
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Absorcin de insulina
La insulina por lo general se inyecta en los tejidos subcutneos del
abdomen, nalgas, cara anterior de los muslos o cara dorsal del brazo.
Los factores que determinan la velocidad de absorcin de insulina
despus de la administracin subcutnea incluyen:
el sitio de inyeccin, tipo de insulina, flujo sanguneo subcutneo, tabaquismo,
actividad muscular regional en el sitio de la inyeccin, volumen y concentracin de
la insulina inyectada, profundidad de la inyeccin (la insulina tiene un inicio de
accin mas rpido si se administra por va intramuscular en lugar de subcutnea).
La absorcin por lo comn es mas rpida en la pared abdominal
seguida por los brazos, nalgas y muslos (20-30% ms rpido)
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Insulinas de accin rpida

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Insulinas de accin prolongada

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Efectos adversos
La reaccin adversa mas comn es la hipoglucemia.
La insulina es una hormona anablica, y el tratamiento con dicha
hormona se asocia con incremento leve de peso.
Se ha observado una gran disminucin en la incidencia de
reacciones alrgicas con la transicin a insulina recombinante; esto
an puede ocurrir por reacciones a pequeos agregados o a la
desnaturalizacin en las preparaciones, o por la sensibilidad a alguno
de sus componentes (protamina, Zn2+,etc.).
La insulina es inmungena: muchos tienen anticuerpos circulantes
contra insulina, pero estos no alteran su farmacocintica o su accin.
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