BIOFARMACIA & FARMACOCINÉTICA:

semestre 1 REMEDIAL, 2023

 -PRIMER ACERCAMIENTO A LA CARRERA PROPIAMENTE TAL

 -ASIGNATURA PROFESIONAL: SOLO LOS QF APRENDEN ESTO

 DEBEN DEDICARLE TIEMPO

 CLASES VIERNES DESDE 16:45 H

 SYLLABUS ESTARÁ DISPONIBLE EN AULA Y CONTIENE lo más relevante en

términos de contenidos y FECHAS IMPORTANTES

QUÉ SE REQUIERE PARA APROBAR????

 Dedicación….

 Disciplina…

 Orden….

 Saber + - * y : …..nociones básicas de cálculo

 Trabajo con calculadora o planilla Excel (AMBAS). Deben ensayar

previamente cómo obtener R lineal con sus calculadoras de bolsillo…

 Otra novedad: SIN TALLERES, 4 CONTROLES

 Solo se puede justificar inasistencia a un control, el cual será recuperado

mediante control oral.

 El canal de comunicación es solo a través de:

DELEGADO O DELEGADA DEL CURSO, y solo a través

Del correo a.aceitunoalvarez@uandresbello.edu
Cómo comenzamos este viaje…?

Tratando de entender……
DESTINO DE FÁRMACOS
ADMINISTRADOS AL HOMBRE

FÁRMACO ES EL PRINCIPIO
ACTIVO, PERO NO SE
ADMINISTRA SOLO, SINO
EN UN VEHÍCULO
DENOMINADO FORMA
FARMACEUTICA
BIOFARMACIA & FARMACOCINÉTICA

BIOFARMACIA:

-qué estudia, de qué se preocupa???

Efecto de la FF (vehículo que contiene el fármaco) y de las

condiciones fisiológicas del sitio de administración sobre el
destino de los fármacos en el organismo (humano)

Forma farmacéutica:
LA FORMA FARMACÉUTICA CONTIENE:

 EL PRINCIPIO ACTIVO O API O EL FÁRMACO

 OTROS COMPONENTES LLAMADOS EXCIPIENTES

 POR EJ. COMPRIMIDOS: API + OTROS COMPONENTES

PA + EXCIPIENTES = FORMULA FARMACÉUTICA

LA FORMA FARMACÉTICA DEBE:
Debido a ello es que la biofarmacia debe enfocarse en:

 Comprender los fenómenos que determinan la liberación de pa desde FF

 Describir las teorías que explican el proceso de disolución de sólidos

 Describir los factores que determinan la fracción absorbida de los principios

activos administrados por vía oral y las estrategias biofarmacéuticas
empleadas para mejorar este aspecto

POR QUÉ ES IMPORTANTE LA DISOLUCIÓN DEL API???

EL FÁRMACO SOLO EL
DISUELTO FÁRMACO
PUEDE DISUELTO
CRUZAR PUEDE
MEMBRANAS ABSORBERSE
Por razones históricas, de mayor uso de la vía, de la
popularidad de la vía….la biofarmacia siempre ha
estado más enfocada en la vía oral, pero…..

NO ES LA ÚNICA PUERTA DE ENTRADA DEL FÁRMACO AL ORGANISMO

ADEMÁS DE LA VÍA ORAL SE TIENE:

- parenteral inyectable, varios tipos: SC, IM, IV, IA, IC

- Inhalatoria
- Rectal
- Bucal
- Sublingual
- Vaginal
- Topica
- Etc, etc
Qué sucede cuando se administra un fármaco por vía oral…..??

LIBERACIÓN DEL P.A DESDE LA F. FARMACÉUTICA

Como ya sabemos, para que se produzca la absorción, los fármacos deben
encontrarse disueltos…por tanto proceso de disolución afecta la BD

A excepción de los fármacos presentados en solución, podremos modular la

liberación para conseguir la velocidad que garantice un efecto óptimo. Siendo
la liberación el paso limitante, el perfil de Cp vs t dependerá de este factor.

Podemos por ejemplo… SI EL FÁRMACO

ESTA CONTENIDO
 Modular la velocidad EN UNA FORMA
 Lograr la liberación del P.A en una zona FARMACÉUTICA EN
determinada SOLUCIÓN , YA
VIENE DISUELTO Y
 Evitar efectos secundarios NO HAY
 Condicionar respuestas terapéuticas LIBERACION
PROCESO PARA
UNA FF
SOLIDA
DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS
SÓLIDAS

¿Cómo ocurre?
Humectación forma farmacéutica
Penetración del medio de disolución
Desintegración
Desagregación
Disolución

DESINTEGRACIÓN
Penetración del agua en forma capilar
Desintegrante se hincha provocando
la disgregación de la FF
Contacto de PA con medio de
disolución
La paradoja…se fabrica un comprimido para que luego este se
desintegre en el lumen del TGI

EJEMPLOS DE DESINTEGRANTES

La desintegración incrementa el ASE, debido a la disminución del tamaño de partícula.

Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la
velocidad de absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente del
área específica. La desintegración afecta la velocidad de disolución y por consiguiente el
tiempo de liberación del PA.
Absorción de fármacos:
proceso de movimiento de fármaco inalterado desde el sitio de
administración hacia la circulación sistémica….
• Mecanismo de absorción:

1. Difusión pasiva: paracelular y transcelular

2. Transporte activo
3. Difusión facilitada
4. Endocitosis
a) fagocitosis
b) Pinocitosis
• 5) Transporte iónico y par iónico
Transporte mediado por transportadores a través del epitelio intestinal
Difusión pasiva:
•  movimiento de fármaco desde zona de alta a baja concentración.
• Principal proceso para >90% de fármacos
• Difusión no iónica
• Fuerza de conducción- gradiente electroquímico o de concentración
• El movimiento es resultado de la E cinética de las moléculas..
• No se requiere energía
• Obedece ley de FICK
• Ley reparto por pH

 
Transporte activo
• Movimiento de fármaco desde zona de baja a alta
concentración.
• Requiere energía en la forma de ATP
• Proceso mediado por transportador
• Ej-Absorción de 5-fluorouracilo y 5-bromouracilo vía el
Sistema de transporte de pirimidina.

Difusión facilitada
• Es una forma de transporte mediada por carrier que no requiere gasto de
energía de la célula.
• La fuerza de conducción es el gradiente de concentración, movimiento de alta a
baja concentración.
• Importancia es limitada.
• Ej: Vit.B1,B2,B12
Endocitosis
• Proceso en el cual la célula absorbe moléculas por medio del cual la célula
las engloba
• Tb denominado transporte vesicular
• Ocurre por dos mecanismos:
1. Fagocitosis (célula “devora”): captura absortiva de partículas sólidas
2. Pinocitosis (célula “bebe”): captura de soluto fluido
Transporte iónico o de par iónico
• Es específico para fármacos que se ionizan en
todos los valores de pH: ej. Sales de amonio
cuatenario, ácidos sulfónicos.

• El apéndice ionizado forma complejos neutros

con iones endógenos, obteniéndose así la
lipofilicidad y solubilidad acuosa requerida para
DP ej. Propranolol con ácido oleico & es
absorbida por este mecanismo
 Edad, vaciamiento gástrico, transito intestinal, pH GI,
Factores estado de enfermedad, contenido del TGI, metabolismo
fisiológicos presistémico o EPP
Factores que afectan la
absorción de fármacos

Solubilidad del fármaco y VD, tamaño de partícula,

Factores
polimorfismo y amorfismo, pseudopolimorfismo,
fisicoquímicos formación de sales, pKa del fármaco

Factores
farmacéuticos Factores farmacéuticos*variables de manufactura:
método de granulación, fuerza de compresión.

Otros: naturaleza de la FF, ingredientes o excipientes farmacéuticos, condiciones de

almacenamiento
 SOLUBILIDAD: parámetro fisicoquímico de una sustancia
Cantidad de fármaco que se disuelve en un solvente determinado a una
determinada temperatura, normalmente en agua:

Depende de:
– Características del solvente
– Temperatura
– Presión (si soluto es gas)
– Menor medida tamaño partícula

Si el medio en que se disuelve el sólido no es agua pura,

entonces dependerá también de otros factores como
composición del medio, fuerza iónica, pH, etc.

Solubilidad se expresa en unidades de concentración como…..?

EXPRESIÓN DE LA SOLUBILIDAD (USP): qué es USP??

Categoría Partes de solvente requeridas

por 1 parte de soluto

Muy soluble Menos de 1 parte

Libremente soluble 1 a 10 partes
Soluble 10 a 30 partes
Escasamente soluble 30 a 100 partes
Ligeramente soluble 100 a 1000 partes
Muy ligeramente soluble 1000 a 10000 partes

Prácticamente insoluble Más de 10000 partes

Como la mayoría de los fármacos,
principios activo o API (sinónimos) son
bases o ácidos débiles, su solubilidad
aumenta cuando estos se salifican..
ACIDOS DÉBILES-------SALIFICAN CON CATIONES (Na, K, Mg, etc)

BASES DÉBILES -------SALIFICAN CON ANIONES (SO4, PO4, CL, etc)

 DISOLUCIÓN Y VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Disolución: Proceso mediante el cual uno o más solutos se disuelven en un
determinado solvente formando una mezcla homogénea, a una velocidad
determinada. Comprende la ruptura de las interacciones moleculares o iónicas en
el soluto sólido, dando paso a la separación de las moléculas que se distribuyen en
el solvente interactuando con el mismo. Lo semejante disuelve lo semejante.

La velocidad de disolución se define como la cantidad de sustancia que se disuelve

por unidad de tiempo en condiciones estándar de temperatura y composición del
solvente (pH por ejemplo) (dM/dt)
 FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

Cs
CONCENTRACIÓN

Cs: Concentración en la capa de difusión (saturación)

C: concentración en la solución
h: grosor de la capa de difusión
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Factores tecnológicos

 Equipos empleados
 Condiciones ambientales durante
la manufactura
 Condiciones y duración del
almacenamiento
 Granulación
 Fuerza de compresión

Es muy probable que algo demasiado duro, como un comprimido

o tableta, tenga dificultades en LIBERAR el fármaco..
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Propios del medio de disolución
 pH, afecta la solubilidad por ende a mayor solubilidad es esperable que el
proceso de disolución sea más rápido

 Cómo se produce?...EXPLICAR, ácidos, bases, anfolitos, etc.

 Temperatura Favorece la disolución en procesos endotérmicos…como es el

caso de la mayoría de los sólidos.
 NO ES UN FACTOR DETERMINANTE IN VIVO

 Viscosidad: Un aumento en la viscosidad limita la difusión de las partículas

disminuyendo al velocidad de disolución

 Tensión superficial: La humectación está directamente relacionada con el valor

del ángulo de contacto y la tensión superficial. Para un ángulo de contacto >
90° no se produce humectación. Para un ángulo de contacto < 90° la
humectación mejora y aumenta la superficie de contacto
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

De las condiciones de la disolución:

 Intensidad de la agitación

Modificación de la capa de difusión (h), aumento en

la movilidad de las moléculas y el paso de estas
desde la capa de difusión a la solución

Aumento de la velocidad de disolución

FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

Dependencia del sólidos a disolver:

 Naturaleza química

Es el ácido, la base o la sal, cada una presenta una

determinada solubilidad..
 Tamaño de partícula
Los cristales más grandes se disuelven más lentamente
que los pequeños dado la menor superficie de contacto
soluto – solvente.
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE
DISOLUCIÓN
Dependen del sólido a
disolver

 Morfología de los cristales

Polimorfismo: Las diferentes formas cristalinas de un mismo p.a. que tiene

solubilidades y velocidad de disolución diferentes.

Los polimorfos meta-estables se disuelven más rápido que los polimorfos estables. Un
elevado punto de fusión es indicativo de baja solubilidad.
Ej: El polimorfo estable de Cloranfenicol palmitato se disuelve tan lentamente que
resulta ineficaz clínicamente.
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Además de las formas cristalinas, un fármaco puede presentarse como
un sólido amorfo (sin forma definida).

Por esta razón, algunas formas cristalinas resultan ineficaces en

comparación con los estados amorfos.

Ej: Novobiocina
FACTORES QUE AFECTAN LA VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
Solvatos:

Algunos sólidos pueden asociarse con moléculas del solvente dando

lugar a los solvatos.

Cuando el solvente es agua, se denomina hidrato.

Mientras mayor es la solvatación, menor será la solubilidad y velocidad

de disolución (en el mismo solvente)

Ej: Ampicilina anhidra se disuelve y absorbe más rápidamente que las

formas solvatadas.
 TEORÍAS DE COMO SE PRODUCE EL PROCESO DE LA DISOLUCIÓN Y
COMO SE MIDE LA VELOCIDAD
60 años desde el reconocimiento de la importancia del proceso de disolución sobre la
biodisponibilidad (BD) de los medicamentos.
BD: cantidad y velocidad con la que un fármaco se absorbe y se hace disponible en el
organismo….
TEORÍAS DE LA DISOLUCIÓN DE LAS FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS

Expresión diferecial del proceso donde:

S: Área superficial del sólido a disolver
C: Concentración en el medio de disolución.
Cs: Concentración del sólido en la capa de
difusión (Saturación).
D: Coeficiente de difusión del fármaco
Arthur Noyes (1866-1936) Willis Whitney (1868-1958)
h: Grosor de la capa de difusión.

ECUACIÓN DE NOYES-WHITNEY
DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
CONDICIÓN SINK O SUMIDERO
En condición fisiológica, al ir disolviéndose el
fármaco, este será absorbido, por tanto, se
cumple que Cs >>> C por lo que Cs, D y h se
pueden considerar constantes, la ecuación de
NOYES-WHITNEY se reduce a:
𝑑 𝑋𝑎
=𝐾 ∗ 𝑆
𝑑𝑡

𝑋 ∞ − 𝑋 𝑜= 𝐾 ∗ 𝑆 ∗𝑡

Xa ∞: Cantidad de fármaco disuelta a t = ∞

Xat : Cantidad de fármaco disuelto a tiempo t
K: constante de velocidad de disolución.

Esta situación debe cumplirse en los estudios de disolución in vitro, para lo cual se
utilizan volúmenes lo suficientemente grandes del medio.
Proceso de disolución puede resultar en:
CINÉTICA DE ORDEN CERO: SUPERFICIE DEL SÓLIDO CONSTANTE
Por ej. algunas FF en donde el área expuesta se mantiene constante. La velocidad del
proceso no depende de la cantidad X a disolver!!

Dado el hecho de que la superficie permanece d(Xa - Xat)

constante, entonces:  -K
dt

Integrando: Xat  K(t - to)

Expresándolo en función de la cantidad de fármaco remanente en la forma farmacéutica:

(Xa - Xat)  - K(t - to)  Xa

to corresponde al período de latencia (tiempo que tarda en iniciarse el proceso de

disolución), incluido en la expresión anterior
Podríamos graficar entonces Xat vs t para obtener una recta cuya pendiente
corresponderá al valor de la K (constante de disolución de orden cero)

Ejemplo: t (min) Xat (mg)

Un laboratorio se encuentra 5 0,64
desarrollando una nueva 10 1,27
presentación de piroxicam 20 mg 20 2,54
para lo cual le solicitan determinar 30 3,81
Rango de datos
útiles. Antes de
la constante de disolución de orden 60 7,62 la asíntota.
cero a partir de los siguientes datos 90 11,43
obtenidos en los estudios de 120 15,24
disolución: 180 19,86
240 19,98

Para verificar si se ajusta al modelo se utiliza el valor del coeficiente de correlación lineal
>0,99

Graficamos Xat vs t y obtenemos la ecuación: Xat = 0,001 + 0,127 t

Por tanto K = 0,127 mg / min
DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
CINÉTICA DE ORDEN UNO: SUPERFICIE DEL SÓLIDO VARIABLE

Primer orden: La liberación del fármaco es proporcional a la cantidad del

fármaco que permanece en la forma de dosificación. La velocidad de liberación
disminuye con el tiempo.

En este caso, la ecuación de la curva acumulativa que representa las variaciones de las
cantidades disueltas frente al tiempo, tiene la siguiente expresión:

 K ( t  to )
Xat  Xa(1  e )
Esta ecuación se puede linealizar al ser expresada en su forma logarítmica:

Ln(Xa - Xat)  LnXa  K ( t  to)

Al graficar Ln (Xa∞-Xat) versus t obtenemos una recta cuya pendiente = K y

sus unidades son tiempo recíproco, por ej. min-1
Qué pasa in vivo con la disolución?? En el TGI
Cómo ocurre la liberación de los PA en el
tracto gastrointestinal (TGI)? Qué factores
deberemos considerar? Cómo mejorar este
proceso con el fin de lograr una adecuada
biodisponibilidad?

TAREA

Estudiar las características anatomofisiológicas

de las diferentes zonas del aparato digestivo.
 LIBERACIÓN DEL P.A DESDE LA F. FARMACÉUTICA
Como ya sabemos, para que se produzca la absorción, los fármacos deben
encontrarse disueltos…por tanto proceso de disolución afecta la BD
A excepción de los fármacos presentados en solución, podremos modular la
liberación para conseguir la velocidad que garantice un efecto óptimo. Siendo
la liberación el paso limitante, el perfil de Cp vs t dependerá de este factor.

Podemos por ejemplo…

 Modular la velocidad
 Lograr la liberación del P.A en una zona
determinada
 Evitar efectos secundarios
 Condicionar respuestas terapéuticas
 DISPOSICIÓN DEL P.A DESDE LA F. FARMACÉUTICA: una vez
absorbido, el fármaco llega a la sangre y genera una curva de Cp
versus tiempo
DISPOSICIÓN

“Conjunto de
fenómenos que se
producen luego de
la administración
de una Forma
Farmacéutica y que
conduce a la
absorción del
principio activo”

Importante! En el desarrollo de una nueva formulación deberemos lograr un perfil de

liberación que garantice un adecuado perfil farmacocinético considerando además todos
los factores que podrían afectar la biodisponibilidad.
 ADMINISTRACIÓN ORAL
Es la vía más empleada dado su:

 Seguridad

 Menor costo

 Aceptabilidad

 comodidad

Tiene sin embargo sus limitaciones, debido a varios factores que afectan
el modo de liberación y absorción del fármaco administrado por vía oral,
incluyendo otros fármacos y alimentos.
 DISPOSICIÓN DEL P.A DESDE LA F. FARMACÉUTICA EN LA VÍA
ORAL PUEDE SER DETERMINANTE PARA OTRAS FF NO SOLIDAS,
POR EJEMPLO DISPERSIONES
DISPERSIONES
EMULSION SUSPENSIÓN
EJEMPLOS DE FACTORES
 Fineza de la fase dispersa
 Viscosidad de las fases Difusión del
PA desde la Disolución
 Tensoactivos fase dispersa del PA
 Forma cristalina
 Influencia de excipientes Fármaco
disuelto en los
 Características de propias del PA fluidos

Absorción

Fármaco en la
circulación sistémica
 DISPOSICIÓN DEL P.A DESDE LA F. FARMACÉUTICA: VOLVAMOS A
LOS SÓLIDOS ORALES
FASES DE LA LIBERACIÓN
Forma de Gránulos Desagregación
Dosificación Desintegración Partículas Finas
o Agregados
Sólida

Di or
so Disolución ay
lu c Mayor M
i ón n
Me u ció
no l
r i so
D
Fármaco en Solución
(In vitro o in vivo)

Absorción
in vivo

Fármaco en la Circulación
Sistémica
 DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS
SÓLIDAS

¿Cómo ocurre?
Humectación forma farmacéutica
Penetración del medio de disolución
Desintegración
Desagregación
Disolución

DESINTEGRACIÓN
Penetración del agua en forma capilar
Desintegrante se hincha provocando la disgregación de la FF
Contacto de PA con medio de disolución
DISOLUCIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS
SÓLIDAS
EJEMPLOS DE DESINTEGRANTES

La desintegración incrementa el área específica, debido a la disminución del tamaño de partícula.

Para muchos fármacos el tiempo de desintegración es el proceso limitante para la velocidad de
absorción, ya que el tiempo de disolución es directamente dependiente del área específica. La
desintegración afecta la velocidad de disolución y por consiguiente el tiempo de liberación del
PA.
 FISIOLOGIA DEL TUBO DIGESTIVO
A medida que avanzamos desde estómago va cambiando el
ambiente..
pH 1- 2,5 pH 5 – 8 pH 7,5 - 8
Pepsinógeno Jugo pancreático Abundante flora bact
Bilis

Tiempo de tránsito Gastro - Intestinal

ANATOMOFISIOLOGÍA DEL
APARATO DIGESTIVO

La Boca
Masticación y mezcla de los
alimentos con la saliva.
Absorción de fármacos de adm
sublingual.

Esófago
Vía de pasaje de los alimentos
hacia el estómago.
Secreción de mucus.
ESTÓMAGO

Zona superior:
Estratificada epitelial y no secretora
Zona central:
Secreción de mucus.
Antepilórica:
Producción de HCl y pepsinógeno.
Píloro:
Funciones
Secreción de mucus y pepsinógeno.
Inicio de la digestión química y
enzimática
Absorción
Protección (pH ácido)
ESTÓMAGO

La velocidad de vaciamiento gástrico es alterada por la presencia de

alimentos
Retrasado por las comidas sólidas, grasas, ácidas, calientes,
hipertónicas, de alta viscosidad y por volúmenes de líquidos superiores
a 300 mL.
Poco alterado por alimentos ricos en proteínas e hidratos de carbono.
Acelerado por los alimentos fríos y por volúmenes de líquido inferiores
a 250 mL

Escasa absorción de fármacos a este nivel

 INTESTINOS

Funciones
 Protección( barrera biológica)
 Regulación de la progresión del
quimo alimentario (peristaltismo)
 Duodeno
 Digestión  Yeyuno
 Absorción  Ileon
 Excreción

El intestino es el principal sitio de absorción de los

medicamentos
INTESTINO DELGADO

Enzimas digestivas de origen

pancreático (lipasa, amilasa).
Acción de las sales biliares
producidas en el hígado.

• Presencia de microvellosidades que

aumentan el área de absorción en
unas 600 veces (Superficie total 200
m2 aprox.)
• Zona muy vascularizada
INTESTINO GRUESO

 Ciego
 Colon
 Recto

Absorción de agua, sodio, potasio,

cloruro, bicarbonato, ácidos grasos de
cadena corta, vitaminas K y algunas del
grupo B procedentes del metabolismo de
las bacterias cólicas.
GLÁNDULAS ANEXAS

PANCREAS
Bicarbonato: aumenta el pH del intestino delgado.
Enzimas
Tripsinógeno: activado en el int delgado por la enteroquinasa. Rompe
uniones terminales de las proteínas.
Quimotripsinógeno: activado por la tripsina. Rompe las uniones
peptídicas en el medio de las proteínas
Amilasa pancreática: Degradación uniones de azúcares (pH optimo: 6,5-
7,0)
Lipasa pancreática: Digestión de triglicéridos. Necesita la bilis para su
activación.
GLÁNDULAS ANEXAS

HÍGADO Y VESICULA
BILIAR
La bilis: producida por el hígado,
almacenada y secretada por la
vesícula biliar en el duodeno
como las secreciones
pancreáticas.
Rol: emulsión de lípidos y
aumento de la solubilidad de
ácidos grasos.
 FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DISPOSICIÓN

Propiedades Fisicoquímicas propias del fármaco

 pKa

 Solubilidad

Los PA pueden tener un comportamiento fisicoquímico diferente en

relación al pH del medio:

Pueden estar parcialmente disociados (dependiendo del pKa del

producto y del pH del medio).

LA MAYORIA DE LOS MEDICAMENTOS SON ÁCIDOS O BASES

DÉBILES IONIZABLES EN FUNCIÓN DEL pH.
La proporción de la forma ionizada (cargada) respecto de la no ionizada
(sin carga) queda determinada por la ecuación de HENDERSON
HASSELBACH

LA MAJORIA DE LOS MEDICAMENTOS PRESENTAN UNO O MÁS GRUPOS

IONIZABLES (ÁCIDOS O BASES).

-PARA GRUPOS ‘’ACIDOS ’’ DEBILES

[FORMA IONIZADA]
pH  pKa  log
[FORMA NO IONIZADA]

-PARA GRUPOS ‘’ BASES ’’ DEBILES

[FORMA NO IONIZADA]
pH  pKa  log
[FORMA IONIZADA]
EJEMPLO ÁCIDO ACETIL SALICÌLICO
pKa = 3

[FORMA IONIZADA]
SI pH =3 3  3  log
[FORMA NO IONIZADA]

[ 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎] 50 % FORMA IONIZADA

=1
[ 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎] 50 % FORMA NO IONIZADA

[ 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎]
SI pH =2 =0,1
[ 𝑓𝑜𝑟𝑚𝑎 𝑛𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑎]

RELACION DE 1 A 10 EN FAVOR DE LA FORMA NO IONIZADA

La absorción se verá favorecida a pH ácido

EFECTO DEL GRADO DE IONIZACIÒN SOBRE LA
SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD
 FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DISPOSICIÓN

Coeficiente de partición lípido /agua

Relación entre las concentraciones de un p.a. en 2 fases no miscibles
o poco miscibles.
[ ] EN SOLVENTE 1
Ks 
[ ] EN SOLVENTE 2

SOLVENTE 1 (APOLAR) : n-OCTANOL

SOLVENTE 2 (POLAR) : AGUA

CARACTERIZA LA LIPOSOLUBILIDAD DE UNA SUBSTANCIA

MAYORES VALORES DE Ks REFLEJAN LIPOSOLUBILIDAD Y

MENOR SOLUBILIDAD ACUOSA
FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DISPOSICIÓN

Factores que la determinan

 Formación de complejos
Un fármaco puede formar complejos dentro de la formulación o al
interactuar con compuestos en los líquidos gastrointestinales
Ej: Tetraciclinas y el calcio presente en los alimentos lácteos
Ej: Ciclodextrinas (almidón modificado). Favorece la solubilización de
algunos fármacos como el miconazol.
FACTORES QUE INFLUENCIAN LA DISPOSICIÓN

Acción enzimática en fluidos gastrointestinales

Ejemplo:

Eritromicina se descompone en medio ácido: Los ésteres insolubles

pasan inalterados a través del estómago y regeneran el antibiótico
libre por acción de estearasas intestinales.
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

Acción enzimática de la microflora bacteriana intestinal

Ejemplos:
Fenacetina Etoxianilina
Levodopa m-Tirosina

Inactivación en el jugo gástrico

Empleo de cubiertas gastro resistentes o formas del fármaco poco
solubles en pH ácido.
 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

Fármacos de baja solubilidad

Si solubilidad menor al 1% en un rango de pH entre 1 y 7, ó PA con velocidad
de disolución intrínseca menor a 1mg/cm2/min tendrán potenciales problemas
de biodisponibilidad.
La solubilidad representa un desafío en el desarrollo de nuevos fármacos.

Técnicas empleadas para mejorar este aspecto:

 Introducción de grupos polares (modificaciones en la estructura)

 Diseño de profármacos

 Obtención de sales. Muchos PA presentan grupos ácidos o básicos a partir de

los cuales se podrán obtener sales con diferentes solubilidades. Ejemplos: En

bases: Acetato, benzoato, tartratos, etc. En ácidos: sódicas, potásicas, cálcicas,
etc.
 Empleo de excipientes que modifican el pH del sitio de liberación para el caso

de sustancias ionizables con pka aceptable (ácidos, bases, tampones).

Recordemos: Las sales se obtienen al hacer reaccionar ácidos o base débiles con
ácidos o bases fuertes
 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

 Fármacos de baja solubilidad

Técnicas empleadas para mejorar este aspecto: Ciclodextrinas

 Formación de complejos: Empleo de ciclodextrinas
 Co cristalización, extrusión
 Obtención de dispersiones sólidas en carriers
solubles. Ej: povidona, polietilenglicoles
Extrusión por fusión
 FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

 Fármacos de baja solubilidad

Técnicas empleadas para mejorar este aspecto:

 Uso de formas polimórficas más solubles y estabilización

de formas amorfas
 Empleo de solventes no acuosos (ej: cápsulas blandas con
PEG 400)
 Empleo de tensoactivos y otros agentes hidrótropos
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

Fármacos de baja solubilidad

Técnicas empleadas para mejorar la

velocidad de disolución:

Diminución del tamaño de partícula

Ejemplo: Molienda con el empleo de

equipos que trituran, cortan o impactan las
partículas. Molino de bolas, molino de
cuchillas, molino de rodillos, etc.
Técnicas empleadas para mejorar la velocidad de disolución:

Diminución del tamaño de partícula.

Ejemplo: Uso de fluidos supercríticos. Es fármaco se disuelve en

un fluido supercrítico( ejemplo CO2). Al disminuir la presión el
fluido para a estado gaseoso precipitando el soluto disuelto en
forma de pequeñas partículas.
Técnicas empleadas para mejorar la velocidad de disolución:

Diminución del tamaño de partícula.

Ejemplo: Técnicas criogénicas.

Empleo de fluidos refrigerantes que permiten la formación de

partículas de escala manométrica o micrométrica por congelación
de dispersiones atomizadas sobre dichos fluidos, vapores o sólidos
criogénicos . Ejemplo: CO2 y nitrógeno líquido.
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

 Estados fisio-patológicos y características propias del

paciente

 Factores genéticos
 Función hepática y nivel de secreción biliar
 Factores hemodinámicos
 Estados de malabsorción
 Modificación de los factores estudiados anteriormente en presencia
de alguna enfermedad
FACTORES QUE MODIFICAN LA DISPOSICIÓN

La disposición de algunos medicamentos se ve disminuida en

presencia de componentes de la dieta.
Ejemplos:
Estatinas (salvado y pectinas)
Indinavir y Zidovudina (grasas)
Ácido Valproico, Ampicilina (lácteos)

Por el contrario, podrían aumenta la disposición de:

Amitriptilina, Carbamazepina (grasas)
Ciclosporina (naranjas, leche o chocolate)
Claritromicina, Cloroquina, Gabapentina (proteínas)
Itraconazol, Tramadol, Nitrofurantoína ( vit. A, B y D)
OTROS ASPECTOS A CONSIDERAR

Algunos fármacos pueden afectar el estado nutricional dado que disminuyen la

disposición de ciertos componentes de la dieta:

 Cimetidina ................ Vit. B12

 Colestiramina ........... Vit. Liposolubles
 Fenitoína ................... Calcio
 Glucocorticoides ....... Calcio
 Metildopa .................. Vit. B12, folatos
 Antiácidos .................. Ca, Fe, Cu, folatos
 Fenobarbital ............... Ca, folatos
FORMA FARMACÉUTICA

 CONVENCIONAL liberación o cesión no es controlada

 NO CONVENCIAL .liberación controlada por la FF