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Ibuprofeno suspensión, tabletas

Ibuprofeno suspensión, tabletas

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12/30/2014

Resumen

• Se realizará la comparación de los perfiles de disolución de Ibuprofeno suspensión oral y tabletas, a dos velocidades de agitación (25 y 50 rpm) por medio del aparato USP 2 utilizando los siguientes medios: solución amortiguadora de fosfato pH 7.2, 6.8, 4.5 y solución HCl 0.1M. El análisis cuantitativo se realizará por espectrofotometría UV/vis a 221 nm.

Disolución
• La prueba de velocidad de disolución aparente, también denominada "de disolución", es un método para medir la liberación de un principio activo, a partir de la forma de dosificación que lo contiene y la disolución de éste, en el medio de prueba.
Comisión permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10° Ed. México: Secretaria de salud, Comisión permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

Factores que afectan la disolución
• Propiedades físico-químicas de los fármacos

Fig 2. Fármaco cristalino Fig 1. Solubiliad del fármaco

Fig 3. Fármaco amorfo

Fig. 4 Tamaño de partícula

• Formulación del medicamento La velocidad de disolución de fármaco puro pueden ser alterados significativamente cuando se mezcla con diversos auxiliares durante el proceso de fabricación.

Fig 7. Lubricantes Fig 5. Desintegrantes Fig 6. Aglutinantes

• Proceso de manufactura

Fig 8. Fuerza de compresión

Fig 9. Método de granulación

• Factores relacionados con el aparato de disolución

Fig 10. Agitación

Fig 11. Alineación del elemento de agitación

• Factores relacionados con las condiciones de la prueba de disolución

Fig 12. Temperatura

Fig 13. Efecto del pH

Fig 14. Volúmen del medio de disolución

Recomendaciones generales

Fig.15 Usar Métodos Analíticos Farmacopéicos

Fig. 16 Calificar equipo e instalaciones

Fig. 17 Evitar vibración ajena al aparato USP a utilizar

Fig. 18 Toma de muestra en tiempo exacto

Comisión permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10° Ed. México: Secretaria de salud, Comisión permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN
Propiedades físicoquímicas de los fármacos Formulación del medicamento Proceso de manufactura

•Solubilidad del fármaco
•Tamaño de partícula

•Desintegrantes
•Aglutinantes

•Método de granulación •Fuerza de compresión

•Lubricantes
•Características del estado sólido •Surfactantes

•Recubrimientos

FACTORES QUE AFECTAN LA DISOLUCIÓN
Factores relacionados con el aparato de disolución Factores relacionados con las condiciones de la prueba de disolución
•Temperatura

•Agitación

•Alineación del elemento de •Medio de disolución agitación -Efecto del pH -Volumen del medio disolución

de

Tableta Tableta
Forma sólida que contiene el o los fármacos y aditivos, obtenida por compresión, de forma y de tamaño variable.

Comisión permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10° Ed. México: Secretaria de salud, Comisión permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

Ventajas
Forma de dosificación exacta, ligeras y compactas Costo relativamente bajo Fácil administración

Desventajas
Fármacos pobres de hidratación, baja disolución, absorción pobre en el tracto gastrointestinal No pueden ser ingeridas por niños, personas inconscientes o con problemas de deglución.
Manufactura compleja (granulación húmeda) Involucra demasiado equipo y personal por lo que se corre más riesgo de error (granulación húmeda)

Fácil transporte

Suspensiones
Sistema disperso, compuesto de dos fases, las cuales contienen el o los fármacos y aditivos. Una de las fases, la continua o la externa es generalmente un líquido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (fármacos) insolubles, pero dispersables en la fase externa.

Comisión permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10° Ed. México: Secretaria de salud, Comisión permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010.

Ventajas

Desventajas

Uso pediátrico o geriátrico

Dosis múltiples e inexactas

Para fármacos insolubles o poco solubles
Mayor estabilidad al no estar en solución

Redispersión difícil crea variación en la dosis

Riesgo de contaminación Temperaturas extremas crean concentración del fármaco

Enmascara sabores desagradables

• Las suspensiones se pueden considerar formas farmacéuticas similares a la forma desintegrada de formulaciones sólidas.
Tableta o Cápsula
Desintegración Disgregación

Gránulos
Disolución

Partículas finas

Fármaco en solución (in vivo o in vitro)
Absorción

Fármaco en sangre, otros fluídos y tejidos
Om Anand,Lawrence X. Yu, Dale P. Conner,and Barbara M. Davit. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective. The AAPS Journal,. 2011 ;13 (3): 328-335.

In vivo

Propiedades ibuprofeno
Nombre comercial: Ibuprofeno Nombre químico: Ácido 2- (4-isobutilfenil) propiónico Fórmula condensada: C13H18O2 Peso Molecular: 206.28 g/mol Fórmula Desarrollada:

Merck Index. An Enciclopedia of chemical drugs and biologicals. 13ª Ed. 2001. US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versión en español.

Propiedades ibuprofeno
pKa (constante de disociación): 4.4, 5.2 Punto de fusión: 75-77° C BCS : Clase II Log P: 4,0 Solubilidad: Prácticamente insoluble en agua (0,078 g / ml), fácilmente soluble en acetona, diclorometano, éter y metanol.

.
Merck Index. An Enciclopedia of chemical drugs and biologicals. 13ª Ed. 2001. Moffat A.Clarke´s analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Propiedades farmacocinéticas
Se absorbe casi completamente después de la administración oral. Más del 60 % de la dosis es excretada en la orina en 24 h. Menos del 10% de la dosis excretada permanece sin cambios. La otra parte de la dosis probablemente es eliminada en las heces.

Tiempo de vida media

Volúmen de distribución

Unión a proteínas

Biodisponibilidad Aclaramiento

2 h- 3 h

0.1 L/kg

En plasma, 99%

>80%

0.75 mL/kg/min

Moffat A.Clarke´s analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Medicamentos de referencia Ibuprofeno suspensión y tabletas
• Suspensión oral
– Concentración: 2g/100mL – Producto de referencia: ADVIL – Registro sanitario: 265M98 SSA – Titular: Wyeth, S. A. de C. V.

• Tabletas
– Concentración: 400mg – Producto de referencia: IBUFLAM – Registro sanitario: 58277 SSA – Titular: Laboratorios Dermatológicos Darier, S. A. de C. V.

Aparato USP 2

El Disolutor DT08 con 8 Vasos.

Elemento de sumersión de paleta.

US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versión en español. ETIF 2014, 8º congress and exhibition for the pharmaceutical and related industries. [Base de datos en internet] [20-03-2013] disponible en: http://www.etif.com.ar/lab-solutions-argentina_en

Justificación
El ensayo de disolución en suspensiones ha sido poco estudiado, tan solo en la USP unicamente 8 monografías de suspensiones requieren prueba de disolución, por lo que es importante que se lleven a cabo estudios de comparación de perfiles de disolución de dicha forma farmacéutica, asi como el desarrollo de un método discriminativo que sea util y predictivo in vivo.

Planteamiento del problema
De acuerdo a la clasificación biofarmacéutica del Ibuprofeno (clase II) la disolución del fármaco puede ser una etapa limitante en el proceso de absorción. Existen diversos factores que pueden afectar la disolución, como la forma farmacéutica en la que se encuentra. El contar con un método de disolución específico nos permite evaluar de manera certera la biodisponibilidad del fármaco.

Objetivo
Verificar el poder discriminativo de un método de disolución de suspensión de ibuprofeno de acuerdo a los criterios del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) y comparar sus perfiles de disolución con los de tabletas.

OBJETIVOS Objetivos ESPECÍFICOS especificos
• Realizar una curva estándar de ibuprofeno para determinar la concentración del fármaco de las muestras del perfil de disolución. • Caracterizar fisicoquímicamente la suspensión. • Elegir la mejor velocidad de agitación para el perfil. • Observar el comportamiento del ibuprofeno a diferentes pH. • Validar el método analítico propuesto.

Hipótesis
Se espera que a un pH cercano al pka del ibuprofeno y con la velocidad mas baja de agitación, se tengan las condiciones de disolución que permitan caracterizar el comportamiento in vitro y se podrán inferir los factores que afectan la prueba.

Tipo de estudio
Experimental

Prospectivo

Longitudinal

Comparativo

Materiales y método
Población objetivo Suspensión Ibuprofeno. Tabletas Ibuprofeno. Muestras tomadas durante Muestras tomadas la determinación del perfil durante la determinación de disolución. del perfil de disolución. Mismo lote, fabricante y concentración. Suspensión con cambios físicos Mismo lote, fabricante y concentración. Tabletas laminadas, rotas Tabletas con fecha de caducidad vencida y que no cumpla con el control de calidad.

Población para estudiar

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

Suspensiones con fecha de caducidad vencida y Criterios de eliminación que no cumpla con el control de calidad.

Procedimiento PROCEDIMIENTO
Condiciones de la prueba de disolución
Aparato

• USP II • 900 mL • 37 °C • 25 y 50 rpm • Solución amortiguadora de fosfato pH 7.2, 6.8 y 4.5 • Solución HCl 0.1M • 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150 y 180 min

Volumen de medio
Temperatura Velocidad de agitación

Medios de disolución

Muestreo

Prueba de disolución en suspensión
Realizar Control de calidad para ambas formas farmacéuticas Construir la curva estándar y validar el método Colocar el volumen indicado de medio de disolución. Ensamblar el aparato y equilibrar el medio

Colocar de la muestra

Poner a funcionar a la velocidad de agitación correspondiente en cada caso

Tomar muestras a los tiempos establecidos

Filtrar las muestras por filtros de polietileno de 1mm

Medir las muestras tratadas y diluidas (1:20) en espectro uv/vis a 221nm

Determinar la cantidad disuelta de ibuprofeno como porcentaje de la cantidad declarada

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326. US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versión en español.

Control de calidad Tabletas
Prueba Especificación
A: El espectro de absorción IR de una dispersión en aceite mineral del residuo así obtenido presenta máximos sólo a las mismas longitudes de onda que el de una preparación similar de ER Ibuprofeno USP. B: Su tiempo de retención, relativo al del estándar interno, determinado según se indica en la Valoración, se corresponde con el del ER Ibuprofeno USP. No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Cumplen con los requisitos No más de 5,0% No se encuentra más de 0,1% por Tableta

Ensayo de identidad A, B.

Disolución Uniformidad de unidades de dosificación Agua Límite 4-isobutil acetofenona Valoración

No menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada.

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen tablets. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.

Control de calidad Suspensión
Prueba Especificación A: el valor RF de la mancha principal obtenida de la solución de prueba corresponde a la obtenida de la Solución estándar. B: Absorción en el infrarrojo No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada en la etiqueta de C13H18O2 se disuelve en 60 minutos. Cumple con los requisitos. Cumple con los requisitos 3,6 - 4,6 No se encuentra más de 0,25% No menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad declarada.

Ensayo de identidad A, B.

Disolución Uniformidad de unidades de dosificación Volumen de entrega pH Límite de 4 isobutilacetofenona Valoración

United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.

Espectro de absorción UV de ibuprofeno

Alcali acuoso-265 nm (A11=18.5ª),273
Moffat A.Clarke´s analysis of drugs and poisons. 2005. Pharmaceutical Press.

Cronograma
Fechas de actividades Actividad 14 Marzo 2013 X 21 Marzo 2013 4 Abril 2013 11 Abril 2013 18 Abril 2013 25 Marzo 2013 2 Mayo 2013 9 Mayo 2013 19 Meyo 2013 Revisión Bibliográfica Protocolo de investigación Seminario Inicial Pruebas de Control de Calidad Prueba Disolución Suspensión Prueba Disolución Tabletas Análisis de resultados Entrega Informe

X

X X X

X

X

X

X

X

X X

Referencias
• • • • • Rivera Leyva JC, García-Flores M, Valladares Méndez-A, Castellanos Orozco-LM, Martínez-Alfaro M. estudios utilizan criterios del sistema de clasificación biofarmacéutica. Indian J Pharm Sci 2012; 74:312-8 Om Anand,Lawrence X. Yu, Dale P. Conner,and Barbara M. Davit. Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective. The AAPS Journal,. 2011 ;13 (3): 328-335 Siewert M. Dressman J.Brown C. FIP/AAPS Guidelines for Dissolution/In Vitro Release Testing of Novel/Special Dosage Forms. FIP and APPS US Pharmacopoeia Convention , Inc. United States Pharmacopoeia 34/ National Formulary 29. Rockeville, MD: U.S. Pharmacopeial Convention, Inc. 2007 Versión en español. Comisión permanente de la farmacopea de lo Estados Unidos Mexicanos, Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 10° Ed. México: Secretaria de salud, Comisión permanente de la farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2010. United States Pharmacopoeia, Ibuprofen oral suspension. United States Pharmacopoeia/National Formulary, 30th/25th ed. Rockville, MD: Pharmacopeial Convention; 2007. p. 2326.

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