Sesión de aprendizaje

Fisiología de la altura y del

envejecimiento
Wilmer Guzmán Ventura
Nefrólogo - Internista
 1. Efectos de una presión de oxígeno baja sobre el organismo
2. Efectos agudos de la hipoxia
3. Aclimatación a una presión de oxígeno baja
4. Factores inducibles por hipoxia
Agenda: 5. Aclimatación natural de los nativos que viven a grandes alturas y
mal de alturas agudo y crónico.
6. Mecanismos de envejecimiento de nivel celular, molecular y de
sistemas fisiológicos

2
 Altitud media Nombre Departamento Población
5100 m La Rinconada Puno 17 000
La Rinconada es la ciudad más alta
4380 m Cerro de Pasco Pasco 66 860
del mundo es un campamento
4105 m Junín Junín 10 000
minero de oro
3824 m Juliaca Puno 216 716
3810 m Puno Puno 120 229
3745 m La Oroya Junín 29 417
3676 m Huancavelica Huancavelica 41 331
3399 m Cusco Cusco 348 935
3249 m Huancayo Junín 323 054
3182 m Huamachuco La Libertad 29 970
3052 m Huaraz Ancash 100 931
2761 m Ayacucho Ayacucho 151 019
2750 m Cajamarca Cajamarca 201 329
2335 m Arequipa Arequipa 815 166
3
 A mayor altitud hay menor presión barométrica y hay menor presión de
oxígeno ambiental, alveolar y saturación arterial
Esto persiste aún respirando oxígeno puro, aunque es menor el efecto en personas aclimatadas
También disminuye la presión parcial de CO2 con mayor efecto en aclimatados

Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology,

14e
4
 El CO2 y vapor de agua reducen la presión del oxígeno en conductos
alveolares y en alveolos

Aire ambiental seco: O2 y N2

Aire conductos respiratorios: O2, N2 y vapor agua
Aire alveolar: O2, N2, vapor de agua y CO2
• En altura:
• El CO2 no deja de excretarse
• Igualmente se evapora agua en aire expirado
• El O2 alveolar tiene menor concentración
• CO2 no deja de excretarse, pero baja
presión parcial (mayor en aclimatados: 47 a
7 mm Hg)
• Presión vapor agua alveolar es similar a
diferentes alturas (47 mm Hg) siempre que
temperatura corporal sea normal

5
 Pocas personas sobreviven grandes alturas por disminución de
la presión atmosférica

• A nivel mar: presión atmosférica 760 mm Hg

• Everest: presión atmosférica 250 mm Hg
• Vapor de agua 47 mm Hg
• Presión de CO2 sería 7 mm Hg en aclimatados
• Presión de O2 (1/5 del aire) 40 mm Hg
• Si O2 se absorbe a sangre queda 35 mm Hg
alveolo
• Solo muy pocas personas sobreviven y por poco
tiempo
6
• Efecto diferente si respira oxígeno puro
 La presión parcial y saturación de oxígeno disminuyen con altura

• A nivel mar saturación es > 97%

• A 3000 m saturación 92%
• A 6100 m saturación es 73%
• Menos efectos en personas aclimatadas
• Los aclimatados tienen > ventilación alveolar

7
Cuando se respira oxígeno puro la saturación permanece 100% hasta los 12000
metros de altitud

• El nitrógeno es reemplazado por el oxígeno

• A 14000 m la saturación de oxígeno es 50%
• Usualmente se pierde la conciencia a 50%
• El techo máximo sería 14300 m respirando
oxígeno puro y 7000 respirando aire ambiental
• Es para minutos de exposición, no horas

8
 Mareo, laxitud, fatiga mental y muscular,
3650
Cefalea, náuseas, a veces euforia
Los efectos
agudos de la 5500 Progresan a calambres y convulsiones
hipoxia parecen a
7000 Progresa a coma y muerte
unos 3.650 m en
no aclimatados 4600 por Reduce a 50% su juicio, memoria y
1 hora realización de movimientos motores definidos

4600 por Reduce a 20% su juicio, memoria y

18 horas realización de movimientos motores definidos

9
 Las personas se aclimatan a presiones bajas de oxígeno

• Aumento de la ventilación
pulmonar
• Aumento del número de eritrocitos
• Aumento de la capacidad de
difusión pulmonar
• Aumento de la vascularización de
los tejidos periféricos
• Aumento de capacidad celular de
utilizar oxígeno con pO2 baja

10
 La hipoxia estimula quimiorreceptores carotídeos y aórticos
aumentando 1,65 veces la ventilación pulmonar

• El aumento de la ventilación, elimina más CO2

y disminuye presión parcial CO2
• Disminuye producción H+, aumenta
bicarbonato sanguíneo y aumenta el pH
sanguíneo
• Esto inhibe centro respiratorio: menor
ventilación
• En 2 a 5 días los riñones aumentan la
eliminación de bicarbonato sanguíneo y
conservan H+
• Aumenta concentración de H+, disminuye pH
• Esto estimula centro respiratorio: mayor
11
ventilación
• Aumenta ventilación hasta 5 veces
 En aclimatación aumentan los eritrocitos y concentración de
hemoglobina

• Hipoxia estimula factor inducible por

hipoxia
• HIF estimula mayor producción de
eritropoyetina y eritrocitos
• Hematocrito aumenta de 40 a 60%
• Aumenta volumen sanguíneo 20 a
30%
• Aumenta la hemoglobina total del
cuerpo en 50% o más

12
 En aclimatación aumenta hasta tres veces la capacidad de
difusión del O2

Difusión normal 21 ml/mmHg/min

1. Aumenta volumen de sangre capilar pulmonar,
hay expansión capilar y aumenta superficie
difusión
2. Aumenta el volumen de aire pulmonar que
expande superficie de contacto alveolo capilar
3. Mayor presión sanguínea en arteria pulmonar e
impulsa sangre a mayor número de capilares
alveolares normalmente mal perfundidos

13
 La aclimatación aumenta
capilaridad tisular y hay
cambios celulares

• Hay un 30% de aumento inicial del gasto cardiaco que se normaliza en

semanas
• Aumenta número capilares circulatorios no pulmonares (capilaridad
tisular )
• Aumenta densidad capilar músculo ventricular derecho por mayor trabajo
14 • Aumenta síntesis 2,3-DPG en hematíes generando menor afinidad O2
 La hipoxia induce factores de transcripción que activa genes y
proteínas que mejoran suministro de oxígeno y metabolismo
energético

• Genes asociados con factor del crecimiento

endotelial vascular que estimulan angiogenia
• Genes de eritropoyetina que estimulan la
producción de eritrocitos
• Genes mitocondriales que intervienen en la
utilización de energía aeróbica
• Genes de enzimas glucolíticas relacionados al
metabolismo anaerobio.
• Genes que aumentan disponibilidad de óxido
nítrico causante de vasodilatación pulmonar
La normoxia activa hidroxilasas que destruyen HIF
La hipoxia inactiva hidroxilasas y HIF activa genes
15
La mejor aclimatación natural de nativos a
grandes alturas se inicia desde la lactancia
• Tienen un mayor tamaño del tórax y menor estatura
• Aumento cociente: capacidad ventilatoria /masa
corporal
• Mayor gasto cardiaco
• Cambio en la curva de disociación de O2- hemoglobina
• Aunque hay menor presión de O2, hay una mayor
cantidad total de oxígeno arterial en la altura
• En sangre venosa hay menor diferencias de
presiones parciales de O2 en la altura
• Indica una fácil liberación O2 de sangre a tejidos en
la altura
16
 El ascenso rápido a alturas elevadas puede causar edema
cerebral agudo y muerte (horas a 2 días

• Hipoxia induce vasodilatación de

arteriolas cerebrales para mejor
perfusión
• Aumento flujo sanguíneo cerebral
• Aumenta la presión sanguínea en
capilares
• Aumenta fuga de líquido a tejidos
cerebrales
• Produce desorientación grave y síntomas
neurológicos
17
 El ascenso rápido a alturas elevadas puede causar edema
pulmonar agudo y muerte (horas a 2 días)

• Aún no bien conocido

• Hipoxia genera vasoconstricción de
algunas arteriolas pulmonares (desigual)
• Flujo sanguíneo pulmonar se desvía a
vasos no constreñidos (mejor
perfundidos)
• En estos vasos aumenta presión capilar
• Se produce edema local
• Se propaga a otras zonas pulmonares
• Hay disfunción pulmonar grave
• Se revierte con O2 suplementario

18
 Algunas personas que permanece demasiado tiempo a una
altura elevada presenta mal de altura crónico

• Menor entrega a tejidos de O2 por > hematocrito,

mayor viscosidad sangre y menor flujo sanguíneo
• La vasoconstricción pulmonar desigual aumenta la
presión arterial pulmonar
• Se genera un cortocircuito de sangre poco
oxigenada
• El ventrículo derecho se dilata y produce
insuficiencia cardíaca derecha congestiva
• Hay disminución de presión arterial periférica
• Puede causar muerte
19
Mecanismos de envejecimiento
 Envejecimiento o senectud es deterioro progresivo de funciones
biológicas que aumentan la susceptibilidad a enfermedades y reducen la
capacidad de supervivencia

21
 El mecanismo básico del
envejecimiento sería el desequilibrio
prolongado entre daños y reparaciones

• Daño por estrés oxidativo

• Reparación inadecuada del daño
• Desregulación del número celular

22
 La regulación del equilibrio
depende de la interacción genética
y ambiental

En crecimiento y desarrollo: predomina la

reparación genética de moléculas dañadas

Adultez: hay equilibrio entre daños y

reparaciones

Ancianidad: hay un prolongado

desequilibrio a favor de los daños

23
 Con envejecimiento aumenta estrés oxidativo y procesos que dañan
macromoléculas

• Especies reactivas de oxígeno:

• Peróxido de hidrógeno (H2O2)
• Radical hidroxilo (OH-)
• Anión superóxido (O2-)
• Óxido nítrico
• Son moléculas inestables que buscan un electrón para
estabilizarse
• Pueden dañar proteínas, lípidos y ADN
• Beneficio: oxidación yoduro por la peroxidasa tiroidea
y mieloperoxidasa de los fagocitos.
• La fuente más importante de ROS es la cadena de
transporte de electrones mitocondrial

24
 Con envejecimiento aumenta el desequilibrio entre producción y
eliminación de radicales libres

• Defensas antioxidantes:
• Superóxido dismutasa
• Catalasa
• Glutatión-peroxidasa
• Vitaminas C y E

25
 Con envejecimiento aumenta la
glucosilación y glucoxidación
proteica

 Glucosilación: reacción no enzimática de azúcares

reductores (glucosa) y macromoléculas (proteínas,
ADN)
 Forma productos finales glucosilación avanzada
(AGE)
 Las proteínas con AGE alteran su estructura y
función
 El colágeno con AGE tienen mayor rigidez
(cristalino, vasos sanguíneos
 La hemoglobina con AGE indica diabetes
 El ADN con AGE alterara la función de genes
26
Con envejecimiento aumenta el daño
mitocondrial

• Las mitocondrias son la principal fuente de ROS

• Sería la principal diana del daño oxidativo
• ADN mitocondrial (ADNmt) se daña con edad
• ADNmt no está protegido por histonas
• Teoría del daño ADNmt:
• Las mitocondrias reducen capacidad de generar ATP
• El menor ATP reduce la función celular

27
 Con envejecimiento aumenta el daño del ADN

• Se puede dañar ADN genómico y mitocondrial

• Estrés oxidativo es principal fuente de daño ADN
• Otros agentes dañinos: radiación, sustancias
químicas tóxicas
• Estos daños pueden repararse normalmente
• Con la edad se acumulan lesiones ADN y alteran
replicación y transcripción

28
 Con envejecimiento hay
insuficiente reparación de ADN

• Menor reparación con mayor edad

• Incremento de daño en ADN
• Menor velocidad de reparación
• Menor precisión de reparación
• Daño es mayor si ADN alterado es de células
pluripotenciales

29
 El envejecimiento • Las proteínas se deterioran por glucosilación no
enzimática, desamidación, racemización e
altera la homeostasia isomerización
de las proteínas • Cambian su estructura, agregación y fragmentación
• Se reduce ritmo de recambio proteico favorable
• Aumenta la vida media de la mayoría proteínas
• Las proteínas más longevas de matriz extracelular
(colágeno y elastina) sufren más cambios
• Se altera su proliferación, migración y respuesta a
las señales extracelulares de células incluidas en
matriz

30
El envejecimiento altera reparación celular modificando
autofagia

• Persisten proteínas dañadas por deficiente eliminación ubiquitina/proteasoma o proteasas lisosómicas

• Cambios en lisosomas: deficiente actividad enzimática y acumulación de productos no degradados en
forma de lipofuscina
• Afecta los tipos de autofagia
• Macroautofagia: autofagosoma envuelve proteínas y forma fagolisosoma
• Microautofagia: el lisosoma mismo envuelve a proteínas dañadas
• Autofagia mediada por chaperonas: proteína citosólica dañada y chaperona se unen a un receptor de
la membrana lisosómica

31
 El envejecimiento altera homeostasis del número celular al limitar la
división celular y la eliminación celular

• Hay menor número de células por una mayor eliminación

• Los telómeros se acortan con cada división mitótica
• Con acortamientos importantes ya no se divide
• Reducción de la respuesta inmune por linfocitos T se altera
con edad
• La edad altera los procesos de:
• Necrosis: degradación y lisis celular ante agresión
• Apoptosis: regulación genética de muerte celular
• Necroptosis: muerte programada iniciada por agresión
externa

32
 Los cambios moleculares y celulares alteran
los sistemas fisiológicos

• Se pierde peso y masa muscular, pero la grasa

porcentual aumenta y se redistribuye
• Se adelgaza la piel y aumenta la debilidad
• Mayor fragilidad y rigidez del sistema
musculoesquelético
• Hay deficiencias en la transducción sensorial y en la
velocidad del procesamiento central

33
Los cambios moleculares y celulares
alteran los sistemas fisiológicos

• Se reduce la distensibilidad arterial por

arterioesclerosis
• Aumenta los desajustes entre ventilación y
perfusion por mayor rigidez aparato respiratorio
• Se reduce la tasa de filtración glomerular
• Se reduce moderadamente la mayoría de las
funciones endocrinas y gastrointestinales

34
 Los cambios moleculares y celulares alteran los sistemas
fisiológicos

• Hay cambios en la distribución agua y la

grasa corporal
• Acumulación de grasa en abdomen
varón y en la pelvis y mamas en la mujer
• Menos proporción de agua corporal total

35