UNIVERSIDAD PERUANA LOS

ANDES
CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE OBSTETRICIA
Control molecular de la ovogénesis

Dr. Walter Paucar Condori

Alumna: Dina Mercedes,

CAMPOSANO SALAZAR

Ciclo: VI
 Resumen
La ovogénesis es un proceso complejo regulado por un gran número de factores intra y extraováricos. Las
ovogonias, que se originan a partir de las células germinales primordiales, proliferan por mitosis y forman ovocitos
primarios que se detienen en la etapa de profase de la primera división meiótica hasta que alcanzan su pleno
desarrollo. Dentro de los ovocitos primarios, la síntesis y acumulación de ARN y proteínas a lo largo de la ovogénesis
son esenciales para el crecimiento y la maduración de los ovocitos; y, además, crucial para convertirse en un
embrión viable después de la fertilización. La competencia meiótica y de desarrollo del ovocito se adquiere de
manera gradual y secuencial durante la foliculogénesis y está relacionada con el hecho de que el ovocito crece en
interacción con las células somáticas que lo acompañan. La comunicación entre el ovocito y las células de la
granulosa que lo rodean es vital, tanto para el desarrollo de ovocitos como para la diferenciación de células de la
granulosa. Los ovocitos dependen de células del cúmulo diferenciadas, que les proporcionan los nutrientes y las
señales reguladoras necesarias para promover la maduración nuclear y citoplásmica del ovocito y, en consecuencia,
la adquisición de la competencia de desarrollo.
1. Introducción
La aplicación de técnicas de biología
molecular para la cuantificación de la
En la última década, se ha logrado un
expresión génica, mediante el uso de
progreso sustancial en la elucidación de los
análisis de micromatrices y tecnologías de
factores que regulan el crecimiento y
PCR en tiempo real, ha proporcionado
desarrollo de ovocitos y folículos, así como
nuevos conocimientos sobre la regulación de
la maduración de ovocitos, a través del
los ARNm de manera dependiente de la
estudio de los roles cruciales de un gran
etapa durante la foliculogénesis, tanto en
número de proteínas expresadas a lo largo
ovocitos como en células del cúmulo. Del
de la ovogénesis, en particular durante las
mismo modo, los enfoques proteómicos y un
primeras etapas de la foliculogénesis. Esto
nuevo perfil del genoma completo del ARNm
se ha logrado principalmente mediante la
materno en asociación con el polisoma han
evaluación de la falta de sus productos
permitido identificar proteínas recién
génicos mediante el uso de enfoques de
traducidas durante la maduración del
inactivación y/o eliminación dirigida.
ovocito, en una etapa en la que la
transcripción ya ha cesado.
2. Primeras etapas de la ovogénesis y
la foliculogénesis

2.1. Células germinales primordiales y

formación de folículos

Los ovocitos se originan a partir de las

células germinales primordiales (PGC). Las
PGC se originan a los 7,5 días de desarrollo
embrionario (E7.5) en el mesodermo
extraembrionario y su desarrollo inicialmente
depende de las señales derivadas tanto del
ectodermo extraembrionario como del
endodermo visceral. Los miembros de la
familia TGFβ como las proteínas
morfogenéticas óseas (BMP), BMP4, BMP8b
(origen ectodérmico) y BMP2 (origen
endodérmico) son factores específicos
necesarios para la formación de PGC y la
regulación de la expresión génica.
Figura representativa de los factores implicados en la formación, ovogénesis y foliculogénesis de las células germinales primordiales (PGC). Los factores
ováricos producidos por las células de la teca/estroma (en azul), las células somáticas/granulosas (en púrpura), las células germinales (en rojo) o tanto en las
células germinales como en las células de la granulosa (verde), participan y regulan el desarrollo de ovocitos y folículos en cada uno de ellos. las etapas
definidas a lo largo de la foliculogénesis. Los factores de transcripción implicados se indican con un asterisco (*). Las proteínas del ectodermo
extraembrionario que participan en la formación de PGC se indican en negro.

a la cresta genital alrededor, donde
Las PGC migran proliferan por mitosis y dan lugar a
ovogonias.
Alrededor del período
de migración de PGC
a las crestas genitales
comienza la Después de la colonización de la
determinación gónada , las CGP experimentaran
del sexo. una fase de proliferación mitótica
con una citocinesis incompleta, lo
que conducirá a la formación de
"quistes de células germinales"
La migración, proliferación y colonización de las
CGP hacia las gónadas en desarrollo están
controladas por muchos factores y dependen
también de la interacción de las CGP y las células
somáticas que las rodean.
Los estudios in vitro han
demostrado que BMP2 y
BMP4 aumentan el número
de PGC en cultivo.
Después de este evento y antes de la formación
del folículo, las divisiones mitóticas se detienen y
las células germinales inician la meiosis, se
convierten en ovocitos primarios y se
comprometen con el programa femenino de
desarrollo
Figura 2: Representación esquemática de la
participación de las vías PI3K/PTEN y
TSC/mTOR en la activación y detención del
folículo primordial. La activación de la vía PI3K
(es decir, por factores de crecimiento o Kit-
Ligand) conduce a la fosforilación y activación de
AKT, que a su vez fosforila FOXO3. FOXO3 es un
factor de transcripción que induce la expresión de
genes de detección del ciclo celular. Cuando
FOXO3 se fosforila y se traslada del núcleo al
citoplasma, se inactiva, lo que permite que
progrese el desarrollo del folículo. PTEN es un
regulador negativo de la vía PI3K. Además, a
través de la vía AKT, TSC, un regulador negativo
de mTOR, se fosforila e inactiva. Como resultado,
la vía mTOR se activa y genera señales que
regulan la traducción de proteínas y el desarrollo
del folículo para progresar.
2.3. Progresión de la etapa folicular
primaria a la secundaria

Los folículos preantrales tempranos son

independientes de la FSH para su
crecimiento inicial, como lo demuestra el
hecho de que el desarrollo a la etapa
primaria y secundaria puede tener lugar en
ausencia de hormonas [71] , aunque los
receptores de la hormona estimulante del
folículo (FSHR) están presentes en la
granulosa. (GC) de estos folículos
tempranos.La transición del folículo primario
al secundario está más bien impulsada por
factores paracrinos intraováricos locales
producidos por los ovocitos, sus células
acompañantes de la granulosa y las células
de la teca Fig. 1 ).
 El desarrollo folicular a lo largo de las primeras etapas es
independiente de las gonadotropinas y esencialmente impulsado
por factores secretados localmente.
Progresión
a lo largo
de las
Cuando los folículos alcanzan las etapas preantrales, el desarrollo a lo largo
etapas
de este período y la progresión a la etapa antral temprana aún dependen
preantrales principalmente de factores intraováricos
y a la etapa
antral
temprana
A diferencia de las etapas anteriores, los folículos expresan receptores
funcionales de FSH y LH y pueden responder a las gonadotropinas, como se
demostró tanto in vivo como in vitro.
 comienza con la formación del antro ( Fig. 1 ) y la diferenciación de las células de la granulosa en los compartimentos de
Desarrollo antral: papel de las gonadotropinas células murales y del cúmulo, lo que confiere al ovocito la competencia para reanudar la meiosis.

Sin embargo, aunque el ovocito se ha vuelto meióticamente competente, la adquisición de la

competencia de desarrollo ocurrirá a lo largo de estas últimas etapas (ver también maduración del
ovocito ).

Se ha considerado que la progresión a lo largo de las etapas antrales y la ovulación depende del
soporte de gonadotropina secretada por la hipófisis (FSH y LH). La FSH es el impulsor esencial del
desarrollo antral in vivo.

La FSH induce la expresión del ARNm del receptor de la hormona luteinizante en las células murales, que será
necesaria para que los folículos respondan a la LH, siendo esta última crucial para desencadenar el proceso
ovulatorio.

La acción de ambas gonadotropinas en el ovario está mediada por la unión y activación de sus receptores
(receptor de LH, LHR y receptor de FSH, FSHR).
 Durante la ovogénesis, los ovocitos aumentan de tamaño (aproximadamente de 35 a 120 μm en
humanos) y de volumen (~ 100 veces).

Regulación A lo largo de este período, los ovocitos sintetizan y acumulan ARN y proteínas que son vitales
de la
para su adecuado crecimiento y maduración, e indispensables para el desarrollo de un embrión
expresión
génica y el viable
almacenami
ento de
ARNm
durante la La síntesis de transcritos es máxima en las primeras fases del desarrollo, lo que coincide con la
ovogénesis. proliferación activa de células foliculares; sin embargo, al final del crecimiento (etapas antrales)

y en el momento de la maduración del ovocito, el silenciamiento de la

actividad transcripcional y la degradación de algunos ARNm serán los
procesos predominantes.
Figura 3 . Representación de algunos
eventos generales involucrados en la
regulación de la expresión en el ovocito
durante el crecimiento y la maduración.
Como se explica en el texto, el destino
de los ARNm puede variar
considerablemente. Después de la
transcripción, algunos mRNA se
traducen inmediatamente después de la
poliadenilación, mientras que otros
sufren de adenilación y se almacenan
para traducirse más en etapas
específicas de acuerdo con las
necesidades del ovocito. La
acumulación de transcripciones de
ovocitos y proteínas es crucial para la
adquisición de competencia meiótica y
de desarrollo por parte de los ovocitos.
 Se adquiere durante la
Los ovocitos adquieren La competencia meiótica, que foliculogénesis y coincide
gradualmente la maduración es la capacidad del ovocito para con la formación del antro,
nuclear y citoplasmática reanudar la meiosis y madurar cuando los ovocitos han
durante el crecimiento. nuclearmente. alcanzado
Maduración aproximadamente el 80%
de ovocitos de su tamaño final.

Un claro ejemplo de la adquisición de la

La competencia de maduración tanto nuclear como citoplásmica a
desarrollo está tiempo es que, a pesar de que los ovocitos
relacionada con la aislados de los folículos antrales tempranos
madurez citoplasmática pueden reanudar la meiosis, no progresan más
del ovocito y se refiere a la allá de la metafase I
capacidad del ovocito para
ser fertilizado y convertirse Además, si estos mismos folículos antrales
en un embrión sano capaz pequeños maduran y se fertilizan in vitro, pueden
de continuar su desarrollo progresar a la etapa MII y fertilizar; sin embargo, a
hasta el término y producir diferencia de los ovocitos aislados de etapas
un nacimiento vivo. antrales grandes, el desarrollo embrionario
La maduración citoplasmática se
temprano se ve comprometido [193] , [194] . Por
adquiere después de que el ovocito
tanto, un ovocito que ha adquirido competencia
se vuelve mitóticamente competente
meiótica no necesariamente ha adquirido madurez
e implica una acumulación de
citoplasmática.
transcritos.
4.1. maduración meiótica

Se adquiere en una etapa más temprana,

cuando los ovocitos aún son incompetentes
desde el punto de vista del desarrollo, los
ovocitos deben mantenerse en la etapa de
vesícula germinal hasta que completen su
maduración completa.

Dentro del ovocito, los niveles elevados de

monofosfato de adenosina cíclico (cAMP),
producido por la adenilil ciclasa, son
cruciales para mantener los ovocitos bajo
detención meiótica . En los ovocitos, se ha
sugerido que la fuente de AMPc es el
producto de la entrada de a través de la
comunicación de uniones comunicantes
entre las células del cúmulo y el ovocito y/o
la producción endógena de AMPc dentro del
ovocito, inducida por la activación de G-
receptores acoplados a proteínas 3 y 12.
Figura 4. Representación esquemática de la maduración de ovocitos inducida por LH. El panel superior (sobre las líneas) muestra el mantenimiento de la
detención meiótica de los ovocitos antes del LH. Los ovocitos se mantienen en parada meiótica debido a los altos niveles intracelulares de AMPc. La interacción
del CNP producido por las células murales y su receptor NPR2, expresado en las células del cúmulo (y regulado al alza por OSF y E2) induce la conversión de
GTP en cGMP, que luego se transfiere a los ovocitos a través de uniones comunicantes. cGMP previene la activación de PDE3 dentro del ovocito y luego cAMP se
mantiene en niveles altos. Después del aumento de LH (debajo de las líneas), la vía de señalización de PKA se activa e induce la producción de factores similares
a EGF (es decir, AREG/EREG). Los factores similares a EGF, a su vez, activarán una cascada de eventos mediados por el EGFR (tanto en las células murales
como en las del cúmulo). Como resultado,Has2 , Tnfaip , Ptx3 y Ptgs2 (que también están regulados positivamente por los CEEF derivados del ovocito); 2)
producción de PTGS2, que potencian la respuesta a los estímulos de LH a través de la producción de PGE2 e induciendo la producción de más factores similares
a EGF y la activación de la cascada subsiguiente; y 3) el cierre de las uniones gap, lo que evita la transferencia de cGMP al ovocito. Paralelamente, los niveles de
CNP y NPR2 disminuyen y también contribuyen a la baja producción de cGMP. Dentro del ovocito, algunas transcripciones cruciales para la transición de la etapa
GV a la MII se traducen activamente.
4.1.1 . Regulación de las transcripciones de
ovocitos requeridas para la maduración
meiótica

Los ovocitos participan activamente en el

proceso de maduración meiótica, asegurando
así su progresión hacia la etapa madura. Como
se mencionó anteriormente, durante la
maduración ocurre una degradación masiva
predominante de las transcripciones de
ovocitos; sin embargo, este evento parece ser
un proceso selectivo . Evidentemente, los
transcritos y/o las proteínas asociadas con la
detención meiótica del ovocito en la etapa de
vesícula germinal (GV) se degradan o tienen
niveles de expresión drásticamente disminuidos.
Por ejemplo, la traducción de CDH1, un
coactivador del complejo/ciclosoma promotor de
la anafase (APC/C) que reprime los niveles de
ciclina B1 a través de la ubiquinilación que
mantiene la detención meiótica, se reduce en un
70 %.
4.2 . maduración citoplasmática

Muchos aspectos diferentes determinan la maduración

citoplasmática de los ovocitos. La síntesis y la
acumulación/almacenamiento de transcripciones
durante el crecimiento de los ovocitos y el
silenciamiento transcripcional a gran escala al final del
crecimiento de los ovocitos son esenciales para
respaldar las primeras etapas del desarrollo del embrión
( como se revisó en la sección anterior ). De hecho, se
ha sugerido una contribución de las células de la
granulosa en el silenciamiento transcripcional global de
los ovocitos preovulatorios y, por lo tanto, en la
adquisición de la maduración citoplasmática de los
ovocitos .

El silenciamiento transcripcional global en el ovocito

está asociado, aunque no depende de, otro evento
clave que también determina la competencia de
desarrollo del ovocito, la condensación de la cromatina
en la configuración del nucléolo rodeado.
5 . Interacción ovocito-célula del
cúmulo

En los últimos años, se ha logrado un

progreso notable en el estudio de la
interacción ovocito-célula de la granulosa y
de la regulación ovocitaria de la función de la
célula de la granulosa.

De acuerdo con los patrones correctos de

expresión génica en el ovocito, la interacción
ovocito-célula de la granulosa mediada por
señales paracrinas y/o por la comunicación
de uniones comunicantes desde etapas
tempranas del desarrollo determina la tasa
de crecimiento y diferenciación del folículo.
Además, después de la diferenciación, la
interacción ovocito-célula del cúmulo es
esencial para promover la maduración
nuclear y citoplasmática del ovocito, que
determina la capacidad del ovocito para
apoyar el desarrollo temprano del embrión.
5.1 . Interacción cúmulo-ovocitos antes
del pico de LH
5.1.1 . Regulación de la diferenciación de
células del cúmulo
En el momento de la formación del antro, las
células de la granulosa se diferencian en dos
compartimentos: las células del cúmulo
granuloso permanecen cerca del ovocito,
mientras que las células de la granulosa
mural permanecen en la parte externa del
folículo. Los estudios in vitro han
proporcionado evidencias de que dentro del
folículo, las células murales y del cúmulo
granuloso están reguladas de manera
diferente por los efectos intrafoliculares
opuestos de las gonadotropinas (FSH) y los
ovocitos, respectivamente, que determinan su
fenotipo y funcionalidad.
Los ovocitos promueven la expresión de
transcritos de células del cúmulo mientras
que suprimen los transcritos de células
murales . Cuando los ovocitos de GV
completamente desarrollados se eliminan
microquirúrgicamente de los complejos
cúmulo-ovocitos (un procedimiento conocido
como oocitectomía - OOX), las células del
cúmulo tienden a desdiferenciarse, como lo
demuestra la regulación negativa de la
expresión de los marcadores de células del
cúmulo y, bajo esta condición, la FSH es
capaz de inducir transcritos murales en estas
células. El cocultivo de ovocitos con células
del cúmulo OOX revierte este efecto.
5.1.2 . Cooperatividad metabólica

Las señales paracrinas mediadas por factores

secretados por los ovocitos se encuentran
probablemente entre los mecanismos más
esenciales, pero no exclusivos, que median
en las interacciones cúmulo-ovocitos. Las
uniones comunicantes son conexiones
intercelulares altamente especializadas que
facilitan la comunicación entre el ovocito y las
células del cúmulo que lo rodean. En
particular, dado que los ovocitos y las células
del cúmulo están físicamente separados por la
zona pelúcida, la comunicación de la unión
intersticial puede ocurrir gracias a las
proyecciones citoplasmáticas transzonales
(TZP) especializadas desarrolladas por las
células del cúmulo. Estas proyecciones
pueden penetrar a través de la zona pelúcida
alcanzando la membrana del ovocito y permitir
la formación de uniones comunicantes .
5.2 . Interacción cúmulo-ovocitos después del pico de LH

5.2.1 . Expansión de cúmulos

Los ovocitos participan en la expansión del cúmulo, como lo ilustra la

observación de que las células del cúmulo OOX no se expanden en respuesta
a la FSH, mientras que el cocultivo con ovocitos completamente desarrollados
restaura la capacidad de estas células para experimentar la expansión [234] . A
través de la secreción de factores que permiten la expansión del cúmulo
(CEEF), los ovocitos promueven la expresión de transcritos de células del
cúmulo, como Has2 , Ptgs2 , Ptx3 y Tnfaip6 , que son responsables de la
expansión del cúmulo

De forma similar, se ha establecido la implicación de factores ovocitos (como

GDF9, TGFβ1, BMP15 y activina A) en la expansión del cúmulo mediante la
adición exógena de estas proteínas recombinantes en cultivo. Se ha
demostrado que la inducción de la expansión de las células del cúmulo OOX y,
además, la promoción de la expresión en las células del cúmulo OOX y/o
células de la granulosa aisladas en cultivo se reproduce mediante la adición de
estos factores de ovocitos.
 Conclusiones

● En los últimos quince años, numerosos estudios han contribuido a señalar la importancia de la interacción
entre los ovocitos y las células del cúmulo que los rodean; se ha revelado que el ovocito es el orquestador en
la promoción del desarrollo del folículo y en asegurar su propia competencia de desarrollo mediante la
regulación de la función de las células de la granulosa.
● Esta información es de particular interés ya que contribuye al establecimiento de la base molecular que
determina la adquisición de la competencia ovocitaria; además, refuerza el nexo que debe existir entre la
ciencia básica y la aplicación clínica.
● Debido a que la generación in vitro de una gran fuente de óvulos maduros para el tratamiento de mujeres
infértiles con reserva ovárica reducida o pacientes con cáncer con ovárico criopreservados sigue siendo un
desafío obvio, se deben adquirir más datos sobre la regulación in vitro. El logro de una visión precisa sobre la
regulación de las transcripciones bajo ciertas condiciones in vitro y/o bajo un estímulo específico podría
contribuir enormemente al refinamiento de las metodologías de cultivo para el cultivo de folículos in vitro y
técnicas de maduración in vitro.
● En pacientes con trastornos de la fertilidad, como la detención de la maduración de los ovocitos, la
insuficiencia ovárica prematura, el síndrome de ovario poliquístico y, en especial, aquellas condiciones de
infertilidad de etiología desconocida, la identificación y asociación de alteraciones de los patrones de genes
específicos en estas condiciones particulares puede ayudar a iniciar nuevas modalidades de tratamiento.
Finalmente, la evaluación de ciertos genes y productos génicos puede ser de uso potencial para la generación
de fármacos que puedan mejorar su fertilidad.