DIFERENCIACIÓN CELULAR Y BASES


MOLECULARES DE LA DIFERENCIACIÓN

Dr. LUIS FELIPE GONZALES LLONTOP

Doctor en Biomedicina
 

Trasplante nuclear en la rana Xenopus laevis. Se cultivaron células de la piel de rana

y se trasplantaron sus núcleos a huevos cuyos núcleos fueron previamente
destruidos por rayos ultravioletas. Puesto que se obtuvieron ranas adultas fértiles,
puede afirmarse que las células cutáneas contienen los genes que se necesitan para
formar un organismo completo.
EN LAS CELULAS DIFERENCIADAS EL GENOMA PERMANECE
CONSTANTE


Esquema experimental de trasplante nuclear en el ratón. Se toman
blastocistos y con una micropipeta se extrae el núcleo de una de sus
células. Ese núcleo se introduce con la misma micropipeta en un huevo
recién fecundado, al que posteriormente se le extraen los pronúcleos
masculino y femenino. El embrión así obtenido se desarrolla in vitro
hasta el periodo de blastocisto y se implanta en el útero de una hembra
seudopreñada donde evoluciona hasta el nacimiento
 

Fusión celular mediante el virus Sendai, que lleva a la producción

de un heterocarión con dos núcleos. La célula hibrida es el
resultado de una división sincrónica de ambos núcleos, portadores
de los cromosomas de las dos células progenitoras.
En síntesis, todos los experimentos de fusión o hibridación de
células somáticas han demostrado que sustancias presentes en el
citoplasma modifican la expresión de los genes en el núcleo y, en
consecuencia, la producción de los correspondientes ARN.
 ¿AQUE SE DEBE LA
DIFERENCIACIÓN CELULAR?
 la Diferenciación celular es una actividad génica variable entre
las células de un mismo organismo.

 A las reacciones bioquímicas y biofísicas que tienen lugar en el
interior de la célula, y está promovida por complejas cascadas
de señalización (fosforilación, desfosforilación, inhibición).
 La especialización de las células implica la síntesis de
proteínas especificas (funciones de lujo) como la Hb de los
hematíes, los Ac de los linfocitos, los neurofilamentos de la
neuronas, de modo que en cada tipo celular se expresa un gen
singular, distinto de otros genes expresados en otros tipos
celulares.
 Existen genes de mantenimiento comunes en todas las células
humanas que son activos en todos los tipos celulares, ejemplo
los genes para la construcción de las membranas celulares, los
ribosomas, las mitocondrias, las enzimas glicolíticas etc.
 Diferenciación celular
Es el proceso por el que las células adquieren una forma y


una función determinada durante el desarrollo embrionario
o la vida de un organismo pluricelular, especializándose en
un tipo celular. La morfología de las células cambia
notablemente durante la diferenciación, pero el material
genético o genoma, permanece inalterable, con algunas
excepciones.
Una célula capaz de diferenciarse en varios tipos celulares
se llama pluripotente. Estas células se llaman células madre
en los animales y células meristemáticas en las plantas
superiores. Una célula capaz de diferenciarse en todos los
tipos celulares de un organismo se llama totipotente. En los
mamíferos, solo el cigoto y las células embrionarias jóvenes
son totipotentes, mientras que en las plantas, muchas células
diferenciadas pueden volverse en totipotentes.
La diferenciación en el transcurso del desarrollo
El desarrollo comienza cuando un espermatozoide fecunda un óvulo y
crea una sola célula que puede potencialmente formar un organismo
entero. Durante la primera hora después de la fecundación, esta célula
huevo o cigoto se divide en varias células idénticas. En el ser humano,
alrededor de cuatro horas después de la fecundación y después de
varios ciclos celulares, estas células comienzan a especializarse y
formar una esfera que crece llamada blastocisto. Esta esfera posee una
capa de células externas (las células periféricas) y un grupo de células
internas, llamadas células de la masa interna, que formarán todos los
tejidos del cuerpo humano. A pesar de esto, estas células solas no
pueden formar individualmente a un organismo entero, estas células son
calificadas como pluripotentes. Estas células continúan diferenciándose
hasta formar las células madre que producirán las células de los tejidos
bien definidos. Por ejemplo, las células madre de la sangre situadas en
la médula ósea, producen los hematíes, leucocitos y las plaquetas, y las
células madre de la piel formarán todos los tipos celulares que
constituyen los tejidos dérmicos. Estas células madre más
especializadas se llaman multipotentes.
 CARACTERÍSTICAS DE LA
DIFERENCIACIÓN CELULAR
Durante la diferenciación, ciertos genes

son expresados mientras que otros son
reprimidos. Este proceso es intrínsecamente
regulado gracias al material epigenético (es
el efecto de la expresión de un gen) de las
células. Así, la célula diferenciada se
desarrollará en estructuras específicas y
adquirirá determinadas funciones.

NOMBRE ABREVIACION ACTIVIDAD ORIGEN

Eritropoyetina Epo Proliferación y maduración Riñón.

    eritroides en estadios maduros.  
     
       
Trombopoyetina Tpo Induce megacariopoyésis Riñón, hígado
       
Factor de crecimiento CSF-G Crecimiento de CFU-G, -GM. Macrófagos.
granulocítico. CSF-GM Potencia el efecto Epo sobre Osteoblástos.
  eritrocitos. Endotelio.
     
Interleucina-1 IL-1 Junto a IL-3 estimula a las células Fibroblastos.
    más primitivas. Monocitos.
      Endotelio.
     
Inteleucina-2 IL-2 Estimula crecimiento de LT Fibroblastos.
   
       
Interleucina-3 IL-3 Estimula a todas las líneas Linfocitos T.
    celulares.  
       
Interleucina-4 IL-4 Coestimulador de CSF-G Linfocitos T.
Endotelio.
       
Interleucina-5 IL-5 Estimulador de UFC-Eos Células NK 
Mastociíos
 DIFERENCIACIÓN
MOLECULAR EN CÉLULAS
EPIDERMALES
 El mecanismo molecular de la diferenciación es el responsable

de dictar el límite molecular entre la proliferación de células
basales y las células de la piel externas diferenciadas
definitivas.
 Los microARN son pequeños fragmentos de ARN (ácido
ribonucleico) que no codifican proteínas pero que ayudan a
regular la expresión de otros genes. Los investigadores han
identificado un microARN particular, llamado miR-203, que
estimula la diferenciación de las células madre epidérmicas.
 Según los investigadores, el miR-203 no está expresado en las
células madre epidermales pero se produce a medida que las
células se diferencian. Este microARN fuerza la diferenciación
al suprimir la producción de p63, una proteína que dirige la
proliferación celular, induciendo por ello que las células dejen
de dividirse.
 Los autores explican que mediante esta acción, el miR-203
garantiza que las varias capas de la piel retengan sus
identidades adecuadas.
 OVOGÉNESIS


Proceso de formación y
maduración (efectos
hormonales FSH y LH)
de gametos femeninos,
que se localizan en los
ovarios


 DESARROLLO EMBRIONARIO


Fases

FECUNDACIÓN SEGMENTACIÓN GASTRULACIÓN ORGANOGÉNESIS

Es la formación
La gástrula es de los esbozos
Formaciones una fase del
• Blastómeros organógenos y
Gametos desarrollo diferenciación
• Mórula embrionario
• Blástula de los mismos.
de los
metazoos
 FECUNDACIÓN


E

IMPLANTACIÓN

EN LA PARED

DEL

ENDOMETRIO

El cigoto experimenta una serie de divisiones rápidas, en cada una de las cuales
solo se duplica el ADN . El citoplasma de cada una de las células hijas se va
reduciendo con cada ciclo divisional. A partir del estadio de 16 células los
citoplasmas de estas se comunican por uniones en hendidura, y las células
periféricas quedan ligadas por uniones estrechas. Segmentación o clivaje de la
célula huevo hasta la formación del blastocisto

VELLOCIDADES

CORIÓNICAS
 ETAPAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Días Tamaño
(aprox.) real (mm)
Imágenes  Etapa Sucesos

De los casi 500 millones de

espermas solo uno de ellos,
logra penetrar el óvulo. La
información genética esta
contenida en el pronúcleo
femenino y masculino, que en
(semana
un principio se encuentran
1) 0.1-0.15 1
separados hasta duplicar su
información genética y
posteriormente se fusionan
para formar un núcleo único,
la célula resultante se llama
cigoto (ovulo fertilizado).
 El cigoto (óvulo fertilizado) se
desplaza en la trompa de
Falopio, gracias a una corriente
de liquido secretado por el
epitelio tubárico de la trompa y


a la acción de los cilios del
epitelio en dirección al útero.
2–3 0.1-0.2 2 Luego se divide primero en dos y
cada una de ellas en otras dos
hasta que se convierte en un grupo
de pequeñas células, recibe el
nombre de mórula. A los 3 días el
embrión está formado por 6 a12
células y a los 4 días por 16 a 32
células.

La mórula empieza a formar un

grupo interno de células con una
envoltura externa que se llama
blastocito formado por 100 células.
Aquí las células secretoras
tubaricas producen una copiosa
4–5 0.1-0.2 3 secreción que nutre al
blastocisto en desarrollo. El
blastocisto llega al útero en 4 a
5 días. El grupo externo pasará
a convertirse en las
membranas que lo nutren y lo
protegen.
 Al final de la primera semana a
llegar al útero el blastocito se
implanta en la pared uterina y
5–6 0.1-0.2 4 se alimenta de las secreciones
endometriales. Comienza la
diferenciación celular, en donde se
separan según su función futura.

 El blastocito se adhiere
fuertemente al endometrio (5 a 7
día) por las células trofoblasticas
formadas alrededor del blastocisto.
Las células trofoblasticas y otras
células adyacentes proliferan con
rapidez para formar la placentas y
las diferentes membranas de la
gestación. De donde se nutrirá a
través del torrente sanguíneo de la
madre. La progesterona
(semana estimula a las células del
2) 0.1-0.2 5 estroma endometrial (células
7 – 12 deciduales)para que secreten
grandes cantidades de
glucógeno, proteínas , lípidos y
minerales necesarios para el
desarrollo embrionario durante
8 semanas ( a partir entre la 3 y
4 semana) aunque también la
placenta nutra al embrión
alrededor 16 días después de la
fecundación.
 Se desarrolla la capa intermedia
celular llamada mesodermo que
13 – 15 0.2   6
posteriormente se transformará
en músculos y sangre.

 Al inicio de la tercera semana de

gestación, el embrión entra en el
período de gastrulación, durante
el cual se forman las tres capas
germinales embrionarias: el
ectodermo (se convertirá en la
piel, los órganos sensoriales y el
sistema nervioso), el mesodermo
(semana
(se transformará en músculos y
3) 0.4 7
sangre) y el endodermo (sistema
15 - 17
digestivo, pulmones, tiroides).
Comienza el desarrollo del tracto
gastrointestinal y de la médula
espinal
Entre la tercera semana y la
quinta semana de gestación
podemos empezar a hablar de
que existe un embrión.

 La
ECTODERMO
organogénesis
ENDODERMO MESODERMO

se formarán las Se formarán las Se formaran las

siguientes
estructuras:
-Sistema nervioso.
-Epidermis.
-Glándulas cutáneas
(sudoríparas, etc.), pelos,
uñas.
-Cavidad bucal y anal.
siguientes estructuras : siguientes estructuras :
-Tubo digestivo -Músculos.
-Glándulas digestivas. -Huesos.
-Revestimiento de los -Dermis.
pulmones -Gónadas.
-Aparato excretor.
-Aparato circulatorio.

-Fosas nasales.
 Diferenciación celular
en invertebrados

El desarrollo del plan corporal en la mosca Drosophila melanogaster se
halla controlado por un grupo de genes reguladores, que comienzan a
ejercer sus funciones apenas se forma la célula huevo. Los primeros en
actuar son los genes de la polaridad de la célula huevo, que pertenecen a
la madre; tienen por misión establecer los ejes cefalocaudal, dorsoventral
y mediolateral del cuerpo. Luego lo hacen los genes segmentarios; son los
que forman los segmentos larvarios. Finalmente actúan los genes
homeóticos, de los cuales deriva la formación de los discos imaginales y
por ende el desarrollo de los ojos, antenas, alas, patas, tórax, abdomen,
etc.)
 

Mutante Antenapedia de Drosophila Drosophila nativa

 Bases Moleculares de la Diferenciación
Celular
El cáncer es uno de los mayores problemas de salud en el Perú y en todo el


mundo que se manifiesta en más de cien formas de enfermedad, cada una
con características particulares y en diferentes sitios del cuerpo, donde cada
célula, en cada tejido, puede dar origen a un tipo específico de tumor sin
embargo, los mecanismos moleculares básicos que están implicados en la
mayoría de tumores son muy similares el crecimiento celular
descontrolado y la alteración en la regulación de la diferenciación celular
son aspectos comunes en el cáncer.
Los diferentes tipos de cáncer son la consecuencia de alteraciones
genéticas y moleculares múltiples que resultan en la activación de
oncogenes, los cuales pueden estimular los mecanismos que pueden
promover el crecimiento celular, y en la inactivación de genes supresores
tumorales que pueden liberar a la célula de los mecanismos que frenan el
crecimiento celular.
Oncogenes y genes supresores tumorales, actuando
cooperativamente, pueden conducir a la pérdida
del equilibrio entre tres procesos: proliferación,

diferenciación y muerte celular.
Es así como la mayoría de los cánceres están
determinados por una compleja interacción entre
factores ambientales, microambiente intracelular,
susceptibilidad genética y envejecimiento. Nuestra
hipótesis de trabajo es que la expresión y la
actividad diferencial de algunos genes críticos y
de sus productos, así como de los subgrupos de
moléculas que están ligados funcionalmente a
ellos, es lo que capacita a la célula para crecer sin
control y poder llegar a ser cancerosa
 Diferenciación celular y
cáncer

En las neoplasias, el concepto de diferenciación se refiere al grado
de especialización de las células neoplásicas. Una célula neoplásica
indiferenciada, es una célula más primitiva que aquellas del tejido
del cual proviene y por ende, con mayor capacidad mitótica. De
ahí el concepto de que una célula neoplásica más diferenciada es
aquella más parecida en sus funciones a una célula normal del
tejido del cual proviene y una célula poco diferenciada es aquella
célula menos diferenciada del tejido original y menos
especializada. Muy diferenciada = Muy parecida al tejido original.
Poco diferenciada = Muy diferente al tejido original.
Anaplasia: cuando hay falta de diferenciación y las células tienen
formas y tamaños diversos y muchos núcleos y nucléolos.
 s is
Factores ambientales adquiridos

ne -químicos, radiación, virus-

gé
to

Factores
Cambios en el genoma Genéticos
Pa

de las células somáticas

Activación de oncogenes
 Inactivación de genes
promotores del crecimiento supresores tumorales

Expresión de productos génicos alterados y

pérdida de productos génicos reguladores

NEOPLASIA MALIGNA
!GRACIAS JESUCRISTO DE NAZARET
POR CONCEDERNOS LA VIDA!
