RESPUESTA SISTÉMICA A LA

LESIÓN
Ana Edith Chávez Jacobo Sandy Rodríguez
Renata Marcela Guijosa Martínez Juan Ortiz
Alan Eduardo Córdoba Serrato
Introducción.

Responder y
neutralizar Moo
patógenos

Sistema
inmunotario

Coordinar la
reparación
de tejidos
Introducción

 La RIS o infección incluye señalización celular, migración celular y liberación de mediadores.

 Lesiones minimas  una respuesta beneficiosa (en su mayoría).

 Lesiones mayores  conlleva a una respuesta inflamatoria sistémica que peude ser nociva.

 La septicemia: Respuesta inflamatoria a la infección.

SÍNDROME DE RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)

 Definición:
 Secuencia de respuestas fenotípicas y metabólicas del hospedador ante la inflmación sistémica.

 Incluye cambios en:

 FC
 FR
 TA
 T°
 Activación de celulas inmunitarias
SÍNDROME DE RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)
 SÍNDROME DE RESPUESTA
INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS)

 Incluye 2 fases:

a) Una respuesta proinflamatoria aguda que es

consecuencia del reconocimiento de ligandos por el
sistema inmunitario innato.

b) Una respuesta inflamatoria que sirve para modular

la fase proinflamatoria y dirigir la respuesta al
restablecimiento de la homeostasis.
 Regulación de la inflamación por el SNC

 Señales aferentes al cerebro.

 Reconoce las vías de lesión o infección mediante vías de
señalización aferentes.

 Vías antiinflamatorias colinérgicas

Respuesta hormonal a lesiones
 Polipéptido
s
-Citosinas,
glucagón,
insulina.

Hormona
s
Aminoácido
Ácidos grasos s
-Glucocorticoides,
prostaglandina y -Adrenalina,
leucotrienos. serotonina e
histamina
Receptores
cinasas

Receptores de
unión del
nucleótido de
guanina o
proteína G

Canales de iones
controlados por
ligando
Hormona Adrenocorticotropina

Aumenta
Hipófisis Aumenta por
cuando hay
anterior la noche
lesión
 Los mediadores importantes de la
liberación de ACTH en el paciente
lesionado son el dolor, la ansiedad,
la vasopresina, la angiotensina II, la
colecistocinina, el Polipéptido
intestinal vaso activo, las
catecolaminas y las citosinas pro
inflamatorias.
 Activa en suprarrenales la
producción de glucocorticoides
 Cortisol y glucocorticoides
Principal
glucocorticoide en
el hombre

Intensifica las Aumenta según el

acciones de tipo de estrés
glucagón e insulina sistémico
 Estimula las
actividades
enzimáticas en
el hígado

Se utilizan
como
Estimula la
medicamentos
degradación de
inmuno
proteínas
supresores
efectivos

Aumenta la
liberación de
ácidos grasos
Los glucocorticoides tienen propiedades inmunosupresoras
que pueden usarse en casos necesarios como en el trasplante
de órganos.
Inhiben la migración de leucocitos a sitios de inflamación
Factor inhibidor de la migración de macrófagos

 Es una neurohormona que se almacena y secreta en la hipófisis anterior, además

de encontrarse en reservas intracelulares en los macrófagos.
 Es un mediador contra regulador que puede revertir los efectos antiinflamatorios
del cortisol.
Hormona del crecimiento

Se expresa sobre todo

en la hipófisis

Tiene efectos
metabólicos e
inmunomoduladoras

Promueve la síntesis
de proteína y la
resistencia a la
insulina
 En el hígado, el IGF estimula la síntesis proteínica y la glucogénesis; en el tejido adiposo
aumenta la captación de glucosa y la utilización de lípidos; en el músculo esquelético
media la captación de glucosa y la síntesis de proteínas.
Aldostrerona
Mineralocorticoide liberado por la zona glomerulosa de
la corteza suprarrenal

La aldosterona aumenta el volumen intravascular mediante su acción con el repeptor mineralocorticoide renal de los
túbulos contorneados distales , induce retención de sodio y eliminación de potasio y iones de hidrogeno.

Se incrementa por efecto de la ACTH , Angiotensina II, descenso del volumen intravascular hiperpotasemia

El exceso de aldosterona produce edema, hipotensión, hipopotasemia y alcalosis metabólica.

la deficiencia hipotension e hiperpotasemia.
Insulina

 La hiperglucemia y resistencia a la insulina son las características distintivas de la enfermedad crónica

debida a los efectos catabólicos de los mediadores circulantes, incluidas catecolaminas, cortisol, glucagón y
hormonas del crecimiento

 La hiperglucemia durante la enfermedad grave tiene efectos inmunosupresores que incluyen glucosilacion de
inmunoglobulinas y descenso de la fagocitosis y la liberacion respiratoria de monocitos por tanto se
acompaña de un mayor riesgo de infección
PROTEINAS DE FASE AGUDA
Proteinas de fase aguda

 Las proteínas de fase aguda son una clase de proteínas producidas por el hígado cuya concentración
plasmática se eleva o disminuye como respuesta a estímulos inflamatorios como lesión traumática e
infección.
 En particular, se ha estudiado la proteína C reactiva como marcador de la respuesta proinflamatoria en
muchas situaciones clínicas, como apendicitis, vasculitis y colitis ulcerosa.
 Un dato importante es que el nivel de proteína C reactiva no tiene variaciones diurnas y no se modula con la
alimentación.
 Proteinas de fase aguda

 las concentraciones de proteína de fase aguda son poco confiables como índice de inflamación en caso de
insuficiencia hepática.
 Valor normal menos de 1 mg/L
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Citocinas

 Las citocinas son una clase de proteínas de señalización, esenciales para las respuestas inmunitarias, tanto
innatas como de adaptación. Las citocinas median una amplia secuencia de respuestas celulares, incluidos
migración celular, replicación de DNA, recambio celular y proliferación de inmunocitos
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Citocinas

 Cuando actúan en forma local, en el sitio de lesión e infección, las citocinas median la erradicación de los
microorganismos invasores y también fomentan la cicatrización de heridas.
MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN
Citocinas

 Sin embargo, una respuesta exagerada de las citocinas proinflamatorias ante los estímulos inflamatorios
podría causar inestabilidad hemodinámica (o sea, choque séptico) y trastornos metabólicos (p. ej., atrofia
muscular).
 Proteínas de choque térmico

 Las proteínas de choque térmico (HSP) son un grupo de proteínas

intracelulares que se expresan cada vez más durante periodos de
estrés, como lesión por quemadura, inflamación e infección.
 Las HSP participan en muchos procesos fisiológicos.
Proteínas de choque térmico

 La formación de HSP requiere la inducción génica por parte del factor de transcripción de choque térmico.
 Se cree que las HSP protegen a las células de los efectos nocivos del estrés traumático y cuando las células
dañadas las liberan, alertan al sistema inmunitario sobre el daño del tejido.
Especies reactivas del oxígeno

 Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son moléculas pequeñas con reactividad intensa. Pueden causar
lesión celular a las células hospedadoras y a los patógenos invasores mediante la oxidación de ácidos grasos
saturados dentro de las membranas celulares.
 Los radicales de oxígeno se generan como producto intermediario del metabolismo del oxígeno y de
procesos anaerobios.
Especies reactivas del oxígeno

 Las células hospedadoras están protegidas contra los efectos dañinos de ROS mediante la actividad de
antioxidantes endógenos, como superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa.
 En condiciones fisiológicas normales, las ROS están equilibradas con enzimas antioxidantes.
 Sin embargo, durante periodos de estrés o isquemia, los mecanismos de eliminación enzimática se consumen
y cuando se restaura la perfusión, la producción desequilibrada de ROS causa lesión por reperfusión
 Eicosanoides

 Los eicosanoides provienen sobre todo de la oxidación del fosfolípido ácido araquidónico de la
membrana (ácido eicosatetraenoico) y existen varios subgrupos que incluyen prostaglandinas,
prostaciclinas, ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE), tromboxanos y leucotrienos.

 La síntesis de ácido araquidónico a partir de fosfolípidos requiere la activación enzimática de la

fosfolipasa A2. Los productos de la vía de la ciclooxigenasa (COX) incluyen todas las
prostaglandinas y tromboxanos. La vía de la lipooxigenasa genera leucotrienos y HETE.
 Eicosanoides

 Los eicosanoides no se almacenan en las células, sino que se generan con rapidez como respuesta a muchos
estímulos, como lesión hipóxica, lesión hística directa

 Los glucocorticoides, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de leucotrieno bloquean los productos

finales de las vías de los eicosanoides.
 Eicosanoides

 Los eicosanoides tienen varios efectos metabólicos reconocidos. Los productos de la vía de la ciclooxigenasa
inhiben la liberación de insulina en las células β del páncreas, mientras que los productos de la vía de la li-
pooxigenasa estimulan la actividad de las células β. Las prostaglandinas, como la prostaglandina E2, inhiben
la gluconeogénesis mediante la unión con receptores hepáticos y también inhiben la lipólisis estimulada por
hormonas.
Metabolitos de ácidos grasos

 Los metabolitos de los ácidos grasos funcionan como mediadores inflamatorios y, como tales, tienen
funciones significativas en la respuesta inflamatoria. los eicosanoides participan en la señalización
inflamatoria, pero los ácidos grasos omega-3 y omega-6 también influyen en la inflamación.

 Los eicosanoides se producen sobre todo por dos vías principales: 1) con ácido araquidónico (ácido
graso omega-6) como sustrato y 2) con ácido eicosapentaenoico (ácido graso omega-3) como
sustrato.
Metabolitos de ácidos grasos

 La complementación nutricional con ácidos grasos omega-6 u omega-3 permite modular la

respuesta inflamatoria, ya que el sustrato omega-6 se relaciona con mayor producción de
mediadores anterógrados. Los ácidos grasos omega-3 tienen efectos antiinflamatorios específicos,

 En un estudio realizado en pacientes quirúr- gicos, la complementación preoperatoria con ácido

graso omega-3 se relacionó con menor necesidad de ventilación mecánica, estancia hospitalaria más
corta y menor mortalidad, con un buen perfil de seguridad.
Sistema calicreína-cinina

 El sistema calicreína-cinina es un grupo de proteínas que contribuye a la inflamación, control de la presión

sanguínea, coagulación y las respuestas al dolor.
Sistema calicreína-cinina

 Las cininas son mediadores de varios procesos fisiológicos, como vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar, edema hístico, activación de la vía del dolor, inhibición de la gluconeogénesis y
aumento de la broncoconstricción.
 Las concentraciones de bradicinina y calicreína aumentan durante la bacteriemia por gramnegativos,
hipotensión, hemorragia, endotoxemia y lesión hística. El grado de aumento en las concentraciones de estos
mediadores se relaciona con la magnitud de la lesión y con la mortalidad.
Serotonina

 La serotonina es un neurotransmisor monoamina (5-hidroxitriptamina) derivado del triptófano. La serotonina

se sintetiza en las neuronas del SNC, en las células enterocromafines del tubo digestivo y en las plaquetas.
 Este neurotransmisor estimula la vasoconstricción, broncoconstricción y agregación plaquetaria.
 La seroto- nina se libera en sitios de lesión, sobre todo en las plaquetas, pero todavía no se aclara su papel
en la modulación inflamatoria.
Histamina

 La histamina se sintetiza mediante la descarboxilación del aminoácido histidina.

 La histamina se libera con rapidez o se almacena en las neuronas, piel, mucosa gástrica, mastocitos,
basófilos y plaquetas.
 Hay cuatro subtipos del receptor para histamina (H) con actividades fisiológicas distintas.
 La unión con H1 induce vasodilatación, broncoconstricción, motilidad intestinal y
contractilidad miocárdica.
 La unión con H2 estimula la secreción de ácido en las células parietales gástricas.
 H3 es un autorreceptor que se encuentra en las terminaciones nerviosas
presinápticas que contienen histamina y produce disminución de la liberación de
histamina.
 H4 se expresa sobre todo en médula ósea, eosinófilos y mastocitos. No se han
delineado bien las interacciones de la unión con H4
 Está documentado el aumento en la liberación de histamina en el choque
hemorrágico, traumatismo, lesión térmica, endotoxemia y septicemia.
Respuesta de citosinas a lesiones
Factor de necrosis tumoral

Es una citosina que se

moviliza con rapidez
como respuesta a
factores de estrés, como
lesión e infección y es
un mediador potente de
la respuesta
inflamatoria
subsiguiente.
Se sintetiza sobre
todo en macrófagos
, monocitos y
células T.
 Induce muchas actividades
Semivida circulante breve metabólicas e
inmunomoduladoras
 FUNCIONES

Estimula la degradación
muscular y caquexia
Activa la coagulación

Activa migración celular

y Fagocitosis de
macrófagos
Intensifica la expresión
de moléculas de
adhesión
Subtipos
 TNFR1.- Tiene expresión ubicua, se
encuentra en la mayoría de los tejidos y
cuando se une con un ligado media la
TNFR- apoptosis.
1  TNFR2.- Se expresa sobre todo en los
inmunocitos y cuando se une con un ligando,
activa el NF-KB, con amplificación
TNFR- subsiguiente de la señal inflamatoria.
2
TNFR transmembrana y solubles
Interleucina-1
Se sintetiza sobre todo en
monocitos, macrófagos,
IL- células endoteliales,
fibroblastos y células
1a epidérmicas
Se libera como respuesta a
IL- estímulos inflamatorios
1B Requiere de un
INFLAMOSOMA
Produce una respuesta
febril
 Interleucina- 2

Aumenta como respuesta a  Se une a receptores de IL-2

IL.-1
Promotor de la  Semivida corta menor a 10min
proliferación y
diferenciación de linfocitos
T
Promotor de la producción
de inmunoglobulina y de la
integridad de la barrera
intestinal
INTERLEUCINA-4

Se libera de las células Estimula la

T cooperadoras y proliferación de
estimula la células T y la
diferenciación de las activación de células
células T B

Induce el cambio de Aumenta la

clase de los linfocitos susceptibilidad de los
B macrófagos
Interleucina-6

 Su secreción se estimula por los

mediadores inflamatorios como la
endotoxina, TNF e IL-1.
 Se expresa más en los periodos de
estrés, como en el choque séptico
 Sus niveles se detectan a los 60
minutos , alcanzan su máximo en 4-
6hrs. Y pueden persistir hasta 10 días.
 Estimula la liberación de cortisol
Interleucina-8

Se sintetiza en los
Enfermedad grave es un Estimula la liberación de
macrófagos y otras
estimulo potente IFN-r
líneas celulares

Niveles altos causan

disfunción de órganos Quimio atrayente para
blanco durante la los neutrófilos
septicemia
Interleucina-10

 Citocina antiinflamatoria
sintetizada sobre todo por los
monocitos
 Inhibe la secreción de
citocinas pro inflamatorias,
incluidos TNF e IL-1
 Los niveles altos también se
relaciona con la mortalidad y
la gravedad de la enfermedad
después de una lesión
traumática.
Interleucina-12
Regulador de la inmunidad
mediada por células

Se libera de los fagocitos

activados, incluidos
monocitos, macrófagos,
neutrófilos y células
dendríticas

Se inhibe por
IL-10
 INTERLEUCINA-13

 Tiene muchos de los mismos efectos

inmunomoduladoras que IL-4
 Inhibe la liberación de TNF, IL-1,
IL-6 e IL-8 de los monocitos, al
tiempo que aumenta la secreción de
antagonista de IL-1R.
 No tiene efecto identificable en los
linfocitos T y sólo tiene influencia
en algunas poblaciones de linfocitos
B.
Interleucina-15 se sintetiza en
muchos tipos
celulares.

Estimula la
Intensifica la
activación de
expresión de
linfocitos
moléculas
citolíticos
antiapoptósicas
naturales

inhibidor potente Regulador de la

de la apoptosis de inmunidad
linfocitos celular.
Interleucina-18

Se sintetiza en los
macrófagos

Se libera como
respuesta a estímulos
inflamatorios,
incluidos endotoxina

Se eleva en
septicemia
interferones

Se reconocieron por primera

vez como mediadores
solubles que inhiben la
replicación vírica

Se clasifican en dos tipos

con base en la especificidad
del receptor y la homología
de la secuencia.
 Interferones Interferones
tipo I tipo II
Los interferones tipo 1 incluyen IFN-α, IFN-β
e IFN-ω
tienen estructuras semejantes y se expresan como respuesta a
muchos estímulos, incluidos antígenos víricos, DNA bicatenario,
bacterias, células tumorales y lipopolisacárido.
Influyen en las respuestas inmunitarias de adaptación mediante la
inducción de maduración de células dendríticas y por
estimulación de la expresión de MHC.
  INTERFERON TIPO II

-Secretado por linfocitos T, linfocitos citolíticos

naturales y células presentadoras de antígeno como
respuesta a antígenos bacterianos.

-En los macrófagos estimulados por IFN-γ se

intensifica la fagocitosis y la destrucción de
microbios; también aumenta la liberación de
radicales del oxígeno, en parte por una oxidasa
fagocítica dependiente del fosfato de di nucleótido
de nicotinamida y adenina.
Factores estimulantes de colonias de
granulocitos- macrófagos

 Aumenta las líneas celulares de

granulocitos y monocitos a partir de las
células primordiales de la médula ósea
hematopoyética.
 Inhibe la apoptosis de monocitos y
neutrófilos, y aumenta la liberación de
citocina de macrófagos como respuesta a
estímulos inflamatorios.
 Se relaciona con descenso de la actividad
de los macrófagos alveolares
CAJA 1 DEL GRUPO DE ALTA
MOVILIDAD Secretado por
macrófagos, linfocitos
citolíticos naturales y
enterocitos.

 Es un factor de
transcripción del Se eleva en septicemia,
choque hemorrágico,
Fomenta la liberación
DNA que facilita la pancreatitis, infarto
miocárdico y cirugía
de TNF

unión de complejos mayor.

proteínicos
reguladores con el
DNA.
Niveles máximos a las
16hrs y persiste más de
30grs
RESPUESTA CELULAR A
LESIONES
 Expresión y regulación génicas

 Muchos genes se regulan en el punto de transcripción de DNA y, por tanto,

influyen en la expresión del RNA mensajero (mRNA) y su producto
subsiguiente

Una vez fuera del núcleo, el

mRNA puede desactivarse o
traducirse para formar
proteínas. Muchos productos
proteínicos se modifican luego
para una función o tráfico
específicos.
 Expresión génica  La expresión génica es el proceso que permite
obtener proteínas a partir de genes. Los genes son secuencias de
nucleótidos de ADN que codifican la información necesaria para la
síntesis de proteínas. 
 Depende de la acción coordinada de factores de transcripción y
coactivadores (proteínas reguladoras), que son complejos que se unen
a secuencias específicas de DNA del gen afectado, conocido como 
región promotora.
 Secuencias intensificadoras del DNA
 median la expresión génica
 Secuencias represoras  son regiones
no codificadoras que se unen con
proteínas para inhibir la expresión
génica.

 Durante la inflamación sistémica, los

factores de transcripción son muy
importantes, ya que la regulación de la
expresión de los genes de citocina
podría tener efectos marcados en el
fenotipo clínico.
VÍAS CELULARES DE
SEÑALIZACIÓN
Receptores para proteínas G

 Familia de receptores transmembrana.

 Se unen con muchos ligandos (ej: adrenalina, bradicinina, leucotrieno)  participan en la transducción de la
señal durante la respuesta inflamatoria.
 Los ligandos extracelulares se unen con GPR = un cambio en conformación y activación de las proteínas
relacionadas.
 Los dos segundos mensajeros principales de la vía de proteínas G son:
1) cAMP y
2) Ca, que se libera del retículo endoplásmico.
 El aumento del cAMP  activa la transcripción génica  a través de la actividad
de transductores de señales intracelulares como la proteína cinasa A.

 El aumento del Ca intracelular  puede activar al transductor de señal intracelular

fosfolipasa C  con efectos anterógrados subsecuentes.

 La unión con GPR también induce la actividad de la proteína cinasa C  la cual

estimula luego el NF-κB y otros factores de transcripción.
Canales iónicos activados por ligando(LGIC)

 Son receptores transmembrana

que permiten la entrada rápida de
iones (ej., Na, Ca, K, Cl) son
cruciales para la transducción de
señal de los neurotransmisores.

 Cuando se une el ligando, los

LGIC convierten una señal
química en una señal eléctrica.
 El LGIC prototípico es el receptor nicotínico para acetilcolina
Tirosina cinasas receptoras(RTK)

 Receptores transmembrana que participan en la señalización celular para varios factores de crecimiento.

 Cuando se une el ligando  las RTK se dimerizan con los receptores adyacentes  experimentan
autofosforilación y atraen moléculas de señalización secundaria (p. ej., fosfolipasa C).
 La activación de RTK es importante para la proliferación celular, y es
posible que influya en el desarrollo de muchos tipos de cáncer.
Señalización de cinasa Janus/transductores y activadores de transcripción de señal (JAK)

 Representan una familia de tirosina cinasas que median la transducción de la señal de varias citocinas, (IFN-
γ, IL-6, IL-10, IL-2 e IL-13).

 Se unen con las citocinas;  luego de la unión con ligando y dimerización,  las JAK activadas atraen y
fosforilan moléculas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT)

 Las proteínas STAT activadas se dimerizan también y se trasladan al núcleo  donde modulan la
transcripción de genes determinados.
 El sistema JAK/STAT es una vía rápida para
la transducción de señales de la membrana
al núcleo.

 Esta vía se inhibe:

 por acción de la fosfatasa
 por exportación de las STAT fuera del
núcleo
 por interacción de proteínas antagónicas.
Inhibidores de señales de las citocinas

 Grupo de proteínas inducidas por la citocina  funcionan como circuito de retroalimentación negativa
mediante la regulación en descenso de la vía JAK/STAT.

 Ejercen un efecto inhibidor, en parte porque se unen con JAK y compiten con STAT.

 Actividad deficiente  puede volver a una célula hipersensible a ciertos estímulos  como las citocinas
inflamatorias y hormonas del crecimiento.
 Un ejemplo de esta vía es la atenuación de la respuesta de IL-6 en macrófagos a
través de la inhibición del supresor de la señalización de citocina 3 (SOCS-3) del
transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT-3).
Proteína cinasas activadas por mitógeno

 Las vías mediadas por la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) contribuyen a la señalización
inflamatoria, así como a la regulación de la proliferación y muerte celulares.

 La desfosforilación de mediadores de la vía MAPK inhibe su función.

 JNK activada fosforila a c-Jun, la cual se dimeriza para formar la proteína factor de transcripción activado-1.
 La proteína cinasa MAP/ERK cinasa (MEKK) tiene varias funciones, que incluyen:
 la de proteína cinasa y ligasa de ubiquitina
 también se demostró que disminuye las vías MAPK.

 JNK se activa por TNF e IL-1, y es un regulador de la apoptosis.

 En un modelo de isquemia y reperfusión, el bloqueo farmacológico de JNK se

acompañó de disminución de la lesión pulmonar y secreción de TNF e IL-1.
 La cinasa p38 se activa como
respuesta a endotoxinas, virus, IL-
1, IL-2, IL-7, IL-17, IL-18 y TNF.
También participa en el desarrollo
de inmunocitos.

 Estas isoformas de MAPK no

funcionan de manera
independiente  tienen acciones
contrarias y cooperan en la
señalización, lo cual podría influir
en la respuesta inflamatoria.
Factor nuclear κB(NF-κB)

 Factor de transcripción con un papel central en la regulación de los productos génicos expresados
después de estímulos inflamatorios.

 En estado de reposo, este factor se encuentra en el citosol, sobre todo por la unión del inhibidor
de κB (I-κB).
 Como respuesta a un estímulo inflamatorio, (TNF, IL-1 o endotoxinas), una
secuencia de reacciones de fosforilación de mediadores intracelulares conduce a la
degradación de I-κB  con la liberación consecuente de NF-κB.

 También estimula la expresión génica para I-κB, lo que produce la regulación por
retroalimentación negativa.
 Ej: Apendicitis
Receptores tipo Toll y CD14

 El sistema inmunitario innato responde a patrones moleculares relacionados con patógenos (PAMP) como
antígenos microbianos y LPS.

 Los receptores tipo Toll (TLR) son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se activan por
los PAMP y funcionan como efectores del sistema inmunitario innato, pertenecen a la superfamilia de IL-1.

 El reconocimiento de los inmunocitos por parte de LPS está mediado sobre todo por TLR4.
 Las proteínas de unión con LPS actúan como chaperonas de LPS para llevarlo al
complejo CD14/TLR4, lo que inicia mecanismos celulares que activan MAPK, NF-
κB y la expresión de genes para citocinas

 En contraste con TLR4, TLR2 reconoce a las PAMP de bacterias grampositivas,

incluidas lipoproteínas, lipopéptidos, peptidoglucanos y modulina soluble en fenol
de las especies Staphylococcus.
 Un dato interesante es que los polimorfismos de un solo nucleótido de TLR que producen pérdida de función
generan un mayor riesgo de infección en pacientes graves susceptibles.

 Como receptores para ligandos múltiples, los TLR también se unen con moléculas de patrón molecular
relacionado con el daño (DAMP), que son productos celulares endógenos liberados durante periodos de
estrés o lesión.
 Las DAMP incluyen productos como HMGB1, proteínas de choque térmico y
ácido hialurónico.

 La activación inmunitaria innata por DAMP estimula la atracción de células

inflamatorias al sitio de lesión y también induce la señalización proinflamatoria.
Apoptosis
Apoptosis

 Es un MECANISMO organizado, dependiente de energía

 para eliminar celulas viejas o disfuncionales, SIN
promover Respuesta Inflamatoria.

 La necrosis celular es todo lo contrario.

 Dos vías principales: La extrínseca y la intrínseca.

Apoptosis

 Vía EXTRÍNSECA:

 Se activa mediante la unión de receptores de muerte (TNFR)

 Conduce a la atracción de proteína del dominio de muerte
relacionada con Fas y la activación de las caspasas 3.
 Las caspasas son efectoras de la señalización apoptósica 
degradación organizada del DNA nuclear.
 Apoptosis

 Vía INTRINSECA:

 Procede a través de mediadores proteínicos (Bcl-2, promotor de

muerte relacionado con Bcl-2, proteína X relacionada con Bcl-
2, Bim)  influyen en la permeabilidad de la membrana
mitocondrial.

 Aumento en la permeabilidad  liberación de citocromo C

mitocondrial  activa caspasa 3  apoptosis.
RESPUESTA INFLAMATORIA
MEDIADA POR CÉLULAS
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 PLAQUETAS.

 Estructuras sin nucleo que contienen mitocondrias y mediadores de la

coagulación y señalización inflamatoria.
 Provienen de los megacariocitos de la MO.
 Importancia en la hemostasia y se activan con varios factores.

 Funcion:
 En el sitio de lesión: liberan sustancias quimioatrayentes para neutrófilos y
monocitos.
 La migración de plaquetas y neutrófilos ocurre en las 3 horas siguientes a la
lesión.
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 INMUNIDAD POR LINFOCITOS Y CELULAS T.

 Los LF son células inmunitarias circulantes  Linfocitos B y T, y los

NK,

 Linfocitos T.
 T cooperadores:
 TH1  IFN-γ, IL-2 e IL12.  Defensa patógenos bacterianos.
 TH2  IL-4, IL-5, IL6, IL-9, IL 10 e IL-13.  Enf. Graves por
traumatismos o septicemia.
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 EOSINÓFILOS.

 Antihelmínticos.
 Pulmones y tuvo digestivo..
 Se activan por IL-3, IL-5, GM-CSF, Quioatrayentes y FAP.
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 MASTOCITOS.

 Respuesta primaria a la lesión.

 Se localizan en los tejidos.
 Liberacion de TNF  atracción de neutrófilos y eliminación de
patógenos.
 Respuesta anafiláctica a los alérgenos.
 Producen: histamnia, citosinas, eicosanoides, proteasas, quimiocinas.
 Efecto: Vasodilatación, fugas capilares y atracción de inmunocitos.
 IL- 4, 5, 6, 10, 13 y 14 y Factor inhibidor de migración de macrófagos.
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 MONOCITOS.

 Fagocitos mononucleares y pueden

diferenciarse en macrófagos, osteoclastos y cel
dendríticas.
 Principales células efectoras de la Respuesta
inmunitaria a la infección y la lesión.
RESPUESTA INFLAMATORIA MEDIADA
POR CÉLULAS

 NEUTRÓFILOS.

 Estan entre las primeras líneas que llegan a la infección y lesión.

 Mediadores potentes de la inflamación.
 Semivida de 4 -10 h
 Activación por estimulos inflamatorios  TNF, IL-2 y pat microbianos.

 Capaces de fagocitar, liberar enzimas líticas, y generar grandes cantidades

de especies reactivas del oxígeno.
RESPUESTA MEDIADA
POR EL ENDOTELIO
 Endotelio vascular

sulfato de heparina

sulfato de dermatán
 En condiciones fisiológicas, el endotelio vascular tiene
propiedades
inhibidor de la vía de factor hístico,
 anticoagulantes generales, las cuales son mediadas a través de la
 producción y expresión en la superficie celular de:
proteína S

trombomodulina,

Plasminógeno y activador hístico del

plasminógeno.
Endotelio vascular
Las células endoteliales también tienen función como barreras que regulan la migración
hística de las células circulantes.
Interacción neutrófilos endotelio

 La respuesta inflamatoria regulada a la

infección facilita la migración de
neutrófilos y otros inmunocitos a las
regiones afectadas mediante:
 El aumento de la permeabilidad vascular
 Acción de quimioatrayentes
 Aumento de factores de adhesión
endotelial (selectinas)
MOLECULA DE ADHESION ACCIÓN ORIGE INDUCTORES DE LA CELULAS EFECTORAS
EXPRESIÓN
SELECTINAS

AL ENDOTEIO
ADHESION DE LOS LEUCOCITOS
MOLÉCULAS QUE MEDIAN LA
L-selectina Rodamiento rápido leucocitos nativos Endotelio, plaquetas, eosinófilos

P- selectina Rodamiento lento Plaquetas y endotelio Trombina, histamina Neutrófilos, monocitos, linfocitos

E- selectina Rodamiento muy lento endotelio citocinas Neutrófilos, monocitos, linfocitos

INMONOGLOBULINAS

ICAM -1 Adhesión firme/ Endotelio, leucocitos, fibriblastos, epitelio Citocinas leucocitos

transmigración
ICAM-2 Adhesión firme Endotelio/plaquetas nativos leucocitos

VCAM-1 Adhesión endotelio citocinas Monocitos / linfocitos

firme/transmigración
PECAM-1 Adhesión/ transmigración Endotelio, plaquetas, leucocitos nativos Endotelio, plaquetas, leucocitos

INTEGINAS B2 – (CD18)

CD18/11a Adhesión firme / leucocitos Activación endotelio

transmigración leucocitaria
CD18/11b (Mac-1) Adhesión Neutrófilos, monocitos, linfocitos Activación endotelio
firme/transmigración citoliticos naturales leucocitaria
CD18/11c Adhesión Neutrófilos, monocitos, linfocitos Activación endotelio
citoliticos naturales leucocitaria
INTEGRINAS B1 – (CD29)

VLA-4 Adhesion firme/ Linfocitos / monocitos Activacion Monocitos, endotelio, epitelio

transmigracion leucocitaria
 La activación prolongada y continua de neutrófilos mas la liberación de mediadores pueden causar lesión de
tejidos por la síntesis de metabolitos tóxicos del oxigeno y enzimas lisosomales.
 Trombosis microvascular y activan las mieloperoxidasas.
 QUIMIOCINAS

 Quienes participan en la respuesta a los estímulos inflamatorios son;

 Quimiocinas, IL-1, histamina, TNF
 El endotelio vascular aumenta la expresión de la selectina P.
 10 a 20 min. Y es mediador de la oscilación de neutrófilos.
 2 hrs favorece a la selectina E
 La selectina L y el ligando – 1 de la gluproteina selectina P producen mas del 85% de adhesión de los
monocitos.
 Interacción secundaria; unión de PGSL-1 y selectina –L, fijación de leucocitos.
OXIDO NÍTRICO (NO).

 Factor relajador derivado del endotelio, efectos del musculo liso vascular
 Función; fisiológico y patológico del tono vascular.
 Relajación normal del endotelio vascular por; NO, con activación subsiguiente de Guanililo ciclasa soluble.
 Disminuye la microtrombosis, porque disminuye la adhesión y agregación plaquetaria.
 No cruza fácilmente las membranas celulares.
 Se detecta en choque sépticoy es responsable de causar hipotensión.
 Se eleva en respuesta de TNF.IL-1 e IL-2
PROSTACICLINA

 Familia eicosanoide, se produce en las células endoteliales.

 Vasodilatador efectivo e inhibe la agregación plaquetaria.
 Se ve afectado durante la inflamación sistémica.
 El tratamiento con prostaciclinas durante la septicemia disminuye:
 Citocinas
 Factores de crecimiento y moléculas de adhesión a través de una via dependiente de Camp.

 La infusión de prostaciclina produce;

 Aumento del gasto cardiaco
 Flujo sanguíneo esplacnico
 Aporte y consumo del oxigeno, sin descenso de la presión sanguínea
ENDOTELINAS

 Mediadores potentes de vasoconstricción

 Existen tres tipos :
 -ET-1
 -ET-2
 -ET-3
 ET son aminoácidos derivados de una molécula precursora de 38 aminoácidos.
 La ET-1, sintetizada en las células endoteliales es el vasoconstrictor endógeno mas potente.
 La liberación de ET, aumenta como respuesta;
 --hipotensión, LPS, lesión, trombina TGF.B, IL-1, angiotensina, vasopresina, catecolaminas y anoxia.
 La semivida de las ET es de 4 a 7 minutos, se regula a nivel de la transcripción.
 Se han identificado 3 receptores para endotelina;
 ETA – Auricular con aumento inotropismo y cronotropismo.
 ETB
 ETC
 Y funcionan a través de un mecanismo receptor acoplado con proteína G.
 En concentraciones bajas de ET mas el NO regulan el tono vascular
 En concentraciones altas; alteran el flujo y la distribución sanguínea.
 El aumento en concentraciones plasmáticas de ET se relaciona con la gravedad de lesión después de un
traumatismo o procedimiento quirúrgico
 .
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS
(PAF)

Constituyente fosfolípido natural de membranas celulares que se expresa muy poco en condiciones normales

Inflación aguda; neutrófilos, plaquetas, mastocitos y monocitos liberan PAF y se expresa en la lamina externa de
las células endoteliales.
 La septicemia en el ser humano se acompaña de una reducción de los valores de ac
 etilhidrolasa de PAF (inactivador endógeno del factor activador de plaquetas(.
PEPTIDOS AURICULARES
NATRIURÉTICOS

 Familia de péptidos que se liberan sobre el tejido auricular.

 Se sintetiza; intestinos, riñón, cerebro, glándulas suprarrenales y endotelio.
 Inducen vasodilatación y eliminación de líquidos y electrolitos.
 Son inhibidores potentes de la secreción de aldosterona y evitan la reabsorción del sodio.
 Estudios experimentales manifiestan que pueden detener la insuficiencia renal aguda o la necrosis tubular
aguda incipiente.
Bibliografía.

 Schartz Principios de cirugía, 10° Edición.