GENÉTICA DE DISCAPACIDAD

INTELECTUAL Y TRASTORNOS DE
CONDUCTA -APRENDIZAJE

Milana Trubnykova
MD Servicio de Genética y EIM
INSN
Términos: Retraso Mental (RM), Discapacidad Intelectual (DI), CI/IQ<70
Trastorno Espectro Autista (TEA), Retraso Desarrollo Psicomotor (RDPM)
OMS: prevalencia del 0.5-2.8% en países desarrollados, el 4.8% en países
en vías de desarrollo, estudios australianos: DI leve en el 7.9%

Angelica Francesca Maris 1; Ingrid Tremel BarbatoII; Alexis TrottIII; Marco Aurélio Echart Montano, Familial
mental retardation: a review and practical classification, Ciênc. saúde coletiva vol.18 no.6 Rio de
Janeiro June 2013
Recurrencia familiar (Brasil): en el 20%

Factores genéticos/ambientales en países desarrollados:

del15%/36%, en subdesarrollados: del 47%/17%

Estimación según censos argentinos y mexicanos: de 3 a 12.9%

Lazcano-Ponce, E, Katz, G, Allen-Leigh, B, Magaña Valladares, L, Rangel-Eudave, G, Minoletti, A,

Wahlberg, E, Vásquez, A, Salvador-Carulla, L. 2013. Trastornos del desarrollo intelectual en América Latina:
un marco para establecer las prioridades políticas de investigación y atención.
IQ and the wealth
of nations (CI y la
riqueza de las
6. Las naciones de bajo CI poseen
naciones) Richard
Lynn y Tatu

industrias vinculadas a la agricultura

Vanhanen
London, Praeger
Psicothema, 2002.
y la minería, poco demandadas en
Vol. 14, nº 4, pp.
874-875
los mercados internacionales.
PBI per capita
FMI 2019
 Desde el 19.8% hasta 31.3% en otras encuestas

Censo Nacional de Población y Ocupación de 1940 Realizado el 9 de junio de 1940, fue organizado y
dirigido por la Dirección Nacional de Estadística, perteneciente al Ministerio de Hacienda y Comercio y
presidida por el Dr. Alberto Arca Parró. Este censo dio como resultado una población censada de 6
millones 207 mil 697 habitantes de los cuales 109 mil 352 personas declararon haber tenido algún
defecto físico o mental; lo que representó una prevalencia del 1,76% respecto al total de la población.
Retraso mental sindrómico

A New Neurological Syndrome with Mental Retardation, Choreoathetosis, and Abnormal

Behavior Maps to Chromosome Xp11 Edwin Reyniers,1 Patrick Van Bogaert,2 Nils
Peeters,1 Lieve Vits,1 Fernand Pauly,3 Erik Fransen,1 Nicole Van Regemorter,2 and R. Frank
Kooy1Am J Hum Genet. 1999 Nov; 65(5): 1406–1412
 Retraso mental no sindrómico

A defect in the TUSC3 gene is associated with autosomal recessive mental retardation.
Garshasbi M1, Hadavi V, Habibi H, Kahrizi K, Kariminejad R, Behjati F, Tzschach A, Najmabadi
H, Ropers HH, Kuss A, Am J Hum Genet. 2008 May;82(5)
 LAS CAUSAS DE DI Y DISMORFIAS

CNVs
Copy number variations

Predictores de CNVs: prematuridad, CIV, CIA (defectos septales),

dismorfias
•Prematurity, ventricular septal defect and dysmorphisms are independent predictors of pathogenic copy
number variants: a retrospective study on array-CGH results and phenotypical features of 293 children with
neurodevelopmental disorders and/or multiple congenital anomalies. Maini I, Ivanovski , Djuric O, Caraffi
SG, Errichiello E, Marinelli M, Franchi F, Bizzarri V, Rosato S, Pollazzon M, Gelmini C, Malacarne M, Fusco
C, Gargano G, Bernasconi S, Zuffardi O, Garavelli L Ital J Pediatr. 2018 Mar 9;44(1):34
 CONSANGUINIDAD

El 25% se asocian con

microcefalia

•Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive neurodevelopmental disorders
with intellectual disability, Regie Lyn P. Santos-Cortez, Valeed Khan, Falak Sher Sher Khan, Zaib-un-
Nisa Mughal, Imen Chakchouk, Kwanghyuk Lee, Memoona Rasheed, Rifat Hamza, Anushree Acharya,
Ehsan Ullah, Muhammad Arif Nadeem Saqib, Izoduwa Abbe, Ghazanfar Ali, Muhammad Jawad Hassan,
Saadullah Khan, Zahid Azeem8, Irfan Ullah, Michael J. Bamshad, Deborah A. Nickerson, Isabelle
Schrauwen, Wasim Ahmad, Muhammad Ansar, and Suzanne M. Leal , Hum Genet . 2018 September ;
137(9): 735–752
 ALTERACIONES GENÉTICAS EN TEA

Karen S. Ho, E. Robert Wassman, Adrianne L. Baxter, Charles H. Hensel, Megan M. Martin, Aparna Prasad, Hope Twede,
Rena J. Vanzo and Merlin G. Butler, Chromosomal Microarray Analysis of Consecutive Individuals with Autism Spectrum
Disorders Using an Ultra-High Resolution Chromosomal Microarray Optimized for Neurodevelopmental DisordersInt. J. Mol.
Sci. 2016, 17, 2070; doi:10.3390/ijms17122070
 ALTERACIONES COMOSÓMICAS
•Numéricas: aneuploidías (trisomías, monosomías etc.) Ejemplos: S. Down
(T21), S. Edwards (T18), S. Patau (T13), S. Klinefelter (47,XXY)
•Estructurales: deleciones, duplicaciones, traslocaciones, inversiones,
cromosomas en anillo. Ejemplos: S. DiGeorge (del22q11.2), S. Prader Willi
(del15q11), S. Angelman (del15q11), S. Cri-du-chat (del5p)

T18

T21
del15q11

T13
PWS
AS
Cariotipo (en SP, fibroblastos):
Resolución a partir 5 Mpb
 ALTERACIONES COMOSÓMICAS

Dx clínico:
Microftalmia sindrómica tipo 2 o Síndrome
oculofaciocardiodental de herencia dominante ligada a X
Dx molecular (Microarray 750k CGH):
deleción en cromosoma X que incluye el gen BCOR
 Detección de las deleciones, duplicaciones, disomías
uniparentales, mosaicismos, grado de consanguinidad
de los progenitores

Francesca Scionti 1 , Maria Teresa Di Martino 1 , Licia Pensabene 2 , Valentina

Bruni 2 and Daniela Concolino, The Cytoscan HD Array in the Diagnosis of
Neurodevelopmental Disorders, High-Throughput 2018, 7, 28;
 ALTERACIONES COMOSÓMICAS
¿Para qué buscamos alteraciones cromosómicas? ¿Acaso podemos hacer algo
por el paciente?

•Diagnóstico preciso (muchos cuadros clínicos confusos, coexistencia de más

de una enfermedad en el mismo individuo)
•Manejo adecuado con medidas oportunas, conociendo todos los riesgos del
síndrome (obesidad en PWS, epilepsia en AS)
•Determinación de riesgo de recurrencia para los familiares del primer grado
en caso de translocaciones, inversiones etc.
•Pronóstico adecuado y oportuno
•Asesoría reproductiva=evitar casos nuevos

t(21;21)=100% de los
descendientes con
síndrome Down
ERRORES INNATOS DE METABOLISMO
(EIM)
•Alteraciones enzimáticas de origen genético, mayormente de herencia
autosómico recesiva (además de ligada a X y mitocondrial), causantes de:
•Acúmulo del sustrato
•Acúmulo de productos tóxicos,
•Falta de síntesis del producto, transporte
• Falta de producción de energía

Hipotiroidismo

MPS I / Enf. Hurler

Enfermedad mitocondrial-
MSUD/Jarabe de Maple Leigh
Estudio en 41 pacientes con cuadros inciertos (“+” en 68%)
En 5: coexistencia de enfermedades monogénicas
En el 44% se cambió tratamiento /asesoría

M. Tarailo‑Graovac, Exome Sequencing and the Management of

Neurometabolic Disorders, The New England Journal of Medicine,
May 25, 2016
DIAGNÓSTICO DE SÍNDROME X FRÁGIL
•Síndrome X frágil: repetición de
los tripletes, que impide expresión
del gen FMR1
•Diagnóstico molecular: PCR
•Gravedad se relaciona con
tamaño de expansión
Secuenciamiento masivo: WES (Whole Exome Sequencing), WGS
(Whole Genome Sequencing), solos, dúos, tríos, cuartetos.
•PCI (1:500 niños), 1/3 de los pacientes carecen de factores de
riesgo (vs. 10% reales) y se sospecha una base genética.
•Hallazgos recientes: CNVs (en el 10-12%) y mutaciones en genes
de las vías de control del neurodesarrollo y la conectividad
neuronal
• No relación significativa con inflamación ni trombosis!, MTHFR
etc.

The genetic basis of cerebral palsy, Michael C Fahey, Alastair H Maclennan, Doris
Kretzschmar, Jozef Gecz, Michael C Kruer, Developmental medicine & child
neurology. 2017
•290 mujeres con polihidramnios y
TORCH (+)

•De 290 pacientes: 1 madre con

toxoplasma, 2 con parvovirus B19

•Fetos afectados: 0%

L. Pasquini, V. Seravalli, G. Sisti, C. Battaglini, F. Nepi, R. Pelagalli and M. Di

Tommaso, Prevalence of a positive TORCH and parvovirus B19 screening in
pregnancies complicated by polyhydramnios, Prenatal Diagnosis 2016, 36, 290–
293
Algoritmo dx en DI:

desde (EIM al nacer) Microarray – X frágil-PCR-

metilación

estudios de secuenciamiento (WES o trio)

secuenciamiento genómico (WGS)

transcriptoma en tejidos (ya en miopatías)

???
•Angelica Francesca Maris 1; Ingrid Tremel BarbatoII; Alexis TrottIII; Marco Aurélio
Echart Montano, Familial mental retardation: a review and practical
classification, Ciênc. saúde coletiva vol.18 no.6 Rio de Janeiro June 2013
•http://www.omim.org/entry/300166?search=300166&highlight=300166
•http://omim.org/entry/300679
•M. Tarailo‑Graovac, Exome Sequencing and the Management of
Neurometabolic Disorders, The New England Journal of Medicine, May 25, 2016
•Los datos del Servicio de Genética INSN, Flor Vásques
•Lazcano-Ponce, E, Katz, G, Allen-Leigh, B, Magaña Valladares, L, Rangel-
Eudave, G, Minoletti, A, Wahlberg, E, Vásquez, A, Salvador-Carulla, L. 2013.
Trastornos del desarrollo intelectual en América Latina: un marco para
establecer las prioridades políticas de investigación y atención.
•The genetic basis of cerebral palsy, Michael C Fahey, Alastair H Maclennan,
Doris Kretzschmar, Jozef Gecz, Michael C Kruer, Developmental medicine &
child neurology. 2017
•Karen S. Ho, E. Robert Wassman, Adrianne L. Baxter, Charles H. Hensel,
Megan M. Martin, Aparna Prasad, Hope Twede, Rena J. Vanzo and Merlin G.
Butler, Chromosomal Microarray Analysis of Consecutive Individuals with Autism
Spectrum Disorders Using an Ultra-High Resolution Chromosomal Microarray
Optimized for Neurodevelopmental DisordersInt. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2070;
doi:10.3390/ijms17122070
• Francesca Scionti 1 , Maria Teresa Di Martino 1 , Licia Pensabene 2 ,
Valentina Bruni 2 and Daniela Concolino, The Cytoscan HD Array in the
Diagnosis of Neurodevelopmental Disorders, High-Throughput 2018, 7, 28;
• Kandamurugu Manickam1,2, Monica R. McClain3 , Laurie A. Demmer4 ,
Sawona Biswas5 , Hutton M. Kearney6 , Jennifer Malinowski7 , Lauren J.
Massingham8,9, Danny Miller10, Timothy W. Yu11,12, Fuki M. Hisama13 and
ACMG Board of Directors, ACMG PRACTICE GUIDELINE Exome and genome
sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual
disability: an evidencebased clinical guideline of the American College of
Medical Genetics and Genomics (ACMG), 2021, Genetics in Medicine;
https://doi.org/10.1038/s41436-021-01242-6
Novel candidate genes and variants underlying autosomal recessive
neurodevelopmental disorders with intellectual disability, Regie Lyn P. Santos-
Cortez, Valeed Khan, Falak Sher Sher Khan, Zaib-un-Nisa Mughal, Imen
Chakchouk, Kwanghyuk Lee, Memoona Rasheed, Rifat Hamza, Anushree
Acharya, Ehsan Ullah, Muhammad Arif Nadeem Saqib, Izoduwa Abbe,
Ghazanfar Ali, Muhammad Jawad Hassan, Saadullah Khan, Zahid Azeem8,
Irfan Ullah, Michael J. Bamshad, Deborah A. Nickerson, Isabelle Schrauwen,
Wasim Ahmad, Muhammad Ansar, and Suzanne M. Leal , Hum Genet . 2018
September ; 137(9): 735–752
•Prematurity, ventricular septal defect and dysmorphisms are independent
predictors of pathogenic copy number variants: a retrospective study on
array-CGH results and phenotypical features of 293 children with
neurodevelopmental disorders and/or multiple congenital anomalies. Maini
I, Ivanovski , Djuric O, Caraffi SG, Errichiello E, Marinelli M, Franchi F, Bizzarri
V, Rosato S, Pollazzon M, Gelmini C, Malacarne M, Fusco C, Gargano
G, Bernasconi S, Zuffardi O, Garavelli L Ital J Pediatr. 2018 Mar 9;44(1):34