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Prolactinoma

Dr. Daniel Agüero Velásquez


Residente Medicina Interna
Septiembre 2015
Definición
• Los prolactinomas son el tipo más común de tumor
hipofisario secretor, frecuentemente Benigna.
• Se clasifican según su tamaño:
– Microadenomas son de menos de 10 mm.
– Macroadenomas 10 mm o más.
• Los niveles séricos de prolactina en pacientes con
prolactinomas son generalmente proporcional a la
masa tumoral.
• Niveles de prolactina superiores a 250 μg/L son
comunes en pacientes con Macroprolactinomas;
aunque estos pueden exceder de 10.000 μg/L .

Klibanski, N Engl J Med 2010;362:1219-26


Epidemiología
• Aprox 40% de los adenomas hipofisarios son
prolactinomas.
• Prevalencia en el adulto es de 100 casos por millón de
habitantes, aunque en Bélgica se ha registrado una
prevalencia mayor.
• Frecuencia varía con el sexo y con la edad siendo
mayor en mujeres en edad fértil, esto es, entre 20 y 50
años.
• La proporción mujeres/ hombres se estima en 10:1 .
• Tras la quinta década de la vida la frecuencia es similar
en ambos sexos
Daly AF and cols 2006; J Clin Endocrinol Metab 91:4769–477.
Schlechte, N Engl J Med 2003;349: 2035– 2041.
Mindermann T 1994; Clin Endocrinol (Oxf).41:359–64.
Etiopatogenia
• Desconocida pero estudios de genética molecular han demostrado
la naturaleza monoclonal.
• En este proceso podrían estar implicadas mutaciones tempranas en
el genoma que resultan en una línea celular mutada.
• Varios factores permisivos podrían estimular la proliferación de
estas células mutadas.
• Es posible que los factores estimulantes e inhibidores sobre la
secreción de PRL participen también en el desarrollo de estos
tumores, favoreciendo el crecimiento de un clon celular
determinado genéticamente
• Se han descrito formas familiares, sugiriendo que el componente
genético contribuye a la patogénesis de los prolactinomas

Horwitz GA and cols 2003; Mol Endocrinol 17:600–9


Cristina C and cols 2007; Mol Cancer 6:1–10
Sarkar DK 2006; Front Horm Res 35:32–49.
Clínica

• Mayoría de los síntomas son consecuencia


directa de la hiperprolactinemia pero en los
macroprolactinomas se suman los 2º al efecto
masa del tumor.
• En Macroprolactinomas suelen aparecer
alteraciones neurológicas que no aparecen en los
microprolactinomas.

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Clínica
• Exceso de PRL secretada por las células
lactotropas adenomatosas:
– Efectos directos sobre el tejido mamario produciendo
galactorrea
– Efectos indirectos inhibe la secreción pulsátil GnRH,
condicionando así una alteración de los pulsos de
secreción de las gonadotrofinas que da lugar a
alteración de la función gonadal:
* Mujer déficit estrogénico, anovulación,
amenorrea e infertilidad
* Hombre impotencia, disminución de la libido e
infertilidad

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Clínica

• Pérdida de masa ósea : intensidad y duración


del hipogonadismo 2º Fallo ovárico/testicular,
más que con un efecto directo del PRL.
• Ambos sexos Osteopenia/Osteoporosis, sin
aumento en la incidencia de fracturas
patológicas.

Zadrozna-Sliwka B, 2007;Endokrynol Pol 58:116-22


Bussade I, 2007; Arq Bras Endocrinol Metabol51: 1522-7
Clínica

• Aprox. 90% de mujeres premenopáusicas


presentan oligo o amenorrea.
• En Hombres:
– Galactorrea es menos frecuente
– Ginecomastia Baja incidencia (4-30%).
– Cursa más con Disminución Libido e Infertilidad.

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Clínica
• Mujeres premenopáusicas
– Microprolactinomas
• Mujeres postmenopáusicas:
– Macroprolactinomas que producen síntomas
neurológicos
• Hombres:
– Macroprolactinomas, pero consultan más por
Disfunción Eréctil.

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Clínica
• Síntomas Neurológicos:
– Cefalea más común (50%) frontales.
– Menos frecuentes temporales o retroorbitarios.
– Crecimiento expansivo, invade el seno
cavernoso Parálisis de los pares III, IV y VI

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Clínica
• Complicación neurológica más frecuente:
– Alteración campo visual por compresión del
quiasma óptico: Cuadrantonopsia bitemporal
puede progresar  Hemianopsia bitemporal
• Disminución agudeza visión.

Andía Melero, Endocrinología. Madrid: Médica Panamericana, 2a ed. 2010 pp 96-105.


Resumen:
Mujer: Hombre:
Microadenomas (> 90%) Macroadenomas (60%)

Alteraciones menstruales: Disfunción eréctil


oligo/amenorrea

Galactorrea Pérdida de libido

Infertilidad Infertilidad

Osteoporosis Osteoporosis

Hipoestrogenismo, alteración de la Pérdida caracteres sexuales secundarios


libido

Síntomas neurológicos en Síntomas neurológicos: cefalea,


macroadenomas alteraciones visuales, hipopituitarismo
Complicaciones:
• Compresión: Parálisis NC III, IV y VI par (raro)
– ptosis palpebral, midriasis, oftalmoplejia y
diplopia
• Apoplejía hipofisaria:
– Isquemia. Signos HIC, Oftalmoplejía, compromiso
conciencia.
• Afectación Campo Visual.

Low, M.J, Neuroendocrinología 2009, Ed. 11ª. España. Barcelona. Elsevier. Cap. 7: 87-158. Fig. 7-27
Randeva HS and cols 1999, Clin Endocrinol (Oxf) 51:181–188.
Diagnóstico

• Se basa en la Existencia:
1.- Aumento de la concentración plasmática de PRL
2.- Demostración radiológica de un tumor
hipofisario.

Molitch ME. 2001; Endocrinol Metab Clin North Am30:585-610.


Diagnóstico

• Concentraciones plasmáticas de PRL :


– Suelen ser mayores de 100 ng/mL, a veces
alcanzando los 200-300. Relación directa tamaño.
– Poco elevadas pueden coexistir Incidentalomas de
pequeño tamaño  Dg Falsos (+)

Molitch ME. 2001; Endocrinol Metab Clin North Am30:585-610.


Diagnóstico
• Las pruebas dinámicas de supresión o
estimulación de la prolactina (TRH, L dopa,
etc.) ofrecen resultados inconsistentes y
deben desecharse
• Función hipofisaria debe ser valorada en
todos los pacientes.

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Diagnóstico
• Conducta Frente Hallazgo Adenoma:
– Microprolactinoma: solicitar IGF-1 Descarta co-
secreción de GH. En hombres LH y Testosterona.
Arteaga, 2012;Endocrinología Cínica, Cap 8; 79-84

Radiol Clin N Am 49 (2011) 549–571


Diagnóstico
• Macroprolactinoma: evaluación de Hipopituitarismo
(TSH, FSH, LH, IGF-1, efectores) y Campimetría de
Goldman
Arteaga, 2012;Endocrinología Cínica, Cap 8; 79-84

Radiol Clin N Am 49 (2011) 549–571


FISIOLOGICAS PATOLOGICAS:
Lesión del hipotálamo o tallo hipofisario
Embarazo y Lactancia Diagnóstico
Granulomas (sarcoidosis, histiocitosis de células de
Langerhans, TBC, granuloma eosinófilo) y otras
enfermedades infiltrativas.

• Siempre descartar Otras


Estimulación del pezón. Causas
Irradiación/ decraneal.
Radioterapia

Sueño.Hiperprolactinemia. Traumatismos: sección del tallo hipofisario, cirugía


supraselar.

Orgasmo. Tumores: craneofaringioma, disgerminoma,


tumores del tercer ventrículo, glioma, hamartoma,
metástasis, meningiomas, adenomas hipofisarios
con extensión supraselar, quistes de la bolsa de
Rathke.

Ejercicio físico. Malformaciones vasculares.

Estrés físico o psicológico. Síndromes de origen genético: neoplasia endocrina


múltiple (MEN); complejo de Carney, síndrome de
McCune-Albright.

Pseudotumor cerebri.

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


PATOLOGICAS: PATOLOGICAS:
Hipofisarias Enfermedades sistémicas
Prolactinoma. Neurogénicas: zóster torácico, cirugía o
Adenomas funcionantes mixtos GH-PRL o traumatismo torácico, epilepsia,
plurisecretores. lesiones de la médula espinal.
Adenomas no funcionantes.
Macroadenomas compresivos.
Macroprolactinemia.
MEN 1. Insuficiencia renal crónica.

Silla turca vacía (STV). Cirrosis hepática.

Tumores primarios: meningioma, Pseudociesis.


germinoma, linfoma; y metástasis

Ejercicio físico. Traumatismos, cirugía. Síndrome de ovarios poliquísticos.


Hipofisitis linfocitaria. Hipotiroidismo primario.

Enfermedades infiltrativas: granuloma de Insuficiencia suprarrenal


células gigantes, sarcoidosis

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


FARMACOS

Antagonistas dopaminérgicos Otros psicofármacos y fármacos neurológicos


- Haloperidol. - Fluoxetina.
- Butirofenonas. - Flufenacina.
- Fenotiazidas: clorpromazina, - Tioridacina.
flufenazina, perfenazina. - Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina,
- Metoclopramida. clorimipramina.
- Sulpiride. - Anestésicos.
- Domperidona. - Opiáceos: morfina, heroína, apomorfina,
metadona.
- Anticonvulsivantes: fenitoína.
- Cocaína.
Hipotensores Antihistamínicos H2
- Alfa-metildopa. - Cimetidina.
- Reserpina. - Ranitidina.
- Labetalol.
- Verapamil.
Estrógenos. Inhibidores de la proteasa.

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Metales Pesados y Otras Sustancias Hieras Medicinales
- Cadmio, uranio, arsénico, bario. - Echinácea purpúrea.
- Estireno y percloroetileno. - Hipericum perforatum.
- Gases anestésicos - Purariae isoflavona.
- Cimifuga racemosa.
- Acacia nilotica ssp adansonii.

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Diagnóstico
• Excluidas otras posibles causas de
hiperprolactinemia, realizar Imagen, de
elección (RM) con gadolinio.
• En caso en que la RM no se encuentre
disponible o esté contraindicada TAC menos
eficaz en el diagnóstico de adenomas
pequeños.

Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308-319


Radiol Clin N Am 49 (2011) 549–571
Diagnóstico
• La hiperprolactinemia se considera que es
idiopática cuando sus causas secundarias se
han descartado y RM hipofisaria es normal .
– Aproximadamente el 10 % de estos pacientes son
posteriormente diagnosticado con un
microadenoma
– Normalización espontánea de los niveles de PRL
se produce en el 30 % .

Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308-319


Tratamiento
• MICROPROLACTINOMAS:
– 95% no crece en 4 -6 a, por lo que, indicaciones
de Tto. De Agonistas Dopaminérgico:
1.- Prevenir y Manejar Hipogonadismo evaluando y
tratando Déficit de Estradiol o Testosterona.
2.- Corregir Infertilidad.
3.- Prevenir Osteoporosis.
4.- Evitar Disfunción Erectil
5.- Tratar Galactorrea Sintomática
Casanueva et al, 2006, Clin. Endocrinol; 65: 265-73
Tratamiento

• MACROPROLACTINOMA:
– Por Gran Potencial de Crecimiento  Todos deben
tratarse.
– En Chile, existen 2 Agonistas Dopaminérgicos Disponibles:
Bromocriptina y Cabergolina.

Arteaga, 2012;Endocrinología Cínica, Cap 8; 79-84


Tratamiento
• Agonistas Dopaminérgicos:
BROMOCRIPTINA CABERGOLINA
Presentación Compr. 2,5 mg Compr. 0,5 mg
Dosis inicial 0,625 – 1,25 mg/día 0,25-0,5 mg/semanal
Dosis máxima habitual 7,5-15 mg/día 2-3 mg/semanal
Frecuencia Cada 12 horas 2 veces a la semana
Efectos adversos Frecuentes e importantes Poco frecuentes y más
leves
Intolerancia 12% 3%
Costo Moderado Alto

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Tratamiento
Tratamiento

Klibanski, N Engl J Med 2010;362:1219-26


Tratamiento

BROMOCRIPTINA CABERGOLINA
Normalización de PRL
Microadenomas 80% 90%
Macroadenomas 70% 80 – 90%
Reducción Tamaño Turmoral
Macroadenomas 70% 80%

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Recomendaciones Generales:
• Preferir Uso de Cabergolina, a menos que se busque
Fertilidad en la mujer.
– Aunque si hay intolerancia a Bromocriptina, igual se
puede utilizar.
• Si no responden a Bromocriptina, 70% lo harán a
Cabergolina.
• Control PRL 4-6s tto Ajustar dosis.
– Si PRL Normal o Baja Mantener Dosis.
– Control a los 6m con PRL
• Compromiso Neuroftalmico
– Control al mes con PRL
– Campo Visual y RM

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Recomendaciones Generales:
• Solicitar Ecocardio si se usa >3mg/s
Cabergolina.
• Medir IGF-1 al momento Dg y anualmente en
todo paciente.

Mancini, T. 2008; Endocrinol Metab Clin N A 37: 67-99


Suspensión de Tto. Agonistas
Dopaminérgicos
• No hay indicación universal:
– Recaida postsuspensión es Muy Frecuente (Macro. y Bromocriptina)
• En caso de Microprolactinomas:
– Para suspender tto. Se debe haber completado
al menos 2 a con Cabergolina.
– Mantención de NormoPRL durante 1 a, dosis ≤0,5mg/s de
Cabergolina y Tu no detectable RM.
• Al suspender control a los 2m con PRL, luego criterio Médico
tte.
• Evaluar suspender tto. Postmenopausicas con Microp.
– O no iniciarlo.
• Si PRL >200ng/mL en control, reiniciar Terapia

Moltich ME, 2010, Nat. Rev Endocrinol;6:186-88


Suspensión de Tto. Agonistas
Dopaminérgicos
• Macroprolactinoma:
– Estudios demuestran suspensión de tto. Al
desaparecer Adenoma en RM Gran Riesgo
Recaida (80%)
– Por lo mismo, se debe mantener tto. En forma
permanente, con menor dosis que mantenga
niveles PRL adecuadas.

Moltich ME, 2010, Nat. Rev Endocrinol;6:186-88


Resistencia a A. Dopaminergicos.

• Resistencia Bioquímica: Falta de descenso


total o parcial de la PRL (<50%)
• Resistencia de Masa: No existe disminución
apropiada en tamaño Tumor (<50%)

Gillam MP et al. 2006, Endocr.Rev;27, 485-534


Resistencia a A. Dopaminergicos.
• Resistencia Bioquimica a Cabergolina es
Infrecuente.
– Dosis hasta de 3mg/s Respuesta 84%
– Dosis hasta de 6mg/s Respuesta 92%
– Dosis hasta de 9mg/s Respuesta 97%

• Mecanismo Resistencia:  Receptores D2 en


Adenoma.

Moltich ME, 2008, J. Clin. Endocrinol Metab ;93: 4643-45


Cirugía
• 1980
• La cirugía transesfenoidal Gold Estándar en
microprolactinomas y de la mayoría del
macroprolactinomas, es el tratamiento quirúrgico de
elección.
• Indicaciones:
– Intolerancia o Resistencia Todo Tto. Farmacológico.
– No hay respuesta Tumoral, o persistencia Síntomas Oftálmicos.
– Apoplejía Hipofisaria
– Elección del Paciente.
• Recurrencia 20 -30%

Casanueva FF,2006, Clin Endocrinol (Oxf). 65:265-73


Jane JA, 2004; Curr Opin Endocrinol Diabetes 14:264–270.
Radioterapia
• Dada la eficacia de Tto. médico y quirúrgico y alta
incidencia de sus efectos 2º, ésta no se considera
un tratamiento de 1ª línea
• Uso excepcional, generalmente complementaria a
la cirugía y al tto. farmacológico

Gillam MP et al. 2006, Endocr.Rev;27, 485-534


Endocrinol Nutr. 2013;60(6):308-319
Casanueva FF et al, Endocrinol Nutr. 2007;54(8):438.e1-e10
Prolactinoma

Dr. Daniel Agüero Velásquez


Residente Medicina Interna
Septiembre 2015

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