Docking molecular

y a ciegas de
atorvastatina
MEDINA ALBERTO URIEL

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Objetivos

Encontrar una molecula con un peso molecular mayor a 250

Generar un diseño por medio de programas computacionales para una mejor aprecaciacion
de la molecula

Trabajar con las interacciones de la molecula con sus sitios activos  

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(Q)SAR

Los modelos (Q)SAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) son modelos

matemáticos que permiten predecir las propiedades fisicoquímicas, toxicológicas y
ecotoxicológicas de compuestos químicos a través del estudio de sus estructuras
moleculares.
La agrupación de sustancias en función de sus similitudes estructurales (grupos funcionales
comunes, precursores o compuestos de degradación idénticos, etc.) permite realizar una
extrapolación (read-across) o análisis de tendencias para predecir una propiedad de una
sustancia utilizando los datos de otras sustancias similares.
¿Qué es un docking molecular?

El acoplamiento molecular (conocido como docking) es una técnica de

mecánica molecular ampliamente utilizada para predecir energías y
modos de enlace entre ligandos y proteínas, lo que proporciona
información de gran utilidad para el estudio de nuevos compuestos con
efectos terapéuticos..
 Marco teórico
atorvastatina

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Historia de la atorvastatina
Fue el científico Dr Endo el que evualuó 3800 muestras de hongos y encontró en uno de ellos, una actividad potente
inhibitoria del mevalonato,, el cual posteriormente se demostró que tenía una actividad inhibitoria de la HMGCoA
reductasa (ßhidroximetilglutaril coenzima A), por problemas en ratas este estudio se suspendió.
En 1972, logró aislar a partir de otro hongo, el Penicillium citrinum Pen-51, otro inhibidor de la síntesis de colesterol,
denominándolo compactin, que pasaría a ser la primera estatina de la historia.
Un obstáculo que tuvo que sortearse fue que el compactin no disminuía el colesterol sérico en ratas, perros ni monos,
afortunadamente se encontró que en gallinas si se producía este efecto.
En 1978 se inician las primeras pruebas clínicas del compactin y en 1980 la investigación fue paralizada, por el hallazgo
de linfoma en perros tratados con dosis altas de este compuesto (100 a 200mg/kg/dia por 2 años, es decir, cerca de 200
veces las dosis a administrar en humanos).
En 1987, la FDA aprueba la comercialización de lovastatina. La demora de 8 años desde su descubrimiento hasta su comercialización
fue porque inicialmente hubo ciertos indicios que lovastatina estaba asociado con cáncer en perros de experimentación, sin embargo,
esto no fue confirmado con ulteriores estudios.
Actualmente, se comercializan 7 estatinas, divididas en 2 grupos, el primer grupo son estatinas naturales o derivados de
hongos (lovastatin, simvastatin, pravastatin). El segundo grupo, con estatinas completamente sintéticas
Mecanismo de acción
● Inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa, enzima que limita la velocidad
de biosíntesis del colesterol, e inhibe la síntesis del colesterol en el hígado.
Síntesis de la atorvastatina

A partir de N-fenil-2-[l-fenil-2-(4-fluorofenil)-2-
oxo]etil-4-metil-3- oxo-pentanamida (II) y
(3R,5R)-7-amino-3,5-(O-isopropiliden)dihidroxi-
heptanoato de terc-butilo (III), haciéndolos
reaccionar a reflujo de tolueno en presencia de un
catalizador ácido, siguiendo una serie de etapas
de síntesis, aislamiento, hidrólisis, tras lo que se
procede a la purificación, aislamiento y secado
de la atorvastatina cruda amorfa obtenida, etapas
que se llevan a cabo en condiciones de reacción
muy suaves, implicando tiempos de reacción
muy cortos, temperaturas moderadas
Farmacodinamia

La atorvastatina es un inhibidor selectivo de la HMG-coa reductasa, que es la enzima que convierte la 3-hidoxi- 3-metil-
glutaril-coenzima a en mevalonato, un precursor de los esteroles, que incluye el colesterol. el colesterol y los triglicéridos
se incorporan en el hígado a las lipoproteínas de muy baja densidad (Vldl) y se liberan en el plasma para su distribución en
los tejidos periféricos. las lipoproteínas de baja densidad (ldl) se forman a partir de las Vldl y se catabolizan sobre todo a
partir del receptor con elevada afinidad por las ldl. la atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y
de lipoproteínas inhibiendo la HMG-co a reductasa en el hígado y aumentando en la superficie celular el número de
receptores hepáticos para las ldl, lo que genera un aumento de la absorción y el catabolismo de las ldl. atorvastatina reduce
notablemente la producción de ldl. es eficaz en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica que no responde a
la medicación hipolipemiante. en diversos estudios, atorvastatina ha demostrado reducir las concentraciones de colesterol
total en un 30-46%, de colesterol ldl en un 41-61% y de triglicéridos en un 14-33%. las reducciones del colesterol total,
cldl y apoproteína beta han demostrado reducir el riesgo de episodios cardiovasculares, así como la mortalidad
cardiovascular.
Farmacocinética
Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral. las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
1-2 h. el grado de absorción es proporcional a la dosis. la biodisponibilidad del fármaco en forma de comprimidos
recubiertos es del 95-99%, comparada con la de las soluciones orales. la biodisponibilidad absoluta es del 12%
aproximadamente y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG coa reductasa es de un 30%
aproximadamente. la baja disponibilidad sistémica es debida a un aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal
y/o a un metabolismo hepático de primer paso. atorvastatina se une en un 98% a las proteínas plasmáticas. Su metabolismo
se realiza a través del citocromo P450, de sus derivados orto y parahidroxilados y de distintos productos resultantes de la
betaoxidación. el 70% aproximadamente de la actividad inhibitoria de la HMG coa reductasa es atribuible a los metabolitos
activos. atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. el fármaco no
parece experimentar una significativa recirculación enterohepática. la vida media de eliminación plasmática es de 14 horas
aproximadamente. la vida media de la actividad inhibitoria es de 20-30 horas debido al efecto de los metabolitos activos.
en personas mayores, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son más elevadas que en
personas jóvenes. en mujeres, la cmax es un 20% mayor y el aBc, un 10% menor. los pacientes con enfermedad renal no se
ven afectados en las concentraciones plasmáticas. en pacientes con enfermedad hepática, las concentraciones plasmáticas
de atorvastatina y sus metabolitos activos aumentan notablemente.
RMN Carbono 13
Los carbonos 2,3,4,5,6,7,8,9, 10 se encuentran en campos
altos mientras que los carbonos 1,
11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,
30,31,32,33 se encuentran en campos bajos.
RMN Hidrogeno 1
● El hidrógeno 6 es cuatriplete
● Los hidrógenos 3 y 5 son quintuplete
● El hidrógenos 10 es un septuplete

● Los hidrógenos 1,20,26 y 27

son singulete
● Los hidrógenos 2, 8, 9,
11,12,13, 14, 15, 19, 21 y 25
son doblete
● Los hidrógenos 4, 7, 16,17,18,
22, 23 y 24 son triplete
Docking
molecular
Atorvastatina

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Carpeta para el docking
● Creación de la carpeta para el docking donde guardaremos todos los documentos para la
realización del docking, la cual se creara en el disco E:
● La carpeta se llamara docking
Carpeta para el docking
● Se copian los archivos de vina a nuestra carpeta llamada docking
Carpeta para el docking
Propiedades a partir de ChemDraw
Estructura de mínima energía calculada con
Chem3D Se guardo
con
formato .pdb
en la carpeta
docking

Fuerzas de
Van der Waals
 Se guardo con
formato .pdb en la
carpeta docking
como atorvastatina
 Se busco en Google
la pagina de
Descarga de proteína PubChem
Una vez adentro se
busca la molécula
Entramos en la
primera pagina
que salió

Bajamos y
buscamos el
apartado 16
Encontramos la
proteína y
entramos al
enlace
Se descarga en
formato .pdb
Se guarda en la
carpeta docking
 Se selecciona la

Selección de aminoácidos opción de “Ligand

interaction”

Se elimina la parte
de “Polymer” y
“Water”
Una vez selecciona
la molécula y
resaltada se buscan
las interacciones
que hay
 Se seleccionaron
los aminoácidos
que interactúan y se
colocaron en un
bloc de notas para
utilización
 En el programa
PMV se abre el
Proteína en Python receptor que
guardamos en la
carpeta docking
Le cambiamos el
color a la proteína
para visualizarla
mejor
Selección de hidrógenos polares
 Nuestra molécula
interacciona con los
hidrógenos polares
Eliminación de las cadenas que no necesitamos
 Como no se
pudo eliminar
solo las
deseleccionamos
del programa
 Se guarda en
formato .pdbqt en la
carpeta docking
 Se seleccionan
Selección de aminoácidos los aminoácidos
que interactúan
 Solo dejamos los
hidrógenos que
interactúan por lo
que desmarcamos
las casillas
 Se encajona los
hidrógenos y se
Encajonamiento guardan los
datos
 Se colocan las
coordenadas en
un bloc de notas
 Se abre el ligando
que guardamos
anteriormente como
archivo .pdb
Torsiones Se encontraron
13/32 torciones
Guardar proteína como .pdbqt Se guarda en la
carpeta docking
 Se colocan el
nombre de los

Bloc de notas archivos en ligando

y receptor
como .pdbqt Se guarda el archivo
de bloc de notas
como conf en el
formato .txt
Proteína con puntos de interés
Símbolos del sistema (cmd)
Se enlistan las 9 interacciones de mayor a menor donde la primera es de mayor afinidad de -
7.4 kcal/mol
 Se abre el archivo
Pymol de nuestra proteína
y el archivo de salida
con formato .pdbqt
Una vez cargado los
archivos le damos
en play y nos correrá
un video de como la
molécula
interacciona

Se puede reproducir
 Arrastraremos la
proteína en
formato .pdbqt al
Discovery Studio Discovery Studio así
como el calculo de
salida
 Video de la
interacción en
Discovery Studio
Diagrama 2D
Diagrama 2D en Discovery Studio
Análisis de resultado

● Como pudimos notar a lo largo del docking que realizamos sobre la

atorvastatina pudimos ver cómo es su estructura y sus posibles
reacciones con otras sustancias además de que gracias a su
estructura pudimos descubrir cómo se fabrica y que reacciones se
llevan a cabo para poder obtener esta molécula.
Docking a
ciegas
Atorvastatina

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 Buscamos la pagina
de CB-Dock en
CB-Dock internet y entramos
en la primera pagina
Una vez dentro
vamos al apartado
de Dock
 Una vez dentro
cargamos el ligando
y la proteína en
formato .pdb
Una vez cargados
los archivos le
damos en submit
Esperamos a que
cargue el 100
porciento Una vez cargado el
100 porciento nos
desplegara esta
tabla y le damos
doble click en la
primera fila
 Descargamos el
archivo y lo
guardamos en la
carpeta docking El archivo se guarda
en formato .zip por
lo que hay que
descomprimirlo

● Al igual que en vina nos da el tamaño de la grid box donde se hizo la

interacción
Análisis

● La pagina es un software que nos permite hacer un docking utilizando su

hardware lo cual nos permite conocer si una molécula tendrá interacción en
alguna zona de una proteína dando un efecto terapéutico.
● Tanto vina como CB-Dock son muy útiles para la creación de un docking
siendo vina el mas usado tradicionalmente.
● De acuerdo con los datos recabados vemos que los resultados de CB-Dock
son mayores en comparación a los que se obtuvieron con vina y esto se
puede deber a que en CB-Dock ocupo todas las interacciones con los
aminoácidos mientras que nosotros solo ocupamos 6 interacciones con
aminoácidos al hacer la grid box
Conclusiones

● Gracias a esta práctica descubrimos lo importante que es realizar los

docking moleculares para descifrar estructuras, enlaces y posibles
combinaciones de las moléculas como es la atorvastatina que es  una
estatina utilizada para disminuir los niveles de colesterol en sangre y 
prevenir de enfermedades cardiovasculares
Referencias

Galiano, A. (s. f.). ATORVASTATINA EN VADEMECUM. Atorvastatina. Recuperado 6

de abril de 2022, de https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a057.htm