INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

Unidad Profesional Interdisciplinaria de

Biotecnología

Diseño de Fármacos

Docking molecular

Omeprazol

Profesor: Vázquez Vera Oscar

Grupo: 4FV1

Alumna: Hernández González Geraldin Sinaí

Fecha de entrega: 16/10/19
INTRODUCCIÓN
Anteriormente, la búsqueda de nuevos compuestos con efectos terapéuticos implicaba la
síntesis a través de varias rutas de los supuestos compuestos con la propiedad buscada,
esfuerzos que pueden ser categorizados como exploraciones al azar y tardadas, en lugar
de orientaciones racionales. En los últimos años se han dado a conocer una serie de
grandes avances en los cálculos teóricos que han favorecido el uso de los estudios
computacionales para el análisis de moléculas de interés biológico; esto se ha convertido
en parte integral de la investigación industrial y académica dirigida al diseño y
descubrimiento de fármacos.
Las herramientas computacionales han evolucionado de tal forma que se han
transformado en tecnologías cada vez más importantes para la búsqueda de moléculas
candidatas a fármacos, entre estas herramientas se encuentra el docking que es el
método presentado en este proyecto.
El acoplamiento molecular o docking es un método de mecánica molecular que predice la
conformación preferida de una molécula, al estar unida a otra, con el fin de formar un
complejo estable. Esta técnica es ampliamente utilizada para predecir energías y modos
de enlace entre ligandos y proteínas, información de gran utilidad en el estudio de nuevos
compuestos con efectos terapéuticos ya que podemos predecir la actividad biológica de
compuestos a partir de la energía libre de la interacción del ligando y el receptor.
Ligando y Receptor
En este proyecto se eligió como ligando al omeprazol. El ligando es la pareja
complementaria que se enlaza al receptor. Por lo general son moléculas más pequeñas
que el receptor.
El omeprazol es un derivado bencilimidazólico sustituido, con alta potencia y selectividad
en su acción inhibitoria de la secreción ácida gástrica, tanto basal como estimulada, en
animales y en el hombre. Constituye el primer elemento de una serie de nuevos fármacos
antiulcerosos cuyo mecanismo único de actuación para reducir la secreción ácida es la
inhibición de la enzima hidrógeno/potasio adenosina trifosfatasa o (H+/K+)ATPasa gástrica
(enzima inhibitoria de la bomba de protones de las células parietales u oxínticas,
gástricas); su selectividad de acción se basa en que sólo actúa sobre la enzima de origen
gástrico. La actuación de la bomba de protones se produce en la fase final común de los
procesos secretores gástricos, de lo que se infiere que el omeprazol puede reducir la
acidez intragástrica, independientemente de la naturaleza del estímulo primario. La
inhibición de la acidez gástrica es un potente indicador de la utilidad terapéutica de los
fármacos antiulcerosos y, por tanto, se considera que el omeprazol es una herramienta
importante en el tratamiento de las úlceras pépticas. Es un polvo blanco o blanquecino,
cristalino que funde a 155°C con descomposición, posee carácter básico débil y es
libremente soluble en lípidos, etanol y metanol, ligeramente soluble en acetona e
isopropanol y muy poco soluble en agua. La estabilidad de la sustancia está en función del
pH: se degrada rápidamente en medio ácido, pero permanece prácticamente estable en
condiciones alcalinas.
Características farmacodinámicas y farmacocinéticas
La exposición del omeprazol al pH gástrico lo degrada en su mayor parte y le confiere una
biodisponibilidad escasa, por lo que se formula en gránulos sensibles al pH, capaces de
liberar la sustancia exclusivamente cuando los valores de éste sean superiores a 6.
Formulado así, la biodisponibilidad del omeprazol aumenta hasta el 50 %. En estas
condiciones se absorbe en el intestino y alcanza las células parietales del estómago a
través del torrente circulatorio. Las características de absorción son altamente
dependientes de las distintas formulaciones, por lo que su biodisponibilidad por vía oral
también variará entre los distintos preparados.
Interacciones
El omeprazol interacciona con el sistema del citocromo P-450 hepático e inhibe el
metabolismo de algunos fármacos tales como el isómero R de la warfarina, la fenitoína, el
diacepam, la antipirina y la aminopirina, pero no de otros medicamentos entre los que
cabe destacar propranolol, isómero S de warfarina y teofilina. Como la eliminación de
fenitoína y de warfarina se prolonga con la administración concomitante de omeprazol,
los pacientes que se encuentren en esta situación deben ser cuidadosamente
monitorizado.

El ligando elegido es la proteína 4KEW que tiene interacción con el omeprazol.

PROCEDIMIENTO

El primer paso es dibujar la molécula de nuestro ligando elegido en 2D en el programa

ChemDraw, en este caso el omeprazol.
Lo siguiente es llevar la molécula que teníamos en 2D en ChemDraw a Chem3D para poder
visualizar la estructura en 3D así podemos rotarla y observarla en diferentes ángulos.
Podemos copiar y pegar.

En este paso se va a minimizar la energía, con el comando MM2 Minimize que se

encuentra en la pestaña “Calculations”. Se desplegará una serie de cálculos en la parte
inferior de la pantalla, estos cálculos son la suma de radios de Van der Waals. Se le llama
radio de Van der Waals de un átomo a la distancia mínima a la cual podríamos colocar una
carga negativa, sin que la nube de electrones del átomo en cuestión la rechace.
A esta distancia, la fuerza de London es máxima. La distancia mínima entre dos átomos es
en realidad la suma de sus radios de Van der Waals.
El resultado de minimización fue de 20.8698 kcal/mol
Ahora es momento de guardar, es importante guardarlo con la extensión .pdb (Protein
Data Bank) ya que esta misma extensión la tiene la proteína con la que se va a trabajar de
esta forma puedan interaccionar.

Esta es la proteína con la que se va a trabajar ya que se encontró que tiene interacción con
el omeprazol.
El siguiente paso será con el programa Python Molecule Viewer, vamos a hacer click en el
icono de archivo que está en la parte superior izquierda y en “abrir” seleccionamos al
receptor que en este caso es nuestra proteína 4KEW previamente descargada con
extensión .pdb

Aquí podemos visualizar la proteína seleccionada en 3D y rotarla

Podemos cambiar el color para visualizar de mejor forma en los siguientes pasos.

Ahora en la pestaña “Select” se va a seleccionar la parte de la proteína con la que no se va

a trabajar para poder eliminarla en este caso la parte B y así poder trabajar con la parte de
la proteína con la que interactúa el ligando y están los aminoácidos de interés.
Nos vamos a la pestaña “Edit” y seleccionamos “Delete Selected Atoms” para eliminar la
parte B seleccionada en el paso anterior.

Y así nos quedamos con la parte A de la proteína y seleccionamos los hidrógenos polares
en la pestaña “Edit” -> “Hydrogens” -> “Add” -> “Polar only” ya que el omeprazol
interacciona con estos.
Hacemos click en AutoDock y ahora se nos muestra una barra en la parte superior color
naranja donde se encuentra la pestaña “Grid” damos click y seleccionamos
“Macromolecule” y nuestra proteína, esto para guardarla con la extensión .pbdqt y poder
a hacer el análisis siguiente.

Ahora podemos observar la proteína de esta forma. Desplegamos la pestaña “A” que se
encuentra en el lateral izquierdo y seleccionamos los aminoácidos que encontramos
interaccionan con el omeprazol, en este caso son Val26, Leu437 y Phe87.
Aminoácidos que interaccionan con el omeprazol.

Ahora en la fila 4kew resaltada con amarillo damos click en el ovalo rojo, esto para que
nos muestre únicamente la parte seleccionada de la proteína. Seguido de esto
continuamos con el encajonamiento, damos click en la pestaña “Grid” y seleccionamos
“Grid Box”, esta rejilla nos sirve porque es ubicada en el sitio de unión de la proteína
donde un átomo de sondeo se coloca en cada punta de la rejilla y se calcula la energía de
interacción entre el átomo y el objetivo almacenado al valor de la rejilla, esta rejilla de
energía se usa como una tabla de búsqueda durante la simulación del acoplamiento.

Ahora vamos a poner las coordenadas donde se va acoplar el omeprazol con la proteína y
no debemos dejar ninguna parte fuera para que no hayan errores, podemos controlar las
dimensiones x,y,z de la rejilla con las ruedas que se muestran en el cuadro superior
izquierdo.
Ahora es momento de añadir el ligando, hacemos click en la pestaña “Ligand” y
seleccionamos “Open”

Y buscamos nuestro ligando que en este caso es el fármaco omeprazol con la extensión
.pdb

Ahora en la misma pestaña “Ligand” seleccionamos “Choose Torsions” con esto vemos el
número de torsiones para que interaccione bien con los aminoácidos.
Ahora en la misma pestaña “Ligand” seleccionamos “Output” y guardamos con la
extensión .pdbqt

Como siguiente paso abrimos el bloc de notas y escribimos la siguiente información que
son el ligando, receptor y el archivo out con extensión .pdbqt y las coordenadas de la
rejilla donde se encajono la molécula y exhaustiveness que es el número de rotaciones
que arrojó la molécula y guardamos este bloc con extensión .txt
En el buscador vamos a ingresar el comando cdm cuando se muestre la pantalla
escribimos lo siguiente cd.. damos enter y lo repetimos una vez más después tendremos el
comando cd “Nombre de la carpeta” “Nombre del programa” -- config “Nombre de
bloc.txt” – log log.txt y damos enter y como podemos ver en la pantalla nos da los
resultados de los cálculos de energía en el modo 1 siendo la afinidad -6.9 kcal/mol y es la
mejor afinidad que tiene el fármaco de las 9 interacciones calculadas.