CARCINOGÉ

NESIS
ZULLY ACEVEDO MEZA*

Estudiante de posgrado en Patología

Segundo nivel.
Universidad de Cartagena.
20 de sde 2017
 CARCINOGÉNESIS
• Proceso de múltiples pasos a nivel fenotípico y genotípico, que
se debe a la acumulación de múltiples mutaciones.

• Cáncer:
• Crecimiento patológico.
• Autónomo e irreversible.
• Enfermedad genética, adquirida: caracterizada por la
acumulación de mutaciones en el ácido nucleico de la célula
tumoral.

Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
 CARCINOGÉNESIS PREMISAS

• La base de la carcinogénesis es el daño genético (mutación) no

mortal.

• Ambientales: virus (hepatitis, HPV), toxinas químicas, radiación,

etc.

• El tumor produce una expansión clonal de una única célula

precursora que ha sufrido el daño genético.

Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
 CARCINOGÉNESIS
Múltiples mutaciones que se acumulan de forma independiente en diferentes
células, generando así SUBCLONES con distintas características.

Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
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• Aunque la mayoría de los tumores malignos tienen un origen
monoclonal, cuando se manifiestan clínicamente, sus células son
extremadamente HETEROGÉNEAS

• La evolución y la selección genéticas pueden explicar las 2

propiedades más nocivas de los cánceres:
a) Ser más agresivos
b) Responder peor al tratamiento con el paso del tiempo.

Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
 CARCINOGÉNESIS
• Son 4 tipos de genes las dianas donde se va a producir el daño
genético:
• Protooncogenes promotores del crecimiento (un solo alelo
dañado).
• Genes supresores del crecimiento tumoral (2 alelos dañados).
• Genes que regulan la apoptosis.
• Genes que reparan el ADN.

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.

 CARCINOGÉNESIS
Mutaciones puntuales

Modificaciones en el cariotipo de los tumores

• Translocaciones equilibradas
• Delecciones
• Amplificaciones génicas
• Aneuploidía

Micro-ARN

Modificaciones epigénicas

Kumar V, Abbas A, Aster J. Robbins Patología Humana. 9a ed. Barcelona: : Editorial Elsevier Saunders; 2013
CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Cell 144, March 4, 2011

 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Daño tisular

Proto-oncogen

Gen que promueve la proliferación

celular en condiciones fisiológicas.

Condición normal

1) AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Virus Químicos
Daño tisular
Radiación Defectos genéticos

Oncogen
Mutación
Gen que promueve la proliferación
celular cuando NO se necesita.

No se necesita división celular posterior

Aunque no haya una señal
Seguirá creciendo

1) AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Proto-oncogen

4) Factor de
3) Transductor transcripción
2) Factor de 5) Ciclina
crecimiento
6) Kinasa dependiente
1) Receptor del
de ciclina (CDK)
Factor de crecimiento
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación fisiológica
MYC

RAS
GTP

ABL Rb

E2F
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
1) Factor de crecimiento MYC
de unión permanente

RAS
GTP

ABL Rb

E2F
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
2) Sobreexpresión del MYC
factor de crecimiento

RAS
GTP

ABL Rb

E2F
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
3) Activación sin factor MYC
de crecimiento

RAS
GTP

ABL Rb

E2F
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
4) Aumento de receptores MYC

RAS
GTP

ABL Rb

E2F
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
MYC
5) GTPasa mutación

RAS
GTP
GTPasa

ABL Rb

E2F
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Situación patológica
MYC

RAS
GTP
5) Mutación ABL GTPasa

ABL Rb

E2F
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Tipo de mutación - Mutación puntual

- Amplificación del gen
- Translocación

Expresión genética del daño - Autosómica dominante (1 alelo)

1) AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO

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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
C-myc
(Linfoma de Burkitt)

MYC L-myc
(Cáncer de pulmón)

N-myc
(Neuroblastoma)

Carcinoma RAS Más común

de colon GTP

ABL LMC Rb

E2F
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Factores de crecimiento
CATEGORÍA PROTO-ONCOGENES MODO DE ACTIVACIÓN TUMOR ASOCIADO

PDGF-beta chain SIS Sobreexpresión Astrocitoma

Osteosarcoma
Factores de crecimiento HST-1 Sobreexpresión Cáncer de estómago
fibroblástico INT-2 Amplificación Cáncer de vejiga
Cáncer de mama
Melanoma

TGF-alfa TGF-alfa Sobreexpresión Astrocitomas

Carcinoma hepatocelular

HGF HGF Sobreexpresión Cáncer de tiroides

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.

 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Receptores de factores de crecimiento
CATEGORÍA PROTO-ONCOGÉN MODO DE ACTIVACIÓN TUMOR ASOCIADO

EGF-receptor family ERB-B1 (ECFR) Sobreexpresión Carcinoma escamocelular

ERB-B2 Amplificación del pulmón
Gliomas
Cáncer de mama y de ovario

CSF-1 receptor FMS Mutación puntual Leucemia

Receptor de factor RET Mutación puntual Múltiples neoplasias
neurotrófico endocrinas.
Carcinoma de tiroides

PDGF receptor PDGF-R Sobreexpresión Gliomas

Receptor de factor de KIT Mutación puntual. GIST
células madre Varios tumores de tejidos
blandos

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 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Proteínas involucradas en la transducción de señales

CATEGORÍA PROTO-ONCOGÉN MODO DE ACTIVACIÓN TUMOR ASOCIADO

GTP-binding K-RAS Mutación puntual Tumores de colon, pulmón y

páncreas
H-RAS Tumores renales y de vejiga.
Melanomas y
N-RAS hematológicos malignos

Nonreceptor tyrosine ABL Translocación LMC

kinasa LLA
RAS signal transduction BRAF Mutación puntual Melanomas

WNT signal transduction Beta-catenina Mutación puntual Carcinoma hepatocelular,

Sobreexpresión Hepatoblastoma

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 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Proteínas reguladoras del núcleo

CATEGORÍA PROTO-ONCOGÉN MODO DE ACTIVACIÓN TUMOR ASOCIADO

Activadores C-MYC Translocación Linfoma Burkitt

transcripcionales N-MYC Amplificación Neuroblastoma,
L-MYC Amplificación carcinoma de pulmón
de células pequeñas

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 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Virus Químicos
Daño tisular
Radiación Defectos genéticos

Genes supresores de tumor.

Mutación
Inhiben la proliferación celular.

Los más comunes:

- Genes APC
- Gen P53
- Gen/proteina del Rb
Continúa proliferación celular

2) INHIBICIÓN A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

MYC

CDK
RAS
Beta-catenina

-
Rb
P53
Gen APC Rb E2F
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

2) INHIBICIÓN A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Tipo de mutación Pérdida de su función:

- Puntual
- Pérdida (intersticial, cromosomal)
Expresión genética del daño - Autosómica recesivo (2 alelos)

2) INHIBICIÓN A LAS SEÑALES INHIBIDORAS DE CRECIMIENTO

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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Genes supresores
TUMORES ASOCIADOS A TUMORES ASOCIADOS A
LOCALIZACIÓN GEN FUNCIÓN
MUTACIONES SOMÁTICAS MUTACIONES HEREDADAS
Superficie celular TFG-beta/receptor Inhibición de crecimiento. Carcinoma de colon Desconocido
Carcinoma de estómago Cáncer gástrico familiar

Membrana plasmática NF-1 Inhibición de la señal de Neuroblastomas Neurofibromatosis tipo 1 y

transducción del RAS y del sarcomas
inhibidor del p21

Citoesqueleto NF-2 Estabilidad del citoesqueleto Schwanomas y meningiomas Neurofibromatosis tipo 2,

Schwanoma acústico y
meningiomas

Citosol APC/beta-catenina Inhibición de la transducción Carcinoma de estómago, colon, Poliposis adenomatosa

de señal páncreas, melanoma. familiar, cáncer de colon.

Núcleo RB Regulación del ciclo celular Retinoblastoma, osteosarcoma, Retinoblastoma,

carcinomas de mama, colon, Osteosarcoma.
pulmón.

p53 Regulación del ciclo celular y Mayoría de los cáncer Síndrome de Li-Fraumani,
apoptosis en respuesta a múltiples carcinomas y
daño del ADN sarcomas.

WT-1 p16 Transcripción nuclear, Tumor de Wilms, cáncer de mama Melanoma maligno
regulación del ciclo y esofágico. Tumor de Wilms
inhibiendo la CDK
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Virus Químicos
Daño tisular
Radiación Defectos genéticos

Genes reparadores del ADN.

Mutación

Sistema Sistema Sistema de

de reparo escisión de Recombinación
nucleótidos homóloga

3) ALTERACIÓN EN EL MECANISMO DE REPARACIÓN DEL ADN

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER
Virus Químicos
Daño tisular
Radiación Defectos genéticos

Genes reparadores del ADN.

Mutación

Sistema Sistema Sistema de

de reparo escisión de Recombinación
nucleótidos homóloga

3) ALTERACIÓN EN EL MECANISMO DE REPARACIÓN DEL ADN

CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

Proaptotótico

Anti apoptótico

4) EVASIÓN DE LA APOPTOSIS
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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

5) Capacidad de replicación ilimitada

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 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

6) Angiogénesis

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.

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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

6) Angiogénesis
VHL (proteína
de Von Hippel-Lindau)
+

Los factores angiogénicos asociados con el tumor,

están producidos por células tumorales o pueden
derivarse de células inflamatorias que infiltran los
tumores.

Los conocidos VEGF y el factor de crecimiento

fibroblástico (FGF)

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.

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CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

7) Invasión y metástasis

Inactivación
Cadherina E

Secreción de enzimas
proteolíticas
 CARCINOGÉNESIS
CARACTERÍSTICAS DEL CÁNCER

7) Invasión y metástasis

KUMAR, ABBAS, FAUSTO, MITCHELL. Patología humana Robbins. 8ª edición.

GRACIAS