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Revista latinoamericana
Artículo de revisión
RESUMEN
Los procesos patológicos que afectan la glándula mamaria son muy variados, lo que convierte su diagnóstico en un reto para el patólo-
go. El advenimiento de la inmunohistoquímica ha facilitado en gran medida la realización de diagnósticos certeros. El presente artículo
revisa los marcadores inmunohistoquímicos que se utilizan con mayor frecuencia en el diagnóstico de las enfermedades de la glándula
mamaria desde una perspectiva diagnóstica, pronóstica y predictiva. Entre las principales aplicaciones de esta técnica se encuentran:
lesiones proliferativas epiteliales, lesiones papilares, carcinoma in situ ductal vs lobulillar, lesiones esclerosantes y carcinoma in situ vs
carcinoma invasor.
Palabras clave: glándula mamaria, inmunohistoquímica.
ABSTRACT
Pathological processes affecting mammary gland are very varied, which makes its diagnosis a challenge for pathologist. Immunohis-
tochemistry advent has greatly facilitated to do accurate diagnoses. This paper review the immunohistochemical markers most frequently
used in the diagnosis of mammary gland diseases from a diagnostic, prognostic and predictive point of view. The main applications of
this technique are: epithelial proliferative lesions, papillary lesions, ductal vs lobulillar in situ carcinoma, sclerosing lesions and in situ vs
invasive carcinoma.
Key words: mammary gland, immunohistochemistry.
L
os procesos patológicos que afectan la glándula marcadores han permitido resolver problemas diagnós-
mamaria son muy variados, lo que convierte ticos específicos.
su diagnóstico en un reto para el patólogo. El Debido a la gran aceptación de la inmunohistoquí-
advenimiento de la inmunohistoquímica ha mica como herramienta diagnóstica, es imprescindible
facilitado en gran medida la realización de diagnósticos que los patólogos amplíen su conocimiento sobre la
certeros. Los avances en los métodos y procesos inmu- técnica, los anticuerpos y sus aplicaciones, así como la
nohistoquímicos, así como la introducción de nuevos interpretación de los mismos. Hay que recordar que la
inmunohistoquímica es esencialmente una herramien-
* Servicio de anatomía patológica y citopatología del Hospital ta diagnóstica, y que los resultados que arroja deben
Universitario Dr. José Eleuterio González, UANL. correlacionarse con la morfología y la arquitectura de
Correspondencia: Dra. Natalia Vilches Cisneros. Av. Francisco I la lesión.
Madero s/n esq. con Gonzalitos, colonia Mitras Centro, Monterrey El objetivo de este artículo es revisar los marcadores in-
NL, CP 64460.
Recibido: junio, 2010. Aceptado: agosto, 2010.
munohistoquímicos que se utilizan con mayor frecuencia en
el diagnóstico de las enfermedades de la glándula mamaria
Este artículo debe citarse como: Vilches-Cisneros N, Barboza- desde una perspectiva diagnóstica, pronóstica y predictiva.
Quintana O, Garza-Guajardo R, Ancer-Rodríguez J, Flores-
Gutiérrez JP. Aplicaciones prácticas de la inmunohistoquímica Entre las principales aplicaciones de esta técnica se encuen-
en la patología de la glándula mamaria. Patología Rev Latinoam tran: lesiones proliferativas epiteliales, lesiones papilares,
2010;48(3):194-203.
carcinoma in situ ductal vs lobulillar, lesiones esclerosantes
y carcinoma in situ vs carcinoma invasor.
mioepiteliales, por lo cual se deben incluir marcadores con carcinoma ductal in situ en el mismo papiloma. Asimismo,
alta especificidad en su localización. Los marcadores más cuando se trata de un carcinoma in situ papilar o de un
utilizados para este propósito son p63, actina de músculo carcinoma intraquístico, estos marcadores están ausentes
liso, calponina, miosina de cadenas pesadas y CD10. Con o marcadamente disminuidos en las papilas; cuando no se
excepción del p63, los demás marcadores expresan tinción observan en el contorno del papiloma se debe sospechar un
citoplasmática, de membrana (o ambas) y pueden mani- carcinoma papilar invasor6 (Figura 2). Se pueden utilizar
festarse de manera variable en células epiteliales, células citoqueratinas de alto peso molecular como la CK 5/6, la
miofibroblásticas, vasos sanguíneos y células estromales, CK 14 y la CK 34 beta (coctel de CK 1, 5, 10 y 14); sin
que también forman parte de las lesiones papilares, por embargo, también pueden mostrar tinción variable en las
lo que hay que analizar minuciosamente la interpretación células epiteliales; de igual forma, su expresión es marca-
de dichos marcadores.5 El panel ideal para estudiar las da en los papilomas, y se ve disminuida o ausente en los
lesiones papilares debe incluir un marcador nuclear y dos carcinomas papilares in situ y en los carcinomas papilares.
citoplasmáticos. En las lesiones papilares benignas (papi- Otros autores han descrito el uso de receptores de estróge-
lomas), los marcadores deben expresarse continuamente no para distinguir el carcinoma in situ de los papilomas,
en la totalidad de las papilas, así como en el contorno ya que en los primeros la expresión es fuerte y difusa y
externo del papiloma (Figura 2). Estos marcadores se en los papilomas es débil y focal.7 El panel recomendado
ven ausentes o disminuidos en su expresión en las áreas para reducir la variabilidad interobservador e incremen-
en donde coexisten focos de hiperplasia ductal atípica o tar la precisión diagnóstica es p63, CK 5/6 y calponina
(Cuadro 2).8,9 El p63 ha demostrado ser superior al resto
de los marcadores por su sensibilidad y especificidad, dado
que no muestra reacción cruzada con otros componentes
celulares en las lesiones papilares.10
CARCINOMA IN SITU
de la capa de células mioepiteliales. Por tanto, la forma esclerosantes muestran diferencias genotípicas de las cé-
de comprobar la invasión es demostrando que la capa de lulas mioepiteliales que cubren a los conductos mamarios
células epiteliales se encuentra ausente o es discontinua normales; de igual forma, estas células revelan una dis-
e invade el estroma. minución en la intensidad de tinción o falta de expresión
La primera manera de corroborar la invasión por medio con marcadores mioepiteliales. En particular, la miosina
de inmunohistoquímica fue con laminina y colágena IV, de cadenas pesadas, la CD10, el p63 y la calponina mi-
con sus limitaciones por problemas de interpretación. Años nimizan la intensidad de la expresión en 21, 15, 9 y 6%,
después se incorporaron los anticuerpos para las células respectivamente.22
mioepiteliales.15 El panel más recomendado por los expertos para la
En la actualidad, se cuenta con diversos anticuerpos valoración de células mioepiteliales es p63, miosina de
que marcan a las células mioepiteliales, entre ellos están: cadenas pesadas y calponina (Figura 4).
p63, miosina de cadenas pesadas, calponina, actina de
músculo liso, CD10, CK 34 beta, CK 5, CK 5/6 y CK
17.
Cada uno de estos anticuerpos tiene diferente sensibili-
dad y especificidad, así como ventajas y desventajas.
El p63 es uno los anticuerpos más utilizados por ser
un marcador con gran sensibilidad y especificidad. Su
patrón de inmunotinción es nuclear y discontinuo en los
conductos mamarios normales, y son nulas las reacciones
cruzadas con otras células del tejido mamario. Las desven-
tajas son limitadas y están en relación con su expresión en
carcinomas o lesiones de células mioepiteliales y lesiones
con diferenciación escamosa, motivo por el cual hay que
correlacionar la morfología de la lesión con dicho marca-
dor. La ventaja más importante es que no marca los vasos
ni las células miofibroblásticas.16-18 La calponina, la actina
de músculo liso y la miosina de cadenas pesadas son mar-
cadores sumamente sensibles; sin embargo, tiñen los vasos
y las células miofibroblásticas, lo cual puede interferir en
la interpretación, sobre todo cuando éstos quedan en la
periferia del carcinoma invasor. De los tres marcadores,
la miosina de cadenas pesadas es la que muestra menos
reactividad para vasos y células miofibroblásticas.19,20 Figura 4. A. Calponina en un carcinoma ductal in situ. B. CK 5 en
glándulas sospechosas de carcinoma tubular. C. p63 en carcinoma
Las citoqueratinas de alto peso molecular también se in situ; se aprecia que existen áreas discontinuas. D. CD10 en una
han utilizado como marcadores de células mioepiteliales, cicatriz radial. E. p63 en área sospechosa de carcinoma tubular.
con la desventaja de que son menos sensibles a los mar- F. Miosina de cadenas pesadas en carcinoma tubular; se nota la
fuerte tinción en los vasos (flecha).
cadores mencionados, y también tiñen frecuentemente las
células epiteliales, lo cual les confiere una baja especifici-
dad. La citoqueratina de alto peso molecular más sensible INMUNOFENOTIPO DE VARIEDADES ESPECIALES DE
es la CK 5.21 CARCINOMAS
Los demás marcadores, como CD10, CK 17 y otros,
como S-100, no se describen por la baja sensibilidad y su Carcinoma lobulillar invasor
dificultad para interpretarlos. La importancia de diferenciar este carcinoma del ductal
Hilson y col. declararon que las células mioepiteliales invasor radica en que cada uno exhibe un patrón clínico
que revisten a los carcinomas in situ y a algunas lesiones y pronóstico particular. El carcinoma lobulillar infiltrante
con frecuencia es más extenso de lo que muestran los Bhargava y col. demostraron que la CK 5 es más sensible
estudios de imagen (mastografía); tiende a ser multicén- (97%) para identificar a los carcinomas basaloides que
trico y bilateral; las metástasis ocurren en el peritoneo, la CK 5/6 (59%).28 El mismo inmunofenotipo basal se
los huesos, la médula ósea, el tubo gastrointestinal y los ha observado en carcinoma in situ de tipo basaloide.29,30
órganos genitales.23 Existen otros subtipos histológicos que pueden dar mar-
Los marcadores que ayudan a hacer el diagnóstico dife- cadores “basales” positivos, como el carcinoma medular,
rencial son: E-cadherina y p120 catenina. La E-cadherina el carcinoma medular atípico, el carcinoma metaplásico y
es una glucoproteína de transmembrana con función en la el carcinoma mioepitelial, entre otros, motivo por el cual
adhesión celular. Su patrón de expresión en los carcinomas se debe hacer correlación con los criterios morfológicos
ductales infiltrantes es de membrana. En los lobulillares, para su adecuada clasificación.31
esta proteína no se expresa debido una mutación somática
del gen E-cadherina.24 Carcinoma micropapilar
La p120 catenina es una proteína relacionada con El carcinoma micropapilar es un subtipo especial que
la E-cadherina, con la cual forma parte del complejo forma pseudopapilas sin tallo fibrovascular y que infiltra
cadherina-catenina a nivel citoplasmático. Este complejo el estroma, dejando espacios alrededor de estas pseudo-
es indispensable para establecer las uniones intercelulares. papilas. Algunos carcinomas con patrón de crecimiento
De esta manera, cuando la E-cadherina está mutada se no específico que muestran retracción del estroma pueden
incrementa la proteína p120 citoplasmática. En los car- simular dicha neoplasia. La importancia de identificar el
cinomas ductales infiltrantes, la p120 catenina se expresa carcinoma micropapilar yace en la gran afinidad que tiene
con patrón de membrana y en los lobulillares infiltrantes para invadir los vasos linfáticos, en especial la piel y la
su expresión es exclusiva e intensamente citoplasmática.25
Esta misma expresión se observa en los carcinomas lobu-
lillares in situ y en las hiperplasias lobulillares atípicas.
pared del tórax. La incidencia de metástasis a los ganglios calidad de la fijación del tejido, y definen los puntos de
linfáticos es, incluso, de 95%.32 El antígeno de membrana corte. Con base en estudios clínicos y en la respuesta al
epitelial (EMA) y el MUC1, con sus patrones de expre- tratamiento, consideran positivo en ambos marcadores a
sión característicos en el carcinoma micropapilar, ayudan todo tumor que muestre más de 1% de expresión nuclear
a establecer el tipo histológico. En estos carcinomas, el en cualquier intensidad. El reporte de RE-RP debe incluir
EMA y MUC1 adquieren un patrón de tinción en la peri- siempre el porcentaje de expresión y la intensidad de la
feria de las papilas, mientras que en los carcinomas que tinción (débil, moderada, fuerte). La mayor parte de los
lo simulan, el patrón de expresión del antígeno es luminal carcinomas positivos a los receptores de estrógeno son
o citoplasmático y el del MUC1 es citoplasmático o de tumores de grado nuclear bajo, lo cual es de suma impor-
membrana completa.33-35 tancia, ya que la pérdida de esta correlación puede ser un
signo de alerta cuando se obtienen resultados negativos.
ENFERMEDAD DE PAGET Un problema significativo en la prueba de receptores
de estrógeno son los resultados falsos negativos que se
La enfermedad de Paget se define como la afectación de dan aproximadamente en 20% de los casos (en Estados
la epidermis del pezón por células de un carcinoma subad- Unidos); esto se debe a fallas en la fase preanalítica,
yacente. En 20% de los casos no es posible detectar un la mayor parte de las veces por una fijación subóptima
carcinoma asociado, por lo que es importante hacer diag- del espécimen (periodo de fijación menor a seis horas),
nóstico diferencial con otras neoplasias como melanoma y aunque en algunas ocasiones intervienen factores de la
carcinoma escamoso in situ (enfermedad de Bowen). fase analítica en las fallas en el protocolo de la técnica.40
El marcador aislado más útil es la CK 7, además de Actualmente, los receptores de estrógeno y de proges-
expresar HER2/neu (80 a 90% de los casos); otros marca- terona permiten decidir conductas terapéuticas y sirven
dores positivos son el antígeno carcinoembrionario (ACE), como factor pronóstico de recurrencia.41 En biopsias
el antígeno de membrana epitelial y GCDFP-15. pequeñas y biopsias con aguja gruesa (tru-cut) o con
Los marcadores que se usan para demostrar un melano- aguja fina es importante considerar que puede existir
ma son: S-100, melan A, HMB45 y negativo para CK 7. En heterogeneidad tumoral, definida como las diferencias
la enfermedad de Bowen, el inmunofenotipo es CK 5 o CK regionales en la expresión fenotípica dentro del mismo
5/6 y p63 positivos y CK 7 negativo.36-38 Se deberá elegir tumor, además de que los resultados de los marcadores de
un panel de anticuerpos según cada caso, dependiendo de inmunohistoquímica pueden ser diferentes en la biopsia
la información clínica. y en la resección.42
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