Fisiopatología de La Gota - UpToDate

18/2/2019 Pathophysiology of gout - UpToDate
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Fisiopatología de la gota.
Autores: Michael A Becker, MD, Tony Merriman, PhD
Section Editor: Nicola Dalbeth, MBChB, MD, FRACP
Deputy Editor: Paul L Romain, MD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión
por pares .
Revisión de literatura vigente hasta: enero 2019. | Este tema se actualizó por última vez el 21 de enero de
2019.
INTRODUCCIÓN La
gota se refiere a la enfermedad que se produce en respuesta a la presencia de cristales de urato

monosódico (MSU) en las articulaciones, los huesos y los tejidos blandos. Puede provocar una
artritis aguda (un brote de gota), artritis crónica (artritis gotosa crónica) o tofos (gota tofácea).
La hiperuricemia (típicamente definida como una concentración sérica de urato> 6.8 mg / dL) es un
factor patogénico necesario y común en el desarrollo de la gota, pero no es suficiente para explicar
la expresión clínica de los brotes de gota autolimitados, la artritis gotosa crónica o la gota tofácea [ 1
]. Estas manifestaciones clínicas también requieren la formación de cristales de MSU y la deposición
en tejidos y respuestas inflamatorias agudas y / o crónicas a la presencia de dichos cristales.
Los mecanismos fisiopatológicos de la deposición de cristales de MSU, la inflamación aguda

inducida por cristales y las lesiones crónicas destructivas de articulaciones y huesos asociadas con
colecciones de cristales de MSU (tofos) se revisarán aquí. Las características clínicas, el diagnóstico
y el tratamiento de los brotes de gota; la prevención de los brotes de gota recurrentes; hiperuricemia
asintomática; y enfermedades renales asociadas se discuten en otro lugar. (Ver "manifestaciones
clínicas y diagnóstico de gota" y "Tratamiento de ataques de gota" y "farmacológica urato
tratamiento de reducción y tratamiento de tofos en pacientes con gota" y "hiperuricemia
asintomática" y "litiasis renal de ácido úrico" y "
MECANISMOS PATÓFICOS
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Una serie de procesos complejos de interacción son responsables de la fisiopatología de la gota.

Éstos incluyen:
● Factores metabólicos, genéticos y otros que resultan en hiperuricemia (vea 'Hiperuricemia y

gota' a continuación)
● Características fisiológicas, metabólicas y otras responsables de la formación de cristales

(consulte 'Hiperuricemia y gota' a continuación y 'Cristales' a continuación)
● Procesos inmunes inflamatorios e innatos celulares y solubles y características de los cristales

de urato monosódico (MSU) que promueven la respuesta inflamatoria aguda a los cristales de
MSU (consulte "Inflamación aguda" más abajo y "Iniciación de la inflamación inducida por
cristales MSU aguda" más adelante y "Amplificación de la inflamación inducida por cristales de
MSU aguda "a continuación)
● Mecanismos inmunes y otros factores que median la resolución de la inflamación aguda

(consulte la sección "Resolución de la inflamación inducida por cristales de MSU aguda" a
continuación)
● Procesos inflamatorios crónicos y los efectos de los cristales y las células inmunitarias en los
osteoclastos, osteoblastos y condrocitos que contribuyen a la formación de tofos y a la erosión
ósea, el desgaste del cartílago y la lesión articular (consulte "El tifus" más abajo y "Daño
articular en la gota" ' abajo)
HIPERURICEMIA Y GOTA
La hiperuricemia es un factor predisponente necesario para la gota, pero la mayoría de las personas
con hiperuricemia nunca desarrollan gota [ 2-4 ]. Las diferencias individuales en la formación de
cristales de urato monosódico (MSU, por sus siglas en inglés) [ 5 ] y / o en las respuestas
inflamatorias a esos cristales, juegan un papel en si una persona con hiperuricemia desarrollará gota
[ 6 ]. Los factores de riesgo múltiples están asociados con el desarrollo de hiperuricemia [ 7 ], que
puede ser causada por un deterioro de la excreción renal y intestinal de urato y la sobreproducción
de urato [ 8,9 ]. Las causas de la hiperuricemia y los mecanismos normales de manejo del urato se
discuten en detalle por separado. (Ver"Hiperuricemia asintomática" y "Balance de urato" .
Una relación causal entre la hiperuricemia, la deposición de urato monosódico (MSU) los cristales, y
la gota fue propuesto por Garrod a mediados de los 19 º siglo [ 10 ]. Freudweiler estableció en 1899
que la inyección de material tofáceo causaba inflamación, lo que respaldaba aún más la validez del
concepto de gota como una enfermedad de deposición de cristales de MSU [ 11 ]. Los cristales de
MSU se identificaron en el líquido sinovial de pacientes con un brote de gota utilizando microscopía
polarizada compensada en 1961 [ 12 ], que fue seguida poco después por la observación de que la
inyección de cristales de MSU en las articulaciones normales produjo una artritis inflamatoria aguda [
13 ].
Los factores de riesgo asociados con el desarrollo de la gota parecen mediar sus efectos, al menos
en parte, a través de la promoción de la saturación de los niveles de urato en el líquido extracelular,
un estado bioquímico confirmado mediante la medición del suero o del urato en plasma. Tanto los
factores de riesgo no modificables como los modificables han sido reconocidos. Los factores de
riesgo no modificables incluyen el género masculino, la edad avanzada y el origen étnico (por
ejemplo, los isleños del Pacífico). Se han establecido asociaciones de al menos 28 loci genéticos
con hiperuricemia mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS) [ 14 ]; Los
análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en estos loci han identificado alelos
polimórficos que también alteran el riesgo de gota [ 15]. Los factores de riesgo modificables incluyen
obesidad, bebidas que contienen alcohol (especialmente cerveza y bebidas alcohólicas destiladas),
refrescos y jugos de frutas con alto contenido de fructosa o sacarosa, hipertensión, uso de diuréticos
con tiazidas o asas, enfermedad renal crónica, posmenopáusicas y estado del receptor de
trasplantes de órganos y uso de ciertos medicamentos (p. ej., ciclosporina A o aspirina en dosis
bajas , aunque las dosis de aspirina cardioprotectora de solo 81 a 325 mg / día no justifican la
interrupción).
La toxicidad del plomo se ha asociado con la gota desde la década de 1700, pero el mecanismo ha
sido un tema de debate [ 16 ]. Algunas pruebas han sugerido que los niveles de plomo en la sangre
considerados generalmente dentro de un rango aceptable pueden asociarse con una mayor
prevalencia de gota [ 17 ]. Estos hallazgos necesitan confirmación y se desconoce si las
intervenciones para reducir los niveles de plomo reducirán el riesgo. El consumo de café y el
consumo de cigarrillos están asociados con un riesgo reducido de gota [ 18 ].
Las exposiciones dietéticas son importantes para desencadenar la gota en presencia de deposición
de cristales de MSU [ 19,20 ]. Sin embargo, existe poca evidencia de un papel causal significativo
de la dieta general en la hiperuricemia [ 21 ], lo que sugiere que las exposiciones a la dieta
asociadas con la gota desempeñan un papel en la progresión de la hiperuricemia a la gota, por
ejemplo, como factores desencadenantes específicos de los brotes de gota. (Consulte "Balance de
uratos", sección "Hiperuricemia" e "Hiperuricemia asintomática", sección "Epidemiología" y
"Tratamiento farmacológico para disminuir el urato y tratamiento de tofos en pacientes con gota",
sección "Reducción de riesgos" .)
La importancia de una mayor capacidad de formación de cristales en pacientes con gota, aunque no
se explica, está respaldada por la observación de que los cristales de MSU se encuentran con
frecuencia en el líquido sinovial de articulaciones no inflamadas de pacientes con gota [ 22 ], pero se
encuentran con menos frecuencia en aproximadamente uno - la tercera parte de las personas, en
fluidos sinoviales de individuos con hiperuricemia no gotosa [ 23,24 ]. No se sabe si la presencia de
cristales en este último caso indica un mayor riesgo de desarrollo posterior de gota clínica [ 25 ]. Los
niveles más altos de urato en la sangre están claramente asociados con un mayor riesgo de
desarrollar gota [ 1,3,4], pero no necesariamente la gota más severa. La obesidad y el consumo de
etanol aumentan aún más el riesgo de gota en cualquier nivel dado de hiperuricemia [ 26 ]. Entre las
personas con un historial establecido de gota, el consumo de alcohol o el uso intermitente de
diuréticos parecen aumentar de forma aguda el riesgo de un brote de gota [ 19,27 ].
Varias características clínicas de la gota aún no se comprenden del todo, pero pueden relacionarse
en parte con la concentración de urato y la solubilidad de la MSU; estas características incluyen la
predilección de la gota para la primera articulación metatarsofalángica (MTP); la precipitación de
brotes de gota por traumatismo, cirugía o el inicio del tratamiento de reducción del urato [ 28-31 ]; y
la resolución espontánea de las erupciones (ver "Resolución de la inflamación aguda inducida por el
cristal de la MSU" a continuación). Las explicaciones plausibles, aunque no probadas, de la
participación frecuente de la primera MTP incluyen el enfriamiento relativo de los pies (lo que reduce
la solubilidad de la MSU); el microtrauma repetido al que se somete la articulación MTP [ 32],
posiblemente alterando componentes de la matriz tisular; y reabsorción diferencial en la articulación
del solvente exudado (fluido de la articulación) y el soluto (urato) del área periarticular cuando la
carga de peso se reemplaza por la recumbencia [ 33 ].
CRISTALES
La solubilidad del urato monosódico (MSU), que se reduce a temperaturas más bajas, está
determinada por su concentración junto con factores que influyen en la nucleación y el crecimiento de
los cristales [ 5 ]. Estos elementos explican, al menos en parte, por qué la hiperuricemia es
necesaria pero no suficiente para el desarrollo de la gota y el mayor riesgo de gota que se asocia
con el aumento de la concentración de urato.
● Concentración de urato : la solubilidad de la MSU en solución salina fisiológica a 37ºC,

aproximadamente 7 mg / dL (416 micromol / L), es aproximadamente la misma concentración
por encima de la cual los pacientes tienen riesgo de desarrollar gota [ 2,3 ]. Las mediciones de
la solubilidad de la MSU en plasma y suero han variado más ampliamente que las de la solución
salina, aunque el valor promedio es similar. Los componentes específicos del cartílago o del
líquido articular, incluidos los polisacáridos proteicos, los proteoglicanos agregados y no
agregados, y los glicosaminoglicanos influyen en la solubilidad del urato [ 5 ].
● Temperatura : la solubilidad de la MSU disminuye rápidamente al disminuir la temperatura [ 34

]. El líquido sinovial no inflamado es significativamente más frío que el suero, siendo de 90 a
91ºF (32ºC) en la rodilla [ 35 ], por lo que el límite superior de la solubilidad del urato en el tejido
de una articulación dada podría ser considerablemente inferior a 7 mg / dL (416 micromol / L ) .
● Nucleación y crecimiento : tanto las tasas de nucleación como las tasas de crecimiento
posteriores de los cristales de MSU son directamente proporcionales al grado de
sobresaturación de MSU [ 36 ]. La solubilidad es un parámetro termodinámico que se
determina cuando un fluido está en equilibrio con una fase sólida. La sobresaturación puede
persistir si no se produce la nucleación y el crecimiento de los cristales de MSU. De hecho, se
ha observado que el urato permanece en solución indefinidamente a una concentración de 84
mg / dL (5 mmol / L) [ 37 ]. Los iones (K +, Cu2 +, Mg +) reducen la nucleación, y la albúmina, las
globulinas (especialmente la gamma-globulina) y el colágeno tipo 1 aumentan la nucleación. El
líquido sinovial de personas con gota mejora la formación de cristales de MSU [ 5 ].
INFLAMACIÓN
Inflamación aguda : los mecanismos basados en múltiples fases celulares y fluidas de la

activación inmune innata por los cristales de urato monosódico (MSU, por sus siglas en inglés) son
reconocidos como críticos para el desarrollo de los signos y síntomas de la exacerbación de la gota [
38,39 ]. Las respuestas inflamatorias a la deposición y liberación de cristales, y la fagocitosis de los
cristales de MSU por los neutrófilos y una variedad de otras células contribuyen a la respuesta
inflamatoria, que es muy variable entre los individuos [ 6 ].
Una respuesta inflamatoria intensa iniciada en el sinovio por deposición de cristales de MSU, o más
a menudo por la liberación de cristales de MSU a partir de depósitos preformados, es característica
de un brote de gota. La hiperplasia de las células del revestimiento sinovial y la infiltración por
neutrófilos, monocitos / macrófagos y linfocitos son características histológicas principales de este
proceso [ 40 ]. El predominio de neutrófilos y fagocitosis de neutrófilos de cristales de MSU en el
líquido sinovial aspirado de una articulación afectada por un brote de gota, que es el sello aceptado
para el diagnóstico definitivo de gota [ 41], centró la atención en los procesos inflamatorios
mediados por los neutrófilos en la patogénesis de la gota. Esta visión también fue apoyada por la
supresión de la inflamación aguda inducida por cristales de MSU en animales experimentales
convertidos en neutropénicos antes de la inyección conjunta de cristales de MSU y el
restablecimiento de la respuesta inflamatoria a la inyección después de la repleción de neutrófilos [
40 ].
La identificación de múltiples eventos adicionales que preceden o acompañan a la activación de los

neutrófilos ha contribuido a una mayor comprensión de los complejos procesos involucrados en el
inicio y la amplificación de la inflamación inducida por cristales de MSU. Como ejemplo, las células
sinoviales, los monocitos y las células endoteliales fagocitan todos los cristales de MSU y liberan
citocinas proinflamatorias y mediadores de quimiocinas, y la fagocitosis de los cristales de MSU por
parte de células de revestimiento sinovial, algunas de las cuales tienen las características fenotípicas
de macrófagos, precede a la afluencia de las células neutrófilas en La articulación in vivo [ 42-45 ].
Potencialmente significativos son los datos experimentales ex vivo de que el urato soluble puede
cebar una respuesta inflamatoria aumentada dependiente de un receptor tipo toll (TLR) de células
mononucleares de sangre periférica humana [ 46]] por una vía que involucra a los mamíferos diana
de la rapamicina (mTOR), señalización que inhibe la autofagia [ 47 ].
El inflamasoma de la proteína 3 que contiene dominios NACHT, LRR y PYD (NLRP3) es fundamental
para la producción de interleuquina bioactiva (IL) -1 beta [ 48 ]. Se requieren dos señales para la
activación del inflamasoma NLRP3. El primero es la fagocitosis de los cristales de MSU y el
segundo es una señal poco conocida a través de los TLR. En conjunto, estas señales conducen a la
activación del inflamasoma, que requiere una amplia gama de moléculas, incluidas las mitocondrias
estresadas. El factor nuclear kappa potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-
kB) se activa la vía, y la transcripción de IL1Bse promueve en un proceso dependiente de la proteína
2 (NOD2) que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos. Los diversos
componentes del inflamasoma NLRP3 se reclutan, incluida la proteína NLRP3, el adaptador ASC y
la procaspasa-1. CARD8 es un regulador negativo de la activación del inflamasoma. El inflamasoma
se activa tras la conversión de procaspasa-1 en caspasa-1 y produce IL-1 beta bioactiva por
escisión proteolítica. El urato soluble es capaz de cebar esta respuesta [ 46 ]. IL-1 beta se une a su
receptor (IL-1R1) e induce mediadores inflamatorios secundarios (prostaglandinas, citoquinas,
quimioquinas) con el reclutamiento resultante de neutrófilos que producen especies reactivas de
oxígeno y proteasas que dan como resultado una inflamación fulminante de la articulación.
El estudio de la inflamación inducida por cristales de MSU ha revelado la importancia de los

procesos que activan el sistema inmunitario innato que se comparte con trastornos hereditarios
raros, como los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS) [ 49 ] (ver "Síndromes
periódicos relacionados con la criopirina y trastornos ", sección sobre 'Patogénesis' ). Algunos
estudios han demostrado que los cristales de MSU derivados del urato liberado de las células que
experimentan una muerte celular "estéril" también pueden servir como una señal de peligro,
activando respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas [ 38,50-52]]. La comprensión de la
primacía y las interacciones de los procesos pro (y anti) inflamatorios inducidos por los cristales de
MSU y cómo los factores ambientales, incluidas las comorbilidades, afectan (y se ven afectados por)
estos procesos sigue siendo un trabajo en progreso. Aún así, se ha obtenido una gran cantidad de
información en la identificación de mediadores de los eventos secuenciales en la inflamación gotosa
aguda: iniciación, amplificación y resolución.
Inicio de la inflamación aguda inducida por cristales de MSU . El inicio de la respuesta

inflamatoria aguda a los cristales de MSU se ve afectada por las propiedades de los propios
cristales y las proteínas que recubren los cristales, mecanismos mediados por células, incluida la
señalización a través de receptores de membrana, ensamblaje y activación del inflamasoma. y la
liberación de múltiples citoquinas.
Ciertas propiedades de los cristales de MSU, incluidos el tamaño, la carga electrostática, el estado
de agregación y la presencia y naturaleza de las proteínas que recubren los cristales, pueden
impartir o restringir el potencial proinflamatorio de los cristales de MSU depositados en la
articulación. Por ejemplo, los cristales de MSU derivados de tofos producen más inflamación que los
cristales sintéticos, una diferencia que se elimina mediante el tratamiento con proteasas de tofos [
53 ]. La unión de la inmunoglobulina G (IgG) a los cristales de MSU da como resultado una mayor
liberación de superóxido y enzimas lisosómicas de los neutrófilos humanos in vitro en comparación

con la liberación de estas sustancias inducida por cristales, libre de proteínas [ 54-56]. Aunque estos
hallazgos implican una amplificación en lugar de un efecto de fase de iniciación para la unión de
cristal-IgG, la reducción en el potencial de inflamación de los cristales de MSU unidos por
lipoproteínas (particularmente aquellos que contienen apolipoproteína B [ApoB]) antes de la
inyección en modelos animales [ 57 ] sugiere que la lipoproteína la unión a los cristales contribuye a
la resolución del brote de gota (ver "Resolución de la inflamación aguda inducida por el cristal de la
MSU" a continuación) y, quizás, a la ausencia de brotes inducidos por el cristal de la MSU en las
articulaciones de los pacientes de gota en quienes los cristales de la MSU no tienen evidencia de la
inflamación persisten a lo largo de muchos meses o años [ 58 ].
Las interacciones mediadas por células cristalinas de MSU compatibles o esenciales para la fase
de inicio de la inflamación aguda inducida por cristales de MSU incluyen la señalización de
membrana a través de TLR-2 y TLR-4 [ 59 ]; y expresión de MyD88 [ 59 ]; y la expresión de MyD88 [
60 ], una proteína adaptadora (CD14) compartida por TLR-2 y TLR-4 [ 61 ], y TREM 1 (receptor
desencadenante expresado en células mieloides 1) [ 62 ]. Se presentaron datos contradictorios
sobre la necesidad de uno o más de estos mecanismos [ 59,61-63], aunque un papel central de los
macrófagos residentes en el inicio de la inflamación aguda de cristales de MSU es ampliamente
reconocido. Poco se sabe acerca de los desencadenantes específicos de la activación mediada por
TLR del inflamasoma NLRP3, aunque se ha demostrado que el C16: 0 (ácido palmítico) es un
desencadenante [ 64 ].
Los monocitos y sinoviocitos liberan IL-1, -6, -8, y el factor de necrosis tumoral (TNF) en respuesta a
los cristales de MSU in vitro [ 42,65-67 ], y los niveles elevados de IL-6, -8 y TNF son Se encuentra
en tejidos gotosos in vivo. La identificación del ensamblaje y la activación del inflamasoma de la
proteína 3 del receptor tipo NLRP3NOD, con el consiguiente procesamiento de pro-IL-1 beta
catalizado por caspasa-1 y la liberación de IL-1 beta de macrófagos y monocitos activados [ 48 ] ha
aclarado la secuencia de Eventos moleculares relacionados con el inicio y la amplificación de la
inflamación inducida por cristales de MSU [ 48,68 ]. El reclutamiento y la activación de neutrófilos,
monocitos, células dendríticas [ 38 ] y otras células inflamatorias parecen depender de las citocinas
producidas localmente [69-71 ], e IL-1 beta es una citoquina crítica para el inicio de la inflamación
gotosa. Los roedores deficientes en los receptores de IL-1 no tienen una respuesta inflamatoria tan
vigorosa como los animales de tipo salvaje a los cristales de MSU inyectados [ 69,70 ], y los
ensayos clínicos que muestran la eficacia de los antagonistas beta de IL-1 en el tratamiento y / o la
profilaxis de los brotes de gota apoyan un papel para la mediación beta de IL-1 en el brote de gota [
31,72 ]. El estudio de resultados de la trombosis antiinflamatoria de Canakinumab (CANTOS)
mostró que el anticuerpo monoclonal neutralizante beta IL-1 canakinumab reduce la gota incidente [
73 ].
Los estudios in vitro e in vivo sugieren un mecanismo adicional potencialmente relacionado con la
frecuencia mejorada observada clínicamente de la respuesta inflamatoria aguda a los cristales de
MSU al aumentar el urato soluble, los factores estresantes nutricionales, el exceso de alcohol y las
comorbilidades específicas (como la obesidad y el síndrome metabólico). ratones [ 74]. Estos
estudios examinaron la regulación de la actividad de la proteína quinasa activada por monofosfato
de adenosina (AMPK), un biosensor metabólico con propiedades antiinflamatorias. La supresión y
activación de la fosforilación de AMPK alfa1 mejoró o suprimió la liberación de IL-1 beta y CXCL1
inducida por el cristal de MSU. La fosforilación mejorada también promovió el fenotipo
antiinflamatorio de macrófagos (M2) e inhibió la expresión del gen NLRP3 y la activación de la
caspasa-1 y la IL-1 beta. Además, la exposición de los macrófagos derivados de la médula ósea a
la colchicina, a concentraciones (10 micromolar) alcanzables en humanos durante la profilaxis de la
exacerbación de la gota, se asoció con cada una de las respuestas antiinflamatorias anteriores.
Investigaciones anteriores han establecido que la hiperuricemia, el consumo de alcohol, los factores
estresantes nutricionales, la obesidad y el síndrome metabólico disminuyen la actividad de la AMPK
en los tejidos [ 75-79 ]. Por lo tanto, los resultados experimentales descritos [ 74 ] son consistentes
con la opinión de que la actividad de AMPK limita la inflamación inducida por cristales de MSU y
media al menos algunos de los efectos antiinflamatorios de la colchicina en macrófagos.
Amplificación de la inflamación inducida por cristales de MSU aguda : los neutrófilos

proporcionan un mecanismo celular central para la amplificación de la inflamación gotosa aguda, un
papel que se refleja con precisión tanto por la histología sinovial como por el perfil de leucocitos del
líquido sinovial aspirado en la presentación clínica de la erupción de la gota humana. El
reclutamiento de neutrófilos en la articulación requiere procesos proinflamatorios celulares y de fase
fluida, como la desgranulación de los mastocitos, la activación de la cascada del complemento y la
expresión de selectinas derivadas del endotelio, que desempeñan sus funciones principales en la
amplificación de la inflamación centrada en los neutrófilos.
La activación del endotelio de los vasos sanguíneos adyacentes a la articulación está mediada por
la participación inducida por el cristal de MSU de macrófagos, condrocitos, mastocitos y células
dendríticas activadas activadas por el cristal, y por la activación de vías del complemento tanto
clásicas como alternativas [ 39,80,81 ] . La activación de células endoteliales produce dilatación
vascular y aumento de la permeabilidad vascular; la activación de las células endoteliales también
resulta en la elaboración de moléculas de adhesión, incluida la E-selectina, la molécula de adhesión
intercelular-1 (ICAM) y la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM) en las células
endoteliales [ 82]. Como consecuencia, los neutrófilos en la circulación sufren un anclaje, rodamiento
y adhesión al endotelio, lo que conduce a su recorrido de la pared vascular. Posteriormente, las
células extravasadas siguen los gradientes de concentración de las moléculas quimiotácticas hasta
el sitio de la inflamación [ 81,82 ]. La principal molécula quimiotáctica involucrada en la inflamación
inducida por cristales de MSU es la IL-8, y el leucotrieno B4, la IL-1 y el fragmento del complemento
C5a también contribuyen [ 81,83 ].
Los neutrófilos están involucrados en un circuito de retroalimentación positiva de la inflamación. Una

vez en la articulación inflamada, algunos neutrófilos se someten a degranulación inducida por
fagocitosis de cristales o lisis directa de cristales de lisosomas o membranas celulares [ 39]], con la
liberación de otros mediadores inflamatorios (prostaglandina E2, óxido nítrico, leucotrieno B4 [LTB-
4], especies reactivas de oxígeno, S100A8, S100A9, IL-1 e IL-8), así como mediadores de dolor y
tejido dañar. Dado que la mayoría de los neutrófilos en el líquido sinovial durante un brote de gota no
contienen cristales detectables, parece probable que tales células puedan contribuir a la inflamación
gotosa en formas que no requieren la fagocitosis del cristal, como por ejemplo la regulación negativa
de los reguladores negativos de la activación de los neutrófilos como el inhibidor mieloide C tipo de
receptor tipo lectina (MICL), que da como resultado incrementos independientes de IL-1 en la
producción de IL-8 [ 84 ]. Los neutrófilos activados por los cristales de MSU también reclutan y
activan monocitos / macrófagospara expresar moléculas proinflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8,
TNF-alfa, ciclooxigenasa (COX) -2 [ 39 ] y LTB-4 [ 85 ].
La activación cristalina de MSU de los sistemas mediadores de la inflamación / nocicepción en la

fase fluida incluye las vías del complemento clásica y alternativa [ 81,83,86 ]; formación del complejo
de ataque a la membrana del complemento [ 81 ], que activa las células endoteliales para producir la
potente quimiotaxina de neutrófilos, IL-8 [ 83 ]; la vía de la calicreína-cininógeno (el producto,
bradiquinina, que contribuye a la activación de las células endoteliales vasculares); prostaglandinas;
y sustancia P y LTB4 [ 85], que son sensibilizadores nociceptores que resultan en el aumento del
dolor asociado con un brote de gota. La biología celular y los mecanismos de señalización
intracelular implicados en la quimiotaxis y activación de los neutrófilos en respuesta a los cristales
son complejos, e involucran cambios determinados transcripcionalmente y postranscripcionalmente
en las acciones de las quinasas, fosfolipasas, quimioatrayentes, moléculas de adhesión y otros
factores.
Resolución de la inflamación inducida por cristales de MSU aguda : los mecanismos por
los cuales se resuelve un brote de gota típico incluso sin tratamiento en unos pocos días a varias
semanas son inciertos, pero el análisis en serie del líquido sinovial durante un brote de gota ha
mostrado la aparición de niveles elevados de algunos reguladores negativos de la inflamación en el
curso de la resolución de bengala; Los cambios en las propiedades físicas de los cristales también
pueden desempeñar un papel. La fase de resolución de la inflamación gotosa aguda está mediada
por estructuras agregadas de captura extracelular de neutrófilos (NET) [ 87]]. Las estructuras NET
contienen cromatina y enzimas de gránulos de neutrófilos. Los NET se producen después de que los
neutrófilos experimentan un estallido oxidativo con los NET resultantes que se unen y degradan las
quimiocinas y citoquinas a través de la actividad de la serina proteasa. Esto interrumpe el
reclutamiento y activación de neutrófilos. El hecho de que los tofos compartan las características con
los NET agregados sugiere que la actividad de la RED desempeña un papel en la formación del tifus
[ 87 ].
En el líquido sinovial, los factores reguladores negativos incluyen citoquinas antiinflamatorias, factor
de crecimiento transformante (TGF) beta-1, antagonista del receptor de IL-1, IL-10 y receptor I / II de
TNF soluble [ 88,89 ]; en las células del líquido sinovial, los niveles de SH2 inducible por citoquinas
(src homology 2 domain) que contienen proteínas (CIS), y los supresores de la señalización de
citoquinas 3 (SOCS3) están regulados al alza [ 89 ]. Otros mecanismos implicados en la supresión
de la inflamación inducida por cristales incluyen la inactivación de mediadores inflamatorios, la
desactivación o la maduración alterada de las células inflamatorias, la eliminación fagocítica de
neutrófilos apoptóticos y la expresión mejorada de los receptores de melanocortina 3 [ 90 ] y el
receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR gamma ) [91 ]. IL-37 ejerce
potentes efectos antiinflamatorios al suprimir la producción de IL-1 beta mediante la unión al receptor
de IL-18 [ 92 ] y puede limitar la respuesta inflamatoria a los cristales de MSU [ 93 ].
La disolución de cristales de urato por productos de fagocitos, incluido el superóxido, o el secuestro

de cristales en el sinovio podría servir para desactivar la inflamación [ 94 ], pero la resolución de un
brote de gota parece ocurrir incluso en la presencia continua de cristales intracelulares. Sin
embargo, las propiedades físicas de los cristales pueden cambiar con la inflamación. De hecho, los
productos derivados de neutrófilos eliminan la IgG de los cristales de MSU, lo que los hace menos
inflamatorios [ 95 ]. Quizás de mayor importancia es la observación de que las cantidades crecientes
de ApoB antiinflamatorio se unen a los cristales de MSU en el transcurso de una erupción [ 96 ].
Inflamación crónica: gota tofácea y daño articular.
Los tofos - Tophi son depósitos de cristales de MSU rodeados por inflamación granulomatosa;
El tifus es una respuesta inflamatoria crónica, compleja pero organizada y dinámica del tejido a la
deposición de cristales de MSU. Tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa participan.
La expresión correlacionada de factores proinflamatorios y antiinflamatorios en estas lesiones
sugiere procesos cíclicos de inflamación y resolución del tofo y de remodelación tisular, y es
probable que los NET desempeñen un papel integral en la formación del tofo.
Los tophi se encuentran con mayor frecuencia en áreas articulares, periarticulares y subcutáneas
ricas en proteoglicanos, que incluyen articulaciones, huesos, cartílagos, tendones y piel. De manera
poco frecuente, también se pueden encontrar tofos en los órganos parenquimatosos. La reacción del
tejido a un tifus es generalmente de tipo inflamatorio crónico e implica inmunidad tanto innata como
adaptativa. Aunque los signos clínicos de inflamación aguda a veces aparecen en tofos, esto es
inusual. Algunos pacientes con gota tofácea también presentan evidencia de sinovitis crónica (artritis
gotosa crónica).
Los tophi obtenidos quirúrgicamente de 12 pacientes con gota establecida se analizaron mediante
inmunohistoquímica cuantitativa [ 97 ]. La zona coronal del tofo (que rodea inmediatamente una
masa de cristales de MSU y, a su vez, rodeada por una zona fibrovascular) contiene números
sustanciales de macrófagos mononucleares CD68 + y un número menor de células CD68 +
multinucleadas y células plasmáticas. Pocos neutrófilos están presentes. Las células CD20 + B
están presentes en pequeñas cantidades en la zona fibrovascular, y tanto los mastocitos como las
células T se encuentran en cantidades modestas en las zonas coronal y fibrovascular. Es de
destacar que la IL-1 beta se expresa con frecuencia por las células CD68 + en la corona, y el número
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-gout/print?search=pathophysiology%20of%20gout&source=search_result&selectedTitle=1~150&… 10/23
de células mononucleares que expresan la citocina proinflamatoria IL-1 beta se correlaciona con el
número que expresa la citocina antiinflamatoria TGF beta-1.
Los tofos visibles o palpables generalmente se observan entre los pacientes que han tenido brotes
de gota repetidos, a menudo durante muchos años. Poco se sabe acerca de los factores de riesgo
del huésped para la formación de tofos; sin embargo, existe cierta evidencia de que los factores de
riesgo genéticos juegan un papel [ 98,99 ]. Sin embargo, el tophi y el consiguiente daño en la
articulación de la boca pueden desarrollarse en las articulaciones que nunca han sido los sitios de
una llamarada de gota. Además, el examen microscópico del sinovio en pacientes con brotes de
gota que no tienen tofos clínicamente detectables puede mostrar micro-tofos que contienen solo un
borde delgado de fibrocitos [ 100]]. Aunque no está confirmado, el inicio de un brote de gota puede
comenzar con la liberación de cristales de MSU de micro-tofos en el líquido sinovial o en realidad
puede comenzar en el tejido. Este último mecanismo es consistente con la observación clínica de
que el líquido de la articulación obtenido poco después de la aparición de los síntomas a veces está
libre de cristales, mientras que una aspiración repetida un día o más después es muy positiva [ 101
]. Es tentador atribuir el brote de gota postraumática a este mecanismo.
Daño articular en la gota : el estudio histológico e inmunohistoquímico de los efectos dañinos

de los depósitos de cristales de MSU se ha visto sustancialmente favorecido por el advenimiento de
nuevas modalidades de imagen (como la ecografía, la tomografía computarizada de energía dual
[DECT] y la resonancia magnética [MRI] ), que han puesto de relieve la estrecha relación entre los
depósitos de cristales de MSU y el desarrollo de erosiones óseas y de cartílago [ 102 ]. Los tofos
contribuyen a la erosión ósea y daño de la articulación en la gota [ 103 ], y un papel para los
osteoclastos activados en la erosión ósea gotosa es sugerida por la observación de que los
depósitos de cristales de MSU están rodeados por células similares a osteoclastos en la interfaz de
un tofo y el hueso [ 104]. Los cristales de MSU no estimulan directamente la formación de
osteoclastos, pero pueden activar la osteoclastogénesis al alterar la proporción del activador del
receptor del ligando nuclear factor kappa B (RANKL) a la osteoprotegerina (OPG) en células
estromales como los osteoblastos [ 104,105 ].
Además, las células T que expresan RANKL están presentes en el tifus, lo que proporciona un
mecanismo alternativo para la osteoclastogénesis desordenada [ 106 ]. Los cristales de MSU
también comprometen la viabilidad, la función y la diferenciación de los osteoblastos en el cultivo
primario [ 107,108 ], y los osteoblastos son escasos en la interfase hueso-hueso [ 109 ]. Estos
efectos pueden reflejar la activación cristalina de la fagocitosis de osteoblastos y la autofagia
dependiente de inflamasoma NLRP3, con una desdiferenciación funcional asociada en estas células
[ 108 ]. La expresión de las metaloproteinasas de la matriz en respuesta a los cristales de MSU en
tofos también puede contribuir al daño del cartílago y de la matriz ósea en la gota tofácea [ 109,110 ].
Los cristales de MSU también provocan efectos negativos sobre la viabilidad y la función de los
condrocitos y el cartílago [ 102,111 ]. Los condrocitos humanos, aislados o en explantes de cartílago,
experimentan un aumento de la muerte celular en respuesta a la exposición a dosis crecientes de

cristales de MSU [ 111 ], y la producción de condrocitos de la matriz del cartílago también se ve
afectada por el cultivo en presencia de cristales, según la evaluación del colágeno. Expresión de
genes aggrecan y versican. El examen de las articulaciones con depósitos tofáceos extensos no
muestra cartílago hialino intacto, con solo fragmentos residuales de cartílago degenerado rodeado
de material tofáceo [ 102 ]. Finalmente, la exposición de condrocitos a los cristales de MSU parece
regular al alza el medio inflamatorio asociado con los tofos [ 102 ].
RESUMEN
● La hiperuricemia es causada por un deterioro absoluto o relativo de la excreción de urato renal y

intestinal y / o la sobreproducción de urato. En algunos individuos afectados, un período de
hiperuricemia conduce a la deposición de cristales de urato monosódico (MSU, por sus siglas
en inglés), reacción a la cual puede resultar en la inflamación aguda y / o crónica asociada con
los signos y síntomas de la gota. La hiperuricemia es un factor de predisposición necesario
para la gota, pero la mayoría de los pacientes hiperuricémicos nunca desarrollan gota. Las
diferencias individuales en la formación de cristales y / o en las respuestas inflamatorias a esos
cristales pueden jugar un papel en si una persona con hiperuricemia desarrollará gota. (Ver
'Hiperuricemia y gota' arriba.)
● Los factores de riesgo asociados con el desarrollo de hiperuricemia y gota incluyen factores de
riesgo no modificables, como el sexo masculino, la edad avanzada, el origen étnico y las
múltiples variaciones genéticas; y, particularmente para la progresión de hiperuricemia a gota,
factores de riesgo modificables como obesidad, dietas ricas en contenido de carne y mariscos,
bebidas que contienen alcohol (especialmente cerveza y licores destilados), sodas y jugos de
frutas con alto contenido de fructosa o sacarosa, hipertensión , enfermedad renal crónica, uso
de tiazidas o diuréticos en asa, estado posmenopáusico y receptor de trasplante de órganos,
uso de ciertos medicamentos ( aspirina en dosis baja o ciclosporina)A), y exposición a toxinas
(p. Ej., Plomo). La obesidad y el consumo de etanol aumentan aún más el riesgo de gota en
cualquier nivel dado de hiperuricemia. Entre las personas con un historial establecido de gota,
el consumo de alcohol o el uso intermitente de diuréticos parecen aumentar de manera aguda el
riesgo de un brote de gota. (Ver 'Hiperuricemia y gota' arriba.)
● La solubilidad de MSU en solución salina a 37 ° C, aproximadamente 7 mg / dL (416

micromol / L), es aproximadamente la misma concentración por encima de la cual los pacientes
tienen riesgo de desarrollar gota. La solubilidad de MSU cae rápidamente con la temperatura
decreciente. Existen factores específicos del cartílago y de la articulación que influyen en la
solubilidad del urato y la nucleación de cristales de MSU. Tanto las tasas de nucleación como
las tasas de crecimiento subsiguientes de los cristales de MSU son directamente
proporcionales al grado de sobresaturación de MSU. (Vea 'Cristales' arriba.)
● La fagocitosis de los cristales de MSU por los neutrófilos desempeña un papel central
fácilmente observable en la amplificación de la inflamación aguda de un brote de gota, pero el
reclutamiento de neutrófilos en la articulación requiere eventos celulares locales y de fase fluida
más tempranos en el sinovio y la vasculatura articular. Estos eventos inician una inflamación
mediada por el sistema inmunitario innato e incluyen la activación de fagocitos sinoviales
residentes (incluidos los monocitos / macrófagos, mastocitos, células endoteliales y células
dendríticas) y del inflammasoma de la proteína 3 del receptor tipo NOD (NLRP3), que conduce a
la célula Procesamiento de pro-interleucina (IL) -1 y elaboración de la citoquina clave IL-1 beta.
La liberación de IL-6, IL-8, el factor de necrosis tumoral (TNF) -alfa, y otras moléculas
proinflamatorias también son compatibles con la inflamación inducida por cristales de MSU.
(Ver"Inflamación aguda" más arriba e "Iniciación de la inflamación inducida por cristales de
MSU aguda" y "Amplificación de la inflamación inducida por cristales de MSU aguda" .
● Los neutrófilos responden a la fagocitosis de cristales de MSU con un estallido respiratorio y

liberación de enzimas lisosomales, anión superóxido, leucotrieno B4 e IL-1 y citoquinas y
quimiocinas adicionales. La biología celular y los mecanismos de señalización intracelular
implicados en la quimiotaxis y activación de los neutrófilos en respuesta a los cristales son
complejos, e involucran cambios determinados transcripcionalmente y postranscripcionalmente
en las acciones de las quinasas, fosfolipasas, quimioatrayentes, moléculas de adhesión y otros
factores. (Consulte 'Inflamación aguda' más arriba y 'Iniciación de la inflamación inducida por
cristales de MSU aguda' más arriba y 'Amplificación de la inflamación inducida por cristales de
MSU aguda' más arriba).
● Incluso sin tratamiento, un brote de gota típico se resuelve en unas pocas semanas. Hay muchos
mecanismos de retroalimentación que tienden a limitar los estados inflamatorios y que
probablemente desempeñan un papel en la limitación de la duración de un brote de gota.
Algunos ejemplos son las trampas extracelulares de neutrófilos (NAT, que pueden desempeñar
un papel en la formación de tofos) y la IL-37. (Ver "Resolución de la inflamación inducida por el
cristal de MSU aguda" más arriba).
tophi
● Los son depósitos de cristales de MSU rodeados por inflamación granulomatosa. Se
encuentran con mayor frecuencia en tejidos ricos en proteoglicanos (articulaciones, huesos,
cartílagos, tendones y piel), pero también pueden encontrarse (de manera poco frecuente) en
órganos parenquimatosos. La reacción del tejido a un tifus es generalmente de tipo inflamatorio
crónico; Tanto la inmunidad innata como la inmunidad adaptativa participan. La
inmunohistopatología de los tofos sugiere que el tofo es una respuesta inflamatoria crónica
organizada y dinámica del tejido a la deposición de cristales de la MSU. Aunque los signos
clínicos de inflamación aguda a veces aparecen en tofos, esto es inusual. (Ver 'El tifus' arriba.)
● La fisiopatología del daño articular en la gota implica una inflamación crónica inducida por el
cristal de la MSU, que puede no haber sido interrumpida por un brote de gota. Las interacciones
entre los componentes inflamatorios de los depósitos tofáceos cristalinos y los procesos
homeostáticos que dependen de la viabilidad y la función de los osteocitos y condrocitos

pueden ser la base del desarrollo del daño articular en la gota. (Vea 'Daño en las articulaciones
en la gota' arriba.)
AGRADECIMIENTOS
El personal editorial de UpToDate agradece a Paul Monach, MD, quien contribuyó a una versión
anterior de esta revisión del tema.
El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .
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Topic 1673 Version 18.0
Contributor Disclosures
Michael A Becker, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Takeda [Urate-lowering drug safety/efficacy in
gout (Febuxostat, colchicine)]; Horizon [Urate-lowering drug safety/efficacy in gout (Pegloticase)]; Ardea
Biosciences/AstraZeneca and Ironwood [Urate-lowering drug safety/efficacy in gout (Lesinurad)].
Consultant/Advisory Boards: Takeda Pharmaceuticals [Gout drug development (Febuxostat, colchicine)];
Horizon [Gout drug development (Pegloticase)]; Ardea Biosciences/AstraZeneca and Ironwood [Gout drug
development (Lesinurad)]; CymaBay Therapeutics/Kowa Pharmaceuticals [Gout drug development
(Arhalofenate)]. Tony Merriman, PhD Nothing to disclose Nicola Dalbeth, MBChB, MD,
FRACP Subvención / Investigación / Apoyo en ensayos clínicos: AstraZeneca [Gout (Lesinurad)]; Amgen
[(Denosumab)]. Oficina del orador: AstraZeneca [gota (Lesinurad)]; AbbVie [espondiloartritis, artritis
reumatoide]; Janssen [artritis psoriásica]; Horizonte [gota (pegloticasa)]. Consultor / Consejo Asesor:
AstraZeneca [Gout (Lesinurad)]; Takeda [Gota (Febuxostat)]; Horizonte [gota (pegloticasa)]; Kowa [Gota
(Arhalofenato)]. Paul L Romain, MD Nada que revelar
Las revelaciones de los contribuyentes son revisadas para los conflictos de interés por el grupo editorial.
Cuando se encuentran, estos se abordan examinando un proceso de revisión multinivel y los requisitos para
que se proporcionen referencias que respalden el contenido. El contenido referenciado adecuadamente es
requerido por todos los autores y debe cumplir con los estándares de evidencia UpToDate.
Política de conflicto de intereses.

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18/2/2019 Pathophysiology of gout - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

gota se refiere a la enfermedad que se produce en respuesta a la presencia de cristales de urato

Los mecanismos fisiopatológicos de la deposición de cristales de MSU, la inflamación aguda

Una serie de procesos complejos de interacción son responsables de la fisiopatología de la gota.

● Factores metabólicos, genéticos y otros que resultan en hiperuricemia (vea 'Hiperuricemia y

● Características fisiológicas, metabólicas y otras responsables de la formación de cristales

● Procesos inmunes inflamatorios e innatos celulares y solubles y características de los cristales

● Mecanismos inmunes y otros factores que median la resolución de la inflamación aguda

● Concentración de urato : la solubilidad de la MSU en solución salina fisiológica a 37ºC,

● Temperatura : la solubilidad de la MSU disminuye rápidamente al disminuir la temperatura [ 34

Inflamación aguda : los mecanismos basados en múltiples fases celulares y fluidas de la

La identificación de múltiples eventos adicionales que preceden o acompañan a la activación de los

El estudio de la inflamación inducida por cristales de MSU ha revelado la importancia de los

Inicio de la inflamación aguda inducida por cristales de MSU . El inicio de la respuesta

liberación de superóxido y enzimas lisosómicas de los neutrófilos humanos in vitro en comparación

Amplificación de la inflamación inducida por cristales de MSU aguda : los neutrófilos

Los neutrófilos están involucrados en un circuito de retroalimentación positiva de la inflamación. Una

La activación cristalina de MSU de los sistemas mediadores de la inflamación / nocicepción en la

La disolución de cristales de urato por productos de fagocitos, incluido el superóxido, o el secuestro

Inflamación crónica: gota tofácea y daño articular.

Daño articular en la gota : el estudio histológico e inmunohistoquímico de los efectos dañinos

experimentan un aumento de la muerte celular en respuesta a la exposición a dosis crecientes de

● La hiperuricemia es causada por un deterioro absoluto o relativo de la excreción de urato renal y

● La solubilidad de MSU en solución salina a 37 ° C, aproximadamente 7 mg / dL (416

● Los neutrófilos responden a la fagocitosis de cristales de MSU con un estallido respiratorio y

homeostáticos que dependen de la viabilidad y la función de los osteocitos y condrocitos

El uso de UpToDate está sujeto al Acuerdo de Suscripción y Licencia .

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Topic 1673 Version 18.0

Política de conflicto de intereses.

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