HOSPITAL GENERAL BALBUENA

MEDICINA DE URGENCIAS

Sepsis y choque séptico

Sepsis Choque séptico

Definición. Disfunción orgánica
causado por una respuesta
desregulada del hospedero
a la infección
Criterios clínicos - Aumento en SOFA
score en 2 puntos o
más
Una sub etapa de la sepsis en el
que las anormalidades
circulatorias, celulares y
metabólicas están asociadas con
mayor riesgo de mortalidad que la
sepsis
- Hipotensión que requiere
el uso de vasopresores
para mantener TAM
>65mmHg
- Lactato sérico >2mmol/L
que persiste posterior a
una reanimación hídrica
adecuada.

Fisiopatología

La presencia de un evento clave en la inflamación como mecanismo de la enfermedad es el daño a

los vasos sanguíneos por una causa irritante, las infecciones causan daños a la microcirculación
donde el endotelio representa la principal interfase para el intercambio sanguíneo-tisular. La
microcirculación está compuesta por los vasos más pequeños, las arteriolas precapilares, capilares
y las vénulas postcapilares, as cuales regulan el flujo sanguíneo, la perfusión y oxigenación tisular,
así como la presión sanguínea y la temperatura tisular, por lo que las infecciones que causan lesión
en la microcirculación pueden potencialmente comprometer la función de múltiples órganos.

La intensidad de la respuesta inmune está variada por el genoma humano, el cual puede ser alterado
por el genoma del microorganismo por lo que se creó el triángulo de la sepsis donde se encuentran
los elementos que interactúan en el desarrollo de la respuesta inflamatoria de la sepsis
Reconocimiento de patógenos

Los eventos iniciales de la respuesta inmune innata es el reconocimiento de la invasión de una

amenaza patogénica. Las bacterias y virus tienen estructuras moleculares que no son compartidas
con el huésped, son referidas como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o
patrones moleculares asociados a microbios (MAMPs), las proteínas endógenas similares a éstas
liberadas por endotelio lesionado son llamados alarminas o patrones moleculares asociados a daño
(DAMPs). Las células inmunes expresan una serie de receptores conocidos como receptores de
reconocimiento de patrones, en los humanos existen al menos cuatro familias de RRP: TLRs, el
dominio oligomerizado nucleótido rico en leucina (NOD-LRR), receptores lectina tipo C y las
helicasas de dominios de reclutamiento.

Contacto de micrrorganismos y sustancias con receptores

Respuesta intracelular

Sintesis y liberación citocinas y mediadores inflamatorios

Activación coagulación

Disfunción endotelial

Vasodilatación y permeabilidad capilar

Inducción de maduracion de LT CD4+ a Th1

Deformabilidad de leucocitos
Tormenta de citocinas

Citocinas y mediadores inflamatorios

Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α):

• Neutrófilos, LT, células endoteliales, mastocitos y células asesinas naturales (NK)

• PAMP, la fracción C5a del complemento, la IL-1 y TNF-α.
• Fiebre, aumenta la concentración de catecolaminas, activa neutrófilos, células endoteliales,
monocitos y macrófagos, induce actividad procoagulante y estimula la liberación de otras citocinas,
mediadores lipídicos y factores de crecimiento

IL-1 β
• activación de linfocitos B y T, células NK, células endoteliales, neutrófilos y osteoclastos;
• Secreción de otras citocinas, factores de crecimiento y catecolaminas
• Estimulación del catabolismo, que lleva a hipertrigliceridemia;
• Aumento de la temperatura corporal
• Hipotensión, leucopenia, congestión pulmonar e incluso la muerte
IL-6
• Monocitos, macrófagos, células endoteliales, astrocitos, fibroblastos, LT y LB.
• Producción hepática de reactantes de fase aguda e interviene en la diferenciación de los LB, la
activación de los LT y la liberación del factor tisular
IL-12
• Respuesta Th1 y en la producción de IFN-γ

IFN-γ
• Células NK producen IFN-γ y LT CD4+ Th1
• La combinación de TNF-α e IFN-γ conduce a una activación óptima de los macrófagos
IL-8
• Monocitos, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales y epiteliales
• Quimiotaxis y la activación de los neutrófilos
 Caracteristicas
de virulencia

Adherencia a Evasión de
Invasión
epitelio defensas

Flagelo, fimbria Secreción tipo Secreción tipo Formación

Adhesinas Balsas lipídicas Antifagocitosis
y pili III I, II, III IV biofilm

Señalización intracelular

Activación por fosforilación de una proteína blanco (factores de transcripción o regulación)

1. Alteración o activación de actividad enzimática

2. Cambios en estabilidad de la proteína blanco
3. Localización subcelular de la proteína
4. Interacciones con otras proteínas

Usualmente se involucran 2 o más quinasas en serie cascada de señalización, causando

fosforilación en quinasas de amplificación llevando a transcripción disminuida de cascadas opuestas
y desfosforilación de éstas.

La reprogramación de la respuesta a la infecciones está orquestada por señales al núcleo, por lo que
debe de pasar varios puntos de seguridad.

1.- El primer punto es la activación mediada por los Receptores Toll-like (TLr) de los fagocitos, células
linfoides innatas no fagocíticas y células endoteliales dada por los lipopolisacáridos y otros ligandos
(IL-1β, IL-18, ácidos nucleicos bacterianos, virales y fúngicos),

2.- Este punto está coordinado por los factores de diferenciación mieloide 88 (MyD88) los cuales
integran las señales enviadas por los TLr, que disminuyen la respuesta de los MyD88, donde es una
estación de transmisión de adaptadores de transportes nucleares (importinas), que activan el factor
de transcripción κβ (NF- κβ), el activador de proteína 1 y otros factores de transcripción de respuesta
al estrés (SRTFs) enviándolas hacia el núcleo, una vez en el núcleo los SRTFs son liberados para
unirse a sus promotores e iniciar la transcripción genética llevando a la reprogramación de un estado
inflamatorio activado.
Con el aumento de la transcripción de NF-κβ comienza la transcripción a nivel nuclear de diversas
sustancias entre las que se encuentran:

Clase
Proteínas de fase aguda Proteína C reactiva, proteína fijadora de LPS
Citocinas TNFα, IL-1a, IL-1B, IL-2, IL-6, IL-12, INF-β,
Factores de coagulación Factor tisular, Factor inhibidor de factor tisular
Moléculas de adhesión ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, E-selectina
Enzimas Sintasa inducible de óxido nítrico, COX-2, C3
complemento, PL A2, Metaloproteinasas
Inmunoreceptores Receptor a IL-2, Complejo mayor de
histocompatibilidad clase 1
Caspasas:

Proteasas sintetizadas como proenzimas y activadas por proteólisis se dividen en: Caspasas
iniciadoras, activadas por autoclivaje, ejecutoras, activadas por clivaje inducidas por iniciadoras,
juegan papel importante en la inflamación y apoptosis posterior al reconocimiento de patógenos
causando cambios celulares como: desintegración del citoesqueleto, fragmentación del DNA,
disrupción de los reparadores de DNA.
 Reconocimiento de patógenos

Señal intraceular

Reconocimiento por los receptores NOD-like

Activación inflamosoma

Activación caspasa 1 y 5

Proteína High- mobility group box1

Proteína nuclear y citoplasmática, juega rol importante en la formación de nucleosoma, así como en
reparación y recombinación del DNA, es también liberada por las células necróticas, macrófagos,
células dendríticas, estimulando la producción de IL-8 y TNF, induce la expresión de VCAM-1, ICAM-
1, facilita la expresión de NFκβ.

Apoptosis en sepsis:

Los inductores de la apoptosis incluyen esteroides, citocinas como el TNFα, hgmb1, LIGANDO Fas,
radicales libres, óxido nítrico, los cuales regulan la actividad de la caspasa 8 en el complejo de
señalización de muerte, mientras que la IL-6, el factor estimulador de colonias de granulocitos inhiben
la apoptosis.

Generalmente estimula una de las 3 vías conocidas, incluyendo la extrínseca (receptor de muerte),
la intrínseca (mitocondrial) y la inducida por estrés en el retículo endoplasmico, al final convergen en
una vía común causando la activación de caspasas efectoras.

- Vía extrínseca: transduce señales de ligandos de muerte extracelular perteneciente a la

familia TNF, causando reclutamiento de moléculas de muerte asociadas a dominio Fas
(FADD), reclutando a su vez a la procaspasa 8, que posteriormente se activa para iniciar el
complejo de señalización de muerte inducida, iniciando la cascada de caspasas con la
activación de la caspasa 3.
- Vía intrínseca: alimenta las señales de muerte celular a través de la mitocondria donde se
libera un agente polipeptídico dañino, es altamente dependiente de la estequiometria de las
familias antiapoptóticas y proapoptóticas Bcl-2.
 - Vía de estrés de retículo endoplasmico no está totalmente comprendida, se cree que
secundario al estrés se liberan señales de proteínas desplegadas para generar
modulaciones en el metabolismo celular.

Inmunoparálisis

Posterior a la etapa hiperinflamatoria lo pacientes inician con una etapa tardía y potencialmente
prolongada de estado contra regulador o hipoinflamatoria, que aumenta la susceptibilidad de
infecciones secundarias, aumento de riesgo de falla multiorgánico.

Inicia una respuesta apoptótica con depleción de las células dendríticas, linfocitos B y T,
debilitando la respuesta inmune. Comienza una secreción aumentada de IL-10 por las células TH2,
disminuyendo la capacidad de los monocitos para la secreción de TNFα, IL-1B, IL-6, así como
disminución del complejo mayor de histocompatibilidad II.

Los fagocitos pueden volverse a un fenotipo antiinflamatorio que promueve la reparación tisular, los
supresores mieloides para reducir la inflamación, para seguir a una etapa de anergia, en la que no
hay respuesta frente a los antígenos, produciendo defectos en la proliferación, que se correlaciona
con mortalidad en los pacientes.

Coagulación y sepsis

Nuevo modelo de coagulación

Fase de Fase de
Fase inicial
amplificación propagación:
Factor tisular expresado por
células endoteliales, macrófagos,
FIX + FVII complejo tenasa
monocitos, al ponerse en Retroalimentación entre
intrínseco actúa sobre la
contacto con la sangre se inicia la trombina y plaquetas rpoducen
plaqueta amplificando la
coagulación, posteriormente se grandes cantidades de FXa, FXa
respuesta, produciendo FXa y
une al Factor VII que se activa +FVa+ Protrombina+ Ca=
trombina la cual acelera la
formando el factor FT-FVIIa complejo protrombinasa que
activación plaquetaria y activa
(tenasa extrinseco) que a su vez transforma protrombina en
sistema de retroalimentación
activa los FIX y FX formando trombina,reforzando el coagulo
positiva.
pequeñas cantidades de trombina
que activan FVIII y plaquetas.

La trombina es el nexo entre coagulación, inflamación y lesión tisular, así mismo es el efector más
importante que estimula la agregación plaquetaria, activa neutrófilos y al endotelio, transforma el
fibrinógeno en fibrina, reforzando el coagulo.
Mecanismos antitrombóticos

•Inhibe generación de trombina al unirse al FXa, forma complejo que inhibe al complejo FVII-FT impidiendo la activación deñ FC,
Inhibidor plasmático cofactor de la heparina.
de la via de factor
tisular (TFPI)

•Principal inhibidor de la trombinam regula fase de amplificación, inhibe serina proteasas, FXa y trombina, una vez que el
geparan gliscosamina se acopla infuca el efceto inhibitorio de la AT, atenua la activación de mediadores de la inflamación,
índice liberación de prostaciclina, limta vías de señalización del FNκβ disminuyendo la producción de citocinas.
Antitrombina

•K-dependiente, circula de forma inactiva, se activa al ser clivada por la tombina, d. se une a la Trombomoduluna, reduce
actividad de la trombina. La actividad de ésta es aumentada co la presencia de la proteína S, formando un complejo que
inactiva FVa y FVIIIa, limitando la generación de trombina, neutraliza así mismo el inhibidor del activador de plasminógeno,
aumentando la fibrinólisis. Inhibe la producción de IL-6 e IL-1, expresión de moléculas de adhesión, protege la integridad de las
Proteína C células endoteliales, previene activación de neutrófilos y la diapédesis.
Coagulación y sepsis

Sobrerregulación Subrregulación
•Aumento de FT por •Menor expresión de
monocitos y TM y receptor de
macrofagos antitrombina,
activados, activación disminución de
de IL6 e IL1 proteína S

Estimulación Fijación de
Actvacion de Incremento de Expresión factor trombina plaquetas y Trombosis en
Hipoxia tisular
endotelio factor tisular V y VIIIa fibrinógeno  adhesión a microcirculación
fibrina endotelio

Disfunción endotelial y Vasodilatación

El endotelio está compuesto por una línea simple de células en los vasos sanguíneos y linfáticos,
éstas células son derivados de angioblastos y hemangioblastos, son sensibles a mediadores de
angiogénesis como el factor de crecimiento vascular endotelial, el espacio entre dos células
contiguas se denomina hendidura celular, que actúa como sitio de regulación de la permeabilidad
endotelial. En la parte apical de las células endoteliales se encuentra el glucocálix, que cuenta con
1-3 µm de espesor, su síntesis es compleja, involucrando múltiples vías enzimáticas, factores de
regulación como el pH y estímulos mecánicos.
 Glucocálix
Composición Funciones Resultado por alteración
 Uniones celulares de  Regula tono microvascular  Liberación ON
proteoglicanos  Regula permeabilidad  Aumento permeabilidad
 Cadenas laterales de endotelial paracelular
glicosaminoglucanos y  Mantiene gradiente  Pérdida
sialoproteína oncótico electronegatividad
 Componentes solubles  Regula  Fragmentación de
como la albúmina, el ácido adhesión/migración glucosaminoglicanos por
hialurónico, proteínas leucocitaria ROs
séricas se unen a las  Inhibe trombosis
porciones luminales del intravascular
glucocálix.

En respuesta a la infección fundamentalmente caracterizada por aumento del diámetro vascular y

del flujo sanguíneo, exudación y migración de leucocitos hacia el sitio de la lesión. El incremento del
flujo sanguíneo local se debe a la vasodilatación ocasionada por el óxido nítrico y las prostaglandinas
vasodilatadoras producidas por el endotelio.

Óxido nítrico: producido por sintetasa de óxido nítrico de células endoteliales y leucocitos, en sepsis
existe aumento de sintetasa inducible de óxido nítrico. Reacciona con grupo HEME de
guanilatocilasa, aumentando producción de GMPc. Así mismo interfiere con metabolismo del calcio
en los miocitos deshabilitando su capacidad contráctil, por hiperpolarización de las membranas.

Prostaglandinas: producidas por ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico de las membranas

celulares.
Incremento de permeabilidad vascular

Secundario al aumento de flujo se producen incremento en la permeabilidad vascular por la

retracción de las células endoteliales y desarrollo de poros transcitoplasmáticos, principalmente en
vénulas postcapilares con exudado intravascular hacia el compartimiento intersticial, esta mediado
por histamina, bradicinina, factor activador plaquetario, sustancia P, leucotrienos.

Migración leucocitaria

Secundario a la migración del exudado al intersticio, se produce hemoconcentración y éstasis,

facilitando el movimiento de leucocitos a la superficie endotelial, que aumenta la expresión de
selectinas en respuesta a la citocinas proinflamatorias, debilitando la unión de los leucocitos a las
células endoteliales, así mismo las citocinas estimulan la expresión de integrinas en los leucocitos y
las células endoteliales facilitando la adhesión firme entre éstas dos células, aumentando la
migración.

Sistema neuroendocrino y sepsis

Además de los mecanismos humorales que actúan en la prevención del daño tisular por la liberación
excesiva de mediadores pro inflamatorios, se ha descubierto el rol de la modulación neural de la
inflamación, activándose el reflejo inflamatorio que es mediado por el sistema parasimpático
autonómico, donde la vía aferente activa el vago y la vía eferente o inmunosupresora realiza
liberación de acetilcolina la cual va a interactuar sobre los receptores en macrófagos y otras células
efectoras inmunológicas.

El SNCA simpático consiste en neuronas y la médula adrenal, cuyos neurotransmisores son las
catecolaminas, así mismo las células inmunes efectoras sin fuente de catecolaminas en sepsis. En
la fase no complicada se caracteriza por aumento de la circulación de éstas, produciendo un estado
de catabolismo, pro-inflamatorio, su liberación prolongada resulta tóxica conduciendo al paciente a
un estado de depleción endógena y resistencia a las catecolaminas e hipotensión refractaria.

Eje hipotálamo-hipófisis-
suprarrenal
•IL-1 que difunde dentro de la
hipófisis por ausencia de BHE
•↓ secreción de IL-2, IL-6, IL-10 =
↓hormona liberadora de
corticotrofina hipotalámica,
ACTH hipofisiaria, cortisol
•hipoadrenalismo relativo.
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal
•↓ T3t por bloqueo de la •Supresión gonaotropina por
concentración de la desyodasa reducción de pulsatilidad
tipo 1 •Hipogonadismo
•↓ T4 por reducción de aifnidad
de gloulina fijadora de tiroxina
por citocinas inflamatorias
•Citocinas suprimen la liberación
de TSH.
Disfunción miocárdica

Depresores miocárdicos: Endotoxinas: liberadas por lisis de bacterias Gramnegativas, Citocinas:

TNFα, IL-1β, IL-6, factor inhibidor de la migración de macrófagos, lisozima c, endotelina 1, estrés
oxidativo, factor C5a del complemento. Células miocárdicas: algunas expresan su TLR4 y producen
directamente depresión. En conjunto producen alteración en la transducción de señales, infiltración
leucocitaria en el miocardio, liberación de ON, pérdida de la homeostasis del Calcio.

Alteraciones de la macrocirculación: alteraciones en volemia y tono vascular afectan el llenado

cardiaco, con ↓GC, disminuyendo la contractilidad intrínseca.

Alteraciones de microcirculación: Edema intersticial miocárdico, disminución distensibilidad.

Alteraciones metabólicas: disminución de captación de glucosa, ác grasos libres, aumento de uso

de lactato.

Disfunción autonómica: vinculadas por apoptosis de centros autonómicos, aumento de oxidación

de catecolaminas por estrés oxidativo y resistencia a las mismas, reducción de variabilidad cardiaca.

Alteraciones de Calcio intracelular: disminución de la entrada por menor densidad o bloqueo de

canales por citocinas, miofilamentos menos sensibles al Calcio, disminución de salida de Calcio de
retículo sarcoplásmico, aumento de atrapamiento de Calcio en retículo sarcoplásmico, apertura de
canales K-ATP por endotoxinas acortando duración de potencial de acción.

Hibernación miocárdica: respuesta adaptativa, con subregulación de consumo de O2,

requerimientos energéticos y demandas de ATP en respuesta a hipoxia.
Lesión renal por sepsis

En respuesta a los DAMPs, PAMPs, Ros y citocinas las células renales produce mecanismos
citoprotectivos como la reducción de demanda y uso de energía, restricción de formación de Ros,
remoción de organelos disfuncionales y regulación de muerte celular. Dentro de los mecanismos
para la reducción de demanda de energía disminuye la reabsorción de cloruro de sodio, la tasa de
filtrado glomerular, distribución de bombas Na/K/ATPasa de su sitio basal a apical o lateral.

A menor tasa de filtrado glomerular, menor filtración de toxinas como DAMPs y PAMPs, generando
estrés en las células tubulares.

La Hipotensión sistémica produce isquemia renal con vasoconstricción de forma inicial, con
infiltración de células inflamatorias a nivel de microcirculación con microtrombosis, produciendo
necrosis y apoptosis focales en el epitelio a lo largo de la nefrona, acompañados de tubulorrexis y
oclusión por cilindros de las luces tubulares, posteriormente por la presencia de citocinas se produce
un aumento de liberación de óxido nítrico con disminución de resistencias vasculares renales en la
médula real, células mesangiales.

La acidemia disminuye los niveles de ATP en las células de músculo liso, con hiperpolarización por
la liberación de K a nivel extracelular, contribuyendo a la vasodilatación renal refractario a
catecolaminas.

Encefalopatía por sepsis

Barreras cerebrales: Las barreras hematoencefálicas y de hematocerebroespinal tienen la función

de mantener la homeostasis en el SNC, se encuentran localizadas en los microvasos del CNS y el
los plexos coroides, tienen distintas características y están formadas por una compleja red de
uniones estrechas entre las células adyacentes, permiten el paso de nutrientes, evitan el paso de
toxinas, cuentan con abundantes concentraciones de enzimas antioxidantes

Las citocinas envían señales al SNC por dos mecanismos:

1.- vía nervio vago

2.- vía órganos circumventriculares.

El nervio vago es capaz de detectar señales de citocinas, transmitiéndolas al tracto solitario que
activa la vía colinérgica. En la vía de órganos circumventriculares pueden cruzar fácilmente ya que
no hay barrera hematoencefálica y producir señales por los receptores de citocinas. Así mismo se
cree que las citocinas interactúan con ambas barreras cerebrales para alterar su permeabilidad,
aumentando la expresión de selectinas, moléculas de adhesión celular y leucocitos en la
microvasculatura cerebral, con producción excesiva de Ros, causando daño disfunción mitocondrial.
Liberación de metaloproteasas en el hipocampo y corteza. Activación de microglia con aumento de
producción de citocinas proinflamatorias, disminución de sinapsis, activación de astrocitos que
aumentan la permeabilidad de la BHE en el hipocampo y otras regiones cerebrales.
Hígado en sepsis

El hígado cuenta con un rol en el aclaramiento, detoxificación de bacterias y endotoxinas, síntesis

de proteínas para funciones metabólicas, inmunes y coagulación. En este proceso se encuentran
involucrados los hepatocitos, las células de Kupffer y las células sinusoidales.

Hepatocitos Células de Kupffer

•Sintetizan los reactantes de fase de aguda •Producen mediadores proinflamatorios

mediadas por la IL-6,
•↓de la producción hepática de albúmina,
transferrina y antitrombina
•inhibición así mismo la vía de la proteína C
•↑en la glucogenolisis y gluconeogénesis
•↓ de la biotransformación hepática por
disminución de función de citocromo p450.
incluido el TNFα, ON
•Interacción con componentes celulares
sanguíneos promoviendo recliuramiento
neutrofilico sinusoidal
• Trombosis en los sinusoides
•↑de endotelina 1 y vasoconstricción
sinusoidal que puede evolucionar a necrosis.

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