Anestésicos

Halogenados
R1A Luis Fernando Fuentes García
 Historia

 1771 Joseph priestley

 1846 morton
 1847 Francia
 1950 halotano
 1962 metoxiflorano
 1973 enflorano
 1984 isoflorano
 1990 desflorano
 1996 sevoflorano

Bovill J.G. (2008) Inhalation Anaesthesia: From Diethyl Ether to Xenon. In: Schüttler J., Schwilden H. (eds) Modern
Anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology, vol 182. Springer, Berlin, Heidelberg
Teoría unitaria basada en lípidos

 La coagulación del
protoplasma Purkinje 1839
 Meyer y Overton
 1919, Hans Winterstein
 límite en la potencia anestésica en
alcoholes anestésicos de cadena
larga
 Identificación de fármacos
hidrófobos que no obedecen a la
correlación deMeyer-Overton
 Proteínas de señalamiento critico
 Anestésicos
Inhalados

Anestésicos Anestésicos
volátiles Gaseosos

Oxido
Halotano Enflurano xenón
nitroso

Isofluorano Desflurano

sevofurano
 • Tiene bajos presiones
de vapor.
• Puntos de ebullición
Anestésicos altos.
volátiles • Son líquidos a
temperatura ambiente
(20° c) y presión
ambiental a nivel del
mar.

• Altos presiones de
vapor.
Anestésicos • Bajos puntos de
Gaseosos ebullición.
• Adopta forma de gas
a temperatura
ambiente.
Anestésico inhalado ideal

 Bajo coeficiente de partición sangre/gas: permita rápida inducción, despertar

y ajuste rápido de la profundidad anestésica.
 Concentración de acción adecuada para su uso efectivo en altas
concentraciones de O2
 Efectos cardiovasculares mínimos y predecibles.
 Ausencia de toxicidad sistémica y metabolismo.
 Estable a la luz, no inflamable, no explosivo.
 Estable en cal sodada y no corrosivo.
 Olor agradable y efecto no irritante que permita inducción suave y
placentera.
 Precio razonable.
¿Que es un Halogenado ?

 griego hals, 'sal' y genes, 'origen‘

 Son Hidrocarburos
 Sustitución puntual, por moléculas
de algún halógeno
 Condiciona propiedades
farmacocinéticas,
 Éteres
Éteres simples Éteres fluorados
• Éter • Metoxiflurano
• Éter dietílico • Isoflurano
• Éter etílico • Desflurano
• Sevoflurano
• enfluorano
Hidrocarburos Halogenados
Simples Fluorados
• Cloroformo • halotano
• Cloruro de etilo
• tricloroetileno
PROPIEDADES BIOFÍSICAS
DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS:
PRESIÓN PARCIAL Y COEFICIENTES
DE HIDROFOBICIDAD Y DE DISTRIBUCIÓN
Presión parcial

 Los anestésicos inhalatorios se

administran formando parte de una
mezcla de gases.
 presión parcial es la parte de la
presión total que se debe a cada
componente particular de una
mezcla de gases.
Presión de vapor

 La presión parcial máxima de un

compuesto volátil es su presión de
vapor.
 La presión de vapor es especifica
de cada anestésico y se incrementa
al aumentar la temperatura.
 Anestésicos gaseosos: presión de
vapor mayor de 1 atm a 20 °C y
punto de ebullición inferior a 20 °C
 Anestésicos volátiles: Presión de
vapor inferior a 1 atm a 20 °C y
punto de ebullición por encima de
20 °C
Hidrofobicidad

 Es una propiedad molecular de

ciertas sustancias, que no forman
rápidamente enlaces de hidrogeno
y muestran, por tanto, una baja
solubilidad en agua.
 Esta propiedad se mide mediante
coeficientes de distribución entre
el agua y el aceite de oliva.
Coeficiente de partición

 Es el cociente o razón entre

las concentraciones de esa
sustancia en las dos fases de
la mezcla formada por
dos disolventes inmiscibles en
equilibrio.
Solubilidad

 La solubilidad en sangre de los

gases anestésicos. aumenta con la
disminución de la temperatura.
 Elevada solubilidad en los tejidos
con gran contenido de lípidos y se
unen a muchas proteínas con
cavidades hidrófobas o anfifilas.
ADMINISTRACIÓN

 La administración de anestésicos
por vía inhalatoria depende de la
ventilación pulmonar, mientras que
su captación y eliminación
dependen de la perfusión pulmonar
Analogía Hidráulica de Mapleson

1. boca
2. Ventilación
3. Pulmones
4. Vísceras
5. Músculos
6. Tejido adiposo

Mapleson WW: Circulation-time models of the uptake of inhaled anaesthetics and data for quantifying them, Br J
Anaesth 45:319-334, 1973.
Flujo global
y gradientes de presión
1. Vaporizador
2. La ventilación.
3. Anestésico .
4. Sangre arterial
5. Flujo venoso
6. La mezcla de sangre venosa
1. se equilibra de nuevo con los gases
alveolares.
Concentración alveolar mínima

Eger EI: A brief history of the origin of minimum alveolar concentration (MAC), Anesthesiology 96:238-239, 2002.
Eger EI, Saidman LJ, Brandstater B: Minimum alveolar anesthetic concentration: a standard of anesthetic potency, Anesthesiology 26:756-763,
1965.
CAM

 CAM es la concentración mínima alveolar de un anestésico volátil

en el que el 50 % de los pacientes ya no responden con una
reacción defensiva a una incisión en la piel.
 Cuanto menor sea el valor CAM de un anestésico, mayor es su
potencia
 CAM-despertar: Es el valor al cual la mitad de los pacientes abren
los ojos después de la anestesia.
 CAM 50

CAM CAM
awake intubación

Cam BAR CAM95

FACTORES QUE AFECTAN AL VALOR CAM

X Tamaño del paciente  Hipotermia

X Peso del paciente  Embarazo
X Duración de la anestesia  Fármacos AGB
 Edad
Factores que determinan la transferencia de
los agentes halogenados

Captación alveolar Distribución alveolar

Presión parcial de gas Concentración Diferencia de presión
proporcionada por parcial de gas entre la
vaporizador sangre y el tejido
Ventilación alveolar
Capacidad residual
funcional
Solubilidad Coeficiente de partición Coeficiente de partición
gas-sangre sangre-tejido
Flujo sanguineo pulmonar Tisular
Modelo Gasman
Velocidad de entrada en el circuito:
equilibrio entre vaporizador y circuito
 La administración de un anestésico
volátil desde un vaporizador es el
producto de la concentración
administrada.
 Fracción = Fdel.
 Presion parcial = Pdel.
 Flujo de gas fresco (FGF).
Entrada de gas fresco al circuito
respiratorio
 Los factores que afectan a la
velocidad con que la mezcla de gas
administrada desde la maquina de
anestesia reemplaza los gases del
circuito respiratorio (entrada) son:
 Flujo de gas fresco (FGF)
 Volumen del circuito respiratorio
(Vcirc).

 Cada minuto el gas viejo en el

circuito respiratorio disminuye un
63,1%, y menos del 2% del gas viejo
permanece en el circuito al cabo de
4 min.
Yamamura H, Wakasugi B, Okuma Y, Maki K: The Effects of Ventilation on the Absorption and Elimination of Inhalation
Anaesthetics,Anaesthesia 18:427-438, 1963
Equilibrio entre el circuito y el espacio aéreo
pulmonar

 El flujo de gas mediante

ventilación es cíclico y
bidireccional.
 Fuerzas que determinan la
velocidad del intercambio de
anestésico
 ventilación por minuto (VM)
 el volumen de espacio aéreo
pulmonar total (Pul)
 Re inhalación depende del
equilibrio entre flujo de gas fresco
y ventilación por minuto.
Yamamura H, Wakasugi B, Okuma Y, Maki K: The Effects of Ventilation on the Absorption and Elimination of Inhalation
Anaesthetics,Anaesthesia 18:427-438, 1963
Concentración alveolar de anestésico

 Se encuentra en rápido
equilibrio con la sangre
circulante y los tejidos
altamente perfundidos,
 La Palv puede medirse en los
gases exhalados al final de la
espiración.
 Palv en el aire exhalado es una
estimación útil de la
concentración de anestésico en
el SNC.
Captación del anestésico por la sangre
pulmonar en el alvéolo
 El flujo neto de anestésico se
invierte durante la eliminación del
anestésico cuando la Palv
disminuye por debajo de la PVM
1. ventilación alveolar
2. gasto cardiaco,
3. solubilidad en sangre del
anestésico
Efecto de Ventilación alveolar
Efecto del Gasto cardiaco
Solubilidad en sangre

Por tanto, a medida que el ls/g aumenta,

el cociente Palv/Pcirc aumenta mas despacio
Efecto de concentración

 Durante la administración inicial

de un agente inhalatorio es
necesario una PI alta. Esta PI
elevada de comienzo contrarresta
o compensa la captación de
anestésico por la sangre y por lo
tanto acelera la inducción.

Epstein RM, Rackow H, Salanitre E, Wolf GL: Influence of theconcentration effect on the uptake of anesthetic
mixtures: thesecond gas effect, Anesthesiology 25:364-371, 1964
Efecto de segundo gas

 El efecto segundo gas es

independiente del efecto de
concentración.
 La habilidad de un gran volumen
captado de un gas (primer gas)
para acelerar la PA de un gas
acompañante administrado
(segundo gas) se conoce como
efecto segundo gas.

Stoelting RK, Eger EI 2nd: An additional explanation for the second gas effect: a concentrating effect, Anesthesiology
30:273-277, 1969.
Distribución del anestésico en los tejidos

 La velocidad de incremento de la
presión parcial dentro de cada
tejido viene determinada por
1. Flujo de sangre arterial propio de
cada tejido.
2. El volumen efectivo
3. Gradiente de presión parcial del
anestésico entre la sangre arterial
y el tejido
MODELO DE INDUCCIÓN ANESTÉSICA
INHALATORIA: PK/PD
Inducción anestésica Inhalatoria

Condicionantes Objetivos
 CAM  Conseguir una elevada probabilidad
de inmovilidad tras la incisión
 CAM-despertar
(PSNC ≈ 1,2 × CAM) en un tiempo
 0,34 × CAM de 15 min
 Al final de un procedimiento
anestésico, es probable que se
produzca el retorno de la
consciencia cuando la PSNC
disminuye por debajo de la CAM-
despertar
Cinética de Inducción

 Cuanto mayor es la concentración,

más rápida es la velocidad de
inducción.
 Cuanto mayor es el coeficiente de
partición sangre-músculo, más
elevadas son la captación y la
acumulación a este nivel
 Es más lento el incremento de
concentración alveolar
Flujo elevado Vs flujo bajo

Eger EI, Brandstater B: MinimAl alveolar anesthetic concentration: a standard of anesthetic potency, Anesthesiology
26:756-763, 1965.
Consumo de oxígeno

 Aparte de mantener un clima en el  El consumo de oxígeno se

tracto respiratorio. sobreestima en un 10-20 % en
pacientes anestesiados.
 El consumo de oxígeno de los
pacientes durante la anestesia
corresponde a su consumo
metabólico y puede suponerse que
es más o menos constante o al
menos estimado
Consumo metabólico de gas anestésico

 El consumo metabólico de gas

anestésico se basa en la
farmacocinética y la dinámica del
anestésico volátil utilizado
Cinética de los agentes inhalatorios

 La velocidad de inducción depende

del coeficiente de partición
 Sangre gas
 Sangre musculo
 Sangre cerebro

 Concentración inhalatoria
 mayor concentración mas rápida la
inducción

Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:681–
6.
Cinética durante el despertar

Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:681–
6.
Bailey JM. Context-sensitive half-times and other decrement times of inhaled anesthetics. Anesth Analg 1997;85:681–
6.
Tiempo de despertar

 La rapidez de recuperación
depende de CAM despertar
 Requiere la eliminación de 90-70%
 Acumulación en el compartimiento
musculo-piel después de 120min
 Menor solubilidad, menor
acumulación
Mecanismo de acción
Mecanismo

 Estado neurofarmacológico mixto

 Cam 1.3
 Componentes o sustratos
separables.
 Mecanismos:
 Diferentes.
 Superpuestos.

Rudolph U, Antkowiak B: Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics, Nat Rev Neurosci 5:709-720,
2004.
 La inmovilización, el principal
indicador de la CAM
 Efecto en la médula espinal
 Amnesia - memoria
 Sedacion-hipnosis
 Inconciencia
Hipótesis del volumen crítico

Disolución de las moléculas

anestésicas en sitios hidrófobos de la
membrana neuronal.
 expande la doble capa lipídica,
alterando su función (deforma
canales de Na alterando el
desarrollo de potenciales de
acción)
Receptor proteico

 Hipótesis del receptor protéico.

 o Receptores proteicos del SNC son
los responsables de la anestesia.
 Apoyada por la curva dosis
respuesta.
Conductancia

 Teoría de disminución de la
conductancia.
 o Activación de los receptores
GABA, hiperpolarizando las
 membranas
 Teorías de perturbación en la
forma de la membrana.
 o Teoría de la fluidificación.
 o Teoría de separación de la fase
lateral.
INMOVILIDAD
CAM 1.2%
CAM 2.9%
INCONSCIENCIA

 Journal of Consciousness Studies,

Consciousness and Cognition 1994
 séptima edición de Miller
Anesthesia
 conscientia, «conocimiento
compartido»
 Estado de lucidez
 La consciencia consiste en estados
subjetivos cualitativos internos de Francis Crick Gerald Edelman
percepción o conocimiento
Teoría talámica

 La pérdida de la consciencia (o
hipnosis) es un signo distintivo del
inicio de la anestesia.
APRENDIZAJE Y MEMORIA

 La amnesia anterógrada, uno de los

objetivos anestésicos deseados, se
consigue con menores
concentraciones anestésicas:
 0,25 CAM
 0,5 CAM
Sedación

 Disminución de la actividad, del

estado de alerta, del despertar y/o
de la vigilancia.
 Antagonismo del receptor N-metil-
d-aspartato(NMDA)
 Activación del canal K2P
Toxicidad
Mecanismos de los efectos
respiratorios
Halotano
 HALOTANO
Características
Anestésico inhalatorio halogenado
NO inflamable
Presión de vapor 244 mm Hg a 20°
Temperatura de 50.2° c
ebullición
Coeficiente sangre/ gas 2.3
CAM O2 100% 0.74
N2O 70% 0.29
Mecanismos de los efectos
cardiovasculares
 disminuye poscarga del ventrículo
izquierdo permite mantener el
gasto cardíaco a pesar del efecto
inótropo negativo de los
halogenados
 Produce taquicardia a partir de 1,5
CAM
 Efecto batmótropo negativo
 Ritmos de escape de la unión,
BIOTRANSFORMACIÓN
DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS
Metabolismo de los anestésicos volátiles
Halogenados
Factores determinantes de
biotransformación
M
 Estabilidad química.
 Permanencia prolongada en los
tejidos corporales.
 Lipofilico

 Oxidación.
 deshalogenación,
 N-desalquilación
 O-desalquilación,
 N-oxidación
 S-oxidación
 desaminación.
NADPH


Hidrolisis.
Conjugación H
 N-acetilacioón
CYP3A4 CYP3A5
METABOLISMO HEPÁTICO

Orden
jerárquico:
Halotano > enflurano > sevoflurano > isoflurano >
desflurano > oxido nitroso
Oxido nitroso
-No se metaboliza por lo tejidos humanos.
- Las bacterias e el tubo digestivo puede degradar la
molécula de oxido nitroso.
Halotano
Nefrotoxicidad
50 mM
Ruta propuesta para los efectos nefrotóxicos
mediados por el compuesto A