Nociones esenciales de la

fisiología de los estados

patológicos

DIABETES
MELLITUS
Cecilia L. Basiglio

Area Bioquímica Clínica

Instituto de Fisiología Experimental

(IFISE-CONICET)
 Diabetes mellitus

Páncreas
 Diabetes mellitus

Insulina
 Hormona anabólica por excelencia

 Acciones metabólicas: La insulina promueve:

- La captación de glucosa y aminoácidos por parte de los tejidos muscular
cardíaco y esquelético y del tejido adiposo
- La formación de glucógeno y la síntesis de proteínas en el hígado, el
músculo esquelético y el tejido adiposo
- La producción de triglicéridos y lipoproteínas (VLDL) en el hígado
- La lipogénesis en los adipocitos

 Acciones mitogénicas: La insulina promueve:

- La iniciación de la síntesis de ADN en determinadas células
- La estimulación del crecimiento y la diferenciación

 El estímulo más importante para su secreción es el aumento de la glucosa

plasmática

 La unión de insulina a su receptor activa vías de señalización de MAPK y

PI3K.
 Diabetes mellitus

 LaDiabetes Mellitus es un grupo de

enfermedades metabólicas caracterizadas
por hiperglucemia resultante de un defecto
en la secreción de insulina, en la acción de la
insulina o en ambos mecanismos.
 Diabetes mellitus

 Se calcula que en el año 2003 había en el mundo alrededor

de 194 millones de personas con diabetes, y es probable que
esta cifra llegue a 333 millones en el año 2025.

 El aumento de personas con diabetes estará acompañado

de un aumento en las complicaciones crónicas de la
diabetes: nefropatía, retinopatía, neuropatía y aterosclerosis.

 Aproximadamente un 80% de las muertes por diabetes se

registran en países de ingresos bajos o medios.

 Casi la mitad de las muertes por diabetes ocurren en

pacientes menores de 70 años.

 La OMS calcula que las muertes por diabetes aumentarán en

más de un 50% en los próximos 10 años si no se toman
medidas urgentes.
 Diabetes mellitus

DIABETES MELLITUS TIPO 1

- mediada inmunológicamente
- idiopática

DIABETES MELLITUS TIPO 2

OTROS TIPOS ESPECÍFICOS DE DIABETES

- Defectos genéticos en la función de las células β: diabetes mellitus tipo MODY
- Defectos genéticos en la acción de la insulina: mutaciones en el receptor de
insulina
- Enfermedades del páncreas exocrino: pancreatitis, neoplasias, fibrosis quística, etc
- Endocrinopatías: síndrome de Cushing, feocromocitoma, hipertiroidismo, otros
- Inducida por drogas o agentes químicos: corticoides, diuréticos, hormona tiroidea
- Infecciones: rubeola congénita, citomegalovirus
- Formas no comunes de diabetes de etiología inmunológica: desórdenes
autoinmunes del SNC
- Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con la diabetes: de Down, de
Klinefelter, de Turner, otros

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

 Diabetes mellitus

CARACTERÍSTICAS DIABETES DIABETES

TIPO 1 TIPO 2

Prevalencia en la 0,5-1 % 5-8%

población general

Prevalencia en la 5-10 % 90-95 %

población diabética

Edad de debut 5-15 años >40 años

Cuadro clínico de debut Agudo, severo Leve

Autoinmunidad presente ausente

Asociación HLA presente ausente
Familiares de 1er grado < 15 % >50%
con diabetes

Herencia poligénica poligénica

Patogénesis insulinopenia Insulinorresistencia y

por destrucción autoinmune defecto secretorio de
de las células beta insulina
 Diabetes mellitus

Manifestaciones clínicas: tríada clásica

DM2
 Poliuria: provocada por la glucosuria – diuresis
osmótica -
 Polidipsia: respuesta hipotalámica a la
deshidratación tisular
 Polifagia: consecuencia de la falta de
aprovechamiento de nutrientes por parte de
los tejidos

Obesidad
 Pérdida de peso y debilidad muscular: debido
a la prevalencia de los efectos catabólicos
 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 1

 Diabetes mellitus tipo 1

Características generales

 Se produce por la destrucción autoinmune progresiva

de las células β pancreáticas

 Generalmente esta destrucción es idiopática, pero a

veces puede ocurrir luego de una infección viral

 La secreción de insulina es mínima o nula

 Se presenta durante la primera infancia y la

adolescencia
 Diabetes mellitus tipo 1

Fisiopatología
 Diabetes mellitus tipo 1

Predisposición genética

Población en estudio Riesgo de DM1 (%)

Población general 0,5

Familiares con DM1: madre/padre 2-6

Familiares con DM1: hermanos 8

Familiares con DM1: mellizo 20-50

monocigótico
 Diabetes mellitus tipo 1

Predisposición genética

Genes HLA clase II

Genotipo de mayor riesgo: DR3-DQ2, DR4-DQ8

 Diabetes mellitus tipo 1

Autoanticuerpos asociados a DM1

ICA (anti-célula del islote)

GADA (anti-decarboxilasa del ácido glutámico)

IA-2A (anti-tirosina fosfatasa)

IAA (anti-insulina)
 Diabetes mellitus tipo 1

Mecanismos de autoinmunidad en la DM1

 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo 2

 Diabetes mellitus tipo 2

Características generales
 Se caracteriza por insulinorresistencia asociada a
insulinopenia de grado variable (resistencia insulínica +
disfunción de la célula β)

 El riesgo de desarrollar DM2 aumenta con la obesidad y la

inactividad física

 Presenta una importante predisposición genética

 Se presenta en adultos mayores de 30-40 años obesos o

con distribución preferencial de la grasa en la región
abdominal (grasa visceral)
 Diabetes mellitus tipo 2

Fisiopatología

Acción
de la
Resistencia Disfunción Secreción
insulina a la insulina célula b de insulina

Diabetes mellitus
tipo 2
 Diabetes mellitus tipo 2

Fisiopatología

Aparición de IR con Acentuación de IR con Disfunción de célula beta e

normoglicemia hiperglicemia postprandial hiperglicemia en ayuno
 Diabetes mellitus tipo 2

Tejido adiposo y resistencia insulínica

 Eltejido adiposo de localización abdominal

(obesidad centrípeta) ejerce un papel central
en la génesis y mantenimiento de la resistencia
insulínica por diferentes mecanismos ligados a
la función metabólica y endocrina de los
adipocitos.
 Diabetes mellitus tipo 2

Tejido adiposo y resistencia insulínica

Resistencia
insulínica
 Diabetes mellitus tipo 2

Tejido adiposo y resistencia insulínica

Adipoquinas

 Resistina:aumenta resistencia a la insulina

 Adiponectina: disminuye resistencia a la insulina
 Leptina: disminuye ingesta alimentaria
 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo MODY

 Diabetes mellitus tipo MODY

Maturity-Onset Diabetes of the Young

(Diabetes de la madurez de aparición en la juventud)

 Varias formas de diabetes asociadas a

defectos monogénicos de la función de la
célula β
 Anormalidades
en 6 locus de distintos
cromosomas: MODY 1 – 6
 Herencia autosómica dominante
 Se
presenta generalmente antes de los 25
años
 Alteración en la secreción de insulina
 Hiperglicemia moderada
 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus tipo LADA

 Diabetes mellitus tipo LADA

Latent Autoimmune Diabetes of the Adult

(Diabetes autoinmune latente del adulto)

 Es una forma lenta y progresiva de

diabetes autoinmune que se presenta en adultos

 El diagnóstico de se basa en tres criterios clínicos:

 diabetes de inicio en la edad adulta

 no requiere tratamiento con insulina al momento
del diagnóstico
 presencia de autoanticuerpos circulantes
(a-GAD65)

 Prevalencia en no insulino requirientes: 10%

 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus gestacional

 Diabetes mellitus gestacional

 Esuna intolerancia a la glucosa de severidad

variable que comienza o se reconoce por
primera vez durante el embarazo en curso.
 Diabetes mellitus gestacional

Características generales

 Prevalencia: 1 - 14% de las gestantes

 Más común durante el 3er trimestre de

embarazo

 La mayoría de los casos se resuelve

espontáneamente, pero un 50-60% de los
mismos desarrollará una DM en los años
posteriores al parto

 Podría estar asociada a un mayor riesgo de

anormalidades fetales
 Diabetes mellitus

Criterios diagnósticos de DM
 Criterios diagnósticos

1. Glicemia en ayunas ≥ 126 mg/dl*

Se define como ayuno a la ausencia de ingesta calórica
durante por lo menos 8 hs.
ó
2. Glicemia ≥ 200 mg/dl a las 2 hs durante una PTOG*
La prueba debe realizarse como establece las OMS utilizando
75 g de glucosa anhidra disuelta en 375 ml de agua.
ó
3. HbA1c >6,5%*

ó
4. Síntomas de hiperglicemia y glucosa plasmática al azar ≥
200 mg/dl
Al azar significa en cualquier momento del día sin considerar el
tiempo transcurrido desde la última ingesta. Los síntomas
clásicos de diabetes incluyen: poliuria, polidipsia y pérdida de
peso.

*Los criterios 1-3 deben ser confirmados por repetición en días subsiguientes.
 Criterios diagnósticos

Glicemia en ayunas PTOG

 Diabetes mellitus

Complicaciones de la DM
 Complicaciones de la DM

Agudas

Complicaciones
de la DM

Crónicas
 Complicaciones de la DM

Complicaciones agudas

 Cetoacidosis diabética (CAD) DM1

 Estado hiperglicémico hiperosmolar no cetósico (EHHNC)

DM2

Características generales
CAD
 Hiperglicemia: > 300 mg/dl
(400-800 mg/dl)
 Glucosuria: elevada
 Cetonemia: positiva
 Cetonuria: positiva
 Acidosis metabólica compensada
 pH:
 HCO3-:
 pCO2:
 Urea: normal o aumentada
Complicaciones agudas
EHHNC
 Hiperglicemia: 600-1000 mg/dl
 Glucosuria: elevada
 Ausencia de cetosis
 Ausencia de acidosis
 Hiperosmolaridad plasmática
(> 320 mOsm/l)
 Hematocrito: aumentado
 Urea: aumentada
 Complicaciones agudas

Fisiopatología
EHHNC

Deficiencia relativa
de insulina

Proteólisis
Cetogénesis
Lipólisis mínima
o ausente

Hiperosmolaridad

Función renal

CAD
 Complicaciones de la DM

Complicaciones crónicas

Coronaria
 Macrovasculares Aterosclerosis Cerebral
Periférica (MMII)

Nefropatía diabética
 Microvasculares Neuropatía diabética
Retinopatía diabética
 Complicaciones crónicas

Fisiopatología

 Aumento en la vía de los polioles

 Aumento en la formación de productos de glicosilación
avanzada
 Activación de la proteinquinasa C (PKC)
 Complicaciones crónicas

Vía de los polioles

Aldehídos
Aldosa reductasa Alcoholes inactivos
tóxicos

Glucosa Fructosa

NADPH NADP+
GSSG GSH

Glutation-reductasa
 Complicaciones crónicas

Formación de productos de glicación avanzada

 Complicaciones crónicas

Activación de PKC
HIPERGLICEMIA

DAG

PKC

TGF-b NADPH
eNOS ET-1 VEGF PAI-1 NF-kB
oxidasas
Colágeno
Fibronectina
ROS
Anormalidades Fibrinolisis
del flujo sanguíneo

Permeabilidad Expresión
vascular Oclusión Oclusión genes
angiogénesis capilar vascular proinflamatorios
 Complicaciones crónicas

Complicaciones macrovasculares:
Características generales

 La DM se considera un factor de riesgo equivalente de

enfermedad coronaria.

 La enfermedad cardiovascular es de 2-4 veces más frecuente en

individuos diabéticos que en sujetos no diabéticos.

 Del 75 % al 80 % de las muertes relacionadas con la DM son

atribuibles a las complicaciones macrovasculares de la
enfermedad.

 En individuos diabéticos sin historia previa de IAM, el riesgo de IAM

y muerte por enfermedad coronaria es el mismo que el que
presentan sujetos no diabéticos con antecedentes de IAM.
 Complicaciones crónicas

Complicaciones macrovasculares:
Fisiopatología
Hipercoagulación

Hipertensión Liberación de citoquinas Activación

plaquetaria
Proliferación celular Expresión de moléculas
músculo liso vascular de adhesión celular Fibrinólisis disminuída

Vasoconstricción Inflamación Trombosis

ATEROSCLEROSIS
 Complicaciones crónicas

Complicaciones microvasculares:
Nefropatía diabética
Características generales
 Complicaciones crónicas

Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética

Fisiopatología HIPERGLICEMIA
FPR

PGA PCG
HIPERFILTRACIÓN

PKC AG II

VEGF HSPG
MATRIZ
TGFb
EXTRACELULAR
AUMENTO
PERMEABILIDAD EXPANSIÓN MESANGIAL
GLOMERULAR

FIBROSIS
PROTEINURIA INTERSTICIAL

INJURIA GLOMERULOESCLEROSIS
TUBULOINTERSTICIAL
 Complicaciones crónicas

Complicaciones microvasculares: Nefropatía diabética

Etapas Evolución Histopatología Filtración Excreción
glomerular urinaria de
albúmina
Hipertrofia 0-3 años Aumento de la Aumento normal
Hiperfunción renal superficie 20-40%
glomerular
Lesiones renales 3-7 años Alteraciones Aumento Normal o aumento
mínimas hemodinámicas 20-30% transitorio
Nefropatía 7-15 años Expansión Aumentada
diabética mesangial Normal 30-299 mg/mg Cr
incipiente Engrosamiento de 30-299 mg/24 hs
la membrana basal
Período clínico 15-20 años Lesiones difusas < 50 ml/min > 300 mg/24 hs
Lesiones nodulares < 30 ml/min > 500 mg/24 hs

Período urémico > 20 años Esclerosis renal < 20 ml/min Declinación

eventual por la
glomeruloesclerosis
 Complicaciones crónicas

Complicaciones microvasculares: Neuropatía diabética

Anormalidades en la conducción y función nerviosas por degeneración
mielínica y daño axonal
Generalmente afecta nervios periféricos, sensitivos o motores
Se manifiesta como adormecimiento, dolor y disfunción, generalmente
en miembros inferiores. También puede haber disfunción intestinal y
vesical, por afectación de SNA.

Generalmente progresiva e irreversible

Complicaciones microvasculares: Retinopatía diabética

No proliferativa: hemorragias, edemas, engrosamiento de capilares
retinianos y microaneurismas
Proliferativa: neovascularización y fibrosis de la retina
La consecuencia más importante es el daño progresivo en la retina
que conduce a ceguera
 Diabetes mellitus

Control evolutivo
del paciente diabético
 Control evolutivo

 Glucemia
 Hemoglobina glicosilada
 Cuerpos cetónicos
 Microalbuminuria
 Perfil lipídico
 Marcadores genéticos
 Marcadores de autoinmunidad
 Hormonas
 Diabetes mellitus

Estrategias terapéuticas
 Estrategias terapéuticas

DM1
 Insulina (duración corta, mediana y larga)

DM2

 Hipoglucemiantes orales
 Dieta y reducción de peso
 Ejercicio físico
 Insulina
 Estrategias terapéuticas

Insulinas

 Ultrarápida: Lys-Pro (5-15 min; 3-4 hs)

 Rápida o Regular (0,5-1 hs; 5-8 hs)

 Lenta: NPH (2-4 hs; 18-24 hs)

 Ultralenta (4-8 hs; 18-36 hs)

 Premezclas
 Estrategias terapéuticas

Hipoglucemiantes orales

 Estimulantes de las células β: Estimulan la secreción pancreática de insulina; sólo son efectivos si
hay células β funcionantes.

- sulfonilureas clorpropamida (1º gen); glipizida (2º gen)

- no-sulfonilureas repaglinida

 Biguanidas: Inhiben la producción hepática de glucosa y aumentan la sensibilidad de los tejidos

periféricos a la insulina y la captación de glucosa por el músculo esquelético; sólo son efectivos si hay
insulina presente. No estimulan la secreción de insulina, por lo que no producen hipoglicemia.
- metformina

 Inhibidores de a glucosidasa: Inhiben esta enzima del borde en cepillo intestinal, retardando la
hidrólisis y absorción de carbohidratos complejos. Se usan en combinación con alguna de las anteriores.
- acarbosa, miglitol

 Tiazolidindionas: Aumentan la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina y la captación y

oxidación de la glucosa en músculo y tejido adiposo, independientemente de la insulina presente.

- rosiglitazona
Nociones esenciales de la
fisiología de los estados
patológicos

DIABETES
MELLITUS
Cecilia L. Basiglio

Area Bioquímica Clínica

Instituto de Fisiología Experimental

(IFISE-CONICET)