ENCEFALOPATA POR HIPERAMONIEMIA SECUNDARIA A LA INTOXICACION CON CIDO VALPRICO

Taller a cargo de Roxana Jurez

Caso clnico: Mujer 46, ingesta 30g ac. Valproico, hipotiroidea, sinergia carbamacepina
Signo Valproato
Valor paciente

Valor normal 4 a 100

Sntoma

235 ug/ml

Coma Acidosis respiratoria y metablica

Rabdomiolisis leve Funcin heptica normal

Glasgow 7 Lactato 25 mg/dl

CK 1227 u/l Amonio 54 umol/L

Conciencia Ventilacin
mecnica

- de 22

Vmito

130 a 140 9 a 33

Valproato Indicaciones

Convulsiones Desordenes conductuales Enfermedades Psiquitricas

Facies caractersticas de Neurlgia trigeminal

Valproato: Anticonvulsivante, incremento de GABA, efecto adverso encefalopatia por hiperamonemia por disminucin del ciclo de la urea

Metabolitos del cido valproico

Acido propinico 3-OH propionato Metilcitrato Propionilglicina Propionilcarnitina Valproicilcarnitina 2n-valproato Acidos grasos de cadena impar

DEPLECION DE CARNITINA POR ACIDO VALPROICO

Sntesis de Carnitina, requiere lisina y metionina

La lisina de ciertas protenas es modificada a trimetil-lisina por SAM. La hidrlisis de protenas que contienen trimetillisina es substrato para conversin a carnitina.

Deplecion de carnitina por cido valprico

Excrecin urinaria: 1% del cido valproico se une a carnitina durante la excrecin. Reduccin de la reabsorcin tubular de carnitina. Bloqueo de la sntesis de carnitina. La valproilcarnitina inhibe el transporte mismo de carnitina. Los metabolitos del cido valproico se combinan con acetil coenzima A y no permiten restituir los depsitos de carnitina

Omega oxidacin de cidos grasos

Metabolitos por w-oxidacin

Acido subrico Octanodiico

Acido adipico Hexanodioico

INHIBICION DEL CICLO DE LA UREA HIPERAMONEMIA

El hgado convierte el amonio en urea, otra parte se convierte en glutamato y en glutamina

Activacin alostrica por N-acetilglutamato (dependiente de Arg) (t corto) Enzima alostrica: Carbamoil fosfato sintetasa I

Induccin de la expresin de enzimas por dieta rica en Protenas, Ayuno (t largo)

Rol de la Glutaminasa en la produccin de amonio

Higado contiene: Glutamina sinteasa citoslica Glutaminasa mitocondrial Enzimas C. de la rea Por tanto: El Amonio no incorporado forma glutamina, incrementando la excresin de amonio por el rion

SINTESIS DE GABA: CONSECUENCIAS POR EL CONSUMO DE VALPROATO

Descarboxilacion de glutamato Dependiente de PLP Requerimiento de Piridoxal kinasa dependiente de Zinc

Mecanismo de crisis convulsivas

La

disminucin de GABA Sntesis Liberacin Bloqueo de los receptores Deficiencia en el sistema de recaptura de glutamato y aspartato

Mecanismo de accin de anticonvulsivantes

Elevando los niveles de GABA: Valproato. Potenciando mecanismos inhibidores mediados por GABA Estabilizando membranas neuronales por corrientes inicas de Na+ y Ca++: Difenilhidantona, Carbamacepina. Elevando el umbral para la precipitacin de las convulsiones: Fenobarbital.

GABA
Inhibidor pre-sinptico Sobre receptor GABA-A: incrementa conductancia Cl Sobre receptor GABA-B: incrementa conductancia K+

EDEMA CEREBRAL

Causas de Edema cerebral

Hiponatremia Isquemia Accidente cerebro vascular Traumatismos

Neurotoxicidad asociada al ion amonio

Deplecin de alfacetoglutarato (cerebro) Ausencia de fosforilacion oxidativa Dao celular y muerte neuronal Incremento de glutamina neuronal Incremento de volumen (osmolito gln) Deplecin de Glutamato (neurotransmisor)

SCALA DE GLASGOW:
Severo, con GCS 8 Moderado, GCS 9 - 12 Menor, GCS 13.
Parmetros respuesta de los ojos, verbal y motora.,
Publicada en 1974 por Graham Teasdale y Bryan J. Jennett, Universidad de Glasgow.

DESACOPLAMIENTO DE LA FOSFORILACION OXIDATIVA

Agentes desacopladores
Metabolitos del cido valprico: Acido propinico Metilcitrato Propionilglicina Propionil carnitina Acidos grasos de cadena impar Acidos adipico y suberico

Sntomas del efecto desacoplante

Vmitos Hipotonia, Hiperpnea, Letargia Convulsiones Alteraciones hepaticas Acidosis metabolica Infecciones Retardo mental y desarrollo Paralisis cerebral, coma, muerte

Hipoglicemia
Disrupcin de la fosforilacin oxidativa Incremento del consumo de sustratos energticos Generacin de calor Inhibicin de la gluconeognesis por disminucin de acetil CoA

RABDOMIOLISIS

Rabdomiolisis
Ruptura

tejido muscular Liberacin de mioglobina Falla aguda de rin

Causas no fsicas de Rabdomiolisis

Deficiencia suplemento energtico Deficiencia carnitina Deficiencia de CPT tipo I y II Desorden McArdle Defectos cadena respiratoria Deficiencia de PFK

Incremento de amonio por Rabdomiolisis

Dao funcin renal Incremento nivel de creatinina y urea Sangre en orina Creatin kinasa en orina: dependiente del dao renal Liberacin a sangre de K+, mioglobina, Fe, c. Urico, purinas, etc.

Alteraciones Bioqumicas:
Acidosis metabolica Lactoacidosis Hiperamonemia Hipoglicemia Deplecin de carnitina Incremento de cidos dicarboxilicos Incremento de metabolitos del acido valproico

Acidosis Metablica
Mecanismo compensatorio: Desviacin de Glutamina de rion a hgado Conservacin de ion bicarbonato Excresin de in amonio en forma de urea Incremento del pH

Sndrome de Reye
Encefalopata aguda no inflamatoria asociada a disfuncin heptica Infiltracin grasa del hgado Elevacin de transaminasas Amoniemia Causas: virales, salicilatos, errores congenitos (c. urea, b-oxidacion a.g., acidemias orgnicas, def. cad respiratoria, def. met. CH)

Tratamiento en pacientes intoxicados con c. valprico

Reduccin protica a la mitad Reduccin total de aporte protico Adm. Polimeros de glucosa Adm. Arginina, benzoato, fenilbutirato, carnitina Reintroduccin de aporte protico Control de amonio plasmtico

Grupos de Riesgo:

Pacientes con antecedentes de encefalopata o coma, retardo mental o hiperamonemia Antecedentes familiares de defectos C. urea Episodios de vmitos, letargia, irritabilidad, ataxia. Paciente pediatrico Deficiencia primaria de carnitina Vegetarianos, Pacientes con alimentacin parenteral Estados catabolicos, infeccin, trauma, embarazo, enf. heptica

Anlisis de rutina para evitar encefalopata por c. valprico

Pruebas de funcin renal Determinacin de Creatinina, cido rico, lactato. Determinacin de amonio en sangre

Mecanismo crisis metablica

Disfuncin mitocondrial Activacin de w-oxidacin Alteracion de oxidacin alternativa del propionato Acidosis metablica Inhibicin N-acetil glutamato Deplecion de S-adenosilmetionina

Efectos de la deplecin de carnitina:

Reduccin transporte de cidos grasos Reduccin beta oxidacin Activacin omega oxidacin: Produccin de cido-2-propil-4pentanoico Acumulacin intracelular de amonio

Conclusiones generales

La terapia con cido valprico se asocia a riesgo de dficit de carnitina. La suplementacin podra corregir el dficit y adems evitara la toxicidad heptica de este medicamento.

Un buen consejo Bioqumico evitar el uso de otras herramientas!

RESUMIENDO

HIPERAMONIEMIA

Valproato
Administracin

ENCEFALOPATIA

Aguda Crnica Heptica por Valproato