CRISIS MIASTENICA La enfermedad de Erb-Goldflam

Dr. Pal Siebold Post-grado Medicina Interna Marzo 2012

La concepcin de que los anticuerpos pueden proteger contra la enfermedad y ser responsables de la enfermedad indudablemente es un absurdo.
Clemens von Pirquet

OBJETIVOS
Aspectos histricos Epidemiologia Fisiopatologa Historia natural de la enfermedad Diagnstico

Tratamiento
Manejo de crisis miastnica

INTRODUCCION
El trmino Myasthenia deriva del griego Mys: msculo Astheneia: debilidad y Gravis del latn que significa grave o serio. Prototipo de enfermedad autoinmune Debilidad fluctuante de ciertos msculos secundarios, en particular los inervados por los ncleos motores del tallo cerebral: oculares, masticatorios, faciales, de la deglucin y linguales Debilidad muscular y fatigabilidad incrementa con la actividad repetida y mejora con el reposo

HISTORIA
Thomas Willis (1672): describe con gran precisin en su libro De anima Brutorum los sntomas tpicos de una miastenia gravis:
En estos momentos tengo bajo mi cargo una mujer honesta y prudente que desde hace muchos aos sufre una parlisis espuria, que no solo afecta sus extremidades sino tambin su lengua, de tal manera que durante un rato puede hablar sin molestias y con una intensidad aceptables, pero despus de hablar durante un tiempo, de manera apresurada o con ansiedad y se vuelve muda como un pez , para despus recuperar su voz en una hora o dos en ocasiones la impotencia del movimiento local depende de un fallo en la unin que existe entre la sangre y las fibras motrices

HISTORIA

HISTORIA
1877 Sir Samuel Wilks: seala que en el examen posmorten de la mdula oblongada no hay ningn signo patolgico a pesar de los sntomas bulbares y oculares descritos Wilhelm Heinrich Erb (1878), Oppenheim (observ la presencia de un tumor del tamao de una mandarina en un paciente miastnico), Eisenlorh 1887 Shaw: Primer caso informado en donde se utiliza respiracin artificial 1892 Herman Hoppe: resalta negatividad de estudios de necropsia 1893 Goldflam: publica el artculo de mayor relevancia en la historia de la miastenia gravis, describiendo la sintomatologa completa. La enfermedad de Erb-Goldflam.

HISTORIA
Felberg y Dale: Demostraron definitivamente la accin ACh como mediador qumico a nivel de la placa neuromuscular y el efecto de la acetilcolinesterasa (Premio Nbel, 1936)

En 1935 Lindsley: Demuestra cambios anormales en la amplitud de los potenciales motores voluntarios (EMG)

En 1960 John Simpson: Propone asociacin entre la respuesta inmune y el desarrollo de la MG

HISTORIA
1973 Jim Patrick y Jon Lindstrom: Estudio experimental con modelos animales en los que inocularon receptores de acetilcolina purificados. Observaron debilidad generalizada con disminucin de la respuesta a la estimulacin repetida y con altos niveles de anticuerpos contra receptores de acetilcolina. La utilizacin de anticolinrgicos en estos animales correga la parlisis y la fatiga observada en el electromiograma.

Andrew Angel: Demuestra la presencia de Anticuerpos IgG y protenas del complemento en la placa motora de pacientes con MG

EPIDEMIOLOGIA
50 125 casos por 1,000,000 Incidencia relacionada a edad y sexo
Mujeres: 20-30 aos Hombres: 50-60 aos

Moderada asociacin con HLA B8 y DRw3 Ocurrencia familiar se conoce, pero es rara

MANIFESTACIONES CLINICAS
SINTOMAS/SIGNOS
Limitado al sistema motor (capacidad vital, dinamometra)

SINTOMAS/SIGNOS
Dificultad masticatoria y al deglutir Afeccin proximal de extremidades, Reflejos OT, sensibilidad, coordinacin conservados Msculos de los ojos y dorso del cuello pueden doler Parestesias de cara, manos y muslos, anosmia, ageusia (raro) Lengua puede mostrar un pliegue central y dos pliegues longitudinales laterales (lengua tridente) (Buzzard)

Debilidad muscular y fatigabilidad incrementa con la actividad repetida y mejora con el reposo.
Ptosis y diplopa (prueba del vidrio rojo) Facies: sonrisa se transforma en mueca, mandbula descendida Voz se desvanece y se torna nasal

GRUPOS MUSCULARES AFECTADOS

Elevadores de los prpados y msculos extraoculares Musculatura bulbar Flexores y extensores del cuello Rotadores del hombro Flexores de la cadera Erectores de la columna vertebral Diafragma, msculos abdominales e intercostales Esfnteres externos de vejiga Intestino

FISIOPATOLOGIA
La alfa-bungarotoxina se une de forma irreversible al receptor nicotnico de acetilcolina. El bngaro, al morder e inyectar el veneno, paraliza de esa forma a la presa.

FISIOPATOLOGIA
Nmero reducido de AChR Actividad competitiva de anticuerpos anti-AChR Transmisin bloqueada en muchas placas reduce la fuerza contrctil de todo el musculo Msculos oculares y craneales: los de mayor actividad contnua y unidades motoras poseen en nmero ms pequeo de AChR

Anticuerpos anti AChR (85% miastenia generalizada, 60% miastenia ocular)

UNION NEUROMUSCULAR

FISIOPATOLOGIA
1. Reduccin del nmero de receptores de Ach en la unin mioneural
2. Simplificacin del patrn morfolgico de membrana postsinptica
Surcos sinpticos secundarios escasos, superficiales, anormalmente amplios o ausentes

3. Ensanchamiento del surco sinptico primario

Transmisin neuromuscular: Regulador de la sntesis, conformacin distribucin y degradacin de AchR

Transmisin reducida conduce a aumento en la sntesis de genes del AchR (causa de recuperacin clnica en pacientes con inmunoterapia)

FISIOPATOLOGIA

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

FISIOPATOLOGIA

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

AUTOANTICUERPOS
AChR Tirosina cinasa especfica de msculo (MuSK) Seronegativos Bloqueo de la unin de ACh a su receptor mediada por anticuerpos IgG induce incremento 2-3 veces en la tasa de degradacin de los AChR
Enlace cruzado de receptores que se apian en cmulos, se internalizan por endocitosis y se degradan

Destruccin de los pliegues postsinpticos mediado por complemento.

AUTOANTICUERPOS

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

FISIOPATOLOGIA

Citocinas Moleculas de adhesin

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

FISIOPATOLOGIA
Numero reducido de receptores de Ach Reduccin en la amplitud de potenciales miniatura Fallo en activacin del potencial de accin en placas y fibras Reduccin en la fuerza global de contraccin del musculo

Contraccin repetida Disminucin en la cantidad de Ach liberada despus del primes estimulo Fallo progresivo en la transmisin neuromuscular

CLASIFICACION
I Miastenia ocular (15-20%) II Miastenia generalizada
A Miastenia leve generalizada con progreso lento; no hay crisis; reacciona a
frmacos (30%)

B Miastenia moderadamente grave generalizada; sin crisis, reaccin a

frmacos menos que satisfactoria (25%)

III Miastenia fulminante aguda; progreso rpido con crisis y mala

respuesta a frmacos; alta incidencia de timoma ( 15%)

IV Miastenia tarda grave: resultado del progreso firme durante aos de la

clase I a la clase III (10%)

EVOLUCION
Evolucin de la enfermedad es muy variable Inicio suele ser insidioso Edad ms temprana de inicio tiene curso ms benigno Puede aparecer por primera vez tras alteracin emocional, infeccin, durante el embarazo, en relacin a enf. Timo Primeros msculos en afectarse son los oculares (90%), de la cara, masticadores, garganta y cuello Aumento de la debilidad tras vacunacin, menstruacin, exposicin a temperaturas extremas

EVOLUCION
Remisiones inexplicables (1-2 meses) ms frecuente durante el inicio Enfermedad con remisiones prolongadas tiende recurrir y ser progresiva

Peligro de muerte es mayor durante el primer y entre los 4-7 aos de su inicio
Estabilizacin ulterior y riesgo de recadas disminuye Defunciones relacionadas con complicaciones respiratorias (infeccin, aspiracin)

ASPECTOS PATOLOGICOS
Histiocitos en los centros de los folculos, rodeados por linfocitos Th, linfocitos B y clulas plasmticas, Se elabora IgG en los folculos germinales Dos formas de tumores tmicos:
Consistente en clulas reticulares (histiocticas) Tipo linfoctico (lifosarcomatoso)

Fibras musculares intactas

Agregados diseminados de linfocitos (linforragias)

TRASTORNOS TIMICOS Y OTROS RELACIONADOS

Tumores tmicos (10-15%) Hiperplasia linfofolicular de la mdula tmica (65%) Coexistencia con otras enf. Autoinmunes:
tirotoxicosis LES AR Sx Sjogren Enf. Mixta del tejido conectivo Anticuerpos anticardiolipina Polimiositis Anemia aplsica de tipo autoinmunitario Esclerosis mltiple

DIAGNOSTICO
EMG: muestra reduccin de amplitud de los potenciales de accin del msculo tras estimulacin repetida de un nervio perifrico. Anticuerpos anti-receptor de Ach Prueba del edrofonio
Esta prueba permite discernir entre crisis miastnicas y crisis colinrgicas. El primer caso se produce mejora, mientras en el segundo no slo no mejora, sino que hay un empeoramiento de la debilidad.

Rx de trax y CT torcico: permite visualizar anomalas tmicas

EMG (ESTIMULACIN NERVIOSA REPETITIVA )

TRATAMIENTO
Tratamiento sintomtico Inmunomodulacin a largo plazo (glucocorticoides e inmunosupresores) Inmunomodulacin rpida( plasmafresis, IgG IV) Tratamiento quirrgico (timectomia)

TRATAMIENTO
Anti colinesterasa (mestinon) Glucocorticoides Ahorradores de esteroides
Azatioprina Ciclosporina Micofenolato mofetil

Ciclofosfamida Rituximab Plasmafresis e IgG IV

Crisis Preoperatorio Puente terapeutico Adyuvante

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

CRISIS MIASTENICA
Insuficiencia respiratoria aguda secundario a empeoramiento de la debilidad muscular 15-20% presentarn crisis en algn momento (Presentacin inicial en 20%) Tiempo de presentacin 8-12 meses del Dx Mortalidad 3-8% Funcin inspiratoria:
Capacidad vital(VC): < 1 L. (< 20-25 ml/kg) Fuerza inspiratoria negativa (NIF): < 20 cm H2O Necesidad de VM

Funcin espiratoria:
Fuerza espiratoria positiva (PEF): <40 cm H2O

CRISIS MIASTENICA
Evaluacin regular de la funcin pulmonar C/ 4 a 6 h, sntomas bulbares, colapso orofarngeo, obstruccin por la lengua (GSA: hipercapnia-hipoxia)

Prevencin de las probables crisis, eliminacin de precipitantes 70% causadas por infeccin (Ej: Respiratorias) Ciruga y medicamentos
Glucocorticoides a altas dosis Sobredosis de anticolinesterasas Anestsicos y bloqueo neuromuscular (timectomia) Cualquier medicamento
P

PRECIPITANTES

Linda C. Wendell, Joshua M. Levine, Myasthenic Crisis. The Neurohospitalist 2011 1: 16

CRISIS COLINERGICA
Secundario a sobredosificacin de agentes anti-colinesterasa No sumirse como precipitante de crisis si no se tiene certeza Nicotnico
Debilidad muscular Fasciculaciones

Muscarnico
Diaforesis Epifora Secreciones orales y broncopulmonares Nausea y vmitos Diarrea Bradicardia

VENTILACION MECANICA
Modo ventilatorio asistidoPresin de soporte Vt 8-10 cc/kg Presin de soporte 8-15 cm H2O Predictores de VM prolongada:
Edad >50 aos CV pico <25 mL/kg post-intubacin das 1 - 6 HCO3 > 30 mmol/L Tos efectiva Aclaramiento efectivo de va area

Destete puede iniciarse tras mejora clnica (CV > 15 ml/Kg) Traqueotoma 14%-40% Reintubacin de casos Prevencin de atelectasias:
Intubacin temprana Terapia pulmonar Aspiracin de secreciones PEEP

VENTILACION NO INVASIVA
bilevel positive airway pressure (BiPAP) Predictores de xito
<30 mmol/L APACHE II score <6

Menor duracin de soporte ventilatorio (media 4 das versus 9 das en VM) Menor estancia en UCI/intrahospitalaria Menor reintubacin Podra aumentar riesgo de aspiracin

ANTICOLINESTERASAS
No existen estudios clnicos en busca de la eficacia o utilizacin de anticolinesterasas en crisis miastnica

En general se recomienda su suspensin durante el periodo crtico en cambio por terapias ms agresivas.

GLUCOCORTICOIDES
Dosis progresivas moderadas en mbito ambulatorio
15-20 mg/Kg + 5 mg C/3-5 das

Altas dosis en paciente con sntomas severos y bajo monitoreo en UCI

Plasmafresis o IgG IV para evitar empeoramiento de los sntomas (50%) Prednisona 60 - 80 mg/da

Mantener durante 3 meses y suego Tapering hasta lograr menor dosis efectiva
Remisin 30% Mejora 50%

PLASMAFERESIS
Remocin de anticuerpos patognicos (anti AChR , anti-MUSK) y otros componentes del plasma como molculas solubles de adhesin y citocinas 5 6 recambios en das alternos, 3 a 5 L por sesin Beneficio demostrado Preparacin pre-quirrgica (timectomia) Inicio de accin en das

Duracin de la mejora: 3 a 6 semanas

Limitaciones: alto costo, invasivo, reaccin txica a anticoagulantes, sangrado, hipotensin, arritmias

INMUNOGLOBULINAS
Modulacin de la respuesta de anticuerpos y citocinas
Inhibicin de la activacin del complemento, Interferencia con la formacin del CAM Modulacin de receptores Fc Supresin de la funcin de clulas T Interferencia con el reconocimiento de antgenos

Dosis: 0.4 g/kg , 3 -5 das;

2 g/Kg, 2-5 das

Reacciones adversas: cefalea, escalofros, mialgias, hipertensin transitoria, reacciones alrgicas, falla renal, trombosis, meningitis asptica Deficiencia de IgA (precaucin por anafilaxia)

Terapia de puente

MUCHAS GRACIAS

BIBLIOGRAFIA
The New England Journal of Medicine, Myasthenia Gravis: Review, Daniel B. Drachman, June 23, 1994 (vol. 330 No. 25) Agnes Jani-Acsadi, Robert P. , Myasthenic crisis: Guidelines for prevention and treatment. Journal of the Neurological Sciences 261 (2007) 127133 Linda C. Wendell, Joshua M. Levine, Myasthenic Crisis. The Neurohospitalist 2011 1: 16 Castro del Rio, Mara. Patologa de la unin neuromuscular. Manual CTO Shawn J Bird, Treatment of myasthenia gravis, UptoDate review Adams y victor: Principios de Neurologia, 7ma edicin, McGraw Hill