Hemoglobina

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Hemoglobina, alfa 1
 Modelo de tipo mixto del dímero de hemoglobina humana
con una cadena A como boceto en el frente, y la cadena B
por detrás como palos; hemoglobina y en el centro como
bolas rojas.1 [ ]

Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolo HBA1 (HGNC: 4823)
Identificadores OMIM: 141800
externos EBI: HBA1
GeneCards: Gen HBA1
UniProt: HBA1

Locus Cr. 16 p13.3

Ontología génica[mostrar]
Ortólogos
Especies Humano Ratón

Entrez 3039

UniProt P69905 n/a

RefSeq NM_000558 n/a

 (ARNm)
 v
 t
 e

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La hemoglobina es una hemoproteína de la sangre de masa molecular de

64 000 g/mol (64 kDa) y de color rojo característico. Transporta oxígeno gaseoso,
desde los órganos respiratorios hasta los tejidos y dióxido de carbono en un 20-
30 % desde los tejidos hasta los pulmones que lo eliminan. También participa en
la regulación de pH de la sangre, en vertebrados y algunos invertebrados.

La hemoglobina es una proteína de estructura cuaternaria, que consta de cuatro

subunidades.2 Esta proteína forma parte de la familia de las hemoproteínas, ya
[ ]

que posee 1 grupo hemo en cada subunidad.3 [ ]

Investigación histórica

Max Perutz, uno de los padres fundadores de la biología

4
molecular. [ ]

En 1824, J.F. Engelhard descubrió que la relación del hierro con la proteína era
idéntica en las hemoglobinas de varias especies.5 A partir de la masa
[ ]

atómica conocida del hierro calculó la masa molecular de la hemoglobina

como n × 16 000 (n = número de átomos de hierro por molécula de hemoglobina,
que ahora se sabe que es 4), la primera determinación de la masa molecular de
una proteína. Esta "conclusión apresurada" causó mucha burla en el momento
entre los científicos que no podían creer que ninguna molécula pudiera ser tan
grande. Gilbert Smithson Adair confirmó los resultados de Engelhard en 1925
midiendo la presión osmótica de las disoluciones de hemoglobina. 6 [ ]

La proteína hemoglobina que transporta el dioxígeno fue descubierta en 1840 por

el médico y químico alemán Friedrich Ludwig Hünefeld (1799-1882). 7 En 1851,8 El [ ] [ ]

fisiólogo alemán Otto Funke publicó una serie de artículos en los que describía el
crecimiento de los cristales de hemoglobina mediante la dilución sucesiva
de glóbulos rojos con un disolvente —agua pura, alcohol o éter—, seguida de la
evaporación lenta del disolvente de la solución.9 La oxigenación reversible de la
[ ]

hemoglobina fue descrita unos años más tarde por Felix Hoppe-Seyler.10 [ ]

En 1959, Max Perutz determinó la estructura molecular de la mioglobina (similar a

la hemoglobina) por cristalografía de rayos X.1112 Este trabajo le supuso la
[ ][ ]

concesión del Premio Nobel de Química de 1962, compartido con John Kendrew.

El papel de la hemoglobina en la sangre fue dilucidado por el fisiólogo

francés Claude Bernard.

El nombre de la hemoglobina deriva de las palabras heme y globina, lo que refleja

el hecho de que cada subunidad de hemoglobina es una proteína globular con un
grupo hemo incrustado. Cada grupo hemo contiene un átomo de hierro, que puede
unirse a una molécula de dioxígeno a través de fuerzas dipolares iónicas
inducidas. El tipo más común de la hemoglobina en los mamíferos contiene cuatro
de tales subunidades.

Estructura
hemoglobina, alfa 2

Estructuras disponibles

PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

Identificadores

Símbolo HBA2 (HGNC: 4824)

OMIM: 141850
Identificadores
externos EBI: HBA2
GeneCards: Gen HBA2
UniProt: HBA2

Locus Cr. 16 p13.3

Ontología génica[mostrar]
Ortólogos
Especies Humano Ratón

Entrez 3040

UniProt P69905 n/a

RefSeq NM_000517 n/a
(ARNm)
 v
 t
 e

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hemoglobina, beta

Modelo de barras y esferas de hemo de la cadena de

hemoglobina B, con hemo cargado; el Fe como bola VDW
verde, dioxígeno detrás, después de dPDB 1GZX.
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolo HBB (HGNC: 4827)
Identificadores OMIM: 141900
externos EBI: HBB
GeneCards: Gen HBB
UniProt: HBB

Locus Cr. 11 p15.5

Ontología génica[mostrar]
Ortólogos
Especies Humano Ratón

Entrez 3043

UniProt P68871 n/a

 RefSeq NM_000518 n/a
(ARNm)
 v
 t
 e

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Hemoglobina.

Grupo Hemo de la hemoglobina.

Un átomo de hierro (Fe) en el centro aparece en rojo, formando complejo con
cuatro átomos de nitrógeno interiores que aparecen en azul.
La forman cuatro cadenas polipeptídicas (globinas) a cada una de las cuales se
une un grupo hemo, cuyo átomo de hierro es capaz de unir de forma reversible
una molécula de dioxígeno. Es decir, la molécula de O2 se combina de forma laxa
y reversible con la porción hemo de la hemoglobina. El grupo hemo está formado
por:

1. Unión del succinil-CoA (formado en ciclo de Krebs o ciclo del ácido cítrico)
al aminoácido glicina formando un grupo pirrol.
2. Cuatro grupos pirrol se unen formando la protoporfirina IX.
 3. La protoporfirina IX se une a un ion ferroso (Fe2+) formando el grupo hemo.
La hemoglobina es una proteína tetrámera que consta de cuatro cadenas
polipeptídicas con estructura primaria (secuencia) diferente. La hemoglobina
presente en los adultos (HbA) tiene dos cadenas α y dos cadenas β. La cadena α
consta de 141 aminoácidos y una secuencia específica, mientras que la cadena β
consiste de 146 aminoácidos con una secuencia diferente. A su vez estas cadenas
son codificadas por genes diferentes. Las cadenas δ y γ de otros tipos de
hemoglobina humana, como la hemoglobina fetal (HbF), son muy similares a la
cadena β. La estructura tetrámera de los tipos comunes de hemoglobina humana
son las siguientes: HbA1 tiene α2β2, HbF tiene α2γ2 y HbA2 (tipo menos común
en los adultos) tiene α2δ2.

Las cadenas α y β de la hemoglobina tienen un 75 % de hélices alfa como

estructura secundaria, con 7 y 8 segmentos respectivamente. Cada cadena
polipeptídica de la hemoglobina está unida a un grupo hemo para formar una
subunidad. Las cuatro subunidades de la hemoglobina en su estructura
cuaternaria forman un tetraedro. Y sus subunidades se unen entre ellas por
puentes de sal, que estabilizan su estructura.

El grupo hemo está localizado en una cavidad entre dos hélices de la cadena de la
globina y a su vez está protegido por un residuo de valina. Los grupos vinilo no
polares del grupo hemo se encuentran en el interior hidrofóbico de la cavidad,
mientras que los grupos porfirina polares cargados se encuentran orientados hacia
la superficie hidrofílica de la subunidad.

El átomo de hierro se encuentra en el centro del anillo de porfirina y tiene seis

valencias. El hierro está unido al nitrógeno de los cuatro anillos de pirol por cuatro
de sus valencias, su quinta valencia se une al nitrógeno de la histidina proximal y
la sexta está ocupada por la histidina distal o por dioxígeno.

Se puede estudiar las propiedades del enlace entre el dioxígeno y la hemoglobina

a partir de la curva de enlace del dioxígeno, la cual presenta la saturación
fraccional, respecto a la concentración del mismo. La saturación fraccional, Y, se
define como el número de sitios de enlace saturados con dioxígeno respecto al
número total de sitios de enlace posibles en una molécula de hemoglobina. El
valor de Y puede ir desde 0 (todos los sitios de enlace están sin dioxígeno) hasta 1
(todos los sitios de enlace están enlazados con dioxígeno). La concentración de
dioxígeno se mide en presión parcial, pO2.

La curva de enlace de la hemoglobina es sigmoidea. Esta forma de la curva

sugiere que el enlace del dioxígeno a un sitio de enlace, aumenta la probabilidad
de que se enlace otro dioxígeno a un sitio de enlace vacío. Asimismo, la liberación
de dioxígeno de un sitio de enlace facilita la liberación de dioxígeno de otros sitios
de enlace. A este comportamiento se le llama cooperativo, porque las reacciones
de enlace en sitios de enlace individuales en cada molécula de hemoglobina están
relacionadas e influyen directamente en las reacciones de enlace de los otros
sitios de enlace de cada molécula.
El comportamiento cooperativo de la hemoglobina es indispensable para un
transporte eficiente del dioxígeno dentro del cuerpo. En los pulmones, la
hemoglobina se satura en un 98 % de dioxígeno. Esto quiere decir que un 98 % de
los sitios de enlace de cada molécula de hemoglobina están enlazados a una
molécula de dioxígeno. Al movilizarse la hemoglobina por la sangre, libera el
dioxígeno a las células, y su nivel de saturación se reduce a un 32 %. Esto quiere
decir que un 66 % (98 % − 32 % = 66 %) de los sitios de enlace de la hemoglobina
contribuyen al transporte y descarga de dioxígeno. Si una proteína que no
presenta un comportamiento de enlace cooperativo, realiza el mismo trabajo que
la hemoglobina, su eficiencia se verá reducida notablemente, por ejemplo
la mioglobina tiene una eficiencia del 7 %.

La presión a la cual la hemoglobina se encuentra saturada en un 50 % (p50)

muestra la afinidad de distintos tipos de hemoglobina respecto al dioxígeno. En la
HbA (hemoglobina adulta), la p50 es a 26 mmHg, mientras que la HbF
(hemoglobina fetal) tiene el p50 a 20 mmHg. Esta diferencia en la afinidad relativa
por el O2 permite a la HbF extraer dioxígeno de la HbA de la sangre placentaria de
la madre para que el feto la utilice. Después del nacimiento, la HbF es
reemplazada por la HbA.

El comportamiento de enlace cooperativo de la hemoglobina con el O2 requiere

que el enlace del dioxígeno en un sitio de enlace en el tetrámero de la
hemoglobina influya en los otros sitios de enlace dentro de la misma molécula.
Estos cambios se evidencian en su estructura cuaternaria. Los dímeros α1β1 y
α2β2 rotan aproximadamente 15 grados el uno respecto al otro.

La estructura cuaternaria observada en el estado desoxigenado de la hemoglobina

se conoce como el estado T (tenso), ya que las interacciones entre sus
subunidades son fuertes. Mientras que la estructura de la hemoglobina
completamente oxigenada, oxihemoglobina, es conocida como el estado R
(relajado), ya que las interacciones entre sus subunidades se encuentran
debilitadas (o relajadas). Al desencadenar el paso del estado T al estado R, el
enlace de una molécula de dioxígeno aumenta la afinidad de otros sitios de
enlace.

Se puede explicar la cooperatividad de la hemoglobina a partir de distintos

modelos. Se han desarrollado 2 modelos diferentes. El modelo concertado
(Modelo MWC) explica que la hemoglobina tiene únicamente 2 formas: el estado T
y el estado R. Al enlazarse con un ligando, el equilibrio cambia entre estos 2
estados. La desoxihemoglobina se considera en estado T. Pero al enlazarse una
molécula de dioxígeno, el estado R está muy favorecido. En este estado se
favorece fuertemente el enlace de más moléculas de dioxígeno. En este modelo,
cada tetrámero puede existir exclusivamente en dos estados (T o R). En cambio el
modelo secuencial explica que la unión de un dioxígeno a la hemoglobina favorece
la unión de más dioxígenos, pero no significa un cambio total del estado T al
estado R.
Oxihemoglobina

El
artista Julian Vos-Andreae creó en 2005 una escultura denominada Corazón de
Acero (Heart of Steel) basada en la estructura central de la proteína. Esta
escultura está hecha de vidrio y acero corten. La oxidación intencional de una obra
inicialmente brillante refleja la reacción química fundamental del dioxígeno
enlazado al hierro en la hemoglobina.13 Las imágenes muestran la escultura de 1,6
[ ]

metros de altura inmediatamente después de su instalación, luego de 10 días y

después de varios meses de exposición al ambiente.
Cuando la hemoglobina tiene unido dioxígeno se denomina oxihemoglobina o
hemoglobina oxigenada, dando el aspecto rojo o escarlata intenso característico
de la sangre arterial. Cuando pierde el oxígeno, se denomina desoxihemoglobina
o hemoglobina reducida, y presenta el color rojo oscuro de la sangre venosa (se
manifiesta clínicamente por cianosis).

 Reacción paso a paso:

 Reacción total:
Efectores alostéricos: 2,3-
bisfosfoglicerato
En las células rojas es crucial la presencia del 2,3-
bisfosfoglicerato, ya que este determina la afinidad de la
hemoglobina con el dioxígeno. Para que la hemoglobina
funcione eficientemente, el estado T debe permanecer estable
hasta que la unión de suficientes dioxígenos permita la
transición al estado R. El estado T es muy inestable; esto
desplaza el equilibrio hacia el estado R. Esto resultaría en una
baja liberación de dioxígeno en los tejidos. Por lo tanto es
necesario un mecanismo adicional para estabilizar el estado T.
Este mecanismo se descubrió a partir de la comparación de la
afinidad con el dioxígeno de la hemoglobina en un estado puro y
en las células rojas. Se encontró que en un estado puro la
hemoglobina se enlaza fuertemente al dioxígeno, dificultando su
liberación, mientras que en las células rojas su afinidad es
menor. Esta diferencia se debe a la presencia del 2,3-
bisfosfoglicerato (2,3-BPG). Este compuesto está presente en
las células rojas de la sangre a una concentración igual a la
concentración de hemoglobina (~ 2 mM).

El 2,3-BPG se enlaza al centro del tetrámero, en un ‘bolsillo’ que

solo está presente en el estado T. En la transición de T a R, este
‘bolsillo’ colapsa y se libera el 2,3-BPG. Para que esto suceda
los enlaces entre la hemoglobina y el 2,3-BPG se deben romper,
y a su vez cuando este compuesto está presente se necesitan
mayores enlaces de dioxígeno con la hemoglobina, para que
ésta cambie su forma de T a R. Por lo tanto la hemoglobina se
mantiene en su estado T de baja afinidad hasta que alcance un
medio con altas concentraciones de dioxígeno. Debido a esto se
le llama al compuesto 2,3-BPG efector alostérico. La regulación
por parte de una molécula estructuralmente diferente al O2 es
posible gracias al enlace del efector alostérico en un sitio
completamente distinto a los sitios de enlace del dioxígeno en la
hemoglobina.

Efecto Bohr
Artículo principal: Efecto Bohr
El aumento de oxigenación de la hemoglobina en los pulmones
y la rápida liberación de dioxígeno en los tejidos gracias a los
efectos del pH y la presión parcial del dióxido de carbono, pCO2,
es conocido como el efecto Bohr. Los tejidos de metabolización
rápida, como el músculo durante la contracción, generan
grandes cantidades de iones de hidrógeno y dióxido de carbono.
Para liberar dioxígeno donde es más necesario, la hemoglobina
ha evolucionado para responder a las concentraciones de estas
dos sustancias. Al igual que el 2,3-BPG, los iones de hidrógeno
y el dióxido de carbono son efectores alostéricos de la
hemoglobina que se unen a sitios distintos a los sitios de enlace
del dioxígeno.

La afinidad de la hemoglobina respecto al dioxígeno disminuye,

al bajar el valor del pH de 7,4. Por lo tanto, cuando la
hemoglobina se mueve hacia la región con menor pH, tiende a
liberar más dioxígeno. Por ejemplo, el transporte desde los
pulmones, con pH de 7,4 y un pO2 de 100 torr, hacia el músculo
activo, con un pH de 7,2 y una presión de dioxígeno parcial del
20 torr, resulta en la liberación de un 77 % del total de dioxígeno
que lleva una molécula de hemoglobina. Mientras que en el caso
de no encontrarse ningún cambio de pH o de la pO2 se liberaría
solo un 66 % del total de dioxígeno de la hemoglobina.

En el metabolismo aeróbico en los tejidos, el CO2 liberado y la

pCO2 aumentan con un incremento simultáneo de iones H+. El
pH de los tejidos se reduce debido a la formación de ácidos
metabólicos como el ácido carbónico y láctico. A pH bajo la
afinidad de la hemoglobina hacia el dioxígeno se reduce y
aumenta la velocidad de disociación del dioxígeno de la
oxihemoglobina en los tejidos. La condición inversa prevalece en
los pulmones, donde pCO2 es baja y el pH es alto, por lo tanto,
la afinidad de la hemoglobina para unirse con O2 aumenta. Al
enlazarse con el primer dioxígeno, la hemoglobina sufre
cambios conformacionales y pasa del estado T al R,
aumentando así la cooperatividad.

La hemoglobina se enlaza al dióxido de carbono en los tejidos

después de liberar dioxígeno, y transporta el 15 % del total de
CO2 transportado en la sangre. También tiene una función
como tampón químico, ya que se enlaza a dos protones por
cada cuatro moléculas de dioxígeno liberadas, por lo tanto
contribuye al mantenimiento de un pH constante en la sangre.

Importancia biomédica
Todas las condiciones fisiológicas y clínicas asociadas con falta
de dioxígeno estimulan la producción de 2,3-BPG en
los eritrocitos, lo cual resulta en un aumento de liberación de
dioxígeno de la hemoglobina.

 Hipoxia: en un estado hipóxico, la concentración de 2,3-BPG

en las células rojas es elevada, debido a un aumento en
la glucólisis. Este es un ejemplo de la adaptación a la hipoxia
por parte del cuerpo.
 Anemia: es una condición clínica asociada con una
disminución del nivel de hemoglobina en la sangre. Esto
genera un suministro pobre de dioxígeno a los tejidos. En la
anemia, la concentración de 2,3-BPG en las células rojas es
elevada, aumentando la liberación de dioxígeno.
 Adaptación a altura: las personas que viven en regiones de
gran altitud, donde la concentración de dioxígeno es baja, el
cuerpo realiza varios cambios fisiológicos para adaptarse a
estas condiciones. Estos cambios incluyen
hiperventilación, policitemia y un aumento en la producción
de 2,3-BPG en los eritrocitos.
Tipos de hemoglobina
 Hemoglobina A o HbA, también llamada hemoglobina del
adulto o hemoglobina normal, representa
aproximadamente el 97 % de la hemoglobina en el adulto.
Está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta.
 Hemoglobina A2: representa menos del 2,5 % de la
hemoglobina después del nacimiento. Está formada por
dos globinas alfa y dos globinas delta. Sufre un aumento
marcado en la beta-talasemia, al no poderse sintetizar
globinas beta.
 Hemoglobina S: hemoglobina alterada genéticamente y
presente en la anemia de células falciformes. Afecta
predominantemente a la
población afroamericana y amerindia.
 Hemoglobina F: hemoglobina fetal: formada por dos globinas
alfa y dos globinas gamma. Tras el nacimiento desciende la
síntesis de globinas gamma y aumenta la producción de
globinas beta.
 Oxihemoglobina: representa la hemoglobina que posee
unido dioxígeno (Hb+O2)
 Metahemoglobina: hemoglobina cuyo grupo hemo tiene el
hierro en estado férrico, Fe(III) (es decir, oxidado). Este tipo
de hemoglobina no puede unir dioxígeno. Se produce por
una enfermedad congénita en la cual hay deficiencia
de metahemoglobina reductasa, enzima encargada de
mantener el hierro como Fe(II). La metahemoglobina
también se puede producir por intoxicación de nitritos.
 Carbaminohemoglobina: se refiere a la hemoglobina que ha
unido dióxido de carbono, CO2, después del intercambio
gaseoso entre los glóbulos rojos y los tejidos (Hb+CO2).
 Carboxihemoglobina: hemoglobina resultante de la unión con
el monóxido de carbono, CO. Es letal en grandes
concentraciones (40 %). El CO presenta una afinidad 210
veces mayor que el dioxígeno por la hemoglobina, por lo que
desplaza a este fácilmente y produce hipoxia tisular, pero
con una coloración cutánea normal (produce coloración
sanguínea fuertemente roja) (Hb+CO).
 Hemoglobina glicada: aunque se encuentra normalmente
presente en sangre en baja cantidad, en patologías como la
diabetes se ve aumentada. Es el resultado de la unión de la
hemoglobina con glucosa u otros carbohidratos libres.
También hay hemoglobinas de los tipos: Gower 1, Gower 2
y Portland. Estas solo están presentes en el embrión.

Valores de referencia
Los valores de referencia varían de acuerdo a cada laboratorio
clínico y por eso se especifican al solicitar la prueba. Dependen
de la ubicación del mismo, específicamente de la altitud, de la
calidad de las técnicas usadas, etc.14
[ ]

Hemoglobina, valores de referencia 14[ ]

Hemoglobin Hemoglobin Hematocrit Hematocrit

Sexo
a mínimo a máximo o mínimo o máximo

Hombr
13,8 g/dL 18 g/dl 42 % 52 %
e

Mujer 12,1 g/dL 15,1 g/dl 36 % 48 %

Véase también
 Proteína
 Sangre
 Alfa talasemia