Curso de f.m.c.

SEPAR con el patrocinio

GlaxoSmithKline

Edita Depsito legal: MPrinted in Spain Imprime: Jos San Germn Impresor S.L.

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Captulo I
ASMA. DEFINICIN E HISTORIA NATURAL
Dr. Joaqun Sanchis Alds
Departamento de Neumologa Hospital "Santa Creu i Sant Pau" Correo-e: jsanchis@santpau.es

Correspondencia: Joaqun Sanchis Alds Departament de Pneumologia del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau C/ Sant Antoni Mara Claret 167, 08025 Barcelona Correo electrnico: jsanchis@santpau.es Tf. 93 2919010 / Fax: 93 2919266

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ASMA. DEFINICIN E HISTORIA NATURAL

Resumen
El sndrome asmtico se manifiesta por disnea, tos, sibilantes y tirantez torcica. Probablemente es expresin de varios procesos que causan obstruccin variable del flujo areo, hiperrespuesta bronquial e inflamacin. Esta ltima es, con la mayor frecuencia, de naturaleza alrgica, manifestada comnmente en las primeras edades. Slo algunos individuos atpicos desarrollan asma, pero la atopia es un importante factor de riesgo en la aparicin de asma. Aproximadamente el 50% de los nios con sibilantes en los primeros aos seguirn presentando o volvern a tener sntomas en la edad adulta, con frecuencia e intensidad relacionadas con las de la niez. Fumar en la adolescencia y juventud aumenta el riesgo. El asma puede remitir en un 10-15% de adultos, o empeorar hacia la obstruccin fija en un porcentaje similar, que se refuerza mucho por el tabaco y en menor grado por el sexo femenino, el comienzo temprano, la gravedad del curso y el retraso en iniciar el tratamiento con esteroide. La muerte por asma es muy infrecuente y, adems, potencialmente evitable. En el asmtico con crisis de riesgo vital la mortalidad en el primer ao post-crisis alcanza el 10%. vocarse por diversos estmulos inespecficos, como la hiperventilacin, el ejercicio y la respiracin de aire fro, la metacolina o la histamina, y tambin por estmulos especficos (alergenos) en enfermos hipersensibles a dichos alergenos. Adems de obstruccin variable e hiperrespuesta bronquial, el asma es un proceso inflamatorio de la pared bronquial. La inflamacin es caracterstica en buena parte de los enfermos, instrumentada por linfocitos T, con produccin de IgE, activacin de mastocitos y reclutamiento de abundantes eosinfilos. Sin embargo, el predominio de la infiltracin bronquial neutroflica sobre la eosinoflica se ha reconocido en un nmero muy apreciable de asmticos, hecho que habla a favor de la diversidad fenotpica del asma como sndrome (2). La obstruccin variable se manifiesta por sntomas clnicos que incluyen los sibilantes, la tos y la disnea, y se confirma fcilmente por la limitacin del flujo areo, mediante la espirometra (por lo comn, el VEMS o el Flujo Espiratorio Mximo) que, adems, mejora a los pocos minutos de inhalar un broncodilatador agonista b2. Sin embargo, en los pacientes asmticos que fuman, o en aquellos que trabajan en ambiente muy contaminado, la reversibilidad de la obstruccin puede disminuir hasta hacerse indistinguible de la del paciente con EPOC. Por su parte, los asmticos con obstruccin reversible pueden presentar obstruccin fija en momentos de crisis intensa. Adems, algunos enfermos con asma crnica intensa desarrollan obstruccin irreversible pese a no haber fumado nunca (3). En el mecanismo de produccin de la tos y la tirantez torcica es difcil descartar la importancia de la hiperrespuesta y la propia inflamacin bronquial. Aunque la hiperrespuesta bronquial acompaa usualmente a las manifestaciones asmticas, no es condicio sine qua non ni exclusiva de asma. Puede estar ausente en algunos pacientes con clnica indudable de asma y, lo que es ms comn, estar presente en nios y adultos asintomticos y en no asmticos (4, 5, 6). En el asma, la tolerancia u homeostasis inmunolgica- est disminuida y las respuestas inmunes o infla-

DEFINICIN (1).
El asma es un sndrome clnicamente simple y etiolgicamente incierto, que incluye varios fenotipos clnicos, expresados por manifestaciones comunes. Ello hace inalcanzable una definicin precisa, por lo que sta suele ser operativa y adaptarse al propsito al que se le destina. La misma dificultad se extiende a la descripcin de su historia natural, como se ver ms adelante. En trminos clnicos, el asma se entiende como el estrechamiento de las vas respiratorias, reversible en cortos periodos de tiempo, sea espontneamente o a consecuencia de su tratamiento. El nfasis de esta definicin se centra en el carcter reversible de la obstruccin bronquial, con la intencin de distinguirla de otros procesos que cursan con obstruccin ms persistente. El asma es tambin hiperrespuesta bronquial, un exagerado estrechamiento de las vas respiratorias que puede pro-

matorias, activadas. La inflamacin bronquial es un componente esencial del proceso asmtico. La inflamacin del asma crnica parece ser bastante ms que una simple infiltracin eosinoflica y supone la activacin de todas las clulas de las vas respiratorias: las clulas epiteliales, fibroblastos, macrfagos y leiomiocitos, adems de las mencionadas clulas T, mastocitos y eosinfilos (7). Estos ltimos liberan mediadores proinflamatorios (8), mediadores citotxicos y citocinas (9). El resultado es la extravasacin, hipersecrecin mucosa, contraccin muscular, denudacin epitelial y la hiperrespuesta bronquial. Paralelamente, el proceso de reparacin que se pone en marcha produce un remodelado, con depsito de colgeno por debajo de la membrana basal, prdida de clulas ciliadas y aumento de las caliciformes. Estos cambios pueden observarse incluso en la biopsia bronquial de enfermos con asma atpica leve (10) El trmino atopia se suele usar para describir la predisposicin hereditaria a producir anticuerpos IgE contra antgenos ambientales comunes. La palabra alergia se refiere hoy da a las reacciones inmunitarias con produccin de IgE frente a dichos antgenos (alergenos). En la prctica clnica se usa como sinnimo de atopia. El asma, como enfermedad alrgica, puede relacionarse con la atopia a cualquier edad, aunque la relacin es ms intensa en el nio. Pero puede producirse asma alrgica en individuos no atpicos, como la originada por isocianatos y otras de carcter ocupacional. Tambin se observan reacciones asmticas por mecanismos no inmunolgicos, como en el asma por intolerancia a AINE. El asma de individuos sin evidencia de atopia (intrnseca o criptognica) ofrece algunas pero no grandes- diferencias clnicas y patolgicas respecto del asma alrgica (extrnseca)(11). Estas diferencias se han cuestionado en otros estudios (12), lo que ha llevado a algunos autores a propugnar que toda asma es extrnseca.

los 5 aos de edad, casi todos los nios han regulado por reduccin su reactividad de clulas T a los alimentos (16) y, paralelamente, han desarrollado por desviacin inmunolgica, clulas TH1 con memoria para alergenos inhalados, en el caso de los nios noatpicos, o incrementado las clulas TH2 con memoria, si son atpicos (18,20). As, mientras el patrn de respuesta predominante en la vida intrauterina es el TH2, a partir del nacimiento la respuesta TH2 a alergenos inhalados va disminuyendo su intensidad en el nio no atpico. La situacin inversa se observa en el nio que a la edad de 2 aos ha desarrollado atopia. A dicha edad, el atpico muestra ya una respuesta TH2 consolidada y asociada a dficit de produccin de interfern-g (21). La creciente tendencia al fracaso de la mencionada desviacin inmunolgica hacia la respuesta TH1, que permite el predominio de la TH2, parece estar en la base del aumento de prevalencia de la atopia y del asma, observado recientemente en numerosos pases.

EL

DESARROLLO DEL ASMA

Una vez desarrollada la alergia, sigue sin haber una explicacin satisfactoria al hecho de que niveles de hipersensibilidad aparentemente similares y a los mismos alergenos se manifiesten clnicamente en unos individuos como dermatitis atpica, en otros como rinitis y en otros como asma. En el caso del asma, el problema es particularmente complejo: una mayora de asmticos son alrgicos a uno o ms alergenos y slo unos cuantos individuos desarrollan asma persistente. Parecera como si fuera necesario que el dao inflamatorio mediado por la reaccin TH2 tuviera que alcanzar un determinado nivel y mantenerlo para producir las manifestaciones crnicas. El factor o factores necesarios para ese paso no se han identificado, pero podran ser exgenos (infecciones vricas, aumento de los alergenos inhalados, partculas no alergnicas como las procedentes de la combustin de gasleo, tabaquismo materno en el embarazo, etc.). Tambin podran invocarse factores endgenos, como el fracaso de los mecanismos inmuno-reguladores del epitelio bronquial. Es decir, el fracaso de los mecanismos de tolerancia, que afectara directamente a la funcin de las clulas dendrticas (presentadoras de antgeno) y a los macrfagos, en particular a travs de un gran aumento de la citocina GM-CSF (22). Estas posibilidades patognicas se han revisado recientemente en detalle por PG. Holt y colaboradores (23) y M. Jordana y su grupo (24). En todo caso, puede decirse que la sensibilizacin alrgica comienza probablemente en las primeras fases de la vida extrauterina, y es demostrable ya hacia los dos aos. Adems de la inflamacin bronquial, en el asma se observa un trastorno del epitelio bronquial, que parece incapaz de procesar adecuadamente los antgenos que

SENSIBILIZACIN

ALRGICA

Slo algunos individuos atpicos desarrollan asma, pero la coincidencia de hiperreactividad cutnea a uno o ms alergenos y la aparicin de asma en el nio de edad escolar y el adulto es muy alta (13), y sugiere que la atopia es un importante factor de riesgo en la aparicin de asma. En el adulto, la atopia se asocia a la expresin de inmunidad especfica a alergenos, caracterizada por la produccin por los linfocitos T colaboradores tipo 2 (TH2), de citocinas como la IL-4 e IL-5, que promueven la produccin de IgE y de eosinofilia (14, 15). La informacin actual sugiere que la compartimentacin de la respuesta especfica de las clulas T a los alergenos en los denominados patrones TH1 y TH2 ocurre en el nio, antes de los 5 aos (16). El cebado inicial de las clulas T ocurre generalmente a travs de la placenta (17); en particular por alergenos a los que la madre ha estado expuesta en el ltimo trimestre del embarazo (18). En el periodo fetal, el fenotipo de citocinas de las clulas T es caractersticamente TH2 (19). Pero, hacia

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le llegan con el aire y lo hace ms vulnerable a agresiones ambientales. Consecuencia de este trastorno es la susceptibilidad a la denudacin epitelial caracterstica del asma, en oposicin a la respuesta metapsica escamosa que convierte al epitelio en poliestratificado, como se observa en otro proceso inflamatorio bronquial, la EPOC. El trastorno epitelial del asma altera tambin la relacin epitelio-submucosa, la denominada unidad trfica epitelio-mesenquimatosa (25). Como resultado, las clulas constitutivas de la unidad alteran su funcionamiento, lo que proporciona el adecuado microambiente de citocinas para mantener la cronicidad del asma (26).

comienzo del asma en edad temprana, como los factores predictores de la persistencia del asma en la edad adulta. La prctica clnica habitual indica que la gravedad del asma cambia poco a lo largo de los aos, si se hace abstraccin del control de sntomas logrado con el tratamiento adecuado. El nio que padece ms sntomas en la infancia suele mostrar el asma ms intensa en el perodo escolar y ms tarde en su vida (28, 29). Basndose en esta observacin, Castro-Rodrguez y cols. (31) han desarrollado un ndice clnico para definir el riesgo del asma aparecida en los primeros aos de la niez. El ndice se construye con seis datos clnicos fciles de obtener: frecuencia de sibilantes, sibilantes sin resfriados, historia de eczema, historia de asma en los padres, eosinofilia y rinitis alrgica. Su valor predictivo negativo es alto (86,5 a 93,9%) y el positivo bastante inferior (26 a 32%). En un estudio de asma en el adulto (32), prolongado durante 25 aos, la remisin definida como ausencia de sntomas, un FEV1 normal y respuesta bronquial normal- se observ en el 10,5% de los pacientes. La remisin se asoci a menor edad en la primera visita, mejor funcin pulmonar y sexo masculino. Como en el nio, el adulto con asma ms leve tiene ms posibilidades de remisin, aunque menos que el nio; slo un 10-15%. La mayora de asmticos adultos muestra con el tiempo una disminucin del FEV1 post-broncodilatador y su obstruccin se va haciendo ms irreversible. A medida que la edad del asmtico aumenta, las posibilidades de remisin son menores, alrededor del 6% (33). En menos del 25% de los casos, el asma aparece tardamente, despus de los 40 aos, muestra caractersticas de asma intrnseca y suele tener un curso ms agresivo. La influencia de la atopia en el adulto es controvertida y los factores de riesgo de muerte por asma incluyen la edad mayor, el tabaco, la reduccin de funcin pulmonar y la hiperrespuesta bronquial moderada o intensa. El tratamiento mejora la funcin pulmonar, reduce la hiperrespuesta y mejora la calidad de vida, pero su efecto sobre la historia natural de la enfermedad no est establecido (34). Los factores de riesgo asociados con el empeoramiento del asma, identificados en diversos estudios longitudinales son: el sexo femenino, tabaco ambiental en la infancia, tabaquismo en la adolescencia y adulto, edad de comienzo de los sntomas, gravedad en la niez, intensidad de la alteracin de la funcin pulmonar en la niez, reversibilidad al broncodilatador, duracin del asma y retraso en iniciar el tratamiento con esteroide (34). Los estudios aleatorios controlados han demostrado que la evitacin alergnica (a caros del polvo domstico) produce una mejora de los sntomas y la hiperrespuesta bronquial en nios y adultos sensibilizados (35, 36). El efecto de la evitacin a largo plazo

DEL

NIO AL ADULTO

Un anlisis general de la historia natural del asma comienza por distinguir dos perodos evolutivos: el asma en el nio y en el adulto. En los dos, los datos son ciertamente conflictivos, lo que entre otras razones se debe a las diferencias en la seleccin de la poblacin de estudio, su edad al comienzo del mismo, la definicin de asma utilizada, la duracin del seguimiento y las variables de resultado usadas en la valoracin. Estos aspectos tienen especial trascendencia en los estudios referidos a nios (27). En el adulto hay que aadir otra complicacin: la posible confusin clnica entre Asma y EPOC. En el nio no atpico, la historia de sibilantes leves se relaciona en los primeros aos con la pequeez de sus vas respiratorias y generalmente desaparece con el crecimiento pulmonar posterior. La remisin tambin puede observarse en algunos nios atpicos, pero su pronstico es peor si la funcin pulmonar permanece ms pequea que en el sano, si muestra hiperrespuesta bronquial, signos marcados de atopia y otra enfermedad atpica concomitante. En un estudio australiano de una muestra aleatoria de nios de 7a. en 1963, se seleccionaron aquellos que referan una historia de bronquitis con sibilantes. Dichos nios fueron seguidos a intervalos, el ltimo de los cuales, a los 35 aos de edad (28), mostraba que el 20% tena sntomas al menos semanalmente, el 15% refera sntomas en los ltimos 3 meses y en otro 15% los sntomas eran infrecuentes y anteriores a los ltimos 3 meses. As pues, el 50% de aquellos nios con sibilantes en la niez eran asintomticos a la edad de 35 aos. Otro estudio (29), este en Gran Bretaa, igualmente amplio (18.000 nios) y prolongado hasta los 33 a de edad, demostr tambin una reduccin importante de individuos con sntomas entre la niez y la adolescencia pero, adems, la reaparicin significativa de los sntomas en el adulto, hecho primariamente ligado a la atopia y al hbito de fumar en la adolescencia y juventud. Ms recientemente, Sears y colaboradores (30) publicaron su seguimiento de 1037 nios neozelandeses, estudiados repetidamente entre los 9 y 26a. de edad. Los datos confirman los antes citados y sealan a la sensibilizacin a Dermatophagoides, hiperrespuesta bronquial, sexo femenino, fumar y

se ha estudiado en el asma ocupacional por diversos agentes causales (37) y en pacientes que sufrieron la epidemia de asma por soja, registrada en Barcelona (38). Los datos indican una mejora producida en los dos primeros aos tras la epidemia y su posterior estancamiento.

areas pequeas en el asma y su trascendencia en el desarrollo de obstruccin crnica, es un hecho de renovado inters en los ltimos aos (46). Consecuencia de todo esto es la conclusin de que la heterogeneidad del asma y la EPOC hace impensable que su patogenia pueda explicarse por entero con una sola hiptesis. Sin embargo, la demostracin de que en el asma puede producirse un deterioro progresivo de la funcin pulmonar, convierte el asma crnica en un factor de riesgo para la limitacin crnica del flujo areo, independiente de y sinrgico con el tabaco, y causa adems de un aumento de su mortalidad (47). As mismo, la importancia patognica en el asma de los factores perinatales, y su influencia en el deterioro ulterior de la funcin pulmonar, devuelven a la hiptesis holandesa el mrito de proponer un factor constitucional bsico tambin para la EPOC. La propuesta gener un enorme volumen de estudios a favor y en contra, que han llevado al reconocimiento del papel del asma como va de llegada a la EPOC, y de la importancia relativa de la hiperrespuesta bronquial y la atopia en ambos procesos (48).

REVERSIBILIDAD

DE LA OBSTRUCCIN

Aunque el asma se define clsicamente como una obstruccin reversible del flujo areo y as se mantiene, e incluso disminuye en muchos enfermos con asma leve, en otros, la reversibilidad va reducindose y la obstruccin se hace ms fija. En una proporcin menor, la limitacin del flujo se transforma en irreversible, pese a un tratamiento correcto y a la ausencia de elementos de riesgo, como el tabaco o la contaminacin ambiental (39, 40). La funcin pulmonar (FEV1) disminuye aceleradamente, incluso a pesar del tratamiento con esteroide sistmico (40). Lange y colaboradores (41) analizaron los datos de un estudio longitudinal de una muestra de la poblacin general de Copenhague entre 1976 y 1994. En los individuos que se identificaron como asmticos, el FEV1 disminuy a lo largo del tiempo sustancialmente ms que en los no asmticos. El tabaco acentu la reduccin en ambos grupos. Adems, la hipersecrecin bronquial crnica fue un marcador significativo de mayor reduccin del FEV1 en los asmticos, tanto en los fumadores como en los no fumadores. Tambin Ulrik et al. (42) encontraron una reduccin acelerada del FEV1 en 143 asmticos adultos seguidos durante 10 aos. Pero notaron, adems, que la prdida de FEV1 era mayor en los enfermos con asma intrnseca que en los atpicos, extrnsecos. Una mayor respuesta al broncodilatador se asoci a una reduccin de FEV1 ms pronunciada en el asma intrnseca. Todos estos estudios y otros similares presentan el asma como un proceso capaz de generar obstruccin crnica, irreversible, independientemente de otros factores causales conocidos, como el tabaco. Sus autores son conscientes de las dificultades diagnsticas y semnticas. Y en los estudios se menciona frecuentemente la denominada hiptesis holandesa. Propugnada por Orie et al. (43) en 1961, dicha hiptesis propone que la hiperrespuesta bronquial y la atopia son marcadores de una constitucin particular que predispone al desarrollo de EPOC. Segn los autores holandeses, este proceso incluira el asma crnica y a lo que hoy da se entiende por EPOC (limitacin crnica del flujo areo, con o sin hipersecrecin bronquial crnica). Los estudios epidemiolgicos, y ms recientemente los genticos, han separado la atopia de la hiperrespuesta bronquial. Por otra parte, han generado serias dudas sobre el papel de la atopia como factor de riesgo en la EPOC (44). En el lado positivo, debe apuntarse que la hiperrespuesta s es un factor de riesgo para la reduccin acelerada del FEV1, es decir, la limitacin del flujo areo (45). Adems, el reconocimiento de la patologa de vas

MORTALIDAD
La muerte por asma es rara y prevenible. Se produce predominantemente en adultos entre los 40 y 60 aos, y en los nios menores de dos aos. La tasa general es menor del 05 por 100.000, con diferencias por pases posiblemente relacionadas con las limitaciones de acceso a la atencin mdica. En diversos periodos, particularmente en pases anglosajones y en la polinesia, se han observado incrementos transitorios, de origen mal explicado, en ocasiones achacado al mal uso de la medicacin (49, 50). En determinadas epidemias ha podido comprobarse su origen ambiental, como se puso de manifiesto en las epidemias por inhalacin de polvo de soja acaecidas en Barcelona (51). El desarrollo de la exacerbacin que precede a la muerte es indistinguible del episodio denominado de riesgo vital y puede tener un comienzo rpido o lento. Entre estas dos posibilidades se observan algunas diferencias. As, el comienzo rpido suele responder a una provocacin por agentes irritantes o intolerancia a AINE, el lento es con mayor frecuencia consecuencia de una infeccin respiratoria (52). Los factores de riesgo de muerte identificados son: historia de asma grave, acceso limitado a atencin mdica, farmacoterapia deficiente, depresin, problemas familiares, instauracin rpida de la crisis y alergia al hongo Alternaria. (53, 54). El pronstico de una crisis de riesgo vital es malo, pues aproximadamente un 10% de asmticos muere en el primer ao que sigue a tal episodio. A largo plazo, un 17% de estos enfermos muere de su enfermedad. No obstante, las cifras deben tomarse con cautela pues los datos dependen en parte de los criterios usados en la definicin de la crisis (55).

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CUESTIONARIO
1. La definicin actual de alergia es: a) la reaccin excesiva frente a protenas exgenas o sus fragmentos b) la reaccin excesiva frente antgenos ambientales c) la reaccin inmunitaria con produccin de IgE frente a antgenos ambientales comunes 2. Entre las siguientes hay una frase falsa. Indquela. a) Atopia es la predisposicin hereditaria a producir anticuerpos IgE contra b) La relacin entre atopia y alergia puede producirse a cualquier edad c) La relacin atopia-alergia es ms frecuente en el nio d) Puede haber asma alrgica en individuos no atpicos e) El asma no se da sin mecanismos inmunolgicos 3. La hiperrespuesta bronquial (seale la falsa): a) Es una caracterstica definitoria del asma b) Se correlaciona intensamente con la inflamacin y la obstruccin variable c) Puede faltar en algunos asmticos d) Puede observarse en individuos no asmticos e) Es ms intensa en el asma que en la EPOC 4. En la inflamacin asmtica puede haber (indique la Falsa) a) Activacin de mastocitos b) Infiltracin eosinoflica c) Infiltracin neutroflica d) Nivel de IgE normal e) Metaplasia escamosa del epitelio 5. La obstruccin del flujo areo en el asma:

antgenos ambientales comunes

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a) b) c) d)

En el nio no atpico suele relacionarse con el tamao pulmonar y desaparecer con el crecimiento Progresa indefectiblemente a lo largo de la vida Tiene un componente fijo menor y constante Es siempre variable en el curso clnico

6. La gravedad del asma tratada (indique la falsa) a) b) c) d) Cambia poco a lo largo de los aos Con la evitacin alergnica disminuye hasta desaparecer En el adulto guarda relacin con la que tena de nio Aumenta si el paciente es fumador

7. En el asma, la funcin pulmonar (seale la falsa) a) b) c) d) e) Disminuye con la edad ms aceleradamente que en el sano Acelera su disminucin mucho ms con el tabaco Disminuye ms en el asma intrnseca que en la alrgica Disminuye ms cuanto mayor es la respuesta al broncodilatador Frena su disminucin con el tratamiento correcto con corticoide inhalado

8. Todos menos uno son factores de empeoramiento del asma. Indquelo. a) b) c) d) e) Sexo masculino Tabaco ambiental en la niez Tabaco en la adolescencia Edad temprana de comienzo Retraso en iniciar el tratamiento con corticoide

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9. La muerte por asma: a) b) c) d) e) Se produce predominantemente en nios <2 aos y adultos de 40-60a Sobreviene en el contexto de una crisis grave muy caracterstica En ocasiones acontece de forma epidmica Suele relacionarse con el mal uso de la medicacin Depende mucho de las limitaciones de acceso a atencin mdica

10. Todos menos uno son factores de riesgo de muerte por asma. Selelo. a) b) c) d) e) Historia de asma persistente Acceso limitado a atencin mdica Farmacoterapia deficiente Depresin Alergia al hongo Alternaria

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Respuestas fascculo 1, captulo I (Asma. Definicin e historia natural)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________ Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo II

EPIDEMIOLOGA DEL ASMA.

Manolis Kogevinas y Francesc Castro-Giner
Unitat de Recerca Respiratoria i Ambiental Institut Municipal dInvestigaci Mdica C/ Doctor Aiguader, 80 - Barcelona 08003 Telf.: 93 225 75 68 - Fax: 93 221 64 48 Email: kogevinas@imim.es

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Correspondencia: Unitat de Recerca Respiratoria i Ambiental Institut Municipal dInvestigaci Mdica C/ Doctor Aiguader, 80 - Barcelona 08003 Telf.: 93 225 75 68 - Fax: 93 221 64 48 Email: kogevinas@imim.es

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EPIDEMIOLOGA DEL ASMA.

Resumen
El asma se produce por la exposicin a factores ambientales como los alrgenos o las infecciones, probablemente en personas genticamente susceptibles. Es una de las enfermedades crnicas ms comunes en el mundo, con una estimacin de 300 millones de afectados. En Espaa se calcula que el 5% de la poblacin adulta tiene sntomas de asma, siendo dicha proporcin ms alta en nios. Durante las ltimas dcadas la prevalencia de asma en nios y adultos ha incrementado. Este aumento se ha asociado con un incremento de atopia y es paralelo al incremento de otros sntomas alrgicos. La prevalencia de asma varia geogrficamente, siendo ms alta en pases industrializados y, tanto en nios como en adultos, en pases de habla inglesa. Aunque se conocen muchas de las causas que producen la enfermedad, no se ha logrado explicar la variabilidad geogrfica y el incremento temporal. La hiptesis higinica, atribuye parte del incremento a una menor tasa de infecciones en nios, lo que producira la desviacin del sistema inmune hacia una respuesta Th2 en contra de un fenotipo linfoctico Th1. Entre los factores de riesgo investigados se incluyen la contaminacin atmosfrica en el interior y exterior, exposiciones laborales, el tabaquismo pasivo y activo, la dieta y factores genticos.

cin geogrfica son an desconocidas en su gran mayora (1).

Estudios epidemiolgicos
Los estudios epidemiolgicos que evalan asma se pueden clasificar segn el tipo de diseo utilizado (estudios transversales o estudios de prevalencia, estudios prospectivos o de cohortes, y estudios casocontrol) o el tipo de poblacin evaluada (estudios de base poblacional y estudios de poblaciones especficas). Los estudios transversales y los de cohortes son los diseos ms aplicados, habitualmente sobre una muestra poblacional. En el caso particular de los estudios de asma laboral, la mayora evalan grupos especficos seleccionados por ocupacin. En muchos pases existen sistemas de vigilancia epidemiolgicos que identifican casos de asma, normalmente asociados a exposiciones medioambientales y laborales.

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Definiciones de asma
El asma se define como un sndrome caracterizado por la inflamacin de las vas areas, funcin pulmonar variable e hiperreactividad bronquial. La definicin de asma en estudios epidemiolgicos no es siempre obvia ni est claramente protocolizada, por lo que muchos de los resultados contradictorios obtenidos se pueden atribuir a diferencias en la definicin del fenotipo. Se han utilizado diferentes criterios para la definicin, como la presencia de sntomas, el tiempo de induccin, los niveles de IgE, o la hiperreactividad bronquial. Habitualmente se suelen utilizar estos criterios de forma combinada. Dichos criterios se corresponden solo en parte con criterios clnicos, aunque frecuentemente se aplica un procedimiento secuencial parecido al procedimiento clnico, especialmente en estudios de asma laboral. Estudios poblacionales como el estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) y el estudio ECRHS (European Community Respiratory Health Survey), aplican otro tipo de criterios que definen grupos poblacionales de alto riesgo, sin identificar necesariamente si los sntomas de asma de cada persona estn asociados a factores de riesgo

Introduccin
El asma es una enfermedad crnica inflamatoria con un fenotipo heterogneo atribuido al sinergismo entre muchos genes y factores medioambientales. Se estima que la padecen 300 millones de personas en el mundo, cifra que sigue en aumento (http://www.ginasthma.com/). Estudios epidemiolgicos internacionales con criterios protocolizados, han demostrado la existencia de una amplia variacin geogrfica en su prevalencia. La misma variacin se ha encontrado para la sensibilizacin atpica y la hiperreactividad bronquial. Aunque muchas de las causas de asma han sido identificadas mediante estudios clnicos y epidemiolgicos, las causas responsables del aumento de prevalencia y de la varia-

especficos. La tabla I presenta un ejemplo de definicin de asma en el ECRHS (2). En estudios poblacionales grandes, normalmente se utilizan cuestionarios de sntomas respiratorios ms que el diagnostico clnico, por dos razones. Primero, en estudios de decenas de miles de personas es imposible evaluar clnicamente todos los sujetos con un protocolo estndar y reproducible. Segundo, el asma es una enfermedad con un fenotipo heterogneo y por ello, los estudios poblacionales evalan un amplio espectro de sntomas y no solamente sintomatologa clnica.

Tabla I. Definicin de asma en un estudio poblacional (2).

El estudio European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) evalu asma en ms de 15,000 personas de varios pases industrializados (www.ecrhs.org). Se evalu mediante un cuestionario de sntomas. Tambin se dispuso de espirometras, evaluaciones de hiperreactividad bronquial y niveles de IgE, de la mitad de la muestra poblacional aproximadamente. Asma se defini como una combinacin de las siguientes preguntas: Se ha despertado por la noche a causa de un ataque de falta de aire alguna vez en los ltimos 12 meses?, o ha tenido algn ataque de asma en los ltimos 12 meses?, o toma actualmente alguna medicina (incluyendo inhaladores, aerosoles o pastillas) para el asma?. Sin embargo en varios anlisis se identific que el asma definido con criterios ms especficos, como definiciones que se limitaban a los dos ltimas preguntas (ataques de asma o medicacin) o definiciones que combinaban sntomas con hiperreactividad bronquial, se asociaban ms claramente a factores de riesgo conocidos, como por ejemplo, exposiciones laborales (2). Esto indica la importancia de una definicin de asma en los estudios epidemiolgicos.

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Figura 1. Variacin geogrfica de sntomas de asma en nios, estudio ISAAC (http://www.ginasthma.com/).

de asma, rinoconjuntivitis y eczema. La prevalencia ms alta se ha encontrado en centros de Inglaterra, Nueva Zelanda, Australia y EE.UU. En Espaa se entrevistaron 27.407 nios de entre 13-14 aos de edad, en 9 poblaciones espaolas: Almera, Barcelona, Bilbao, Baha de Cdiz, Cartagena, Castelln, Pamplona, Valencia y Valladolid (4). Se utiliz el cuestionario escrito y el vdeo-cuestionario sobre asma del estudio ISAAC. La prevalencia de sibilancias en reposo utilizando el vdeo-cuestionario fue mayor en los varones que en las mujeres (el 15,4% frente al 12,6%) para sibilancias alguna vez, mientras que en sibilancias en el ltimo ao fue del 7,8% en los varones y del 7,0% en las mujeres. Las prevalencias ms elevadas se encontraron en Bilbao, Barcelona y Baha de Cdiz, mientras que Valladolid, Almera, Castelln y Pamplona eran las zonas con menor prevalencia. El estudio Europeo de asma (ECRHS) evalu la prevalencia de sntomas de asma en los ltimos 12 meses

Prevalencia y incidencia de asma

Varios estudios indican que en pases industrializados, la prevalencia de asma esta incrementando en aproximadamente un 5% al ao, en nios y adultos jvenes (1). Entre los estudios internacionales ms importantes se encuentran el estudio ISAAC en nios y el estudio ECRHS en jvenes adultos, o los estudios NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) de EE.UU. Los estudios NHANES han situado la prevalencia de asma en EEUU entre el 5 y el 7%. El estudio ISAAC (3) ha incluido aproximadamente 500,000 nios en 155 centros de 56 pases y ha demostrado una enorme variacin geogrfica (Figura 1) en prevalencia

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en muestras aleatorias de hombres y mujeres de 20 a 44 aos en 48 centros, principalmente de Europa occidental (5). Se utiliz un cuestionario breve de 7 preguntas. Se observ que la prevalencia de sntomas variaba considerablemente entre centros, siendo mayor en las islas Britnicas, Nueva Zelanda, Australia y EE.UU., y ms baja en pases de Europa del norte, centro y sur (Figura 2). Sin embargo exista una variacin considerable dentro de cada pas. La participacin espaola en este estudio se llev a cabo en cinco reas (Albacete, Barcelona, Galdakao, Huelva y Oviedo) e incluy una muestra de 16,884 individuos entre 20 y 44 aos (6). La frecuencia de sntomas relacionados con asma en el ltimo ao vari ampliamente entre reas: ataque nocturno de falta de aire vari entre 3.6 y 11.6%; ataque de asma entre 1,4 y 3,4%; medicacin para el asma entre 1,2 y 5,6%. La frecuencia global de estos sntomas en varones y mujeres respectivamente fue 4,9 y 5,0% en Galdakao, 6,3 y 6,6% en Barcelona; 9,4 y 9,3% en Oviedo; 10,7 y 9,1% en Albacete y 14,3 y 14,9% en Huelva.

Hay datos de incidencia disponibles de varios estudios de cohortes. Las tasas de incidencia varan entre 0 y 4% por ao, dependiendo de la edad y el sexo, con tasas ms altas en edades ms jvenes y nios. Un estudio reciente con una muestra de 15,813 personas en Suecia, en el que se evaluaba la incidencia de asma diagnosticado por un mdico, obtuvo una tasa de incidencia de 1,3 casos por 1000 personas-ao en mujeres y 1,0/1000 personas-ao en hombres. La tasa de incidencia ms alta fue en el grupo de mujeres jvenes de entre 16-20 aos (3.0/1000).

Historia natural
Aunque la historia natural del asma se ha descrito repetidamente, existen importantes dudas sobre la evolucin de la enfermedad en las edades tempranas. Estudios en nios indican que la mayora de los casos de asma empiezan en los primeros aos de vida, posiblemente antes de los 3 aos, y que las infecciones virales pueden jugar un papel importante en desencadenamiento de crisis asmticas. En nios, la duracin de los sntomas se asocia con menor funcin pulmonar, mayor hiperreactividad, peor gravedad y ms sntomas. Existen menos datos de la historia natural en adultos.

Factores de riesgo
FACTORES
SOCIODEMOGRFICOS.

Varios estudios han encontrado una mayor prevalencia de asma en mujeres en comparacin a hombres, aunque este patrn depende de la edad (7). La mayor incidencia de asma y hiperreactividad bronquial en mujeres adultas puede, al menos en parte, ser debida a la menor FEV1 de las mujeres. Varios estudios han encontrado mayor sensibilizacin a varios alrgenos en hombres que en mujeres. La asociacin del nivel socioeconmico con el asma en adultos no est bien estudiada. Varios estudios han encontrado un aumento de admisiones hospitalarias y de severidad de asma en gente de bajo nivel socioeconmico. Igualmente, un anlisis del estudio ECRHS observ un aumento de la prevalencia de sntomas de asma en clases ms desfavorecidas (7). En Espaa se ha encontrado un aumento de sntomas de asma entre personas en el paro en comparacin a los empleados. Pese a estas evidencias, la asociacin entre nivel socioeconmico y incidencia de asma no esta clara.

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INFECCIONES,

ALRGENOS Y LA HIPTESIS HIGINICA

Figura 2. Variacin geogrfica de sntomas de asma en adultos, estudio ECRHS (http://www.ginasthma.com/).

La prevalencia de asma se ha incrementado en muchos pases durante las ltimas dcadas, coincidiendo con cambios en la economa y estilo de vida de las sociedades. El asma se produce por la exposicin a factores ambientales como los alrgenos o las infecciones, probablemente en personas gentica-

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mente susceptibles. Muchos estudios, incluyendo estudios en Espaa, han encontrado asociacin entre sensibilizacin alergenica y sntomas de asma o hiperreactividad bronquial. Tambin en Espaa, se encontr una asociacin independiente entre alternaria, olivo, hierba timotea y gato y niveles bajos de FEV1. La exposicin a D. pteronyssinus es muy comn como consecuencia de los cambios en el estilo de vida y las viviendas, y se ha asociado a sntomas ms severos de asma en individuos sensibilizados. Sin embargo no se puede explicar porque existe un aumento en la sensibilizacin a muchos otros alrgenos, ni porque no se registra un aumento de la prevalencia de asma en sociedades menos industrializadas donde tambin se encuentran altos niveles de exposicin a caros. Dichas observaciones junto a observaciones sobre una menor prevalencia de asma en nios con hermanos mayores, han apoyado propuesta de la hiptesis higinica (8). Dicha hiptesis sostiene que los nios de las sociedades modernas estn expuestos a menos infecciones que antes (por las mejores condiciones de vida, la implementacin de sistemas de vacunacin, el uso de antibiticos etc.), y que esto puede causar una polarizacin del sistema inmune hacia una respuestas Th2 en contra de un fenotipo linfoctico Th1 (9). Dicha desviacin significara ms susceptibilidad a enfermedades alrgicas. Aunque se han propuesto varias causas de dicha desviacin (pe. exposicin a infecciones, adquisicin de diferentes bacterias intestinales, exposicin a endotoxinas por bacterias), las razones que producen el desarrollo de una respuesta sesgada Th2 del sistema inmune y la sobreproduccin de citokinas como las interleukinas Il-4, IL-5, Il-9 o Il13, que caracterizan el asma, no estn claras. Algunos estudios en nios han identificado menor prevalencia de sntomas entre nios que han crecido en ambiente rural con exposicin a animales (y probablemente a parsitos) y con consumo de leche no pasteurizada. Estudios recientes estn investigando otros factores de riesgo que ocurren en fases tempranas de la vida como el peso al nacer o la lactancia. Aunque la hiptesis higinica ha encontrado mucho respaldo en los ltimos aos, existen muchas contradicciones que indican que el incremento de la prevalencia de asma puede ser debido a factores ms complejos. Por ejemplo la hiptesis de la desviacin Th2/Th1 debida a menor infeccin no se explica en pases en desarrollo donde infecciones helmnticas que favorecen una respuesta sesgada Th2 y que son muy prevalentes no se asocian con un incremento claro de alergia.

desarrollo del sistema respiratorio. En adultos se ha encontrado una asociacin entre exposicin a humo pasivo en el lugar del trabajo y sntomas de asma (10). Fuera del lugar de trabajo, el humo pasivo en adultos se ha asociado en algunos estudios con mayor riesgo de asma, empeoramiento de asma y con la hiperreactividad bronquial. El humo pasivo se ha asociado en varios estudios con altos niveles de IgE total. Aunque varios estudios han encontrado una mayor prevalencia de tos y sibilancias entre fumadores en relacin a los no fumadores, la asociacin del tabaquismo activo en adultos y asma es menos clara (1, 7). Algunos estudios han encontrado dicha asociacin solamente en no-atpicos. Igualmente se ha encontrado que la hiperreactividad bronquial se asociaba con el tabaquismo activo solamente en los no-atpicos. El tabaquismo se asocia con niveles ms altos de IgE total y en un estudio internacional se identific ms sensibilizacin a caros entre fumadores que no fumadores aunque otros estudios encuentran menos sensibilizacin a alrgenos en fumadores.

CONTAMINACIN

ATMOSFRICA

TABAQUISMO
El humo pasivo contiene muchos potentes irritantes. Dicha exposicin es muy alta en Espaa. En nios, el tabaquismo de los padres se ha asociado con multitud de sntomas respiratorios y con peor funcin pulmonar. En el estudio de nios de Tucson, se encontr una asociacin con el consumo de tabaco por la madre durante el embarazo y no en la fase postnatal, indicando un posible efecto en las fases iniciales de

La asociacin entre contaminacin atmosfrica en ambientes exteriores e interiores se ha evaluado en estudios epidemiolgicos y en estudios controlados de laboratorio. Sin embargo, dicha asociacion es compleja (11). Estudios incluyendo estudios espaoles han demostrado un empeoramiento funcional y un aumento de la hospitalizacin por urgencias en relacin a diferentes contaminantes como partculas, NO2 y SO2. Sin embargo dos tipos de evidencias son incongruentes con una asociacin clara de contaminacin atmosfrica y ocurrencia de asma. Primero, que los niveles de contaminacin atmosfrica se han disminuido considerablemente en la mayora de los pases industrializados en el mismo tiempo que se aument la prevalencia de asma. Segundo, estudios en Alemania comparando prevalencia de sntomas de asma en ciudades de la parte occidental con la parte oriental, donde la contaminacin era mucho ms alta, indicaron una mayor prevalencia de asma en la parte occidental (1). Una posible explicacin de estos hallazgos es que la exposicin a contaminantes est asociada con el empeoramiento de sntomas en personas sensibilizadas, mientras que protege en relacin a la aparicin de casos de novo. Muchos estudios han demostrado que contaminantes atmosfricos como las partculas de emisiones diesel son potentes inductores de estrs oxidativo, involucrado en inflamacin alrgica y exacerbacin de crisis de asma. Estudios experimentales han indicado que ciertos contaminantes pueden promocionar la formacin de IgE para alrgenos especficos y provocar sntomas en personas ya sensibilizadas. Existen varios estudios que indican la importancia de la contaminacin en el interior de los edificios. Se ha asociado la prevalencia de asma, la hiperreactivi-

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dad bronquial y otros sntomas respiratorios con viviendas con humedad, moho, viviendas recientemente pintadas, niveles altos de CO2 en el interior, exposicin a formaldehdo y otros compuestos voltiles orgnicos. En el estudio ECRHS, las mujeres que utilizaban gas para cocinar (expuestas a altos niveles de NO2) tenan sntomas de asma y peor funcin pulmonar (FEV1 y FEV1/FVC) comparadas a mujeres que no utilizaban gas (12). Sin embargo estos hallazgos no se han comprobado en su totalidad en un estudio internacional.

DIETA
Estudios de intervencin no han proporcionado resultados consistentes en relacin a factores dietticos y asma. Estudios observacionales han sugerido que dietas con bajo contenido en Vitaminas E y C, cidos grasos polininsaturados -3 y alto consumo de sal estn asociados con un mayor riesgo de asma. En el estudio ECRHS , no se observ asociacin entre la aparicin de sibilancias o alergia, con obesidad (7).

FACTORES

GENTICOS

OCUPACIN
En pases industrializados el asma es la enfermedad respiratoria laboral ms frecuente (2). Aproximadamente 250 agentes especficos en el lugar del trabajo se han asociado con el asma (como por ejemplo: enzimas, ltex, isocianatos, metales). Pocos de estos se han evaluado en estudios epidemiolgicos. Una revisin reciente evalu que aproximadamente un 15% del a sma en adultos se puede atribuir a exposiciones en el lugar del trabajo. Uno de los ms grandes estudios sobre asma laboral internacional en la poblacin general encontr un aumento del riesgo entre agricultores, pintores, trabajadores de plstico, limpiadoras entre otros (Tabla II). En Espaa, la proporcin del asma laboral atribuida al trabajo de limpiadoras era muy alta y, se ha evaluado que la exposicin a esprays, probablemente irritantes, esta asociada con un riesgo ms alto en estos trabajadores (13). Existen pocas evidencias en relacin a la importancia de exposiciones concomitantes para la aparicin de asma laboral, como es el tabaquismo en trabajadores expuestos a anhdridos, exposicin a humo pasivo u otros contaminantes del interior o la interaccin de exposiciones laborales y factores genticos.

Tabla II. Ocupaciones en el estudio ECRHS en alto riesgo de asma definido como sntomas de asma o medicacin y hiperreactividad bronquial (2)
Ocupacin No. personas OR (IC95%)

En la introduccin ya se ha comentado que el asma se caracteriza por un fenotipo heterogneo, producido por el sinergismo entre muchos genes y factores medioambientales. La variacin geogrfica y el aumento de la prevalencia en nios en un perodo corto de tiempo indican la importancia de los factores ambientales en la aparicin de asma. Sin embargo, incluso en situaciones de alta exposicin como determinados ambientes laborales, no todos los individuos desarrollan la enfermedad, lo que indica la influencia de factores propios del individuo. Estudios de historia familiar, como en el ECRHS, se observ que personas cuyos padre o madre eran asmticos, tenan 3 veces ms riesgo de tener sntomas de asma que personas sin historia familiar. Adems, los individuos que descendan de dos padres con asma tenan un riesgo 7 veces mayor (7). Estudios en familias (estudios de segregacin) y gemelos, tambin han demostrado la importancia de los factores genticos (14). Numerosos loci y genes candidatos han sido asociados con asma y fenotipos relacionados como atopia y hiperreactividad bronquial. Entre las regiones cromosmicas que han sido evaluadas y en las que se ha observado asociacin, encontramos: 2q14-q32, 5q31-q33, 6p21.3, 7q31, 11q13, 12q14.3-q24.31, 13q14, 14q11.2-q13, 16p21, 17q11.2, 20p13. Tambin existen resultados consistentes para algunos genes candidatos, en los que se observ especificidad para diferentes fenotipos relacionados con asma: IL4R para atopia, ADAM33 para hiperreactividad bronquial o PHF11 para IgE. Solo recientemente se han comenzado a realizar estudios que evalan las interacciones entre genes y ambiente (14). Se ha observado que algunos genes involucrados en el metabolismo de compuestos de contaminacin atmosfrica (como la superfamilia cyp450, N-acetyl transferasas, glutatin-S-transferasas o sulfotransferasas) o relacionados con asma mediante la regulacin de mecanismos de inflamacin, sistema inmune, hiperreactividad bronquial o airway remodelling, modifican el efecto de exposiciones ambientales y confieren proteccin o mayor riesgo entre sujetos con las diferentes variantes (Tabla III). No se han podido obtener grandes conclusiones en este campo debido a que la mayora de informacin esta basada en muestras pequeas y en evaluaciones limitadas de los genes candidatos y la exposicin.

23

Agricultores

71

2.6 (1.3 5.4)

Pintores, otros

65

2.3 (1.0 5.3)

Trabajadores, Plsticos

34

2.2 (0.6 8.3)

Limpiadores

443

2.0 (1.3 2.9)

Pintores, espray

56

2.0 (0.7 5.3)

Exposicin Medioambiental Contaminacin atmosfrica interior

Genes evaluados

GSTM1,GSTP1,GSTT1,GSTP1 2AR IL4R-a CC16 Promotor TNF-, TNF- NQO1 TLR4 HLA-DRB1 GSTM1, GSTT1 HLA-DRB1, HLAII-DQ

Contaminacin atmosfrica exterior Tabaco ambiental Otros Laboral Isocianatos

GSTP1, GSTM1, GSTM3, GSTT1, HLAII-DQA1, HLAII-DQB1, HLAIIDRB1,2,3,4, HLA clase I TNF- T-cell receptor V AAT NAT1 y NAT2

Trabajadores en produccin de aluminio

24
cidos anhdridos Granjas Madera Animales de laboratorio Complejos de sales de platino Estilos de vida y otros Fumar Frmacos

Receptor de alta afinidad de IgE TNF-308 Alpha-1-antitripsina HLA Alotipos Ig HLAII-DP, HLAII-DQ5, HLAII-DR1 TLR2, TLR4 Alpha-1-antitripsina HLAII-DRB1, HLAII-DQB1 HLAII-DQB1, HLAII-DRB1, HLAIIA, HLAII-B, HLAII-C HLAII-DRB, HLAII-DPB, HLAIIDQA, HLAII-DQB

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HLAII-DPB1,HLAII-DRB1 EP2

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CUESTIONARIO
1. La prevalencia del asma se ha incrementado a) Solo en jvenes b) Solo en pases anglosajones c) En casi todos los pases que se ha evaluado d) No se puede evaluar el cambio en la prevalencia en el tiempo e) A y B 2. Las a) b) c) d) e) 3. Las a) b) c) d) e) exposiciones laborales Producen entre 1 y 2% del asma en adultos Solo empeoran el asma y no producen asma de novo Solo producen asma agentes de alto peso molecular Solo producen asma agentes que actan por un mecanismo IgE Ninguna de las respuestas exposiciones laborales en Espaa No se han evaluado Se asocian solo con asma en hombres Se han asociado con asma en limpiadoras Se han asociado con exposiciones solo en zonas urbanas Ninguna de las respuestas

4. La contaminacin atmosfrica a) Provoca asma solo en nios susceptibles b) Solo empeora el asma c) Provoca asma posiblemente promoviendo el estrs oxidativo d) No se asocia con asma en no atopicos e) A y C

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5. Asma relacionado con la contaminacin en el interior de los edificios a) Se ha asociado con el sndrome del edifico enfermo b) Se ha asociado con la aluminosi en los edificios c) Se provoca solo en edificios de los pases nrdicos con alta humedad d) Se provoca solo en edificios en reas muy contaminadas por la polucin atmosfrica e) Se ha asociado con edificios con humedad 6. Asma relacionado con la contaminacin en el interior de los edificios a) Se ha asociado con la exposicin a NO2 b) Se ha asociado solo con la exposicin a casas con cocinas sin ventilacin c) No se ha asociado con asma pero solamente con un aumento de alergias d) Se provoca solamente en casas con altos niveles de caros e) No se asocia en casas situadas cerca del mar 7. El humo pasivo a) Se asocia con asma solamente en nios b) Se asocia con asma solamente en adultos c) Se asocia con asma de los nios solamente con la exposicin de las madres d) En el lugar del trabajo se asocia con asma en adultos e) En el lugar del trabajo se asocia solamente con la hiperreactividad bronquial 8. Los a) b) c) d) e) estudios epidemiolgicos evaluando asma Son bsicamente estudios de cohorte (estudios prospectivos) Son bsicamente estudios transversales (estudios de prevalencia) Son bsicamente estudios caso y control A, B y C AyB

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9. La hiptesis higinica con relacin al asma a) sostiene que la disminucin de la capa de ozono afecta la respuesta inmunolgica de los nios b) sostiene que los nios de las sociedades modernas estn expuestos a menos infecciones que antes c) sostiene que los nios de las sociedades modernas estn viviendo en casas con ms ventilacin d) sostiene que los nios de las sociedades tradicionales estn viviendo en ambiente con menos caros e) sostiene que los nios de las sociedades modernas estn expuestos a ms infecciones que antes 10. La a) b) c) d) e) hiptesis higinica sostiene que la prevalencia del asma ha incrementado por la desviacin del sistema inmune hacia una respuesta Th2 en contra de un fenotipo linfoctico Th1. por la desviacin del sistema inmune hacia una respuesta Th1 en contra de un fenotipo linfoctico Th2. Por cambios en el sistema inmune en edades precoces que afectan la susceptibilidad a enfermedades alrgicas AyC ByC

11. Con relacin a la dieta: a) la dieta mediterrnea se ha asociado con una menor prevalencia del asma b) un alto consumo de sal se ha asociado con asma solamente en personas jvenes y no atopicas c) la obesidad se ha asociado con la hiperreactividad bronquial pero no con sntomas de asma d) la obesidad se ha asociado con asma en mujeres premenopusicas e) ninguna 12. Asma ha sido asociado con la historia familial a) Solo en condiciones de altas exposiciones ambientales b) Solo en pases anglosajones por la acumulacin -clustering- de genes de susceptibilidad de asma en dichas poblaciones c) Solo con relacin a las madres d) Con relacin a las madres y los padres e) B y D 13. Con relacin a los Factores genticos y asma a) Se ha encontrado una asociacin entre el gen ADAM33 y asma b) Se ha encontrado una asociacin entre el gen EVA33 y asma c) Se ha encontrado una asociacin entre en personas que tienen polimorfismos tanto en el gen ADAM33 y en el EVA33. d) se han evaluado genes solo con relacin al sistema HLA e) a y b 14. La a) b) c) d) e) prevalencia de asma ha incrementado durante las ultimas dcadas ha incrementado porque el asma se trata mejor mientras la incidencia no ha cambiado ha incrementado porque el asma se trata mejor mientras la incidencia ha bajado AyB AyC

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15. Con relacin a las exposiciones laborales a) Se han identificado aproximadamente 25 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma b) Se han identificado aproximadamente 50 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma c) Se han identificado aproximadamente 250 agentes en el ambiente de trabajo que provocan asma d) Se han evaluado solamente agentes que provocan agravacin del asma e) A y D 16. El numero de personas con asma en el mundo a) Es aproximadamente unos 30 millones de personas b) Es aproximadamente unos 300 millones de personas c) No se puede calcular porque el asma en muchos pases se confunde con las neumoconiosis d) No se puede calcular porque una gran proporcin de la poblacin no ha desarrollado aun asma pero lo har en el futuro e) Ninguna de las respuestas

17. La a) b) c) d) e)

prevalencia de asma en Espaa Es entre 17 y 18% en nios de 13-14 aos Es entre 7 y 8% en nios de 13-14 aos Es mas alta en nios de 13-14 aos que en nias de la misma edad Se ha evaluado solo en adultos No se puede decir porque no se han hecho estudios ajustando por edad y sexo

18. El incremento de la sensibilizacin a caros en las ultimas dcadas a) se ha asociado a ms severos sntomas de asma en individuos sensibilizados b) se ha encontrado bsicamente en personas de nivel socioeconmico bajo c) se ha encontrado bsicamente en ejecutivos por su trabajo en ambientes con moquetas d) A y B e) A y C 19. La prevalencia de asma en nios que han crecido en un ambiente rural a) Es mas alta que nios crecidos en ambientes urbanos b) No se puede comparar con la prevalencia de nios en reas urbanas porque no se puede ajustar por otros factores de estilo de vida c) Se asocia con el agua que principalmente es de pozos d) Se asocia con la utilizacin de pesticidas y especialmente pesticidas basados en protenas e) Ninguna de las respuestas 20. Con relacin al tabaquismo a) Se ha encontrado un mayor prevalencia de tos y sibilancias entre fumadores con relacin a los no fumadores b) No se puede evaluar su relacin con el asma porque los fumadores tienen ms bajos niveles de IgE total c) No se puede evaluar su relacin con el asma porque los fumadores tienen ms altos niveles de IgE total d) A y B e) A y C

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Respuestas fascculo 1, captulo II (Epidemiologa del asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________ Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo III
ASMA BRONQUIAL. ANATOMA PATOLGICA
Dr. Jos Javier Gmez Romn
Dpto. Anatoma Patolgica Hospital Universitario Marqus de Valdecilla Avda. Valdecilla s/n - 39008 Santander Telf.: 94 220 33 90 - Fax: 94 220 34 92 Email: apagrj@humv.es

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Correspondencia: Jos Javier Gmez Romn Dpto. Anatoma Patolgica Hospital Universitario Marqus de Valdecilla Avda. Valdecilla s/n - 39008 Santander Telf.: 94 220 33 90 - Fax: 94 220 34 92 Email: apagrj@humv.es

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ASMA BRONQUIAL. ANATOMA PATOLGICA

NDICE: Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 Definicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 Hallazgos macroscpicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 Hallazgos microscpicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Tapones de moco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 Engrosamiento de la membrana basal . . . . . . . . . . .7 Descamacin epitelial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8 Infiltrado eosinoflico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Alteraciones en el msculo liso . . . . . . . . . . . . . . .11 Remodelado de la pared bronquial . . . . . . . . . . . . .12 Evolucin de las lesiones asmticas . . . . . . . . . . . .13 Inmunofluorescencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Lesiones extrapulmonares . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Heterogeneidad en el asma bronquial. Tipos de asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Mecanismos de estudio de las lesiones asmticas . .17 Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

asma indica que el asma es una enfermedad crnica de la va area en la cual muchas clulas y elementos celulares juegan un papel, en particular mastocitos, eosinfilos, linfocitos T, neutrfilos y clulas epiteliales y que provoca en los individuos susceptibles, episodios recurrentes de disnea, tiraje y tos, particularmente en la noche y en horas tempranas de la maana. La mayor parte de las descripciones que se encuentran en la literatura clsica acerca de las lesiones asmticas se han realizado a partir de la exploracin de pacientes que fallecieron en status asthmaticus. Los primeros autores que publicaron los hallazgos patolgicos del asma fueron Huber y Koessler en 1922 [1] y desde entonces, han sido los estudios de autopsia los que han proporcionado la base de conocimiento morfolgico de la enfermedad. Sin embargo, en la ltima dcada han proliferado las publicaciones en donde se investigan los fenmenos presentes en la biopsia bronquial y transbronquial como elementos tiles para la valoracin del estado y la gravedad del asma. Este cambio de orientacin ha proporcionado muchos datos de gran valor en el conocimiento de las lesiones en la enfermedad leve, la respuesta al tratamiento y su evolucin clnica.

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Resumen
El asma bronquial es una patologa que tradicionalmente se ha estudiado en los pacientes que fallecan en status asthmaticus. Macroscpicamente la presencia de tapones de moco denso en las vas areas de mediano y pequeo calibre junto con reas de hiperinsuflacin o atelectasia son caractersticas. El aspecto microscpico revela un infiltrado inflamatorio en la va area compuesto principalmente por eosinfilos o polimorfonucleares, dependiendo de la patogenia del cuadro asmtico (atpico o no atpico). Otros fenmenos como el remodelado de la pared de la va area son fundamentales en la evolucin del asma. El estudio de biopsias en pacientes asmticos puede proporcionar datos de inters para el seguimiento clnico.

Hallazgos macroscpicos
Los hallazgos macroscpicos de autopsia en pacientes que fallecieron en status asthmaticus son generalmente claros y constantes, en cuanto que revelan tapones de moco denso que obstruyen bronquios de pequeo y mediano calibre (de dimetro menor o igual a unos 5 mm), una hiperinsuflacin pulmonar que hace que los pulmones no se colapsen a la apertura de la caja torcica en la autopsia, y la presencia de reas de atelectasia hasta en un 50% de los casos [2] (Figura 1A). La existencia de dos fenmenos aparentemente contradictorios como hiperinsuflacin y atelectasia en la misma enfermedad, tiene su correlato funcional en el hecho de que la va area sufra una obstruccin al flujo parcial o total. En el caso que los tapones de moco provoquen una obstruccin parcial, se ejerce un mecanismo de vlvula que hace que

Definicin
El Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los Estados Unidos en su Gua para el diagnstico y el manejo del

el aire pueda entrar durante la inspiracin pero no pueda ser expulsado, con lo que se produce un aumento del contenido areo pulmonar. Por el contrario, si la obstruccin que se produce es total, el aire no puede ser movilizado en ningn sentido, y la absorcin alveolar distal, produce las lesiones de prdida de volumen areo y colapso parenquimatoso. La marcada hiperinsuflacin pulmonar proporciona a menudo a los pulmones un aspecto macroscpico plido e hipovascular. Este fenmeno, fue errneamente interpretado por los autores clsicos, como correspondiente a lesiones de enfisema en los pacientes que fallecan en status asthmaticus. Sin embargo, es muy poco frecuente hallar otras lesiones enfisematosas como amplios espacios areos (bullas) subpleurales y destruccin parenquimatosa alrededor de los ejes broncovasculares en estos pacientes. Esto, junto con la presencia de tapones de moco son elementos que pueden resultar de ayuda en el diagnstico diferencial macroscpico. De hecho, la visin actual es que las lesiones de enfisema son extremadamente infrecuentes en estos pacientes [2]. Las caractersticas macroscpicas del moco intrabronquial son peculiares, siendo ste muy denso y difcil de despegar del revestimiento mucoso epitelial (Figura 1A). Este mismo material cuando procede de las vas areas inferiores puede adoptar formas helicoidales y ser expectorado en forma de las conocidas espirales de Curschmann.

Y por ltimo, aunque no menos importante, es preciso destacar la posibilidad de que los pacientes que fallecen de forma sbita no lleguen a desarrollar tapones de moco endobronquiales, con lo que faltara el cortejo macroscpico clsico de hallazgos (Figura 1B). Se piensa que la causa de fallecimiento en estos pacientes sera una broncoconstriccin extrema.

Figura 1B.

Hallazgos microscpicos
Los hallazgos histolgicos en pacientes que fallecen en status asthmaticus son asimismo llamativos y relativamente constantes en la literatura (Figura 2). Esto ha permitido que algunos autores hayan establecido criterios histolgicos de diagnstico (Tabla 1) Para poder realizar el diagnstico morfolgico de asma, deberan estar presentes al menos cuatro de los cinco criterios expuestos [5]. Pasemos ahora a evaluar detenidamente cada uno de ellos.

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Figura 1A.
Existen otras lesiones que pueden estar presentes, aunque con menor frecuencia, dentro del espectro de hallazgos macroscpicos. As, hasta un 15-20% de los pacientes que han fallecido en situacin de status asthmaticus presentan bronquiectasias saculares y fibrosis subpleural en reas perifricas predominantemente localizadas en los campos pulmonares superiores. Se ha llegado a sugerir que la aparicin aislada de bronquiectasias en el segmento anterior del lbulo superior es casi diagnstica de asma. La patogenia de las bronquiectasias en estos pacientes es controvertida, existiendo dos teoras clsicas que se refieren bien a los efectos de una posible obstruccin bronquial [3], o a la presencia de neumona eosinfila asociada con fibrosis intersticial [4].

Figura 2.
Tabla I. Criterios histolgicos de diagnstico de asma bronquial [5]
Tapones mucosos Engrosamiento de la membrana basal Descamacin epitelial Infiltracin eosinoflica de la submucosa Hipertrofia de msculo liso

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existen diferencias con la composicin habitual del moco en pacientes no asmticos, y se describen cantidades anormales de varias glicoformas de mucina como MUC5B y MUC2 en las secreciones asmticas [6] as como una relacin alterada entre glicoprotenas y proteoglicanos [7]. Este contenido mucoso no suele verse afectado por el tratamiento esteroideo en pacientes asmticos. Sin embargo, a pesar de todo lo expuesto aqu, la presencia de moco denso en la va area, no es exclusiva del asma bronquial, si no que puede aparecer en otras patologas como la Enfermedad pulmonar obstructiva crnica asociada al tabaco, la Impactacin mucosa o la Fibrosis qustica. Uno de los hallazgos ms frecuentemente descritos es el engrosamiento de la membrana basal del epitelio bronquial (Figura 5). Mediante la observacin con microscopa ptica convencional este fenmeno es claramente visible, aunque de forma irregular a lo largo de la va area. Quiz esta irregularidad pueda justificar que algunos estudios clsicos hayan demostrado un adelgazamiento o incluso reduplicacin de la misma [8]. Actualmente la mayor parte de los autores estn de acuerdo en este tema y mientras que el grosor de la membrana basal normal oscila entre 6,2 y 7,1 mm, en pacientes asmticos puede alcanzar rangos entre 8,8 y 17,5 mm [9]. De nuevo, este fenmeno no es exclusivo de esta enfermedad ya que se ha comunicado, aunque en menor medida, en todo tipo de afectacin inflamatoria donde la va area se encuentre implicada, como en la Bronquitis crnica, Bronquiectasias, e incluso se ha descrito como un efecto fisiolgico asociado al envejecimiento. Desde el punto de vista morfolgico y bioqumico se debe a la presencia de fibras de colgena de tipo III y V, junto con el depsito de otras sustancias como fibronectina, gammaglobulinas, IgA, albmina y fibringeno [2].

Figura 3.

Figura 4.

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Los tapones de moco que ocluyen las vas areas (Figura 3) contienen en su interior remolinos de epitelio descamado (cuerpos de Creola), numerosos eosinfilos y cristales de Charcot-Leyden (Figura 4). Estos ltimos no son exclusivos del asma y pueden verse en otras entidades como la sinusitis alrgica. Son debidos a la degranulacin de los eosinfilos y a la acumulacin de cristales pequeos, bipiramidales hexagonales compuestos de lisofosfolipasa. Los eosinfilos presentes en el moco asmtico estn bien preservados, presumiblemente porque su presencia en la luz bronquial es reciente, al contrario de lo que ocurre por ejemplo en la impactacin mucosa. El contenido celular descamado endobronquial, es de intensidad variable, ya que es uno de los componentes sensible al tratamiento con esteroides y por tanto, puede disminuir de manera significativa en los pacientes tratados. El exceso de moco no slo tiene un efecto obstructivo sobre la va area, si no que contribuye a la hiperreactividad bronquial. Se podra decir que los pacientes asmticos tienen un fenotipo hipersecretor de moco. Clsicamente se ha comunicado la doble naturaleza histoqumica del moco asmtico, compuesto por un material puramente mucoso basfilo, magenta en la tincin de PAS y por otro componente eosinfilo, de naturaleza proteica. Profundizando ms desde el punto de vista bioqumico,

Figura 5.

Otra de las lesiones anatomopatolgicas frecuentemente descrita es la descamacin epitelial y la hiperplasia de clulas caliciformes. La existencia de reas ms o menos extensas de prdida de las clulas cilndricas origina que el revestimiento epite-

lial de la va area consista nicamente en una capa de clulas basales (Figura 6). Sin embargo, existen autores que han cuestionado este hecho y postulan que la denudacin del epitelio bronquial en biopsias de pacientes asmticos con enfermedad de intensidad ligera o moderada es en realidad un artefacto de muestreo y no una verdadera caracterstica patolgica de la lesin. [10]. Por otro lado, no se ha conseguido establecer una correlacin entre la extensin de epitelio denudado y la hiperreactividad bronquial o la magnitud del estrechamiento de la va area, con lo que parece al menos, que dicho fenmeno no tendra significacin clnica. Sin embargo, s parece cierto que los pacientes asmticos muestran un dao en las clulas epiteliales ciliadas, con prdida de dichos orgnulos subcelulares debido al efecto ejercido sobre ellos por el exudado proteinceo intraluminal y la protena mayor bsica producida por los eosinfilos [7].

ca y en la Fibrosis qustica, aunque en este ltimo caso, el nmero de eosinfilos normales y activados es significativamente menor [12]. Se ha llegado al acuerdo de utilizar criterios cuantitativos, y que se debe alcanzar al menos un 3% de riqueza de eosinfilos en el infiltrado inflamatorio para llegar a un diagnstico de seguridad de asma. Estas cifras son equivalentes a un rango de 10,3 a 441,6 eosinfilos por mm2 en pacientes asmticos frente a 3,2 o menos eosinfilos por mm2 en bronquitis crnica [9], si bien es cierto que estos datos corresponden a pacientes con status asthmaticus, disminuyendo la diferencia en casos leves [9].

Figura 7.

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Figura 6.
Las clulas epiteliales bronquiales son capaces de fagocitar eosinfilos apoptticos pero no neutrfilos, que en general son fagocitados por clulas de estirpe macrofgica [11]. En cuanto al otro componente celular del revestimiento bronquial de superficie, las clulas caliciformes, pueden mostrar reas de hiperplasia (Figura 3). Sin embargo, este hecho no pasa de ser un hallazgo subjetivo que no ha sido adecuadamente cuantificado hasta la fecha si bien es cierto que es fcil apreciar clulas caliciformes en los bronquolos perifricos donde normalmente no se encuentran [7]. Quiz la caracterstica morfolgica mejor definida en los pacientes asmticos sea el infiltrado inflamatorio de eosinfilos (Figura 7), ms prominente en los bronquios de pequeo y mediano calibre, de tal manera que en general se acepta que no se puede llegar a un diagnstico de asma bronquial sin la presencia de dicho infiltrado. Sin embargo, es posible ver eosinfilos en las vas areas de pacientes que no sufren asma como por ejemplo en la Bronquitis crniPor otro lado, se ha descrito que el infiltrado inflamatorio eosinoflico est presente tambin en la mucosa nasal de pacientes asmticos, incluso en ausencia de rinitis [13]. Este hecho apunta a la hiptesis de que el asma y la rinitis podran ser expresiones clnicas diferentes de la misma entidad. Otros trabajos han comparado los hallazgos en la bronquitis eosinoflica y el asma y como nica diferencia han encontrado una infiltracin de la capa muscular lisa bronquial por mastocitos. Este hecho podra estar relacionado con una anomala intrnseca o adquirida en el patrn de respuesta de la fibra muscular lisa. La inflamacin slo sera un marcador de dicha anomala. [14]. La importancia de la clula mastocitaria en el asma bronquial tambin se pone de manifiesto al considerar que los pacientes con fracaso en la respuesta a tratamiento, muestran un mayor nmero de mastocitos en el estudio histolgico al igual que un incremento en la cantidad de triptasa en el BAL [15]. Otros estudios muestran cmo los mastocitos aumentan en nmero en las regiones correspondientes a pequeas vas areas, pero en contraposicin su nmero est relacionado con una mejor fisiologa respiratoria, con lo que se estima que la induccin de los mastocitos productores de quimasa puede ser de efecto protector para la funcin pulmonar en el asma severa [16].

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El infiltrado linfocitario es asimismo importante en el asma (Figura 8). La literatura ms reciente muestra que el inmunofenotipo linfoide en el asma severo, se corresponde con linfocitos T activados CD4-Th2 [17, 18]. Sin embargo, otros autores han encontrado un nmero importante de linfocitos T citotxicos CD8 positivos con el marcador de activacin CD25 en pacientes que fallecieron con crisis asmticas [19]. Los mismos autores relacionan este inmunofenotipo linfocitario con una posible causa infecciosa viral (Rhinovirus y Virus Sincitial Respiratorio fundamentalmente) en los casos de asma fatal [19].

Figura 9.
diferencial entre las dos entidades. Los mecanismos fisiopatolgicos no estn claros, y aunque clsicamente se pensaba en la hiperreactividad bronquial [7], se ha descubierto recientemente que la enzima elastasa procedente de los neutrfilos es mitognica para las clulas musculares lisas de la pared bronquial [23]. En cuanto a otros posibles hallazgos, la mayora de los observadores encuentran una hiperplasia y una hipertrofia de las glndulas seromucosas bronquiales en el asma [9] con un aumento en el ndice de Reid [9]. Sin embargo, si bien es cierto que existe una hiperplasia, no es tan marcada como la que se encuentra en los casos de Bronquitis crnica. Son controvertidos los datos acerca de la metaplasia de las clulas caliciformes. Este fenmeno histolgico no puede ser un cambio de aparicin sbita, as que si aceptamos que est presente en los casos de status asthmaticus, indicara una lesin progresiva de varios das de evolucin o bien cambios en los intervalos temporales entre los ataques. El engrosamiento de la pared de la va area es mucho mayor del que se podra esperar del aumento de las glndulas y de la capa muscular lisa por s solos. En las vas areas centrales es el edema uno de los principales responsables [9], aunque existen otros factores sobreaadidos como la congestin vascular submucosa (Figura 10) o el engrosamiento de la propia capa epitelial.

Figura 8.
Desde el punto de vista patogentico, se piensa que existe un disbalance entre los linfocitos T helper 1 y 2, responsables de las reacciones alrgicas inflamatorias y de los fenmenos de hipersenbilidad retardada. En el asma, el infiltrado eosinoflico estara bajo el control de los linfocitos Th2 [20]. En cuanto a la especificidad del infiltrado inflamatorio, se han comparado sus caractersticas con Fibrosis qustica y EPOC fundamentalmente. El nmero total de linfocitos se encuentra aumentado en los tres grupos frente a los individuos controles. Sin embargo en la Fibrosis qustica, la poblacin linfocitaria B predomina en nmero y por tanto el cociente entre linfocitos B y T es mayor que en el asma [12] y en los casos de EPOC predominan los linfocitos T CD8 positivos [21]. El msculo liso de la va area es muy prominente en los pacientes que fallecen en status asthmaticus. Los estudios cuantitativos revelan un aumento entre dos a tres veces en el grosor de la capa muscular lisa, siendo este incremento ms aparente en los bronquios de mediano calibre [7] (Figura 9). Se han descrito dos patrones de afectacin. Un patrn Tipo I en el que las fibras musculares aumentan en nmero (hiperplasia) y un patrn Tipo II en el que aumenta el tamao de las fibras individuales (hipertrofia) en todas las vas areas mayores de 0,2 mm [22]. Este aumento de grosor de la capa muscular bien por hipertrofia o por hiperplasia, no se aprecia en los casos de Bronquitis crnica y es de ayuda en el diagnstico

39

Figura 9.

En las vas areas ms perifricas la congestin vascular submucosa y la hipertrofia de la capa muscular son los elementos que ms contribuyen al aumento de grosor parietal. En algunos casos, se pueden apreciar divertculos bronquiales, que probablemente representan dilatacin de conductos de excrecin de las glndulas bronquiales. El componente edematoso aparece cuando el plasma que se libera desde los vasos sanguneos excede la capacidad de drenaje de los linfticos. En la submucosa bronquial, existe un proceso de linfangiognesis que contribuye a la recogida del fluido extravasado en determinadas situaciones, pero si por la razn que fuere este proceso no es efectivo, el linfedema resultante puede agravar la situacin de obstruccin bronquial [24]. Todos estos procesos que inciden en la arquitectura de la va area se recogen en el trmino de remodelado. As pues, el remodelado de la va area consiste principalmente en el engrosamiento de la membrana basal, la hipertrofia muscular, e hiperplasia de las clulas caliciformes y de las glndulas submucosas (Figura 12). Existen otros factores implicados en este proceso, como el mayor nmero de vasos sanguneos de la lmina propia, que es directamente proporcional a la intensidad de afectacin por el asma bronquial [25].

cin. En estos modelos existen alteraciones morfolgicas consistentes en inflamacin y remodelacin de la arquitectura bronquiolar entre 6 y18 meses tras el cese de la exposicin laboral [27, 28]. Este hecho, y la cuantificacin del infiltrado inflamatorio han demostrado su importancia en el seguimiento y el pronstico de los pacientes asmticos. As, la presencia de clulas inflamatorias en el esputo inducido de pacientes asmticos es un marcador de evolucin clnica [29]. Este hecho plantea la posible utilidad de evaluar la presencia de elementos inflamatorios mediante pruebas no invasivas como puede ser el esputo inducido, para delimitar el riesgo de nuevos ataques asmticos sobre todo en el caso de asma ocupacional. Por otro lado, es preciso recordar aqu que en la evolucin clnica del paciente asmtico pueden aparecer otras complicaciones como bronquiolitis constrictiva, bronquiectasias una enfermedad fngica broncopulmonar alrgica o un sndrome de Churg-Strauss. Estudios de inmunofluorescencia. Existen escasos artculos donde se describen depsitos de IgA, IgG e IgM en la membrana basal de pacientes asmticos [30]. Sin embargo, un porcentaje significativo de controles presentan depsitos de las mismas Inmunoglobulinas en la membrana basal, aunque en menor cuanta. Otras comunicaciones relacionan la presencia de IgA, IgG e IgM con fenmenos inflamatorios y detectan depsitos de IgE sobre todo en las glndulas mucosas [31].

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Figura 12.

Este fenmeno del remodelado bronquial, de reciente descripcin, tiene su importancia en la evolucin clnica de los pacientes, ya que existen numerosos casos descritos con muy escaso componente inflamatorio refractarios al tratamiento esteroideo. En estos casos no se puede establecer como causa del fracaso teraputico factores asociados al infiltrado inflamatorio y es probable que otros elementos como la arquitectura de la va area sean determinantes a la hora de considerar la respuesta clnica al tratamiento [26]. Evolucin del paciente asmtico. Existen modelos bien descritos que han demostrado la persistencia de sntomas asmticos e hiperreactividad bronquial en casos de asma ocupacional tras el cese de la exposi-

Figura 11.
Lesiones extrapulmonares y aadidas: Existen pacientes diagnosticados de asma bronquial que fallecen por otras patologas pulmonares concomitantes, como por ejemplo bronquitis crnica o enfisema, bronquiectasias o fibrosis, y es en estos casos donde no se encuentran las lesiones clsicas del Status asthmaticus y pueden aparecer otras alteraciones como lesiones cardiacas del tipo de la hipertrofia de ventrculo derecho que en este caso se asocia a pacientes con asma, pero no es debida a ella o fenmenos de vasculitis (Figura 11). Es preciso tener en cuenta tambin

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que otros pacientes fallecen por yatrogenia del tratamiento utilizado contra el asma, como las drogas simpaticomimticas o los esteroides, con lo que las lesiones que encontraremos en el estudio de autopsia sern diferentes de las clsicas. Y por ltimo, tambin cabe la posibilidad de que pacientes con asma declarada y que fallecen no muestren lesiones pulmonares significativas si el asma no se encontraba en un periodo de actividad.

buena correlacin con el nmero de neutrfilos en esputo o BAL y no con el nmero de eosinfilos [37]. Sin embargo, no todos los autores estn de acuerdo ni encuentran los mismos fenmenos, ya que se ha comunicado que el porcentaje de eosinfilos pero no el de neutrfilos es el que aumenta en los pacientes asmticos en los episodios de exacerbacin [38]. Es preciso tomar todos estos datos con precaucin, ya que en los mismos artculos donde se comunican estos hallazgos, hasta un 41% de los pacientes mostraban un anlisis microbiolgico positivo para agentes bacterianos o virales y muchos de ellos haban sido tratados con pulsos de esteroides [39]. Por otro lado, los hallazgos del BAL no deben ser tomados como absolutos, ya que las clulas que en l aparecen son las clulas que han escapado del pulmn, y podra existir una disociacin entre la celularidad que aparece en el BAL y la que realmente se encuentra presente en el parnquima pulmonar. Para finalizar, existe otro tipo de asma bronquial que pertenece a los casos de pacientes que fallecen en ataques agudos asmticos de muy corta evolucin y que se ha conocido clsicamente como Asma asfxica sbita [40], en el que el intervalo entre la aparicin de los sntomas y la hospitalizacin es de unas 1,3 horas. Existen descripciones aisladas de los hallazgos de autopsia en pacientes que fallecieron en menos de una hora tras el inicio de los sntomas y contrastan con los hallazgos de los fallecidos en un intervalo mayor de dos horas. Los pacientes con la variante sbita de nuevo muestran ms neutrfilos y menos eosinfilos en la submucosa bronquial [41]. El nmero de eosinfilos y de mastocitos correlaciona positivamente con la duracin de los sntomas y la muerte [42]. Por tanto, los pacientes que fallecen de forma sbita puede que no lleguen a desarrollar tapones de moco y se cree que la obstruccin es debida a la broncoconstriccin. Estos hechos sugieren de nuevo que el mecanismo puede ser diferente, e incluso se han propuesto mecanismos patogenticos diferenciales como la inhalacin de Alternaria [41].

Heterogeneidad en las lesiones patolgicas del asma. Tipos de asma

A pesar de lo anteriormente descrito, existe un porcentaje variable de pacientes que no muestran eosinofilos en la va area, y que en su lugar presentan un infiltrado inflamatorio de predominio neutroflico. La divergencia en el aspecto morfolgico est causada probablemente por diferencias en las caractersticas genticas entre individuos, la existencia o no de atopia, factores ambientales y otros elementos como la presencia de rinosinusitis o reflujo gastroesofgico [20]. Por tanto, y en trminos generales podramos decir que existe un asma bronquial en los pacientes con sensibilizacin previa en la que predominan los eosinfilos en el infiltrado inflamatorio, y por otro lado un asma en pacientes sin sensibilizacin en los que predomina la clula neutroflica. La existencia de estos dos tipos morfolgicos de asma, correspondientes desde el punto de vista clnico a pacientes atpicos y no atpicos, se correlaciona con otros hallazgos experimentales, como la diferencia en la composicin del BAL en ratones sensibilizados frente a Alternaria en los que predominaban los eosinfilos, frente a los que no se haban sensibilizado, en los que la clula predominante era el neutrfilo. En estos sistemas, los clsicos hallazgos histolgicos del asma bronquial (hiperplasia caliciforme e infiltrado eosinoflico) slo aparecen en los animales sensibilizados [32, 33]. Esta diferencia que podra parecer un tema sin importancia, sujeto nicamente a discusiones anatomopatolgicas o fisiopatolgicas, tiene su correlato clnico, ya que existe un porcentaje variable de pacientes asmticos que no responden a la medicacin clsica [20, 34] y se ha descrito adems una relacin de la composicin del infiltrado inflamatorio con la intensidad de la afectacin asmtica. As, en la mayora de los estudios de pacientes con asma de intensidad ligera, la cantidad de neutrfilos en las vas areas no es diferente de los individuos controles, mientras que en los casos de asma grave, el nmero de neutrfilos est incrementado [35]. De acuerdo con esta hiptesis, los pacientes asmticos no fumadores con obstruccin al flujo areo no reversible muestran mayor nmero de neutrfilos en el anlisis del esputo [36]. En pacientes peditricos, los episodios de broncoespasmo encuentran una muy

41

Mecanismos de estudio de las lesiones de asma bronquial

En la ltima dcada, han proliferado las investigaciones acerca de las caractersticas morfolgicas del asma bronquial que se estudian desde el punto de vista morfolgico convencional, ultraestructural o inmunohistoqumico a partir de muestras de biopsia. Hasta ahora no han aportado una informacin realmente revolucionaria, pero s han proporcionado datos que pueden resultar de utilidad en el manejo del paciente asmtico. La descripcin del dao epitelial las caractersticas diferenciales del infiltrado inflamatorio, y la menor presencia de mastocitos en los casos de asma leve, as como los efectos del trata-

miento con esteroides sobre las lesiones han sido posibles gracias a estos estudios. Se puede obtener informacin sobre el estado del asma in vivo, tanto activo como quiescente mediante el estudio de diversos materiales como el esputo, el lavado bronquioloalveolar o la biopsia bronquial y transbronquial, siempre que la muestra contenga tejido correspondiente a pequea va area [43]. Algunos estudios a partir de tejido bronquial obtenido por broncoscopia ya han encontrado una correlacin entre varios tipos de tratamiento utilizado y la reduccin del infiltrado inflamatorio y la fibrosis subepitelial [44-48].

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CUESTIONARIO
1. Qu hallazgos macroscpicos pueden encontrarse en un paciente que fallece en status asthmaticus? a) Bronquiectasias en el segmento anterior del lbulo superior b) Hiperinsuflacin pulmonar c) reas de atelectasia d) Tapones de moco denso en vas areas de mediano calibre e) Todas las anteriores 2. Los a) b) c) d) e) cuerpos de Creola son: Cristales brillantes procedentes del metabolismo de los eosinfilos Material proteinaceo Espirales de moco que procede de las vas areas inferiores Clulas epiteliales descamadas a la luz bronquial Ninguna de las anteriores

3. El tratamiento con esteroides puede cambiar el aspecto morfolgico de: a) La cantidad de eosinfilos presentes en el moco b) La fibrosis submucosa c) El engrosamiento de la membrana basal d) La cantidad de clulas epiteliales descamadas a la luz e) La hiperplasia de clulas caliciformes 4. Respecto al engrosamiento de la membrana basal bronquial en asma, es cierto: a) El grosor oscila entre 8,8 y 17,5 mm b) Es especfico del asma bronquial c) Puede aparecer asociado al envejecimiento d) Las respuestas a y c son ciertas e) Todas las anteriores son ciertas

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5. El infiltrado inflamatorio de eosinfilos a) Es especfico del asma bronquial b) Es ms prominente en los bronquios de mediano y pequeo calibre c) Se encuentra en el espacio alveolar d) Debe superar un 10% para considerarlo compatible con el diagnstico de asma e) Es exclusivo de la va area inferior 6. El infiltrado linfoide en el asma a) Es de fenotipo CD4 Th2 b) Es de fenotipo B c) Es de fenotipo CD8 d) Tiene mayor proporcin de linfocitos B que T e) Ninguna de las anteriores 7. El msculo liso de la pared bronquial en los casos de asma a) Es hipertrfico b) Es hiperplsico c) Aumenta en los casos de Bronquitis crnica d) Son ciertas a y b e) Todas las anteriores son ciertas 8. Respecto a las lesiones de la pared bronquial en el asma, seale la respuesta falsa: a) Existe un aumento en el ndice de Reid b) La glndulas seromucosas aumentan en nmero y tamao c) Las estructuras vasculares no estn implicadas en el remodelado bronquial d) La capa muscular est aumentada de grosor e) El edema de la pared influye en el remodelado bronquial

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9. Seale las complicaciones que puede sufrir un enfermo asmtico a) Aspergilosis broncopulmonar alrgica b) Bronquilitis constrictiva c) Sndrome de Churg-Strauss d) Todas las anteriores e) Solo a y c son ciertas 10. Respecto al infiltrado inflamatorio en el asma a) Los casos de asma en pacientes atpicos muestran un infiltrado de predominio eosinoflico b) Los casos de asma en pacientes no atpicos muestran un infiltrado de predominio eosinoflico c) Los cambios mostrados en el BAL son un reflejo exacto de la celularidad presente en el parnquima pulmonar d) La intensidad del infiltrado inflamatorio no tiene ninguna relacin con la intensidad de la afectacin asmtica e) Todas son ciertas 11. Los pacientes que fallecen en un intervalo menor de una hora tras la aparicin de los sntomas asmticos a) Tienen mayor nmero de eosinfilos en el tejido b) Se denominan como Asma asfxica sbita c) Tienen tapones de moco prominentes d) La patogenia del cuadro puede ser diferente y relacionada con la inhalacin de agentes infecciosos e) Son correctas b y d 12. La a) b) c) d) membrana basal de los pacientes asmticos Se encuentra engrosada a lo largo de todas las vas areas del paciente Puede tener depsitos de Inmunoglobulinas Tiene un componente importante de fibras elsticas Se precisan tcnicas especiales de inmunofluorescencia o inmunohistoqumica para visualizar su engrosamiento e) Ninguna de las anteriores es cierta

13. El moco que ocupa las vas areas en los pacientes que fallecen en status asthmaticus a) Es de las mismas caractersticas que el moco de pacientes con bronquitis crnica b) Slo est formado por un tipo de mucinas c) Se separa fcilmente del epitelio de revestimiento bronquial d) Los eosinfilos que contiene estn bien preservados e) Al condensarse forma los cristales de Charcot-Leyden 14. Cules de las siguientes no son clulas importantes en el desarrollo del asma bronquial? a) Mastocitos b) Eosinfilos c) Neutrfilos d) Condrocitos del cartlago bronquial e) Linfocitos T 15. Entre los agentes infecciosos que se han implicado en el asma bronquial estn: a) Alternaria b) Virus respiratorio sincitial c) Rhinovirus d) Ameboflagelados e) Todos los anteriores 16. Seale la respuesta verdadera respecto al asma bronquial a) Las espirales de Curschmann proceden de los bronquios de gran calibre b) Es muy frecuente la aparicin de enfisema asociado c) La broncoconstriccin es uno de los mecanismos patogenticos importantes en su desarrollo d) Predominan los linfocitos de fenotipo B en el infiltrado e) Ninguna es verdadera

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Respuestas fascculo 1, captulo III (Asma bronquial. Anatoma patolgica)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________ Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo IV

ETIOPATOGENIA
Pedro Cabrera Navarro
Jefe de Servicio de Neumologa Hospital Universitario Dr. Negrn Las Palmas de Gran Canaria Profesor titular de Neumologa Universidad de Las Palmas

Teresa Romero Saavedra

Jefe de Seccin de Anatoma Patolgica Hospital Universitario Dr. Negrn Las Palmas de Gran Canaria

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Correspondencia: Pedro Cabrera Navarro Hospital Universitario Dr. Negrn Servicio de Neumologa C/ Barranco de la Ballena, s/n 35020 Las Palmas de Gran Canaria pcabnav@gobiernodecanarias.org

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ETIOPATOGENIA

En la etiopatogenia del asma existen grandes reas de incertidumbre, pero hay suficientes evidencias cientficas para aceptar que la enfermedad surge de la conjuncin de dos factores: predisposicin gentica y estmulos medio ambientales. Estos estmulos configuran lo que hoy se denomina factores de riesgo. Un extenso estudio con parejas de gemelos ha puesto de manifiesto que una parte importante del origen del asma se relaciona con el entorno del enfermo (1). En cuanto a las alteraciones genticas, se han descrito polimorfismos relacionados a diferentes fenotipos del asma aunque todava no existe una definicin clara de la mayora de las alteraciones genticas relacionadas al asma. Las evidencias actuales determinan mutaciones y polimorfismos relacionados con alteraciones de los receptores de alta afinidad para la IgE, los receptores ?2 adrenrgicos, los receptores de interleucina-4 y genes que afectan al factor de necrosis tumoral y la 5-lipoxigenasa (2). El gran incremento que, en las ltimas dcadas, ha experimentado la prevalencia del asma en poblaciones genticamente estables, hace pensar que los cambios medio ambientales estn jugando un papel primordial. As por ejemplo, en Escocia la prevalencia del asma se increment de 4,1% en 1964 a 10,2% en 1989 (3). Adems, esta tendencia se ha hecho ms patente en los pases industrializados, en los que en mayor medida ha cambiado el entorno social y los hbitos de vida (4). Durante aos ha existido gran confusin entre factores de riesgo y factores precipitantes de la hiperrespuesta bronquial. Mientras que los primeros estn relacionados con la causalidad del asma, como inductores de la inflamacin bronquial, los precipitantes no juegan papel en los mecanismos etiopatognicos del asma sino que se limitan a un agravamiento de la enfermedad al poner en marcha la hiperrespuesta bronquial, secundaria al proceso inflamatorio (figura 1).

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Fig. 1. Diferentes mecanismos patognicos de los factores medioambientales: relacin causal o irritante inespecfico (Adaptada y modificada con permiso de Stephen T. Holgate, MD, D. Sc.).
mayor peso especfico para el desarrollo del asma. Existen algunas evidencias que orientan a que los procesos de sensibilizacin frente a alergenos comunes pueden iniciarse durante la vida fetal. Se ha objetivado clulas T del cordn umbilical, identificadas como fetales por anlisis de ADN, que son capaces de proliferar ante estmulos especficos de alergenos comunes, tanto alimentarios (ovoalbmina y ?-lactoglobulina), como inhalatorios (alergenos derivados de los caros del polvo domstico APD-, gato y polenes) (5-8). Las citocinas del patrn TH1, especialmente el interferon- ?, suponen una agresin importante a la placenta ejerciendo el dao bien directamente o bien a travs de la activacin de clulas citotxicas. Por ello, el embarazo est ligado a un giro hacia el patrn de citocinas TH2 (9,10). La observacin de que las madres atpicas son ms prolferas que las no atpicas ha dado pie a la hiptesis de que su patrn TH2 les proporciona cierta proteccin frente al aborto (11).

Factores de riesgo
FACTORES
PRENATALES.

Como se detalla ms adelante, la sensibilizacin alergnica se considera como el factor de riesgo de

Existe cierto grado de controversia sobre la influencia que pueda tener el nacimiento prematuro sobre el posterior desarrollo de atopia y asma. Algunos otros autores ponen de manifiesto un riesgo mayor de los prematuros para padecer asma durante la infancia (12,13). Especial consideracin ha tenido a la exposicin fetal al humo del tabaco. Se ha demostrado que los recin nacidos de madres fumadoras tienen peor funcin respiratoria y mayor prevalencia de enfermedad respiratoria o sibilancias (14,15). Dos estudios diferentes, uno de ellos con ms de once mil escolares de Estados Unidos y Canad, han puesto en evidencia una alta correlacin entre el asma infantil y el tabaquismo materno durante el embarazo (16, 17).

APD, Alternaria sp., cucarachas y animales domsticos (35-37). La capacidad que tienen los alergenos en pruebas inhalatorias controladas en asmticos sensibilizados, induciendo tanto la reaccin asmtica aguda como la tarda, se ha argumentado como razn evidente de la causalidad de la atopia en el asma (38-40). La atopia, valorada inicialmente por la eosinofilia, se valora actualmente por medio de pruebas cutneas con alergenos o la cuantificacin de IgE srica, tanto total como especfica. Mientras que las pruebas cutneas se relacionan mejor con la rinitis alrgica, la IgE total es el mejor parmetro para relacionar el componente atpico del asma (41). Varios estudios epidemiolgicos han puesto de manifiesto que el asma se relaciona con altos niveles de IgE (42). Pero, mientras esta relacin es muy significativa en la infancia y adultos jvenes, no ocurre igual en el asma del adulto en los que la atopia y el asma tienen una relacin dbil (43). Estudios recientes han puesto de manifiesto que la sensibilizacin alergnica ocurre en los primeros aos de la vida, aunque los sntomas asmticos no se manifiesten hasta algunos aos despus y estn restringidos slo a un subgrupo del conjunto de nios sensibilizados. Se estima que slo un 25-30% de los nios sensibilizados desarrollan asma, por lo que cabe pensar que deben de existir factores concomitantes, no identificados, que modulen la evolucin de este subgrupo (56). El modelo del asma ligado a la atopia ha sido el paradigma terico de los mecanismos etiolgicos y patognicos de la enfermedad. Sin embargo, con frecuencia se olvida que existen cuadros clnicos de asma no relacionados a la atopia. A pesar de las evidencias referidas, existen epidemilogos que ponen en duda la relacin causal de la atopia en el asma, considerando la sensibilizacin alergnica y la exposicin como factores precipitantes de la hiperrespuesta bronquial pero no causales de asma. Se ha especulado con la posibilidad de que una anomala gentica fuese responsable, simultneamente, del aumento en la produccin de IgE y por otra parte del asma, presentndose ambas situaciones como fenmenos coincidentes pero no causalmente relacionados (45). Revisiones sobre la causalidad de la atopia en el asma ponen en duda dicha relacin, con el argumento de que en grandes estudios aleatorios de poblacin general no existen datos epidemiolgicos que mantengan esa asociacin (46, 47). En este sentido se podran interpretar los hallazgos descritos en algunos pases de Africa y Europa del este en los que se ha observado un incremento de la sensibilizacin alergnica sin cambios en la prevalencia de la hiperrespuesta bronquial (48). Estos datos ponen de manifiesto que asma y alergia no son equivalentes ni, probablemente, estn relacionados de una forma lineal (49).

FACTORES

POSTNATALES.

54

La lactancia materna tiene un efecto protector sobre la salud del recin nacido, supliendo sus carencias inmunolgicas y aportndole anticuerpos y factores antimicrobianos. Se ha demostrado que los nios que mantienen la lactancia materna hasta los tres meses de edad tienen menor nivel de IgE a los seis y once aos de edad en comparacin con aquellos que siguieron lactancia artificial (18). Este hallazgo est en consonancia con estudios previos que demostraron una mayor proteccin frente a la atopia y el asma en nios con lactancia materna (19-23). Estas evidencias han permitido mantener la hiptesis de que aquellos nios con predisposicin familiar para padecer asma tendrn sntomas ms leves si siguen lactancia materna durante los primeros meses de vida. El sexo marca notables diferencias en la prevalencia del asma. La enfermedad predomina en nios durante toda la infancia, siendo su punto ms alto en la pubertad (24). Despus de los veinte aos la prevalencia de la enfermedad se iguala entre ambos sexos hasta los cuarenta aos en que se hace ms prevalente en mujeres. Las razones de esta distribucin etaria permanecen desconocidas. El nmero de hermanos mayores se ha relacionado repetidas veces con rasgos del fenotipo atpico. Se ha demostrado una relacin inversa con la rinitis alrgica (25-28), la positividad de las pruebas cutneas frente a diversos alergenos (29, 30) y los niveles de IgE srica especfica. Sin embargo, la relacin del nmero de hermanos y asma o hiperrespuesta bronquial no es tan evidente. Algunos autores han encontrado tambin una relacin inversa mientras que otros no han ratificado este hallazgo (31-33).

ATOPIA.
El asma, junto con la rinitis y la dermatitis atpica, se ha considerado una de las enfermedades paradigmticas entre las de etiologa alrgica. La sensibilizacin alergnica y la posterior exposicin al alergeno se ha considerado un factor de riesgo mayor para asma, estimndose que incrementa el riesgo de padecer asma entre 10 y 20 veces (34). Esto es especialmente cierto en lo que se refiere a los alergenos derivados de los

ALERGENOS

DOMSTICOS.

Entre los factores de origen domstico que se han relacionado con el asma, el de mayor relevancia es la sen-

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d e

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E t i o p a t o g e n i a

sibilizacin a los alergenos derivados de los APD. La investigacin al respecto es ingente y aporta datos para mantener la hiptesis de que los alergenos de los APD, actuando sobre una parte de la poblacin sensibilizada, cumplen todos los criterios de causalidad que exige la epidemiologa actual (50). Existe una asociacin significativa entre sensibilizacin a APD y asma. Esta relacin se ha objetivado en diferentes poblaciones, tanto en adultos como nios, y bajo diferentes condiciones climticas. Un estudio escandinavo realizado en adultos describe una sensibilizacin del 19% de la poblacin control frente a un 39% en la poblacin asmtica (51). En poblaciones infantiles en Estados Unidos se han encontrado sensibilizaciones en poblacin control de 16 y 36% frente a 73 y 89,6% en poblacin asmtica (52, 53). La especulacin de que la asociacin del asma con la sensibilizacin a los APD no sea causal sino concomitante, porque ambas se deriven de un mismo defecto gentico, parece descartarse en un estudio reciente con cerca de seis mil parejas de gemelos. En este estudio, con una base gentica uniforme, se valoran diferentes factores de riesgo que se han relacionado con el asma, el nico factor de riesgo que tuvo una relacin estadsticamente significativa con el asma fue la sensibilizacin a los APD (54). Otro alergeno domstico relacionado con el asma es el derivado de las cucarachas que parece tener especial relevancia clnica en viviendas con muy malas condiciones higinicas (55). La introduccin de animales en la vivienda, como mascotas domsticas, tambin se ha relacionado como factor de riesgo con relacin al asma (56).

enfermos, en localidades tan dispares como: Barcelona, Atlanta o Ciudad de Mxico (65-67). El medio ambiente domstico puede alcanzar niveles altos de polucin por la utilizacin de calefaccin por combustin de madera o el cocinar con gas. El producto ms importante en la combustin del gas domstico es el NO2, diferentes estudios han demostrado que los asmticos aumentan su hiperrespuesta bronquial tras la inhalacin de este gas y se potencia la respuesta a la inhalacin de alergenos (68-70). El asma inducido por irritantes, conocido tambin como sndrome de disfuncin reactiva de las vas areas, se refiere a la iniciacin de asma tras la exposicin accidental a grandes concentraciones de humo o vapores txicos (71-73). Se han detectado casos de origen domstico relacionados con mezclas de aguafuerte (SO4H2) y amonaco (NH3), utilizadas para limpieza o desatasco de piezas sanitarias de cuartos de bao. No obstante, la mayora de este subgrupo de asma tiene la exposicin en ambiente laboral (74-77). Especial consideracin merece la exposicin al humo del tabaco tanto en periodo prenatal, ya comentada, como en los primeros aos de vida. Se ha puesto de manifiesto que los nios de madres fumadoras, durante su primer ao de vida, multiplican entre 2,1 y 2,5 la posibilidad de desarrollar asma en comparacin a los nios de madres no fumadoras (78, 79). Aunque la relacin del tabaquismo materno con la presencia de sibilancias en los primeros aos de vida podra explicarse por una mayor prevalencia de infecciones virales, la relacin con el asma se mantiene a la edad de seis aos (80). Un meta-anlisis ha confirmado la relacin significativa que existe entre la prevalencia y la incidencia del asma y la exposicin de los nios al humo de tabaco materno. Aunque parece fuera de toda duda la existencia de una relacin entre asma infantil y tabaquismo materno, no se ha demostrado relacin entre humo de tabaco y atopia (124).

55

POLUCIN

MEDIO AMBIENTAL.

Aunque existen muchas evidencias acerca del agravamiento del asma por la polucin medio ambiental, hay pocos datos acerca de que la misma incremente la prevalencia de la enfermedad (57). Estudios realizados en poblaciones genticamente similares y de zonas geogrficas prximas, sometidas a diferente grado de contaminacin medio ambiental, han evidenciado que en las ciudades industrializadas, con mayor contaminacin con SO2, hay menor prevalencia de asma y mayor prevalencia de bronquitis comunes en la poblacin infantil (58-60). A escala global tambin se ha observado este fenmeno, pases del este de Europa o regiones de China, sometidas a gran contaminacin y altos niveles de SO2, tienen tasas de asma muy inferiores a pases con niveles mnimos de contaminacin como Australia o Nueva Zelanda (61). Se ha constatado que los asmticos experimentan una disminucin del FEV1 tras la exposicin experimental a SO2, ozono y partculas procedentes de la combustin (62, 63). Tambin se ha objetivado, en nios asmticos, disminucin del FEV1 tras la exposicin a chimeneas de combustin de lea (64). Adems, incrementos en la polucin ambiental aumentan la frecuentacin a servicios de urgencias por parte de estos

INFECCIONES.
Estudios epidemiolgicos sobre poblaciones diferenciadas, que conviviendo en un mismo territorio mantienen diferentes situaciones sociales y econmicas, han puesto de manifiesto que aquellas poblaciones con mayor ndice de infecciones en la primera infancia, tienen menores ndices de atopia y asma (58, 59,82-84). En un estudio de cohortes, los nios que tuvieron infecciones respiratorias sin sibilancias, especialmente neumonas y traqueobronquitis, en los tres primeros aos de vida, presentaron, a los seis aos de edad, menor tasa de pruebas cutneas positivas con alergenos comunes y menor tasa de IgE srica total (85). Especial relevancia se ha prestado a la flora intestinal como factor inductor del cambio del patrn fisiolgico TH2 del recin nacido al patrn TH1 del nio y del

adulto. Algunos estudios han puesto de manifiesto que nios de grupos sociales con alta colonizacin intestinal tienen menor prevalencia de alergia que poblaciones cercanas, con diferentes pautas alimentarias y menor colonizacin intestinal (60). Otro de los argumentos esgrimidos a favor de la proteccin que las infecciones precoces ejercen sobre el asma, es la baja incidencia de enfermedades atpicas y asma que, en pases centroeuropeos, se ha descrito en nios criados en ambientes de granja, donde coexiste un medio de alta contaminacin bacteriana con alta concentracin alergnica (86-88). Una excepcin a la proteccin que ejercen las infecciones precoces sobre el posterior desarrollo del asma es la bronquiolitis por virus sincitial respiratorio (VSR). Diversos estudios, tanto retrospectivos como prospectivos, han ligado la bronquiolitis por VSR con la bronquitis sibilante de la primera infancia (89, 90). Su relacin con el asma y la atopia en la segunda infancia ha sido menos evidente. Una publicacin reciente, de carcter prospectivo, ha puesto de manifiesto que tanto el asma como la sensibilizacin alrgica es significativamente ms prevalente, a la edad de siete aos, en nios con bronquiolitis por VSR en la primera infancia. Siendo el mayor factor de riesgo en un anlisis multivariante de un grupo de 140 nios

(91). La asociacin entre bronquiolitis por VSR y asma slo se ha demostrado en aquellas situaciones clnicas de mayor gravedad que han precisado de hospitalizacin (91, 92). Otro de los grmenes implicados en el asma ha sido la Chlamydia pneumoniae. A principio de los aos 90, por primera vez, un estudio con pocos enfermos pone de manifiesto una asociacin entre asma de reciente instauracin e infeccin reciente por C. pneumoniae (93). El mismo grupo ha publicado una serie de 163 individuos con hallazgos similares (94). Sin embargo, esta asociacin no ha sido ratificada en estudios posteriores aunque s han encontrado una asociacin entre asma grave e infeccin por C. Pneumoniae (95, 96).

La inflamacin bronquial
El asma es una enfermedad inflamatoria crnica, caracterizada por una importante infiltracin celular de la pared bronquial. Las complejas relaciones intercelulares se llevan a cabo por medio de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento (tabla I) mientras que los efectos inflamatorios son secundarios a la liberacin de mediadores procedentes de las dife-

Citocina

Fuente Principal Linfocitos Th0 y Th1 Linfocitos T y mastocitos Linfocitos Th2, eosinfilos y mastocitos Linfocitos T y eosinfilos Linfocitos Th2 y mastocitos Linfocitos T Linfocitos Th1 Clulas inflamatorias y estructurales. Clulas inflamatorias y estructurales. Mastocitos, eosinfilos, otras Linfocitos T, eosinfilos y clulas epiteliales y musculares Clulas epiteliales y musculares

Accin ms relevante crecimiento y diferenciacin de clulas T y B. Factor de crecimiento pluripotencial hematopoytico. IgE, Th2 y eosinfilos. Th1. Apoptosis.

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IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IFN- GM-CSF

Th2 y maduracin de eosinfilos.

Th1 y Th2 y supervivencia de eosinfilos. Activa eosinfilos. IgE.

Th2 , IgE y atraccin de eosinfilos. Proliferacin y maduracin de clulas hematopoyticas Activa eosinfilos y Supervivencia y liberacin de leucotrienos. Fibroblastos y mastocitos. Activa clulas inflamatorias, endotelio y epitelio. Quimiotaxis de eosinfilos y linfocitos T de memoria. Quimiotaxis de eosinfilos.

TGF- TNF- RANTES Eotaxina

Tabla I. Citocinas ms relevantes en la inflamacin asmtica. IL, interleucina. IFN- , interferon gamma. GM-CSF, factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos. TGF-, factor transformador del crecimiento beta. TNF-, factor de necrosis tumoral alfa. RANTES, Regulated on Activation, Normal T cell Expressed, and Secreted. Disminuye o inhibe. Incrementa o potencia.
C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

E t i o p a t o g e n i a

Clulas inflamatorias Mastocitos Eosinfilos Linfocitos TH2 Clulas estructurales Epitelio Msculo liso Endotelio Fibroblastos

Histamina Leucotrienos PAF Prostanoides Oxido Ntrico Cininas PBME PCE

Edema Hipersecrecin Contraccin muscular Hiperrespuesta bronquial Alteraciones estructurales (remodelado)

Tabla II. Las clulas implicadas en el asma son capaces de producir la mayora de los mediadores habituales de esta enfermedad. Por su nmero y grado de actividad tienen especial relevancia los eosinfilos. Entre los mediadores, por la potencia y persistencia de su efecto, tienen especial importancia los leucotrienos. PBME, protena bsica mayor de los eosinfilos. PCE, protena catinica de los eosinfilos. PAF, factor activador de plaquetas.
rentes estirpes celulares (tabla II). En esta inflamacin se implican diferentes lneas celulares y destaca el predominio de los eosinfilos. No obstante, se reconoce el papel preponderante que tienen los linfocitos CD4+, en concreto el subgrupo TH2, como clulas de mayor responsabilidad en la regulacin del proceso inflamatorio. Otras clulas implicadas en la patognesis del asma son: las clulas dendrticas, los mastocitos, los basfilos y los macrfagos. Recientemente, se ha implicado en la patogenia del asma a clulas estructurales de la va respiratoria, especialmente a las clulas epiteliales y a los fibroblastos (97). Adems, la inflamacin de la pared bronquial en el asma implica: edema de la mucosa, ingurgitacin capilar y oclusin de pequeas vas areas con secreciones mucosas, exudado proteico, glucoprotenas de secrecin epitelial y clulas epiteliales descamadas. Este escenario se puede objetivar en broncoscopia como una mucosa enrojecida y edematosa de manera uniforme y generalizada. El patrn inflamatorio del asma es similar a la respuesta inflamatoria frente a prasitos; ambas respuestas tienen dos rasgos definitorios, la presencia de un mecanismo IgE dependiente y la infiltracin eosinfila. No obstante, existe un pequeo grupo de asmticos, en los que la enfermedad suele aparecer en la vida adulta, que no presentan evidencia de mecanismo IgE, aunque se ha especulado que esta inmunoglobulina tenga un papel restringido a la propia mucosa bronquial. Por otra parte, existen evidencias acerca de que el grado de inflamacin se corresponde con la hiperrespuesta bronquial medida con histamina o metacolina y esta ltima se relaciona a los sntomas del asma. (98). quial del asmtico, pudindose encontrar libres en la luz bronquial. Las clulas dendrticas son macrfagos diferenciados que se sitan en la luz bronquial. Tienen una especial relevancia en los fenmenos de sensibilizacin alergnica. Fagocitan alergenos, los procesan en forma de pptidos y los exponen en superficie ligados a los antgenos mayores histocompatibilidad. Las clulas dendrticas tienen capacidad migratoria, desplazndose desde la luz bronquial hacia las estructuras linfticas regionales: ganglios linfticos u otros agregados linfoides, no capsulados, conocidos como tejido linfoide asociado a la mucosa bronquial (BALT en la literatura anglosajona). En estos territorios, estimulan a los linfocitos no diferenciados (TH0). Las clulas dendrticas tipo CD8?- inducen la diferenciacin linfocitaria hacia TH2 mientras que las CD8?+ lo hacen hacia los TH1. (99-101). Figura 2.

57

Clulas inflamatorias
Diversas estirpes celulares, procedentes de la mdula sea, constituyen el infiltrado celular de la pared bron-

Fig. 2. Proceso de sensibilizacin alergnica. Las clulas dendrticas fagocitan alergenos, los procesan mostrando en su superficie sus diferente antgenos y emigran al tejido linftico (BALT, Bronchial Associated Lymphatic Tissue). Una vez all, presenta los antgenos a los linfocitos TH0 que se diferencian prioritariamente hacia TH2, infiltrando posteriormente la pared bronquial.

Los linfocitos, el paradigma TH1/TH2. Mientras que los linfocitos TH1 tienen un patrn de secrecin de interleucina 2 (IL-2) e interfern gamma (IFN-?) los TH2 producen IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13. Mientras que la produccin de citocinas de los TH1 est dirigida a la activacin macrofgica y a promocionar las reacciones de hipersensibilidad tarda, especialmente relacionadas a las enfermedades granulomatosas, los TH2 son los responsables de las reacciones alrgicas y de la defensa antiparasitaria induciendo la produccin de IgE y la reaccin eosinoflica, siendo los linfocitos B los responsables de la produccin de IgE bajo el estmulo principal de la IL-4. (102). Como se observa en la figura 2, en el asma existe un desequilibrio de las poblaciones linfocitarias secundario a una produccin excesiva de linfocitos TH2 (103). Esta situacin condiciona que la pared bronquial del sujeto sensibilizado a un alergeno determinado se encuentre infiltrada por linfocitos TH2 capaces de producir IgE especfica para ese alergeno. Esta IgE se encuentra bien libre o bien unida a receptores celulares, especialmente mastocitos y basfilos (figura 3).

afectan a la osmolaridad del medio (ejercicio e hiperventilacin) y pueden liberar diferentes citocinas capaces de mantener la inflamacin bronquial. Especialmente ricos en triptasa juegan, a travs de ella, un papel en el remodelado bronquial por estimular a los fibroblastos (107).

58

Fig. 4. Reaccin alrgica en la pared bronquial. La llegada del alergeno y su unin a la IgE enclavada en los mastocitos, origina liberacin de mediadores de la inflamacin con especial repercusin en los capilares de la pared. La reaccin origina edema tisular e infiltracin eosinfila que amplifica la respuesta inflamatoria.
Los eosinfilos son las clulas ms caractersticas de la inflamacin asmtica. Procedentes de la mdula sea acuden a la pared bronquial por el estmulo de quimiocinas: eotaxina, RANTES (Regulated on Activation, Normal T cell Expressed, and Secreted) y protena quimiotctica de los monocitos. Todas ellas, quimiocinas liberadas por los mastocitos y expresadas tambin en las clulas epiteliales (figura 4). Una vez en la pared bronquial, los eosinfilos son activados e inhibida su apoptosis por diversos factores de crecimiento entre los que destacan el GM-CSF (factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos) e IL-5. Esta ltima citocina, generada por los TH2, ha podido ser inhibida por un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-5, produciendo una notoria eosinopenia. Sin embargo, este efecto no ha tenido repercusin sobre la hiperrespuesta bronquial (108). Los eosinfilos, capaces de producir la mayora de los mediadores de la inflamacin, amplifican la respuesta inflamatoria e inducen dao epitelial por liberacin de protena bsica y radicales libres de oxgeno (104, 109). Otras clulas como macrfagos, neutrfilos, basfilos y plaquetas pueden jugar algn papel en la inflamacin del asma pero, en la actualidad, su papel est peor definido.

Fig. 3. Situacin habitual en la pared bronquial del asmtico. Linfocitos TH2 e IgE especfica libre y ligada a clulas, especialmente a mastocitos.
Los mastocitos estn ligados a la respuesta broncoconstrictora inmediata a travs de mediadores preformados como la histamina y a la tarda por medio de mediadores derivados de los fosfolpidos de membrana como los leucotrienos y otros mediadores. Los asmticos tienen mayor poblacin de mastocitos tanto en la luz bronquial como en la pared bronquial e infiltrando el msculo liso y su control depende en gran parte de las citocinas de los linfocitos TH2 (104, 105). Los mastocitos de la luz bronquial juegan un papel inicial en el fenmeno inflamatorio. Bien por medio de un mecanismo atpico, en el que se implican diferentes alergenos e IgE especfica unida a los receptores de membrana (figura 4), o bien por otros mecanismos menos conocidos (106). Adems, los mastocitos de los asmticos tiene especial facilidad para degranularse ante estmulos que

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Clulas estructurales
Las observaciones epidemiolgicas acerca de enfermos asmticos sin evidencia de incremento de IgE y de sujetos con altas tasas de IgE especficas a alergenos relacionados al asma pero que no presentan enfermedad, han llevado a concebir el asma como una situacin patolgica por un defecto estructural primario. Se especula con un epitelio bronquial con mayor susceptibilidad a frente a diversas agresiones y con una respuesta retardada en el proceso de reparacin. Esta situacin conlleva la produccin, por parte del epitelio, de una serie de factores de crecimiento, entre ellos el factor de crecimiento epitelial (EGF en siglas anglosajonas) y del factor de transformacin del crecimiento beta (TGF?). Estos factores crean un micro ambiente en las capas ms profundas de la pared bronquial que condicionan, a travs de los fibroblastos, importantes cambios estructurales que originan el fenmeno anatmico conocido como remodelado bronquial, afectando a la mayora de las estructuras anatmicas de la pared bronquial, especialmente a msculos y capilares sanguneos. Esta hiptesis, conocida como la teora de la activacin de la unidad trfica epitelio-mesenquimal (referida con las siglas EMTU en lengua inglesa) deja un papel secundario al mecanismo alrgico en el asma (97, 110).

Existen numerosas evidencias que relacionan a la IgE con la respuesta TH2. La activacin alergnica de la IgE unida a los mastocitos, por medio de los receptores de alta afinidad (Fc?RI), provoca la liberacin de mediadores de la inflamacin tanto preformados como sintetizados de novo. Por ello, la inhalacin de alergenos en asmticos sensibilizados provoca obstruccin temprana y tarda de las vas areas y caida del FEV1. Adems, la unin del alergeno a la IgE facilita a las clulas dendrticas su capacidad de fagocitacin y procesamiento de alergenos, as como su presentacin a los linfocitos TH0 (113). Adems, la IgE regula la produccin de sus propios receptores celulares (Fc?RI) (114). El papel de la IgE en la patogenia del asma se ha realzado en estudios recientes que ponen de manifiesto que el descenso de la IgE libre, bloquendola con un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante (omalizumab) puede mejorar los sntomas del asma, incluso en el asma grave (115). Con el mismo anticuerpo, se ha demostrado que se controla la inflamacin bronquial del asmtico y disminuyen los receptores de membrana Fc?RI (116, 117).

La inmunoglobulina E
Hace aos que se acept que la elevacin de la IgE srica se asociaba al diagnstico de asma y a la hiperrespuesta bronquial (111). Incluso entre los asmticos no alrgicos se han demostrado niveles sricos de IgE superiores a los de la poblacin general (112). La IgE se compone de dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, la zona donde se sitan estas ltimas se conoce como regin Fab y constituye el rea de reconocimiento del alergeno. La regin Fc, constituida exclusivamente por las cadenas largas, aloja el dominio C?3 punto de unin de la IgE con los receptores de membrana de las diferentes clulas, especialmente eosinfilos, basfilos y mastocitos (figura 5).

Alteraciones estructurales de la pared bronquial

En los procesos inflamatorios crnicos, los ciclos continuados de dao/reparacin, pueden llevar a una prdida de la integridad anatmica del tejido determinando trastornos funcionales con cierto grado de irreversibilidad. El conjunto de cambios histolgicos inducidos en la pared bronquial por la inflamacin crnica en el asma (fenmenos de fibrosis, hiperplasia e hipertrofia, acompaados de prdida de epitelio) se ha denominado remodelado bronquial y condiciona un engrosamiento y una mayor rigidez de la pared, con prdida del calibre bronquial y mala respuesta teraputica. El proceso inflamatorio afecta a casi todas las estructuras anatmicas de la pared bronquial.

59

EPITELIO

BRONQUIAL

Fig. 5. Estructura de la IgE. Para ms detalles, ver texto.

La presencia de conglomerados de clulas epiteliales en el esputo de los asmticos (cuerpos de Creola) ha sido un hallazgo diagnstico de primer orden. La presencia de amplias zonas de membrana basal denudada, o cubierta solo por algunas clulas basales, es un hallazgo habitual en el asma, incluso en aquella de carcter leve. Esta situacin permite que partculas inhaladas puedan acceder con facilidad al territorio subepitelial lo que puede justificar la hiperrespuesta del enfermo asmtico frente a estmulos inespecficos (118, 119). La prdida epitelial es una de las fases ltimas del proceso inflamatorio que, en sus primeras etapas, se desarrolla con gran participacin de las propias clulas epiteliales, que a travs de dos potentes quimiocinas, RANTES y eotaxina, atraen eosinfilos activados responsables del dao epitelial (120).

Membrana basal. El engrosamiento observado en microscopa ptica se debe al depsito subyacente de colgeno I y III y la presencia de fibronectina, una de las alteraciones anatmicas de mayor relevancia en el asma. Este depsito, conocido como membrana o lmina reticular, difiere de otras enfermedades como la EPOC en la que se objetiva un acumulo de colgeno tipo V y VII y laminina (121, 122).

CAPILARES

SANGUNEOS.

Biopsias bronquiales en asmticos han demostrado un incremento de la superficie capilar que contribuye al aumento del grosor de la pared (123). Por otra parte, se ha demostrado que la angiognesis inducida por los procesos inflamatorios resulta en capilares ms permeables, con mayor facilidad para la produccin de edema (124), y mayor expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales (125), lo que facilita la diapedesis celular.

La adventicia bronquial es la estructura anatmica ms profunda de la pared bronquial constituyendo, en los pequeos bronquios, la frontera entre la va area y el parnquima pulmonar adyacente. La estabilidad de estas vas depende de las fuerzas de traccin radial que ejercen las paredes alveolares y los tabiques conjuntivos a travs de sus anclajes en la adventicia bronquial. Se ha puesto en evidencia la existencia de un depsito de colgeno adyacente a la adventicia, similar al que ocurre bajo la membrana basal (134). Esta situacin puede disminuir la dilatacin bronquial por prdida de la traccin de las estructuras vecinas e incluso afectar a la relajacin del msculo liso por abolir su estiramiento pasivo, un reconocido mecanismo miorrelajante (135).

GLNDULAS

MUCOSAS.

La prdida del epitelio ciliado bronquial coincide, en los asmticos, con una hipertrofia e hiperplasia de las clulas caliciformes que colonizan amplias zonas de la membrana basal, contribuyendo notoriamente a la formacin de tapones mucosos. Por otra parte, las estructuras glandulares submucosas ocupan un volumen de hasta cuatro veces superior al de los sujetos normales, lo que confiere una gran rigidez a toda la pared bronquial (126, 127).

60

MSCULO

LISO.

El volumen de las estructuras musculares de los asmticos llega a ser hasta cuatro veces superior al de los sujetos normales (129). La hipertrofia muscular parece secundaria a diversos estmulos: mediadores de la inflamacin, citocinas y, especialmente, a la actividad de factores de crecimiento. Adems, parece razonable la teora de la hipertrofia secundaria a un estmulo contrctil repetido (124). Esta hipertrofia muscular, ausente en otras enfermedades obstructivas como la EPOC, aparte de conferir gran rigidez a toda la pared bronquial, tiene una especial capacidad para producir una gran constriccin de los bronquiolos (130). Los fibroblastos son clulas residentes de especial importancia en el fenmeno del remodelado bronquial (131). Se ha demostrado que su nmero se encuentra incrementado, relacionndose su poblacin con el grosor de la membrana reticular (132). La matriz conjuntiva extracelular de los asmticos muestra un incremento de tenascina y colgeno, lo que le aporta mayor rigidez al conjunto de la pared bronquial (133). La mayora de las clulas implicadas en el asma tienen mecanismos desarrollados tanto para inducir la produccin de las macromolculas que forman el esqueleto conjuntivo de la pared bronquial como productos para su degradacin (elastasa, triptasa y otros enzimas proteolticos).

C u r s o s

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128 Saetta M, Turato G. Airway pathology in asthma. Eur Respir J Suppl. 2001;34:18s-23s. 129 Hogg JC. Pathology of asthma. J Allergy Clin Immunol. 1993;9:21-5. 130 Wiggs BR, Moreno R, Hogg JC, Hilliam C, Pare PD. A model of the mechanics of airway narrowing. J Appl Physiol. 1990;69:849-60. 131 Redington AE, Roche WR, Madden J, Frew AJ, Djukanovic R, Holgate ST, Howarth PH. Basic fibroblast growth factor in asthma: measurement in bronchoalveolar lavage fluid basally and following allergen challenge. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:384-7. 132 Brewster CE, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol. 1990;3:507-11. 133 Laitinen A, Altraja A, Kampe M, Linden M, Virtanen I, Laitinen LA. Tenascin is increased in airway basement membrane of asthmatics and decreased by an inhaled steroid. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:951-8. 134 Wilson JW, Li X. The measurement of reticular basement membrane and submucosal collagen in the asthmatic airway. Clin Exp Allergy. 1997;27:363-71. 135 Fredberg JJ. Airway smooth muscle in asthma: flirting with disaster. Eur Respir J. 1998;12:1252-6.

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CUESTIONARIO
1. Entre los siguientes factores de riesgo, cul es el que mayor asociacin tiene con la presencia de asma? a) Tabaquismo b) Inhalacin de gases txicos c) Atopia d) Bronquiolitis en el primer ao de vida e) Lactancia artificial 2. Aparte de las enfermedades atpicas, el patrn inmunolgico TH2 se ha relacionado con: a) Embarazadas b) Enfermedades parasitarias c) Enfermedades autoinmunes d) Colitis ulcerosa e) A y B son correctas 3. El factor prenatal que mayor relacin tiene con el asma es: a) Rubela materna b) Anoxia fetal pasajera c) Enfermedad vrica materna d) Tabaquismo materno e) Embarazo gemelar 4. Cul de las siguientes condiciones se considera protectora del asma en el periodo postnatal?: a) Dermatitis atpica del recin nacido b) Retraso en la colonizacin intestinal c) Prematuridad d) ndice de Apgar superior a 8 e) Lactancia materna 5. En asmticos jvenes la mejor tcnica para relacionar su enfermedad con la atopia es: a) Determinacin de IgE total b) Recuento de eosinfilos en sangre c) Pruebas alrgicas cutneas d) xido ntrico exhalado e) Indistintamente a y c 6. Cul de los siguientes hongos de ambiente se ha relacionado con el asma?: a) Mucor sp. b) Penicillium sp. c) Aspergillus sp. d) Cladosporium sp. e) Alternaria sp. 7. Entre el cojunto de nios sensibilizados a un alergeno relacionado al asma, desarrollarn la enfermedad: a) Dos tercios ellos b) La mitad de ellos c) Un tercio d) Menos del 10% e) Los estudios son muy dispares 8. La polucin medio ambiental del aire exterior se relaciona con: a) Mayor prevalencia del asma b) Agudizacin del asma c) Menor sensibilizacin alergnica d) Proteccin frente a bronquitis comunes e) A y B son correctas 9. Entre los alergenos relacionados con el asma los de mayor relevancia se asocian a: a) caros del polvo domstico b) Plenes de gramneas c) Hongos de ambiente d) Animales domsticos e) Sustancias ocupacionales
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10. La ca a) b) c) d) e) 11. a) b) c) d) e)

teora acerca de que el asma se produce como un trastorno primario del aparato respiratorio, impliuna relacin patolgica entre: Mastocitos y linfocitos B Eosinfilos y linfocitos TH2 Clulas epiteliales y fibroblastos Endotelio vascular y molculas de adhesin Clulas dendrticas y eosinfilos En el asma las clulas dendrticas juegan un papel relevante en: La prdida epitelial La presentacin de antgenos La broncoconstriccin La vasodilatacin La deposicin de colgeno en la pared bronquial

12. Entre las siguientes interleucinas cul es la que mejor se relaciona con el patrn de secrecin de los linfocitos TH1: a) IL-2 b) IL-4 c) IL-5 d) IL-9 e) IL-10 13. La produccin de IgE la realizan los: a) Linfocitos TH1 b) Linfocitos TH2 c) Eosinfilos d) Mastocitos e) Linfocitos B 14.La interleucina que mayor papel juega en la atraccin y supervivencia de los eosinfilos en el asma es: a) IL-2 a) IL-4 a) IL-5 a) IL-9 a) IL-10 15. Cul de las siguientes interleucinas regula la produccin de IgE?: a) IL-2 a) IL-4 a) IL-5 a) IL-9 a) IL-10 16. La a) b) c) d) e) lmina o membrana reticular en el bronquio del asmtico: Se relaciona con la actividad y nmero de los fibroblastos Se forma sobre la mucosa por la organizacin del exudado bronquial Al igual que en la EPOC se constituye por colgeno tipo V y VII Se constituye por clulas caliciformes que colonizan las reas de prdida epitelial B y D son correctas

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17. Entre los siguientes mediadores de la inflamacin sealar cul tiene efecto txico para el epitelio bronquial: a) Leucotrienos b) Histamina c) Protena bsica mayor del eosinfilo d) Prostanoides e) Factor activador de las plaquetas 18. La a) b) c) d) e) triptasa es un marcador de actividad de: Clulas dendrticas Eosinfilos Mastocitos Linfocitos TH2 Fibroblastos

19. En a) b) c) d) e)

el proceso de sensibilizacin alergnica, las clulas dendrticas emigran hacia: El bazo Los capilares sanguneos Las agrupaciones linfticas de la pared bronquial Los ganglios linfticos regionales Las respuestas c y d son correctas

20. Los receptores de alta afinidad Fc_RI se relacionan con: a) IgE b) Leucotrienos c) Histamina d) Serotonina e) Prostanoides

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Respuestas fascculo 1, captulo IV (Etiopatogenia)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________ Seale con un crculo la respuesta correcta

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Edita Depsito legal: MPrinted in Spain Imprime: Jos San Germn Impresor S.L.

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Captulo V
DETERMINANTES GENTICOS DEL ASMA.
Luis Garca-Marcos lvarez
Instituto de Salud Respiratoria. Universidad de Murcia.

Juan Jos Tellera Orriols

Laboratorio de Pediatra, Universidad de Valladolid e Instituto de Biologa y Gentica Molecular (IBGM). Universidad de Valladolid - CSIC.

Manuel Snchez-Sols de Querol

Instituto de Salud Respiratoria, Universidad de Murcia y Servicio de Pediatra, Hospital Universitario Virgen de Arrixaca. Murcia.

Correspondencia: Luis Garca-Marcos lvarez Instituto de Salud Respiratoria Pabelln Docente HUVA Campus Ciencias de la Salud. 30120 El Palmar. Murcia. Correo electrnico: igmarcos@um.es Tf. 96 839 81 29 / Fax: 96 839 81 78

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DETERMINANTES GENTICOS
DEL ASMA

1. El asma, una enfermedad compleja

Desde el punto de vista funcional el asma se caracteriza por una obstruccin bronquial que dificulta el paso de aire en los pulmones, que es variable y reversible, al menos en parte. La obstruccin es debida a diversos mecanismos entre los que se destaca la contraccin del msculo liso y la inflamacin bronquial. Estos dos componentes que gobiernan el acontecer clnico de la enfermedad y preceden en el tiempo a otros acontecimientos -como el remodelado de la arquitectura bronquial- que determinan alteraciones ms permanentes, dependen en mucha medida del funcionamiento de sistema inmunolgico. La complejidad de los mecanismos inmunolgicos que pueden dar lugar a un asma clnico es inmensa. No puede parecer extrao, por tanto, que se hayan asociado a esta enfermedad un gran nmero de genes y que la replicacin de los estudios de la gentica del asma en diferentes poblaciones no sea tan fcil como se deseara. Adems, slo determinado ambiente podra revelar genes de susceptibilidad que, en ausencia de ste no se mostraran ya que no se producira clnica. Otra serie de consideraciones de tipo metodolgico (como la seleccin de la muestra o su estructura) o estadstico (la estimacin de la significacin o la potencia del estudio) hacen que dicha replicacin sea an ms difcil. La definicin del fenotipo de asma (los criterios de seleccin del llamado caso ndice) es el primero de los problemas.

clnicos, usar subfenotipos graves, establecer una edad de comienzo y estudiar nicamente los individuos con antecedentes familiares de asma. Adems, otros fenotipos que se pueden utilizar son aquellos con criterios definidos por la progresin de la enfermedad, la historia natural4, y la respuesta al tratamiento2-5. Los fenotipos intermedios son aquellos que utilizan marcadores cuantitativos (que no constituyen la enfermedad, pero son rasgos que suelen acompaarla). En el caso del asma, se han usado la hiperreactividad bronquial6, el volumen espirado en el primer segundo (FEV1)7,8, la variabilidad del flujo espiratorio mximo (PEFR), la reversibilidad a un broncodilatador4,7, la inmunoglobulina E (IgE) total9, la IgE especfica10,11, el prick-test12 y los eosinfilos10-13. Muchos estudios exploran varios de estos parmetros a la vez7,8,14. Una forma de combinar varias caractersticas para perfilar mejor el fenotipo de asma es utilizar algoritmos que permiten una mejor clasificacin de la poblacin en asmticos y controles. A veces este mtodo es mejor que el propio diagnstico de la enfermedad, debido a que, en general, el asma suele estar infradiagnosticada.

3. La heredabilidad del asma: estudios epidemiolgicos y familiares

El hecho de que el padre o la madre o ambos sufra de asma es un factor de riesgo de que la enfermedad la padezca el hijo. Esto es un dato perfectamente conocido, aunque parece que este riesgo es distinto cuando el asma es atpico o cuando no es atpico: en nios espaoles de 10 aos, el riesgo de asma atpico se multiplica por ms de dos cuando el padre, la madre o ambos son asmticos15. Este incremento del riesgo no hace ms que mostrar que en el asma existe una heredabilidad de la enfermedad. Dicha heredabilidad se cifra entre un 36% y un 79%16-27 segn los

2. Delimitacin del fenotipo

El factor determinante clave para poder desarrollar cualquier tipo de estudio orientado a identificar los factores genticos relacionados con la heredabilidad de un rasgo es la delimitacin precisa del fenotipo a estudiar. Se han propuesto varias formas de concretar mejor el fenotipo asmtico1 para intentar estrechar la bsqueda gentica en esta enfermedad: usar subfenotipos

estudios realizados en gemelos. Por contraste, estos datos ponen de manifiesto que al menos un 30% de la prevalencia del asma en una determinada poblacin, en un momento dado, se debe a factores ambientales. Slo un trabajo ha evaluado la influencia de la cigosidad y del ambiente compartido y el no compartido en gemelos mono y dicigticos. El ambiente compartido no tuvo una gran influencia en la existencia de asma. Los autores concluyeron que existe un impacto considerable de los genes, que es aditivo, pero que tambin hay una parte sustancial del asma que se debe a un efecto del ambiente no-compartido26. Una vez conocido que existe una heredabilidad del asma, la gentica clsica intenta comparar el patrn de esta herencia con los patrones conocidos, tanto de herencia monognica (dominante, recesiva o ligada al sexo) como polignica. A esta comparacin se le conoce como estudio de segregacin, es decir estudio de cmo el asma se transmite a lo largo de rboles genealgicos en distintas familias. Los estudios de este tipo realizados hasta el momento no han sido

concluyentes y la forma de herencia del asma sigue siendo un enigma, y los ltimos datos encuentran modelos compatibles con un gen principal (bien sea dominante o recesivo) o con un modelo multifactorial (varios genes interaccionando con el ambiente y entre ellos) dependiendo del fenotipo intermedio utilizado28-41. Recientemente se ha sugerido que los niveles de IgE, los eosinfilos sanguneos y la hiperrespuesta bronquial estn codificados por genes distintos42.

4. Estrategias generales de la gentica molecular en la bsqueda de genes relacionados con el asma

La metodologa gentica descrita en el apartado anterior es fundamentalmente una gentica clsica, ayudada en todo caso por programas informticos. Sin embargo, los grandes avances actuales en el campo

Figura 1. Mapa del cromosoma 6. A la izquierda el mapa fsico con las clsicas bandas y su numeracin a partir del centrmero. A la derecha el mapa gentico con los marcadores y la distancia entre ellos en centimorgans (cM). Obsrvese que la distancia entre marcadores es mayor en el cromosoma de la mujer que en el del varn. En algunos casos (HLA, por ejemplo) se puede establecer una relacin entre el mapa fsico y el gentico.

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de la gentica vienen de la mano de la gentica molecular. Este tipo de enfoque gentico permite estudiar los genes relacionados con las enfermedades, en este caso con el asma, de dos maneras distintas: la primera estrategia busca variaciones en un gen relacionado con un mediador conocido de la enfermedad. La segunda estrategia consiste en estudiar la variabilidad del genoma, esto es, polimorfismos contenida tanto en genes como en regiones genmicas cuya funcin se desconoce y asociarla a la enfermedad. Para este tipo de estudios no es preciso conocer a priori qu funcin tiene la regin o el gen que resulta relacionado con el fenotipo estudiado (en nuestro caso el asma); este es el caso del gen ADAM 33 relacionado con el asma hace unos tres aos43. Al primer mtodo -fcilmente comprensiblese le denomina bsqueda por genes candidatos; al segundo se le conoce como bsqueda amplia del genoma. Esta bsqueda se basa en la existencia de polimorfismos genticos que son zonas variables del genoma sin repercusin fenotpica conocida y que se transmiten a la descendencia (segregan) junto con los genes cercanos. Esta segregacin conjunta entre los polimorfismos y los genes cercanos ligados al fenotipo estudiado se identifican mediante estudios de ligamiento (figura 1). Por medio de estos dos mtodos se llega a localizar zonas u reas (a veces conteniendo multitud de genes) que pueden tener relacin con la enfermedad en estudio. Sin embargo, para localizar el gen concreto que tiene relacin con la enfermedad se emplea una tcnica conocida como clonacin posicional.

la va area. Estos hallazgos sugieren que las variantes de la protena ADAM33 puede tener un impacto considerable sobre la arquitectura pulmonar. Por otra parte y teniendo en cuenta que otras protenas del grupo de las ADAM (acrnimo de "A Disintegrin And Metalloprotease") como las ADAM10 y 17 interaccionan con citoquinas inflamatorias, se especula con que ADAM33 tenga tambin efectos moduladores a este nivel44. Desafortunadamente, estos resultados no han podido ser replicados todava y el estudio adolece de algunos defectos metodolgicos que podran explicar en parte sus resultados. Al menos dos estudios posteriores lo han intentado con resultados dispares, no encontrndose asociacin alguna de este gen con el asma en una poblacin mejicana y puertorriquea45,46. Un anlisis reciente de todas las poblaciones estudiadas hasta el momento sugiere que, aunque sobreestimada su influencia en el primer estudio, el gen ADAM33 s tiene una relacin con el asma, y que el polimorfismo ST+7 podra ser el responsable de un exceso de unos 50.000 casos de asma en la poblacin de Inglaterra47. 4.1.2 PHF11 El segundo gen localizado por clonacin posicional es un locus relacionado con los niveles totales de IgE y que se localiz en 13q1448. A diferencia de ADAM33 la regin 13q14 se ha relacionado con el asma y la IgE srica en muchos estudios41,49,50. Esta inmunoglobulina y sus receptores han sido elegidos en muchos estudios para las bsquedas por genes candidatos. Los investigadores del estudio de clonacin posicional localizaron un gen (PHF11) que parece el reponsable mximo de la asociacin con los niveles de IgE, al menos en esa regin del genoma. De hecho, este gen es responsable del 11.5% de la variacin de los niveles de IgE en el suero, y tres polimorfismos en este gen son los responsables de la mitad de la mencionada variacin. Los hallazgos de este estudio han sido replicados posteriormente en otras poblaciones en Australia y Gran Bretaa51. El gen PHF11 codifica una protena (NY-REN-34) con dos elongaciones que contienen zinc. Este tipo de estructuras conocidas como "dedos de zinc" suelen ser reguladores de otros genes, lo que sugiere que este gen tiene un papel en la regulacin de la transcripcin de otros genes. PHF-11 se expresa en numerosos tejidos, pero de forma especial en tejidos relacionados con la regulacin de la inmunidad. Incluso los autores del estudio original identificaron algunas isoformas que se expresan nicamente en el pulmn y en los leucocitos. Este gen no slo se ha relacionado con las concentraciones de IgE sino tambin con las de IgM. Adems se expresa en gran medida en los linfocitos B. Por ello se cree que debe tener un papel importante en la regulacin de la sntesis de inmunoglobulinas. Recientemente se ha descrito una asocia-

5. Genes relacionados con el asma: clonacin posicional

Recientemente se han descrito tres bsquedas por clonacin posicional relacionadas con el asma. Los genes son los siguientes: 4.1.1 ADAM33 El gen conocido como ADAM33 se describi en 2002 por un grupo holands y se asoci al asma y a la hiperreactividad bronquial43. Este grupo realiz una bsqueda amplia del genoma en 460 familias caucsicas e identific un locus en el la regin 20p13 del cromosoma 20 que mostraba ligamiento con los fenotipos citados. Aunque esta regin contena ms de 40 genes, una bsqueda ms fina les llev hasta el gen ADAM33. La protena codificada por este gen es una metaloproteinasa (conocida tambin por ADAM33) se expresa e muchos tejidos (incluyendo el pulmn) y de forma especial lo hace en las clulas musculares lisas y en los fribroblastos pulmonares, dos tipos de clulas relacionadas con el remodelado de

cin entre algunos polimorfismos de este gen y la dermatitis atpica en nios australianos52. 4.1.3 DPP10 Los polimorfismos en el gen de la interlequina 1 (IL1) se han asociado con el asma, aunque no de forma muy consistente53,54. S ha sido sin embargo consistente la asociacin de la regin genmica en que se encuentra el gen de la IL1 (2q14-q32) con el asma55,56. Recientemente se ha perfilado mejor esta zona por mtodos de clonacin posicional y se ha descubierto un nuevo gen, que codifica la protena DPP1057 (dimetil-dipeptidasa 10). Se trata de una serin-proteasa similar a la DPP4, un enzima expresado ampliamente, que juega un papel crucial en el procesamiento de la quimioquinas del sistema inmunolgico innato (inespecfico). Recientemente se ha relacionado la protena DPP10 con la modulacin de los canales de potasio58 que tienen un papel en la regulacin del tono del msculo liso bronquial59.

6. Genes relacionados con el asma: reas candidatas y bsquedas amplias del genoma
Hay un gran nmero de reas genmicas relacionadas con el asma que se han descrito bien a partir de la localizacin del gen de una protena implicada en la fisiopatologa del asma (genes candidatos), bien a partir de bsquedas amplias del genoma. Se han encontrado reas o genes relacionados con el asma en los cromosomas 1, 2, 5, 6, 7, 11, 13, 14 y 20. Las reas concretas y sus funciones se recogen en la tabla I. Tienen un especial inters los genes relacionados con el estrs oxidativo por su relacin con la lesin inflamatoria que es crucial en el fenotipo asmtico. Dentro de los genes que codifican la glutation S-transferasa o GST (un enzima crucial para la reparacin de las lesio-

Tabla I. Principales regiones y genes relacionados con el asma Regin 1p31 1q32 Gen CLCA1 A1AR IL-1 DPP10 IL-4, 5, 9, 13 GM-CSF HLA TNF- y GPRA TCRG eNOS FcER1 GSTP1 IFNG NOS1 PHF11 PTGDR ADAM33 Funcin Canal del calcio activado por cloruros Receptor de la adenosina (activacin de monolitos y neutrfilos) Interleuquina 1 Dimetil-dipeptidasa Interleuquinas proinflamatorias Factor estimulador de las colonias de granulocitos y macrfagos Presentacin de antgenos Factor de necrosis tumoral Receptor conjugado de la protena G para la susceptibilidad al asma Receptor gamma del linfocito T Sintetasa del xido ntrico endotelial Receptor IgE alta afinidad Glutatin S-transferasa Interfern gamma Sintetasa 1 del xido ntrico Protena NY-REN-34 relacionada con la sntesis de IgE Receptor de la prostaglandina 2 (mastocitos y eosinfilos) Metaloproteinasa

2q13 2q14 5q34 5q34 6p21 6p21 7p14 7p14 7q36 11q13 11q13 12q15 12q24 13q14 14q22 20p13

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nes producidas por los radicales superxido), el gen GSTP1, localizado en 11q13, se expresa de forma muy intensa en el pulmn, por lo que es un gen candidato muy atractivo60. En poblaciones caucsicas un determinado polimorfismo de este gen es protector frente al fenotipo asmtico de hiperreactividad bronquial y atopia en adultos61 y de forma particular frente al asma por isocianatos62. Adems, las variaciones de este gen parecen influir en la susceptibilidad a las infecciones respiratorias en los nios63, al crecimiento pulmonar64 y a la hiperreactividad de la va area65.

importancia a este polimorfismo. Por el contrario, el polimorfismo arginina-glicina (Arg-Gly) 16 del receptor 2 es bastante comn en la poblacin general66. La forma glicina 16 muestra, in vitro, una disminucin de la sensibilidad a los agonistas 2, y dos estudios clnicos han puesto de manifiesto que los individuos homocigticos para este polimorfismo muestran una respuesta reducida al tratamiento con estos frmacos67,68. Sin embargo, la cuestin principal de si existe o no una reduccin de la sensibilidad a los agonistas 2 en estos individuos y si sta es clnicamente importante es una cuestin que an no se ha dilucidado. Otros polimorfismos que podran tener importancia en cuanto al tratamiento del asma son los relacionados con la 5-lipooxigenasa, enzima crucial en la sntesis de leucotrienos. Parece que los individuos que detentan un determinado polimorfismo de una zona reguladora de la transcripcin del gen de este enzima, que se relaciona con una baja capacidad de transcripcin, muestran una disminucin de la respuesta a los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton)67,68. Sin embargo, no se sabe si este polimorfismo puede afectar a frmacos antagonistas competitivos de los leucotrienos como el montelukast o el zafirlukast. An existen otros polimorfismos relacionados con la farmacologa que estn comenzando a estudiarse, pero cuya repercusin es desconocida. La tabla II recoge los genes y los frmacos antiasmticos a los que podran afectar69-72.

7. Farmacogentica del asma

La investigacin de los polimorfismos relacionados con el tratamiento del asma est an dando sus primeros pasos y, hasta el momento no muchos de ellos renen las condiciones enumeradas anteriormente. Por ejemplo, la sustitucin del aminocido treonina por isoleucina en la posicin 164 del receptor 2 adrenrgico (TreIle 164) es importante, pero poco frecuente. Los estudios in vitro demuestran que la variante Ile 164 tiene un acoplamiento muy reducido a los frmacos adrenrgicos y es predecible que los individuos homocigotos tengan un respuesta reducida a estos frmacos. Sin embargo, la frecuencia de este polimorfismo en la poblacin caucsica es slo del 3%66, lo que resta

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Tabla II. Seleccin de genes cuyos polimorfismos pueden tener importancia farmacogentica Gen Receptor 2 (ADBR2) 5-LOX (ALOX5) Localizacin 5q31.32 10q11.12 Frmaco afectado Agonistas 2 Inhibidores de la 5-lipoxigenasa (zileuton), antagonistas CysLT1 (montelukast) Receptor M2 (CHRM2) Receptor M3 (CHRM3) GR (GRL) PDE4A (PDE4A) PDE4D (PDE4D) CYP450 7q35.36 1q43.44 5q31 19p13.2 5q12 Varios Antagonistas muscarnicos (bromuro ipratropio) Antagonistas muscarnicos (bromuro ipratropio) Glucocorticoides Teofilina Teofilina Montelukast, salmeterol, budesonida, teofilina

5-LOX, 5 lipoxigenasa; CYP450, citocromo P450; GR, receptor de los glucocorticoides; PDE, fosfodiesterasa

8. Genes y medio ambiente

Se han propuesto tres modelos para la interaccin genes-ambiente73. Los estudios amplios del genoma han puesto de manifiesto que existen varios loci que contribuyen a la aparicin del asma. Si, por ejemplo, existieran 5 genes mayores que contribuyeran a la aparicin del asma y todo el mundo recibe la "dosis de ambiente" fija, entonces el riesgo de padecer asma est directamente relacionado con el nmero de genes mayores que contienen el/los polimorfismo(s) adecuados que una persona hereda. Este modelo no encaja con los estudios actuales (por ejemplo entre gemelos). En el segundo modelo existiran un nmero pequeo de individuos que tienen polimorfismos en los genes mayores de tal manera que si son (y slo si son) expuestos a un estmulo ambiental desarrollarn con casi total certeza la enfermedad. El riesgo de sufrir asma queda aqu casi totalmente en manos del ambiente. Tampoco este modelo encaja con la informacin de que se dispone.

Lo ms probable es que la interaccin genesambiente sea una combinacin de los dos modelos anteriores en el que exista un "efecto dosis" por parte de los genes y un efecto el mismo tipo por parte del ambiente. Acudiendo al ejemplo anterior en el que se supona que el asma se deba a polimorfismos en cinco genes mayores, la dosis del ambiente necesaria para provocar la enfermedad sera menor si se tiene slo un polimorfismo que si se tienen los cinco necesarios. Si no existe ni uno de los polimorfismos adecuados, un individuo no sufrir asma, no importa cuan grande sea la dosis del ambiente. En la prctica, la mayora de la gente tendra un nmero bajo o moderado de polimorfismos, lo que se observa tanto una contribucin gentica como ambiental. Por otro lado es tambin importante el momento en el que se recibe la dosis de ambiente. La "ventana de oportunidad" del perodo intratero y neonatal pede tener una importancia crucial74 (figura 2). La interaccin entre genes y ambiente puede tener una importancia particular en el asma profesional75.

Medio ambiente de la madre

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Medio ambiente Intrauterino

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Fenotipo inmune Neonatal

Fenotipo inmune Neonatal

Genes fetales

Genes fetales

Figura 2. Propuesta de interaccin entre los genes y el ambiente para determinar el fenotipo de asma (adaptado de 76). El ambiente fetal y los genes conducen a un determinado fenotipo inmunolgico en el recin nacido. La interaccin posterior con el ambiente junto con la predisposicin gentica determina la aparicin del asma.

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9. Conclusiones
El estudio de la gentica del asma se ha visto dificultado por su complejidad y heterogeneidad. Con todo, se han realizado avances significativos: los estudios de clonacin posicional tras bsquedas amplias del genoma han permitido conocer nuevos aspectos de la fisiopatologa de la enfermedad (ADAM33, por ejemplo) y los estudios de reas o genes candidatos, como en el caso del GSTP1 han confirmado la importancia de determinados mediadores. La mayora de los estudios han planteado diseos para la bsqueda de un solo gen y la potencia de los mismos, por tanto, ha podido no ser adecuada para una enfermedad claramente polignica. Esto explica en parte la discordancia de los resultados obtenidos hasta ahora. En el futuro son necesarios estudios ms grandes con capacidad para detectar efectos genticos moderados y un acuerdo ms amplio sobre la definicin del fenotipo asmtico.

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CUESTIONARIO
1. Cul de las siguientes razones hacen difcil la replicacin de los estudios sobre gentica del asma? a) La complejidad de sus mecanismos inmunolgicos b) La influencia que tiene el ambiente en el desenmascaramiento de la enfermedad c) La seleccin de la muestra en el estudio d) La estructura de la muestra del estudio e) Todas las anteriores 2. Se cree que es atribuible al ambiente alrededor de qu porcentaje de casos de asma? a) 10% b) 20% c) 30% d) 40% e) 50% 3. El gen ADAM33 slo ha demostrado su relacin con el asma en una poblacin de raza: a) Hispana b) Caucsica c) Negra d) Asitica e) Esquimal 4. El gen ADAM 33 a) Se relaciona con la hiperreactividad bronquial b) Tiene funcin reguladora de otros genes c) Est relacionado con la IgE total y especfica d) Codifica una metaloproteasa, probablemente relacionada con la remodelacin bronquial e) A y D son ciertas 5. En relacin con PHF11, seale la respuesta correcta a) Se expresa preferentemente en el msculo liso bronquial b) Tiene actividad moduladora de canales de potasio, regulando el tono del msculo liso bronquial c) Se encuentra en la regin de la IL-1 d) La protena posee estructuras en "dedos de Zinc" caractersticas de protenas con actividad reguladora de la transcripcin e) Participa en la remodelacin bronquial 6. Seale la respuesta correcta a) Mediante la bsqueda amplia del genoma, se identifican reas del genoma que contiene genes relacionados con el fenotipo estudiado b) Aunque no est claro el patrn de herencia del asma, la IgE, los eosinfilos en sangre y la hiperreactividad bronquial parecen estar codificados por los mismos genes c) Los genes candidatos se identifican entre los mediadores conocidos de la enfermedad d) A y C son ciertas e) Todas son ciertas 7. De a) b) c) d) e) entre los siguientes, qu gen se ha relacionado con la tasa de IgE ADAM33 PHF11 DPP10 IL-1 Todos

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8. Las a) b) c) d) e)

variantes del gen ALOX5 influyen en la respuesta, a qu frmacos? Glucocorticoides Teofilina b2-adrenrgicos Antagonistas muscarnicos (bromuro de ipratropio) Inhibidores de la 5-lipooxigenasa (zileuton)

9. Seale la respuesta incorrecta a) La presencia de asma en el padre, la madre o ambos, aumenta el riesgo de que el hijo tambin la padezca, siendo indiferente que el asma sea o no atpico. b) Los estudios de segregacin encuentran modelos de heredabilidad compatibles con un efecto dosis por parte de los genes, y otro por parte del ambiente c) Lo que sabemos sobre la heredabilidad del asma, seala que si un individuo no tiene una cierta pre disposicin a ser asmtico, no lo ser, independientemente de los factores del ambiente. d) El momento en que el individuo se expone a los factores medioambientales que favorecen el desarro llo de asma parece ser otro factor trascendente. e) Todas las respuestas son ciertas 10. Seale el fenotipo intermedio con el que se asoci originalmente el gen ADAM33 a) IgE total b) FEV1 c) Eosinfilos d) Hiperreactividad bronquial e) PEFR 11. Respecto al gen GSTP1, seale la afirmacin falsa: a) Su protena posee una estructura en dedos de Zinc con capacidad reguladora de la expresin de otros genes b) Se localiza en la regin 11q13 c) Codifica la Glutation-S-Transferasa d) Se conoce un alelo protector frente al asma por isocianatos e) Sus variantes influyen en la susceptibilidad a infecciones respiratorias 12. Para llevar a cabo un estudio mediante el mtodo de la bsqueda amplia del genoma, cul es a su juicio el aspecto ms importante en su diseo? a) El tipo de marcadores genticos b) La heterogeneidad gentica de los marcadores c) La definicin precisa del fenotipo a estudiar d) El mtodo de anlisis estadstico e) La distancia media entre marcadores 13. Seale el fenotipo intermedio con el que se asoci originalmente el gen ADAM33 a) IgE total b) FEV1 c) Eosinfilos d) Hiperreactividad bronquial e) PEFR 14. Respecto al gen GSTP1, seale la afirmacin falsa: a) Su protena posee una estructura en dedos de Zinc con capacidad reguladora de la expresin de otros genes b) Se localiza en la regin 11q13 c) Codifica la Glutation-S-Transferasa d) Se conoce un alelo protector frente al asma por isocianatosl e) Sus variantes influyen en la susceptibilidad a infecciones respiratorias 15. Qu polimorfismo del gen del receptor beta2 adregnico es el ms frecuente en la poblacin general? a) Tre-lle 164 b) Arg-Gly 16 c) Tre-lle 16 d) Arg-Gly 164 e) Tre-Arg 161

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16. Seale la afirmacin incorrecta: a) Los fenotipos intermedios son rasgos cuantitativos b) La probabilidad de tener asma depende probablemente de genes que actan con carcter aditivo c) Lo ms probable es que para los factores ambientales, por el contrario, no exista efecto dosis d) Los fenotipos intermedios parecen ser codificados por genes diferentes e) La "ventana de oportunidad" del perodo intratero y neonatal puede tener una importancia crucial en el riesgo individual de desarrollar asma 17. El polimorfismo ile 164 en el receptor beta2 adrenrgico tiene una frecuencia en la poblacin general del: a) 80% b) 50% c) 30% d) 3% e) ste no es un polimorfismo del receptor beta2 adrenrgico 18. Los genes relacionados con el citocromo p450 influyen en la respuesta del enfermo asmtico a qu frmacos? a) Montelukast b) Salmeterol c) Budesonida d) Teofilina e) Cualquiera de los anteriores 19. Los polimorfismos de qu gen se han relacionados con las infecciones respiratorias en los nios? a) NOS1 b) GSTP1 c) PHF11 d) PTGDR e) ADAM33 20. Qu polimorfismo del gen del receptor de beta2 adrenrgico se relaciona con una peor respuesta a estos frmacos? a) Glicina 16 b) Arginina 16 c) Treonina 16 d) Isoleucina 16 e) Treonina 164

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Respuestas fascculo 2, captulo V (Determinantes genticos del asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo VI
DIETA Y ASMA.
Dra. Mara Teresa Bazs Gonzlez
Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Central de Asturias.

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Correspondencia: Dra. Mara Teresa Bazs Gonzlez Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Central de Asturias. C/ Doctor Bellmunt s/n. 33006 Oviedo. Correo electrnico: tgb01@telecable.es

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Resumen
En las dos ltimas dcadas se ha formulado la hiptesis de que en la dieta occidental, la disminucin de los antioxidantes (frutas y verduras), el descenso de PUFA omega 3 (aceite de pescado) y al mismo tiempo, el incremento de cido graso poliinsaturado (PUFA) omega 6 (margarina y algunos aceites vegetales) han contribuido al incremento del asma y de las enfermedades atpicas. Disponemos de estudios que encuentran algunos efectos beneficiosos en el asma con la dieta de suplementos de antioxidantes y PUFA omega-3, pero sus resultados, que difieren parcialmente de la hiptesis mencionada, no logran una evidencia significativa, probablemente por las propias limitaciones de los diseos de los proyectos . ltimamente, el inters en este campo de investigacin se ha incrementado, debido al hallazgo de que la ingesta de suplementos antioxidantes y PUFA omega-3, durante la gestacin y los primeros aos de vida, puede contribuir de manera significativa a disminuir el riesgo de padecer asma. La recomendacin de una determinada dieta a los asmticos debe estar basada ms en la evidencia, que en suposiciones. Abreviaturas usadas: AGEs: cidos grasos esenciales DHA: cido Docosahexanoide EPA: cido eicosapentanoide HRB: hiperreactividad bronquial LTs: Leucotrienos PGEs: protaglandinas PUFAs: cidos grasos poliinsaturados

Introduccin
En las ltimas dcadas, el incremento de la prevalencia del asma y de las enfermedades atpicas en los pases industrializados es un hecho bien documentado. El cambio de dieta en los pases occidentales durante stos ltimos aos, es uno de los factores invocados como responsable del incremento de dicha prevalencia y muestra que la relacin entre dieta y asma se ha incrementado sustancialmente. Este hecho se ha relacionado con el descenso de la ingesta de antioxidantes (ej; fruta y verduras) y el aumento del consumo de un tipo de grasas (ej; margarina). Ciertos trabajos han encontrado asociaciones en la presencia de atpia y asma con el incremento de la ingesta de margarina y grasas poliinsaturadas y con la reduccin en la dieta de la cantidad de mantequilla y pescado1. Otros estudios epidemiolgicos han evaluado los efectos beneficiosos que, sobre la funcin pulmonar, hiperreactividad bronquial (HRB), sntomas o uso de medicacin de rescate, pudiera tener el aporte a la dieta de suplementos de vitaminas y aceite de pescado 2-3. El propsito de este capitulo es exponer las bases sobre las que se asienta la hiptesis de la relacin de la dieta de antioxidantes y lpidos con el asma, as como la evidencia cientfica actual de los estudios epidemiolgicos o de intervencin y sus limitaciones y, finalmente las futuras reas de investigacin en este campo. No se aborda el apartado de los alimentos que desencadenan el asma.

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Nutrientes y Alimentos Implicados en la Etiologa y/o Patogenia del Asma

Los nutrientes mas estrechamente implicados y estudiados en relacin a la etiologa y/o patogenia del asma y su mecanismo de accin o efecto potencial, pueden verse en la Tabla I.

Tabla I. Nutrientes o grupos de nutrientes implicados en el asma Nutrientes Vitaminas A, C y E Vitamina C Vitamina E Flavonas y flavonoides Magnesio Selenium Cobre y Zinc Acidos grasos n-3 cidos grasos poliinsaturados n-6 Sodio

Actividad y Mecanismo o Efecto Potencial Antioxidante; proteccin contra la inflamacin oxidante endgena y exgena. Inhibicin de las prostaglandinas. Estabilizacin de la membrana, inhibicin de la produccin de la IgE. Antioxidante, estabilizacin de los mastocitos. Relajacin del msculo liso, estabilizacin de los mastocitos. Co-factor antioxidante con la peroxidasa glutatinica. Co-factor antioxidante con la superxido dismutasa. Sustitucin de leucotrienos, estabilizacin de las membranas frente a la inflamacin. Incremento de produccin de eicosanoides. Incremento de la contraccin del msculo liso.

Hiptesis de los Mecanismos de Actuacin de los Antioxidantes y Lpidos en el Asma

Seaton et al. en 19944 sugirieron que la modificacin de la dieta en Occidente, que se haba hecho ms deficitaria en antioxidantes, haba aumentado la susceptibilidad de la poblacin para padecer asma y que, como consecuencia de ello, la prevalencia de la enfermedad haba aumentado. Basaron esta afirmacin en otro trabajo5, segn el cual la fiebre del heno haba incrementado su prevalencia pese a no haber aumentado los niveles de polen. El mecanismo propuesto fue que, al reducirse la defensas antioxidantes del pulmn por su disminucin en la ingesta, se produca un incremento de la susceptibilidad de la va area frente a los oxidantes, dando lugar a la inflamacin bronquial y al asma. En 1997 Black y Sharpe6 sealaron que los cambios en la dieta occidental del tipo de cidos grasos poliinsaturados (PUFAs), o tambin llamados cidos grasos esenciales (AGEs), eran paralelos al aumento de prevalencia del asma y la enfermedad atpica. Estos cambios los relacionaron con la disminucin de ingesta de grasas de pescado de aguas fras (atn fresco, arenque, caballa, trucha y salmn) o de los productos derivados de las grasas de pescado (aceite de hgado de bacalao) rico en cidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFAs n-3), como son el cido eicosapentanoico (EPA; omega-3) y cido docosahexanoico (DHA; omega-3), junto con el aumento de consumo de margarina y algunos aceites vegetales como maz, soja, girasol, ssamo ( ac. araquidnico, omega-6)6. Los PUFAs, o cidos grasos esenciales (AGEs), ms comnes en la dieta son el cido linoleico n-6 (precursor de omega-6) y -linolnico n-3 (precursor de omega-3). Ambos son metabolizados en PUFAs de cadena larga por desaturacin y elongacin, mediante la va enzimtica (Fig 1). El cido linoleico se convierte en cido araquidnico (omega-6) que puede ser metabolizado por la COX y la enzima lipoxigenasa, dando lugar a dos tipos de prostaglandinas E2(PGE2), y cuatro tipos de leucotrienos. Estos cuatro tipos de leucotrienos tienen actividad pro-inflamatoria7, y se ha demostrado que los dos tipos de prostaglandina E2(PGE2), gozan de propiedades inmunomoduladoras, favoreciendo el desarrollo del fenotipo Th2, todo ello asociado con el asma y la enfermedad atpica. Black y Sharpe6 argumentaron, a la vista de lo expuesto anteriormente, que el incremento en la dieta del cido linoleico n-6, tras su metabolizacin, produca un aumento del cido araquidnico y de produccin de PGE2, favoreciendo, por esta va, la inflamacin y un disbalance a favor de una predominio de linfocitos Th2 que justificara el aumento de prevalencia de asma y enfermedad atpica en relacin con los cambios de la dieta. Inversamente, postularon que el efecto beneficioso del incremento en la ingesta del cido -linolnico

n-3 dara lugar a una disminucin en la produccin del cido araquidnico y de la PGE2 , ya que el cido -linolnico inhibe competitivamente el metabolismo cido linoleico mediante la cascada enzimtica, y sus metabolitos EPA-DHA reducen la expresin del gen de la COX-2 e inhiben su actividad. Sin embargo, las consecuencias del incremento de la PUFA n-6 (omega-6) y descenso de la ingesta de PUFA n-3 (omega -3), son ms complejas de lo que han descrito Black and Sharpe6. La va de la COX -lipoxigenasa puede metabolizar el cido dihomo linoleico y EPA, para producir prostaglandinas y leucotrienos (Fig.1) con actividad biolgica, aunque menos potente que los metabolitos del cido araquidnico. Adems, algunos de los dos tipos de prostaglandinas, metabolizadas por el cido araquidnico, se oponen a las acciones de la PGE27 y, por si esto fuera poco complejo, tanto los PUFAs n-3 como n-6, pueden, como componentes de la membrana celular, modular directamente la funcin de la clulas T determinando las caractersticas fsico-qumicas de la membrana, de la seal celular, y de la trascripcin gnica8.

CIDOS GRASOS OMEGA-6 ac. Linoleico 18:2n-6

CIDOS GRASOS OMEGA-3 ac.- Linolnico 18:3n-3

6 Desaturasa ac. - Linoleico 18:3n-6 Elongasa ac. Dihomo - Linoleico 20:3n-6 1 tipo PGs 3 tipos LTs ac. Araquidnico 20:3n-6 2 tipos de PGs 2 4 tipos LTs 5 Desaturasa ac. Eicosapentanoico (EPA) 20:5n-3 3 PGs 1,3 5 tipos LTs Elongasa 4 Desaturasa ac. Docosapentanoico 22:5n-3 20:40n-3 ac. Estaridnico 18:4n-3

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ac. Docosahexanoico (DHA) 22:5n-3 Figura 1. Metabolismo de los cidos grasos esenciales PGs, Prostaglandinas; LTs, Leucotrienos
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Estudios Antioxidantes Naturales (Tabla 1)

Las vitaminas C, E y A/-caroteno son aquellas cuyos efectos sobre el asma han sido estudiados ms extensamente. Todas son antioxidantes, y adems las vitaminas C y E tienen efectos antiinflamatorios y antialrgicos.

que la incidencia del diagnstico de asma tras un periodo de 10 aos se asoci negativamente con la dieta rica en vitamina E13. En un reciente estudio rabdomizado placebo controlado, se dieron suplementos de vitamina E a 72 pacientes con asma, durante 6 semanas sin se pudiera encontrar un beneficio frente al tratamiento estndar del asma leve o moderada en adultos22.

Vitamina C
Es la ms extensamente investigada. Varios estudios publicados de casos y controles, as como transversales, la han asociado a una disminucin del riesgo de padecer asma9-12. Solo hay un estudio longitudinal en el que no se observa ningn efecto de la vitamina C sobre la incidencia de asma13. En los estudios rabdomizados en los que la vitamina C se da en combinacin con otros antioxidantes se observa que protege contra la broncoconstriccin inducida por ozono1,14, mientras que, si se da sola, los resultados obtenidos son menos concluyentes en este sentido15. Algunos estudios epidemiolgicos han demostrado que la dieta con vitamina C se asocia de manera positiva con la funcin respiratoria en nios y adultos16,17,18. En un estudio de casos y controles en adultos, la dieta de vitamina C tuvo una asociacin negativa con la HRB demostrada por metacolina19. En "Third National Health and Nutrition Examination Survey" (NHANES III) se observ, en nios de 4 a 16 aos, una correlacin negativa entre el cido ascrbico srico y asma. En un estudio de casos y controles reciente, relacionaron la ingesta habitual de antioxidantes y sus niveles en suero. Encontraron que la ingesta de vitamina C y carotenos era significativamente ms baja en los pacientes con asma grave y que el cido ascrbico srico era significativamente ms bajo en los pacientes con asma grave que en los de asma moderada y los controles30.

Vitamina A y -caroteno
La Vitamina A comprende el retinol y ms de 600 carotenoides, uno de los cuales es el -caroteno. Tiene una importante actividad antioxidante. Aunque al retinol no se le considera habitualmente antioxidante, se le ha implicado en el desarrollo normal del pulmn y del epitelio respiratorio. No obstante, la evidencia de los efectos de la Vitamina A y -caroteno son tambin limitados. Algunos estudios transversales sugieren un efecto protector9,12, 23, 24, pero los estudios longitudinales no indican que haya asociacin con la incidencia de asma13. En su asociacin en la dieta con otros antioxidantes hay cierta evidencia de que dan proteccin frente a los efectos del ozono en el asma9,14,21. Misso et al.30, en un reciente estudio de casos y controles, relacionaron la ingesta habitual de antioxidantes, sus niveles en suero y la gravedad del asma. Encontraron que la ingesta de carotenos era significativamente ms baja en los pacientes con asma grave. Se han realizado ensayos clnicos estudiando el beneficio de suplementos de multinutrientes en la dieta, en tres importantes trabajos. En el "BetaCarotene Cncer Prevention Study" , se randomizaron ms de 29.000 adultos, quienes recibieron suplementos de -tocoferol, -caroteno, ambos o placebo, durante un periodo de 5 a 8 aos, sin que se demostrara que estos suplementos tuvieran alguna incidencia o recurrencia en los sntomas de tos, produccin de esputo o disnea38. En el "Carotene and Retinol Efficacy Trial", no hubo diferencia en la tasa de declinacin de la funcin pulmonar en los 11 aos de seguimiento de 18.000 sujetos randomizados que tomaron -caroteno ms retinol o placebo39. El ms definitivo es el "Heart Protection Study"40, un ensayo en el que durante 5 aos se aporto a la dieta de 20.000 adultos un suplemento de vitaminas antioxidantes (E, C, -caroteno o matching placebo). Al final del estudio no encontraron diferencias en el FEV1 y FVC ni en el nmero de hospitalizaciones por asma.

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Vitamina E
La vitamina E liposoluble es la principal defensa contra los oxidantes que causan el dao en la membrana. Los efectos de la vitamina E han sido menos estudiados. Son pocos los estudios de corte trasversal que muestran una evidencia entre esta vitamina y el asma9-12. Sin embargo, hay una cierta evidencia en la asociacin inversa, entre vitamina E y la sensibilidad cutnea a alrgenos y los niveles sricos totales de IgE en adultos20. Los estudios longitudinales sealan la evidencia entre la ingesta elevada de vitamina E y una disminucin de la prevalencia de asma13. Como en el caso anterior, la vitamina E es efectiva cuando se asocia a otras vitaminas antioxidantes, actuando como proteccin frente a los efectos del ozono en el asma9,14,21. En el "US NursesHealth Study" se seala

Frutas
Las frutas contienen potencialmente un importante nmero de antioxidantes. Podemos cuantificar las cantidades de fruta que se ingieren, pero no la cantidad de antioxidantes que se aportan, lo que puede ser un factor determinante a la hora de valorar los bene-

ficios de los diferentes antioxidantes aportados en la dieta en forma de alimentos (ej; las manzanas para el aporte de diferentes tipos de flavonas). En los estudios longitudinales de que disponemos hoy da, las evidencias de un potencial beneficio, parecen estar ms en relacin con la EPOC que con el asma9,10,11,12. En algunos estudios encuentran una asociacin entre el consumo infrecuente de fruta y la mayor prevalencia de sntomas en relacin con asma grave en adultos. Esta asociacin parece estar restringida al grupo de pacientes fumadores, apareciendo el tabaquismo como un factor de confusin25.

Estudios de Lpidos. cidos grasos poliinsaturados o esenciales

Hace ms de dos dcadas que los estudios in vitro demostraron una accin antiinflamatoria de los cidos grasos del pescado 32. La investigacin de los efectos de los cidos grasos se ha centrado principalmente en dos reas: cidos grasos poliinsaturados omega-3, potencialmente beneficiosos, obtenidos a partir de los aceites de pescado, y omega-6, que pueden deteriorar el asma 9-12. Los estudios observacionales presentan una evidencia relativa de que una ingesta frecuente de aceite de pescado ejerce un efecto protector contra el asma y la atopia 9-12. Este efecto es menos concluyente en los ensayos clnicos 33 y en los pacientes con asma sensible a la aspirina. Adems de no tener efecto beneficioso, puede provocar un deterioro del asma de manera similar al resto de los inhibidores de la ciclooxigenasa, como demostraron Picado et al. Por otra parte, los estudios transversales confirman la hiptesis de que los cidos omega-6 pueden incrementar el riesgo de asma 34, mientras otros encuentran que la crema de leche y la mantequilla (ricas en grasas saturadas) se asocian con un menor riesgo de asma en jvenes y nios 35. La dieta rica en grasas se asocia positivamente en mujeres con atopia y asma 36. No hay estudios significativos de intervencin en esta rea.

Flavonas
Se encuentran en las frutas y en el vino tinto. Actan como antioxidantes. Puede que exista una cierta proteccin asociada a la ingesta de este tipo de alimentos9-12. Solo hay un estudio que sugiera la accin protectora de las flavonas contra los marcadores de EPOC26. Un estudio recientemente publicado, realizado en Gran Bretaa, de casos y controles en 1.470 adultos, con edades entre 16 y 50 aos, tampoco determin ninguna evidencia de que la ingesta de diferentes tipos de flavonas tenga un efecto de proteccin frente al asma27.

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Minerales
Selenio (Se). Se comporta como antioxidante. En Nueva Zelanda, un primer estudio de casos y controles demostr que los niveles sricos de Se estaban bajos en pacientes con asma9-12. Este hallazgo fue posteriormente confirmado en Gran Bretaa28, pero no as en Espaa, donde Picado C. et al29 no encontraron ninguna evidencia de que existiera una relacin entre la ingesta micronutrientes/antioxidantes, sus niveles en plasma/suero y asma. Magnesio (Mg). Se ha descrito su potencial efecto broncodilatador cuando se da por va intravenosa en el asma aguda3. Hay estudios epidemiolgicos que encuentran un efecto protector frente al asma, mediante una ingesta de magnesio9-12. En Espaa no se demostr ninguna evidencia del beneficio entre la ingesta de Mg en la dieta, sus niveles sricos y asma29. En un reciente estudio randomizado, placebocontrolado, tampoco encuentran beneficio tras cuatro meses de ingesta de suplementos de Mg3. Sodio (Na). Algunos estudios epidemiolgicos sugieren que su alta ingesta puede esta relacionada con un aumento de la HRB9-12, pero no se ha podido demostrar que la restriccin del Na en la dieta mejore el asma y solo existe un estudio que sugiera que su ingesta podra exacerbarla31. Cobre, Zinc y otros minerales. Solo hay una evidencia limitada. Los ensayos clnicos no son relevantes

Limitaciones de los Estudios

La falta de un grado de evidencia que permita hacer recomendaciones especficas a los asmticos en relacin a la dieta, puede deberse a que medir los nutrientes de la dieta es difcil y complejo, por lo que pueden dar lugar a posibles errores que influyan en los resultados. La dieta est tambin relacionada con otros factores de riesgo de asma, como el tabaquismo y el status socioeconmico, que juegan un papel de factor de confusin, siendo esta una de las limitacines de algunos estudios. A la vista de la evidencia de que disponemos, es posible que el aporte de un solo nutriente sea ineficaz. Adems, tal vez los antioxidantes tengan una actividad prooxidante 41. Otra posible limitacin que puede estar afectando los resultados es que quizs los nutrientes estudiados no sean los que tienen efectos sobre el asma. Tambin es posible que los factores genticos jueguen un papel, como es el caso de los polimorfismos del gen glutation S-transferasa 42 que determinan una susceptibilidad al dao por la oxidacin. Un ensayo clnico en este subgupo de pacientes podra encontrar un efecto significativamente beneficioso por el aporte de antioxidantes a su dieta.

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Futuras reas de Investigacin

En 2004 el gobierno ingls inici un programa en el mbito escolar infantil (de 4 a 6 aos): cada da el nio debe tomar una pieza de fruta. Este programa intenta capitalizarlo un estudio, comparando los datos de la incidencia y prevalencia de asma entre los nios que siguen el programa y los que no. Es posible que los primeros datos podamos conocerlos pronto. Hay un importante inters de la industria de la alimentacin frente a la escasa evidencia cientfica del beneficio de los suplementos de cidos grasos poliinsaturados omega-3 en la dieta. En 2003 aparecieron ensayos clnicos 43,44,45 que hallaron beneficios frente al asma y la atopia, mediante el aporte de suplementos de omega-3 en la dieta durante el embarazo y la infancia. Recientemente, en Australia, Susan L. Prescott 46,47 et al. han confirmado estos primeros hallazgos. Estos trabajos pueden ser la base para futuras investigaciones a largo plazo.

Conclusiones
Los estudios epidemiolgicos han puesto de mani-

fiesto que hay una asociacin entre la ingesta de antioxidantes y tipos de cidos grasos de la dieta, el asma y la enfermedad atpica. El empleo de suplementos de antioxidantes en la dieta de los asmticos no tiene an suficiente evidencia cientfica que justifique su recomendacin (Tablas II y III). Hay una falta de relacin entre la hiptesis de la influencia del tipo de los cidos grasos esenciales en la dieta y el asma, y los resultados de los estudios (Tabla IV). Los estudios epidemiolgicos e inmunolgicos de los cidos grasos esenciales de la dieta sugieren que actualmente los efectos de los lpidos en el asma son complejos e impredecibles. Es necesario intensificar la investigacin en este campo, en particular, el papel de la dieta durante el embarazo y en los primeros aos de vida, as como la susceptibilidad individual , ya que algunos subgrupos de asmticos podran obtener beneficios mediante su manipulacin. La recomendacin de una determinada dieta a los asmticos debe estar basada ms en la evidencia que en suposiciones. La nica recomendacin que podra hacerse actualmente es la misma que para la poblacin general, una dieta rica en frutas y verduras,con una proporcin omega-6/omega-3 de 2-1/1. Es posible que el diseo ideal para investigacin en este campo, est por hacer.

Tabla II. Nivel de evidencia de los estudios para la relacin entre asma e ingesta de frutas y verduras. Nutrientes Ingesta de frutas y vegetales Vitamina A o -caroteno Vitamina C Vitamina E Transversal Evidencia Evidencia limitada Evidencia Alguna evidencia Casos-Controles Evidencia limitada Evidencia Evidencia Evidencia Longitudinal Evidencia limitada Evidencia limitada Evidencia limitada Evidencia limitada Intervencin N/A Evidencia limitada Alguna evidencia Evidencia limitada

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Difinicin y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios; N/A no videncia;alguna evidencia, 5-10 estudios. Tabla III. Nivel de evidencia de los estudios para la relacin entre asma e ingesta de minerales Nutrientes Pescado Omega-3 Omega-6 Transversal Evidencia N/A Evidencia limitada Casos-Controles Evidencia limitada N/A Evidencia limitada Longitudinal Evidencia limitada Evidencia limitada Evidencia limitada Intervencin N/A Evidencia Alguna evidencia

Definicin y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios; N/A no videncia; alguna evidencia, 5-10 estudios.

Tabla IV. Nivel de evidencia de los estudios para la relacin entre asma e ingesta cidos Grasos Esenciales Nutrientes Pescado Omega-3 Omega-6 Transversal Evidencia N/A Evidencia limitada Casos-Controles Evidencia limitada N/A Evidencia limitada Longitudinal Evidencia limitada Evidencia limitada Evidencia limitada Intervencin N/A Evidencia Alguna evidencia

Definicin y abreviaturas: evidencia>10 estudios; evidencia limitada <5 estudios; N/A no videncia; alguna evidencia, 5-10 estudios.

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CUESTIONARIO
1. Los a) b) c) d) 2. Los a) b) c) d) 3. Las a) b) c) d) 4. Las a) b) c) d) factores de la dieta que se asocian a un aumento de prevalencia de asma y atopia son: Aumento de la ingesta de antioxidantes. Disminucin de cidos grasos omega-3 e incremento omega-6 en la ingesta. Disminucin de la ingesta de antioxidantes byc nutrientes implicados en la etiologa o patogenia del asma son: Antioxidantes y cidos grasos esenciales poliinsaturados. Vitaminas. Minerales. cidos poloiinsaturados. principales fuentes de antioxidantes son : Frutas. Frutas y verduras Minerales: Se, Mg, Zinc. Vegetales de hoja verde. principales fuentes de cidos grasos esenciales (AGEs) cidos grasos poliinsaturados (PUFAs) son: Bacalao y salmn. Pescados de aguas fras y aceite de oliva. Pescados de aguas fras y aceite de pescado. Mariscos y pescados.

5. Los cidos grasos esenciales (AGEs) cidos grasos poliinsaturados (PUFAs) ms comunes en la dieta son: a) cido Oleico y omega-3 b) cido linoleico n-6 y -linolnico n-3. c) cido araquidnico y omega-6. d) Omega-6 y Omega-3. 6. Los a) b) c) d) cidos grasos Omega-3 y Omega-6 se obtienen: Son nutrientes que se ingieren en la dieta directamente. Se obtienen por metabolizacin de los cidos, linoleico n-6 y Son sintetizados endogenamente en cantidades suficientes. Omega-6 se ingiere directamente de la dieta de pescado.

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-linolnico n-3, ingeridos en la dieta.

7. El cido linoleico n-6 (Omega-6) se metaboliza en cido araquidnico: a) Favoreciendo la inflamacin. b) Produciendo prostaglandinas ( PGE1 y 2) y un disbalance a favor de linfocitos Th2. c) a y b. d) No tiene relacin con el asma. 8. El cido -linolnico n-3 (omega-3) se metaboliza en cido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA) y: a) Diminuyen la produccin de cido araquidnico y protaglandinas (PGE2). b) Estabilizan la membrana de los mastocitos. c) Inhiben la expresin del gen COX-2 y su actividad. d) a y c. 9. La vitamina C y el asma: a) Demuestra su beneficio en el asma, en los estudios transversales y de casos y controles. b) Es la vitamina ms extensamente estudiada. c) Es antioxidante e inhibe las prostaglandinas. d) a, b y c.

10. La a) b) c) d) 11. La a) b) c) d)

vitamina E y el asma: Es la principal defensa contra los oxidantes que causan el dao en la membrana. Se observa beneficio, cuando se asocia a otras vitaminas antioxidantes. Su ingesta no demostr un beneficio frente al tratamiento estndar del asma leve o moderada en adultos. a, b, c vitamina A y -caroteno y el asma: Tienen poca actividad antioxidante. La evidencia de sus efectos es muy limitada. Su ingesta produce beneficio en el asma grave. Su ingesta deteriora el asma grave. Flavonas (frutas y el vino tinto): Contienen un numero pequeo de antioxidantes. No se ha demostrado que tengan efecto protector en el asma. Contienen cidos grasos poliinsaturados. Actuan como oxidantes. minerales Se, Mg, Na, Cb y Zn y asma: Tienen efecto antioxidante. La restriccin de la ingesta de Na mejora el asma. No se ha demostrado que su ingesta tenga efecto sobre el asma. a y c.

12. Las a) b) c) d) 13. Los a) b) c) d)

14. El cido graso poliinsarurado linoleico n-6 (omega-6): a) Se encuentra principalmente en el pescado. b) El incremento de su ingesta puede deteriorar el asma. c) La margarina, los aceites de maz, girasol y soja son ricos en omega-6. d) b y c. 15.El cido graso poliinsarurado, -linolnico n-3 (omega-3): a) Se encuentra principalmente en el aceite de pescado. b) Parece tener efecto beneficioso en algunos subgrupos de asmticos. c) La margarina, los aceites de maz, girasol y soja son ricos en omega-3. d) a y b. 16. Recientes estudios sobre la relacin entre la ingesta de suplementos omega-3 y el asma: a) Han encontrado un efecto beneficioso durante el embarazo e infancia. b) Han demostrado que deben recomendarse sistemticamente. c) Han demostrado que no hay ninguna asociacin. d) Han demostrado que deterioran el asma. 17. Los estudios epidemiolgicos han puesto de manifiesto que hay una asociacin: a) Entre el asma e ingesta de antioxidantes en la dieta. b) Entre el asma e ingesta de cidos grasos esenciales en la dieta. c) Entre el asma y suplementos de antioxidantes en la dieta. d) a y b. 18. La correlacin entre la hiptesis de la influencia del tipo de los cidos grasos esenciales en la dieta de los asmticos, y los resultados de los estudios es: a) Total. b) Desconocida. c) Parcial. d) No se ha estudiado. 19. En la actualidad recomendar la ingesta de suplementos de vitaminas y omega-3, en la dieta a los asmticos: a) No debe de hacerse, ya que no hay suficiente evidencia cientfica. b) Solo debe de hacerse durante el embarazo. c) Solo debe de hacerse durante los primeros aos de vida. d) Siempre, porque puede que se produzca algn beneficio.

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nica recomendacin sobre la dieta que podra hacerse a los asmticos sera: La misma que a la poblacin general. Que el balace omega-6/omega-3 sea de 2-1/1. Que sea rica en antioxidantes. a,b y c.

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Respuestas fascculo 2, captulo VI (Dieta y Asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo VII
ASMA Y TABACO, CONTAMINACIN
AMBIENTAL Y CONDICIONES METEREOLGICAS.
Antonio Pereira Vega
Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva.

Jess Grvalos Guzmn

Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva.

Inmaculada Snchez Rodrguez

Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva.

Maria de los ngeles Snchez Quiroga

Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva.

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Correspondencia: Antonio Pereira Vega C/Puerto 32, 7 izquierda. 21001 Huelva. Correo electrnico: apv01h@saludalia.com

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Resumen
El asma bronquial es una enfermedad cuya prevalencia parece estar aumentando en la mayora de pases industrializados en los ltimos 25 aos1,2,3. La causa de ese incremento es desconocida, aunque parece deberse ms a la variacin en factores ambientales que genticos. Entre los factores ambientales, es probable que la creacin de un microclima en los hogares (indoor) favorecedores de reservorios de alergenos sea un factor que contribuye a la mayor prevalencia de asma. El papel de la infeccin por virus en la primera infancia4, la teora de la higiene, las variaciones en las condiciones meteorolgicas y el tabaquismo pasivo5 son otros de los factores a tener en cuenta. Otro factor ambiental analizado en mltiples estudios es la contaminacin ambiental (outdoor). El efecto de estos factores podra ser como favorecedores de exacerbaciones de un asma preexistente o bien, como verdadero agente causal de la enfermedad. En este sentido, hasta hace pocos aos, diversos estudios han sugerido6 que mientras los factores genticos y los alergenos interiores o indoor son causa directa de asma en la mayora de los casos, los contaminantes exteriores o outdoor provocan exacerbacin del asma pero no son causa directa del mismo. Este concepto, como despus veremos, especialmente respecto al tabaquismo y cierto tipo de contaminacin ambiental (O3 y partculas finas), ha variado recientemente7, 8, 9, 10, 11, 12 y se encuentra en discusin. En el siguiente captulo vamos a revisar el efecto de tres de estos agentes ambientales, tabaco, contaminacin ambiental y condiciones meteorolgicas, sobre la enfermedad asmtica.

2.TABAQUISMO PASIVO Y RIESGO DE ASMA EN LA INFANCIA La exposicin al tabaquismo pasivo puede causar asma como consecuencia a largo plazo del aumento de las infecciones del tracto respiratorio inferior en la primera infancia, o por otros mecanismos fisiopatolgicos, incluyendo la inflamacin del epitelio respiratorio16. La exposicin in tero17-19 al tabaquismo materno puede producir dficit persistentes en la funcin pulmonar y estos son mayores en los nios con predisposicin a padecer asma. En el estudio longitudinal de Li et al17 los nios y nias expuestos al tabaquismo pasivo (in tero) tenan dficit en la funcin pulmonar comparados con los no expuestos, y los nios con asma eran ms sensibles a estos efectos. En el estudio que Gilliland et al18, realizado en ms de 5000 escolares de California, se concluy que los nios que haban estado expuestos al tabaquismo materno in tero tenan 1.8 mas probabilidades de ser diagnosticados de asma y de tener episodios de sibilancias a lo largo de la vida que los no expuestos. Como las madres que fuman durante el embarazo es muy probable que fumen tambin despus del parto, es muy difcil aislar los efectos de la exposicin in tero de los efectos de la exposicin postnatal. Datos similares refieren Wietzman et al19 y los datos del Tercer Estudio Nacional de Salud y Nutricin de EE.UU. desarrollado desde 1988 a 1994. En el clsico estudio de Martnez et al20, realizado en 1995 en el que clasificaron a los nios con sibilancias por criterios temporales, slo el tabaquismo materno se asoci con sibilancias transitorias (antes de los 3 aos pero no a los 6 aos), lo cual sugiere que el tabaquismo materno tiene un papel principal en el desarrollo de episodios repetidos de sibilancias en la primera infancia y que otros factores, historia familiar o alergia, llegan a ser ms importantes en el mantenimiento de enfermedades respiratorias sibilantes. En un reciente trabajo, Cantani y Micera21 al estudiar 289 nios atpicos encontraron asociacin estadsticamente significativa entre tabaquismo pasivo y desarrollo de asma. 3.TABAQUISMO PASIVO Y EMPEORAMIENTO DE LOS NIOS CON ASMA El tabaquismo pasivo tambin empeora la calidad de vida de los nios con asma como queda demostrado por las siguientes observaciones: Murray et al22, igual que diversos estudios poblacionales han demostrado aumento de la hiperreactividad bronquial en nios con asma expuestos al tabaquismo pasivo (ACHT)23. La exposicin al humo del tabaco en el hogar aumenta el nmero de visitas a urgencias de los nios con asma. En el estudio de Evans et al24, de 276 nios con asma en edades comprendidas entre los 4 y los

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Asma y tabaco
1.INTRODUCCIN A pesar de todos los esfuerzos internacionales que se estn haciendo para reducir la prevalencia del tabaquismo, como el Convenio Marco de la OMS, firmado por 192 pases13, sta sigue siendo muy alta. Dicha prevalencia, aunque est descendiendo ligeramente en los pases desarrollados , donde estn teniendo xito las polticas de control del tabaquismo, est aumentando en los pases en vas de desarrollo. En Espaa, la prevalencia del tabaquismo sigue siendo alta. Segn la Encuesta de Salud Pblica de 2003, se sita en el 34,5%, bajando slo algo mas de 1 punto respecto a la de 1997 en que era del 35,7%14. Seguidamente vamos a analizar como el tabaco, activo y pasivo (exposicin involuntaria al humo del tabaco15), y tanto en nios como en adultos, puede provocar exacerbaciones de un asma preexistente o bien, actuar como posible factor causal de la enfermedad.

17 aos encontraron que el tabaquismo pasivo se asociaba a un aumento del 63% en las visitas a urgencias, aunque no a un aumento de las hospitalizaciones 4.TABAQUISMO PASIVO Y ASMA EN ADULTOS La exposicin al humo de tabaco ambiental durante la infancia conduce al aumento de la prevalencia de asma en adultos nunca fumadores, especialmente en nunca fumadores sin historia familiar de asma25,26. La exposicin al humo del tabaco ambiental fuera de la casa, especialmente en los lugares de trabajo, aumenta la prevalencia de sntomas respiratorios y de asma. Larsson et al27 encontraron que si la exposicin fuera de casa exceda de 5 horas al da, el riesgo de tener sibilancias y de ser diagnosticados de asma aumentaban (OR 2.67 para sibilancias y OR 1.79 para asma.) En un estudio de Eisner et al28 de 1998 se analiz el impacto de la exposicin al humo del tabaco ambiental sobre la gravedad del asma, estado de salud y utilizacin de los servicios de salud en 451 adultos no fumadores con un perodo de seguimiento de 18 meses. Los individuos con exposicin al ACHT tenan una mayor puntuacin en cuestionarios especficos de gravedad del asma, peor calidad de vida y ms proporcin de visitas a los servicios de urgencias. Aquellos individuos que redujeron o cesaron su exposicin al ACHT experimentaron una mejora en su salud en relacin con el asma.

siempre se considera como criterio de exclusin para el diagnstico de asma, aunque la evidencia de que hay una asociacin entre tabaquismo y asma es inequvoca. El tabaquismo podra jugar el papel de desencadenante y actuar como factor agravante del asma. 6. RELACIN ENTRE ASMA Y EPOC La reversibilidad de la obstruccin bronquial en la EPOC sigue siendo objeto de debate desde que se conoce la asociacin del tabaquismo con su patogenia y progresin. Uno de los problemas que queda por resolver es la cuestin de que no todos los fumadores tienen la misma susceptibilidad para el declive de la funcin pulmonar y que la reversibilidad de la obstruccin es demostrable solo en un subgrupo de pacientes; sin embargo, es importante identificarlos a la hora de tomar decisiones teraputicas. Se ha propuesto que los fumadores con ditesis alrgica tienen mayor predisposicin a desarrollar obstruccin crnica al flujo areo grave, lo que es popularmente conocido como la "hiptesis holandesa"31. Segn sta, el estrechamiento de las vas areas se desarrollara en individuos hiperreactivos como la primera anormalidad resultante de la exposicin al humo de tabaco o a otros contaminantes ambientales. La hiptesis holandesa apoya una amplia relacin entre asma y EPOC . A pesar de las conocidas diferencias entre estas dos entidades, los fumadores que tienen un declive acelerado del FEV1 tienen notables similitudes con los pacientes asmticos. Hay varios informes en los que se demuestra hiperreactividad bronquial, eosinofilia perifrica y niveles elevados de IgE en fumadores. Adems, la eosinofilia perifrica se correlaciona con el deterioro de la funcin respiratoria. En un subgrupo de pacientes con EPOC ha sido claramente definida la existencia de inflamacin por eosinfilos de las vas areas. Es este subgrupo en el que probablemente se demuestre la existencia de reversibilidad de la obstruccin bronquial y el que se beneficie tanto del tratamiento con broncodilatadores como con esteroides.

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5.TABAQUISMO ACTIVO Y ASMA La Hiperreactividad bronquial (HB) es una de las caractersticas del asma aunque tambin se puede demostrar en otras entidades distintas al asma. En varios estudios poblacionales se ha encontrado evidencia sobrada de un aumento de la HB en fumadores, tanto en individuos sintomticos como asintomticos. De todos modos, la relacin entre tabaquismo e hiperreactividad bronquial contina siendo objeto de debate en tanto que no est claro si el tabaquismo est directamente relacionado o slo est enmascarando y agravando una HB preexistente29. El tabaquismo causa o aumenta la sensibilizacin a varios alergenos ocupacionales aunque no a los alergenos inhalados ms comunes. Tambin se ha demostrado un aumento de la incidencia de asma en los fumadores expuestos a agentes ocupacionales. Hay datos disponibles de que la sensibilizacin a los alergenos comunes est de hecho reducida en fumadores o que los fumadores son menos propensos a desarrollar sensibilizacin; esto podra explicarse por la reticencia de los pacientes atpicos o asmticos a seguir fumando o a empezar a fumar porque esto probablemente aumente sus sntomas respiratorios30. El tabaquismo como factor de riesgo para asma contina siendo debatido. Los asmticos autnticos son generalmente considerados como no fumadores y en los estudios epidemiolgicos el tabaquismo casi

Asma y contaminacin ambiental

INTRODUCCIN Los estudios sobre la influencia de la contaminacin sobre el asma32,33 se basan en estudios epidemiolgicos y estudios de exposicin en laboratorio, en humanos y en animales, ambos con ventajas y desventajas. Los estudios epidemiolgicos pueden mostrar asociaciones estadsticas entre niveles de uno o varios contaminantes asociados y prevalencia de asma, hospitalizaciones o visitas a urgencias por asma, pero no pueden probar una relacin causal. Los estudios de exposicin humana pueden medir la respuesta en

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poblaciones, sana o de alto riesgo como asmticos o ancianos, en ambientes controlados sin la presencia de factores confusores habitualmente presentes en los estudios epidemiolgicos. Estos estudios pueden evaluar cambios en la funcin pulmonar secundarios a determinados niveles de contaminacin pero no consideran el posible sinergismo entre mltiples contaminantes o contaminantes y alergenos. Los estudios sobre modelos animales, y estudios en tejidos y clulas, proporcionan ms informacin sobre los mecanismos de respuesta, pero puede que no sean aplicables a los efectos en humanos. Todos estos estudios tienen adems la dificultad aadida de evaluar el efecto de la contaminacin ambiental en un paciente con hiperrespuesta a otros mltiples agentes, ambientales como los plenes o hongos, o agentes fsicos como el aire fro o humedad; efectos que a veces son difciles de separar. A pesar de estos hechos, como seala Vedal33 en su revisin sobre los efectos de la polucin area sobre la salud, se han producido significativos avances en la metodologa y diseo de los estudios epidemiolgicos en los ltimos aos. De esta forma, el desarrollo y aplicacin de concentradores de partculas en estudios experimentales, tanto en humanos como en animales, el diseo de estudios epidemiolgicos que incluyen mltiples ciudades y con metodologa similar34,35, la utilizacin de anlisis multivariante controlando diferentes factores de riesgo y el estudio de poblacin infantil de familias que se trasladan de reas de alta a baja contaminacin o viceversa36, han producido significativos avances en el conocimiento de los efectos de la contaminacin ambiental sobre la salud, y concretamente sobre el asma, en los ltimos aos32. Como consecuencia de ello, preguntas como: Puede la polucin ambiental aumentar el riesgo o exacerbar el asma o la rinitis alrgica?, Qu contaminantes tienen peores efectos sobre la salud, en concreto sobre el asma, y deberan ser reducidos o evitados? o, Tienen los asmticos mayor riesgo de muerte por la polucin?, tienen hoy da respuestas cada vez ms precisas7,8,9,10,11,12. Sin embargo, todava quedan muchos interrogantes por responder: La contaminacin ambiental puede ser causa directa de asma?, Existe nivel umbral mnimo de afectacin para la salud de los distintos contaminantes?, y consecuentemente, habra que revisar los estndar de dichos contaminantes?. Estos estndar habra que referirlos a periodos determinados (24 horas o anuales) o a niveles pico?. En concreto, respecto a las PM, tenemos que analizar su concentracin o tiene ms importancia su composicin?. En cualquier caso, el papel de la contaminacin ambiental est an por determinar y, aunque parece aceptado, ya desde los graves episodios de elevados niveles de contaminacin (SO2 y smog) ocurridos en Londres37 en 1952, que exposiciones agudas de contaminacin atmosfrica causan sntomas respiratorios y elevan la mortalidad, especialmente en pacientes con enfermedades crnicas como el asma, como hemos

indicado previamente quedan muchas preguntas por responder sobre los efectos de la exposicin crnica. En este captulo vamos a realizar una revisin sobre los efectos "crnicos" de la contaminacin ambiental (outdoor), su posible efecto en las reagudizaciones de un asma preexistente y en su posible efecto iniciador (causal) de la enfermedad asmtica. CONCEPTOS Existen diferentes posibilidades de definir contaminacin ambiental; de forma amplia se podra definir como la presencia en el aire, agua o alimentos de cualquier sustancia(s) que sea txica o pueda tener efectos adversos o que sea molesta, aunque no necesariamente peligrosa para la salud38. En sentido ms estricto, se llama contaminacin a la descarga en la atmsfera de gases, vapores, gotitas y partculas de origen extrao y en cantidad anormalmente elevada39, de tal forma que la misma llega a ser menos aceptable para su uso preconcebido que, en este caso, es el mantenimiento de la salud, no considerndose contaminacin, como en el primer caso, la presencia de determinadas partculas o sustancias que, pudiendo incomodar a algunas personas (ej. plenes), son consideradas como constituyentes naturales. Nos referiremos en este artculo fundamentalmente a los efectos derivados de los contaminantes

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Figura 1. Ejemplo de contaminacin ambiental

de origen industrial (fig 1), si bien, como es el caso del NO2, su presencia tambin dentro de los domicilios es muy importante. Aunque a efectos didcticos podemos hablar de efectos derivados de una exposicin aguda (exposicin a concentraciones muy elevadas de un contaminante en un corto espacio de tiempo) y de efectos derivados de una exposicin crnica (exposiciones variables en su intensidad habitualmente no asociadas a situaciones catastrficas o accidentales, que componen una exposicin ambiental ms usual), slo nos vamos a referir a esta ltima, sin incluir la exposicin a neumoalergenos ni el asma ocupacional. En el resto de apartados de este captulo nos referiremos a otro posibles factores

ambientales de influencia en el asma, el tabaquismo pasivo y las condiciones meteorolgicas. CLASIFICACIN DE LOS CONTAMINANTES Son varias las clasificaciones que nos permiten acercarnos de una forma ms sistemtica al problema de la contaminacin40 (tabla I): En la tabla II se muestran los niveles Standard de los distintos contaminantes. Estos niveles estn en continua revisin, en funcin de los hallazgos de nuevos trabajos de investigacin. Por otra parte, los periodos de tiempo analizados tambin son objeto de revisin actual. MECANISMOS DE ACCIN Y FACTORES DETERMINANTES EN LA EXPOSICIN A LOS CONTAMINANTES AMBIENTALES El mecanismo o mecanismos exactos por los que los distintos polucionantes producen los efectos adversos sobre la salud son complejos y no totalmente conocidos. En la tabla III se indican posibles mecanismos, siendo los ms admitidos, la inflamacin pulmonar y el stress oxidativo41. En este sentido, diversos autores refieren que una alteracin en los mecanismos de defensa antioxidante pueden provocar inflamacin de la va area, incremento de la susceptibilidad a la infeccin y asma42, pudiendo explicar la existencia de diferente susceptibilidad individual a polucionantes.

Respecto a los factores determinantes en la exposicin a contaminantes ambientales, ste es un proceso complejo que incluye desde las fuentes de emisin y concentraciones en el aire, segn hablemos de contaminacin outdoor o contaminacin indoor, hasta una susceptibilidad personal de cada sujeto de la que depender, en base a la dosis real efectiva que reciba, el efecto final de la contaminacin sobre la salud. De manera global, se puede sistematizar el proceso en cuatro fases (Fig. 2): 1.Fase de exposicin, en la que habr que valorar la proximidad al foco contaminante y su intensidad, las caractersticas fsico-qumicas de cada una de la sustancias, el tiempo de contacto con el contaminante as como el volumen de aire que se ha podido respirar. 2.La segunda fase se refiere a la dosis real efectiva que ha recibido un sujeto y que va depender del tamao de la partcula y solubilidad de la misma, tipo de respiracin (nasal o bucal), anatoma de las vas areas y eficacia de sus mecanismos de defensa (tos, inmunoglobulinas, macrfagos y sobre todo aclaramiento mucociliar). Todo ello va a determinar cual es la concentracin real que alcanza las vas areas distales y de la que depender en definitiva el que el contaminante sea capaz de provocar efectos indeseables significativos. 3.En tercer lugar se encontrara la relacin dosisrespuesta, ya que existen sustancias que necesitan alcanzar un umbral determinado para que aparezcan

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Tabla I.- Clasificacin de los contaminantes ambientales. A.Segn la fuente emisora: - Naturales: 80% de la contaminacin total emitida (NO2, CO e hidrocarburos) - Humanos: Habitualmente industriales (contaminacin urbana o rural y catstrofes*) B.Segn su origen: - Primarios: proceden directamente del lugar de emisin: SO2, NO2, CO, hidrocarburos, plenes y humo de tabaco. - Secundarios: precisan modificaciones o reacciones qumicas entre sustancias precedentes: Ozono (O3), SO4H2 y NO3H C.Segn su reactividad qumica: - Oxidantes (O3, NO2, NOx), Reductores (SO2) o Aerosoles cidos (SO4H2, NO3H) D.Segn el lugar de exposicin: - Contaminantes ms frecuentemente exteriores o OUTDOOR Gaseosos: O3, NO2, NOx y SO2, y SO4H2, NO3H. Partculas en suspensin: PM10 (entre 10 y 2.5 m) , PM2.5 finas (<2.5 m) y partculas ultrafinas (< 0.1 m). Otros: SH2, mercaptanos, CO - Predominantemente INDOOR . NO2, NOx, tabaco y otros (radon, formaldehdo)
* Catstrofes: emisin descontrolada de sustancias txicas, como el accidente de Bhopal en la India (1984) por isocianato de metilo; el de Poza Rica en Mxico (1950) por hidrgeno sulfuroso; y el ms reciente accidente nuclear en la ciudad rusa de Chernobil

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efectos secundarios mientras que otras en cualquier nivel son susceptibles de inducir riesgos para la salud. 4.Por ltimo, hay que contar con la susceptibilidad personal en funcin de la cual, determinados grupos de poblacin son especialmente proclives a presentar efectos indeseables cuando son expuestos a la contaminacin: nios, ancianos, asmticos, bronquticos crnicos y pacientes con patologa crnica cardiovascular43 o diabticos44.

EFECTOS CONOCIDOS DE LOS DISTINTOS CONTAMINANTES La Tabla IV intenta resumir los principales efectos demostrados en asma sobre el organismo de los contaminantes ms conocidos. DIOXIDO DE AZUFRE (SO2). Considerado fundamentalmente un contaminante outdoor, es un contaminante reductor que contribuye a la deposicin cida,

Tabla II.- Niveles estndar de los distintos contaminantes.

Contaminante PM10 (g/m3) PM2.5(g/m3) Ozono (ppm) NO2 (ppm) SO2 (ppm) CO (ppm) 0.14 (24 h) 35 ppm (1h) 150 (24 h) 65 (24 h) 0.12 (1 h)

Periodo de tiempo 50 (anual) 15 (anual) 0.08 (8 h) 0.053 (anual) 0.03 (anual) 9 ppm (8h)

* Estndares de: US Environmental Protection Agency. U.S. Nacional Ambient Air quality Standard (NAAQS). Web: http://www.epa.gov/air/urbanair/6poll.htlm

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Contaminante PM10 Ozono NO2 SO2

Estndar primario 50 g/m3 180 g/m3 (0.09 ppm) 200 g/m3 (0.1 ppm) 350 g/m3 (0.112 ppm)

Tipo de valor medio 24 horas 1 hora 1 hora 1 hora

Umbral alerta

360 g/m3 (0.018 pm) 400 g/m3 (0.212 ppm) 500 g/m3 (0.175 ppm)

** Estndares de calidad del aire (Diario Oficial de Comunidades Europeas 1999)

Tabla III. Posibles mecanismos de los efectos adversos producidos por los distintos contaminantes13. 1. Ozono y PM inducen inflamacin pulmonar. 2. Radicales libre y stress oxidativo por metales y componentes qumicos orgnicos (hidrocarburos poliaromticos). 3. Modificacin covalente de "protenas llave" intracelulares (enzimas) 4. Componentes biolgicos, como endotoxinas, las cuales inducen inflamacin y efectos en la inmunidad. 5. Estimulacin de nociceptores y actividad del Sistema Nervioso Autnomo, el cual regula la frecuencia cardiaca y reactividad de la va area. 6. Efectos adyuvantes en el sistema inmune (Incremento de la respuesta a alergenos ambientales comunes: partculas diesel y metales)

que el ozono54. Se puede unir a gotitas de agua y formar cido ntrico, constituyendo parte de la lluvia cida (smog). Estudios empricos y tericos indican que el NO2 por su baja solubilidad penetra hasta la periferia pulmonar donde ms del 60% se deposita en regiones centroacinares55. A este nivel y a elevadas concentraciones (20 ppm), produce una prdida de estructuras alveolares de forma similar a como ocurre en el enfisema56. De todos los contaminantes comentados es el que con mayor frecuencia se relaciona con la aparicin de hiperreactividad bronquial57,58,59 . As mismo parece potenciar la sensibilidad a alergenos. La exposicin combinada a varios contaminantes gaseosos (SO2 y NO2 o NO2 y O3) potencian sus efectos60. En las ltimas tres dcadas se han hecho grandes avances en el control de los diferentes contaminantes antes comentados, con efectos bien conocidos sobre la salud. No obstante, se ha progresado mucho menos en lo relativo a otros dos contaminantes con potencial efecto importante sobre la salud humana como son: el ozono (O3) y las partculas en suspensin. A ellos nos vamos a referir en las siguientes lneas. OZONO (O3). El mecanismo bsico implicado en los efectos del ozono es el efecto oxidante e inflamatorio 61,62 pero podran estar implicados otros mecanismos como la irritacin de los receptores nerviosos sensoriales de la va area y el aclaramiento mucociliar63. Estudios experimentales controlados han mostrado cadas de los volmenes pulmonares64 y que produce HB65, sin que se haya constatado que exista una poblacin especialmente susceptible. Estudios epidemiolgicos han demostrado una asociacin entre los picos de concentracin de O3 durante el da con un mayor nmero de exacerbaciones de asma, visitas a los servicios de urgencias, ingresos hospitalarios y muertes62,66,67. Ahora bien no puede conocerse si estas asociaciones se deben exclusivamente al O3 o a su combinacin y efecto sinrgico con otros contaminantes ambientales incluidas las partculas. Mencin especial requieren los recientes estudios7 que relacionan el aumento de la prevalencia de asma con los niveles de O3 en individuos que realizan deporte al aire libre. PARTICULAS EN SUSPENSIN. Son partculas presentes en el aire de tamao suficientemente reducido, de modo que no se depositan de forma rpida sobre la superficie68. Su fuente ms importante son las centrales elctricas, grandes plantas industriales (fbricas de acero, fundiciones), estufas de lea y, especialmente la combustin de diesel. Estas partculas de escape de los diesel (PEDs), tienen un ncleo de carbn sobre el que se depositan mltiples componentes, gases, hidrocarburos y, especialmente metales (Fe, Ni, Cu). En este sentido, hay diversos estudios que consideran la posibilidad de que sean algunos de estos metales,

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7. Actividad procoagulante de partculas ultrafinas despus de acceder a la circulacin sistmica. 8. Supresin de los mecanismos de defensa normal (supresin de la funcin de los macrfagos alveolares)

al unirse a gotas de agua y formar SO4H2. El SO2 es un gas muy soluble con poca penetracin en la va area distal al absorberse en las vas areas superiores; sin embargo la respiracin bucal que se produce durante el ejercicio fsico facilita la penetracin46. Slo se han encontrado efectos de las concentraciones ambientales en asmticos durante el ejercicio intenso provocando broncoconstriccin importante47 y secundariamente, especialmente en nios, un incremento en el nmero de ingresos hospitalarios y visitas a urgencias48 (estudio APHEA) pero no existen evidencias slidas de una relacin clara entre exposicin al SO2 y el desarrollo de asma. DIOXIDO DE NITROGENO (NO2). A diferencia de lo que ocurre con el resto de los contaminantes, el NO2 es fundamentalmente un contaminante dentro del domicilio (indoor)49,50 ,51 ,52. La toxicidad del NO2 est en relacin a su capacidad oxidativa53, aunque como oxidante es menos reactivo

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Fuentes Emisin Outdoor Dispersin, conveccin (var. metereolgicas) Concentracin Outdoor Patrn de tiempo-actividad Penetracin edificio Renovacin del aire Exposicin personal total

Fuentes Emisin Indoor Dispersin, conveccin (var. ventilacin) Concentracin Indoor Patrn de tiempo-actividad

Dosis interna Susceptibilidad personal Dosis biolgica efectiva

Efecto sobre la salud Figura 2. Factores implicados en la exposicin a contaminantes.

ms que la concentracin de las PM, adems de su tamao, los que ocasionen un peor efecto sobre el aparato respiratorio35. En el ECRHS, nosotros hemos encontrado en Huelva (figura 3), ciudad con elevada prevalencia de sntomas asmticos, niveles elevados de algunos metales (Ti, P), aunque los niveles globales de las concentraciones de PM10 y PM2.5 no eran excesivamente elevados. Estos datos sern fruto de posteriores estudios. Se designan habitualmente como partculas madre (PM) y se clasifican en tres categoras: PM10 (dimetro entre 2.5 y 10 m), PM finas (< 2.5 m) y ultrafinas (<0.1 m). Se considera que las PM < de 5 m pueden penetrar hasta los alveolos. Recientes69 estudios han mostrado que las partculas ultrafinas, ms abundantes y potencialmente ms txicas, a la vez que menos estudiadas, pueden penetrar en la circulacin sangunea. La medida ms conocida de contaminacin del aire por partculas es la llamada PM1070,71. Estas partculas, penetran desde la laringe a las vas areas, pero no suelen penetrar en las vas respiratorias distales. Sus efectos se deben, sobre todo, a su inhalacin sinrgica con otros contaminantes como el SO2 o los aerosoles cidos, y aunque algunos autores las relacionan con reagudizaciones de asma72 y descenso ligero del FEV1 y FVC en nios con asma73, no se han asociado de manera clara o independiente a efectos nocivos sobre el pulmn. S se han descrito como implicadas en un incremento de las tasas de infecciones respiratorias y mortalidad en cuanta de un 1% por cada incremento de 10mgr/m74. La fraccin respirable, la que penetra hasta la periferia pulmonar es la conocida como PM2.5 (partculas finas), considerada actualmente en Estados Unidos como la medida estndar. PARTICULAS ULTRAFINAS. Estamos asistiendo en los ltimos aos al resurgimiento de un nuevo concepto: "las partculas ultrafinas" (fig 4): partculas de dimetro inferior a 100 nm (0'1 micras), las cuales s parecen tener suficiente potencial para causar enfermedad y estn siendo en la actualidad objeto de numerosas revisiones71. An teniendo en cuenta la

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Tabla IV. Efectos conocidos de los distintos contaminantes25.

Efecto PFR HRB Urgencias/Ingresos Sntomas/Medicacin Inflamacin Respuesta alrgenos Cambios sitema inmune

S02 ++ +/? ? +/? ?

N02 0 + + + +/+ +

PM + ? ++ + ? ? ?

03 ++ ++ ++ + ++ +/+

PFR: Pruebas funcionales respiratorias; HRB: Hiperreactividad bronquial

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enorme dispersin en el tamao de las distintas partculas que se encuentran en el aire, la existencia de una proporcin elevada de estas partculas ultrafinas, de tamao mnimo si se comparan con las estructuras celulares, debe jugar un papel importante a la hora de comprender los problemas que representan para el pulmn y ejercer mayores efectos txicos. Se ha descrito un incremento en la contaminacin PM10 con una gran variedad de efectos. No obstante, los componentes de PM10 no parecen ser muy txicos cuando se les compara con la accin de sulfatos, nitratos, amonio, metales, etc. y parece demostrarse ltimamente que la toxicidad de estas partculas radica sobre todo en las partculas ultrafinas71. Algunos estudios en humanos75 encuentran un descenso del pico de flujo por las tardes en pacientes asmticos que se asocia al componente de partculas ultrafinas durante un episodio agudo de contaminacin. No obstante, el peso de la evidencia de la importancia de estas partculas en la contaminacin viene de estudios epidemiolgicos y toxicolgicos76 encontrndose una asociacin con una mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular y cncer de pulmn en reas urbanas77. Tambin se describe una asociacin aunque menor con un aumento en el nmero de hospitalizaciones, sntomas respiratorios y descenso en la funcin pulmonar78 sin poder, en este caso, eliminar el posible papel del tabaco, exposicin ocupacional y otros factores79. Por ltimo, se ha relacionado a las partculas finas y ultrafinas con el riesgo de desarrollar asma, especialmente en personas susceptibles80. De los estudios experimentales se deduce el impor-

tante efecto inflamatorio de estas partculas ultrafinas que es mucho mayor que el de las partculas de mayor tamao. COMENTARIOS FINALES Y CONCLUSIONES Indudablemente81, con los datos que tenemos podemos afirmar que la contaminacin ambiental, an considerando susceptibilidades individuales diferentes, es causa de sntomas respiratorios, exacerbaciones del asma y visitas a urgencias, deterioro en la funcin pulmonar, aumento del uso de medicacin48, y posible aumento de la mortalidad. Finalmente, con todo lo anterior tenemos que intentar contestar a la siguiente pregunta: la contaminacin ambiental produce asma?. Esta pregunta no tiene una respuesta clara. Por una parte, los clsicos estudios de Alemania del este y del oeste82, en el que encuentra ms prevalencia de asma en la zona menos contaminada; y los datos de los dos grandes ltimos estudios epidemiolgicos, European Community Respiratory Health Study (ECRHS) y el Internacional Study and Allergy in Childhood (ISAAC) en el que las mayores prevalencias de asma se encontraron en pases como Nueva Zelanda y Australia, zonas donde la contaminacin ambiental es escasa, parecen indicar que la contaminacin ambiental no parece jugar un papel causal en el asma. Sin embargo, por otra parte, se han reportado recientemente datos que apoyan el papel causal de la contaminacin en el asma. Niveles elevados de O37 incrementan el riesgo de asma en nios de California que realizan

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deporte al aire libre, incrementando la inflamacin de la va area y la respuesta bronquial y tambin potenciando la respuesta a alergenos inhalados7,8. As mismo, Brauer et al83, encuentran relacin entre los niveles de PM2.5 y el diagnstico de asma en nios de un ao de edad. Por tanto, mientras que la mayora de contaminantes conocidos provocan exacerbaciones de asma bronquial pero no parecen ser causa de la enfermedad, las partculas ultrafinas y el O3 a travs de importantes efectos inflamatorios, potenciando los efectos de los alergenos inhalados e incluso activando el sistema inmunolgico, no slo causaran exacerbaciones sino que podran ser causa de la enfermedad. Actualmente estn en marcha distintos estudios longitudinales para intentar clarificar la relacin entre polucionantes, en especial O3 y partculas finas y ultrafinas, y el desarrollo de asma, sobre todo en nios.

Figura 3.- Concentraciones de distintos metales en las PM. Estudio comparativo en las ciudades participantes en el ECRHS.

Asma y condiciones metereolgicas

El posible efecto de las condiciones climticas sobre la etiologa del asma se ha evaluado desde hace aos84,85,86. La mayora de los estudios se refieren a la asociacin entre las variaciones de las condiciones climatolgicas, en corto espacio de tiempo, y la ocurrencia o severidad de sntomas en las enfermedades atpicas. Se ha asociado las exacerbaciones asmticas con distintas estaciones87, cada de temperatura88, humedad relativa, das de niebla89 y tormentas90. Sin embargo, hay pocos estudios que evalen los efectos de las condiciones climticas en periodos largos de tiempo sobre la prevalencia de asma91. Respecto a la temperatura, las observaciones, en cortos espacios de tiempo, sobre los sntomas asmticos muestran que las bajas temperaturas y, especialmente, las cadas bruscas de temperatura se asocian con exacerbacin de la enfermedad asmtica92,93. En el estudio de Weiland et al91 sobre los efectos del clima en largos periodos, basado en datos del estudio ISAAC, los autores encuentran una asociacin positiva entre los sntomas asmticos y la humedad relativa en el interior de las

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Assessment of Chemical Elements on PM2.5 Collected in 21 European Cities of European Community Respiratory Health Survey II (ECRHS II)35. HU: Huelva.

casas (indoor), y una asociacin negativa con la altitud, variacin de temperatura y humedad relativa outdoor, indicando en sus conclusiones que el clima puede afectar la prevalencia de asma. La influencia de la altitud tambin ha sido evaluada94,95 en otros estudios encontrando datos similares. Respecto a la temperatura, Weiland et al91 no encuentran relacin entre prevalencia de asma y la media anual de la temperatura outdoor, aunque s la encuentra entre las medias de la temperatura mensual, especialmente en los fros meses de invierno, y los sntomas asmticos en nios europeos del estudio ISAAC. Resultados similares se aprecian en el ECRHS96, aunque estos datos no se confirman en otro estudio realizado en Nueva Zelanda97. En resumen, parece que algunas condiciones climticas, especialmente en cortos periodos de tiempo, pueden provocar sntomas asmticos y reagudizaciones. Por otra parte, algunos estudios recientes, aunque no hay uniformidad en los resultados, plantean la posibilidad de que determinadas condiciones climticas pueden influir en la prevalencia de asma. De todas formas, como sealan diversos autores91 puede que los factores que causan exacerbaciones del asma sean diferentes a los que determinan un aumento de su prevalencia.

Figura 4.- Relacin entre tamao de partculas y epitelio bronquial

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CUESTIONARIO
1. Segn las ltimas encuestas, la prevalencia del tabaquismo en Espaa: a) Sigue aumentando b) Se mantiene sin cambios c) Disminuye, aunque muy lentamente d) Ha disminuido considerablemente e) Ninguna es correcta 2. La exposicin al tabaquismo pasivo durante el embarazo y la primera infancia se asocia con: a) Dficits persistentes de la funcin pulmonar b) Episodios repetidos de sibilancias en los tres primeros aos de la vida c) Mayor riesgo de padecer asma que los no expuestos d) Mayor riesgo de padecer episodios de sibilancias a lo largo de la vida e) Todas son correctas 3. En los nios con asma expuestos al tabaquismo pasivo, Cul afirmacin no es correcta?: a) Tienen peor calidad de vida b) Sufren mas agudizaciones de asma c) Disminuye la hiperreactividad bronquial d) Aumenta el nmero de visitas a Urgencias e) C y D no son correctas 4. Segn varios estudios, la relacin entre tabaquismo pasivo y asma en adultos se distingue por: a) Entre los adultos no fumadores, los expuestos al tabaquismo pasivo tienen ms prevalencia de asma que los no expuestos. b) La exposicin al tabaquismo pasivo fuera de la casa -en los lugares de trabajo- se asocia con aumento del ries go de padecer sibilancias y asma c) La exposicin al aire contaminado por el humo del tabaco (ACHT) se asoci con peor calidad de vida de los pacientes con asma pero no con mayor nmero de visitas a urgencias. d) Al cesar la exposicin al ACHT los pacientes con asma no mejoran su calidad de vida e) C y D son falsas 5. Cul de las siguientes afirmaciones sobre la relacin entre tabaquismo activo y asma es correcta? a) La hiperreactividad bronquial est aumentada en los fumadores sintomticos pero no en los asintomticos. b) El tabaquismo aumenta la sensibilizacin a los alergenos ms comunes c) En los fumadores expuestos a agentes ocupacionales no se ha demostrado un aumento de la incidencia de asma d) Los fumadores activos no son menos propensos a desarrollar sensibilizacin alrgica e) El tabaquismo activo parece ser un factor desencadenante y agravante del asma 6. Entre los siguientes tipos de estudios, cul puede demostrar mejor una relacin causal entre asma y contaminacin ambiental? a) Estudios epidemiolgicos b) Estudios de exposicin en laboratorio en humanos c) Estudios de exposicin en laboratorio en animales d) Todos ellos e) Ninguno de ellos 7. Cul de estos contaminantes se relaciona ms como posible factor causal de asma? a) Ozono b) CO c) Partculas (PM) ultrafinas d) SO2 e) Ninguno de ellos

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8. Qu contaminante participa en la lluvia cida? a) Ozono b) CO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos 9. Qu poblacin no es especialmente susceptible a la contaminacin por PM ultrafinas? a) diabticos b) asmticos c) Pacientes con insuficiencia cardiaca d) Todos ellas e) Ninguno de ellas 10. Qu contaminante se ha relacionado ms con la broncoconstriccin, sobre todo al realizar ejercicio? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos 11. Qu contaminante se ha relacionado ms con la hiperreactividad bronquial? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos 12. Qu contaminante se ha relacionado como posible factor causal de asma? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos 13. Qu contaminante se ha relacionado con la contaminacin indoor? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos 14. Respecto a los niveles Standard de los distintos contaminantes, cul de las respuestas NO es cierta: a) Todos los contaminantes tienen un nivel umbral a partir del cual empiezan a ejercer efectos negativos sobre la salud. b) Los niveles permitidos pueden variar a lo largo de los aos. c) Los niveles pueden variar en distintos pases d) Todas son ciertas e) Ninguna es cierta 15. Qu contaminante es reductor? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos

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16. Qu contaminante NO puede penetrar en las vas areas distales? a) Ozono b) NO2 c) Partculas Madre en suspensin(PM10) d) SO2 e) Ninguno de ellos

17. Dnde parece que radica el principal efecto nocivo de las partculas en suspensin (PM)? a) Ncleo de carbn b) Su tamao c) Metales adheridos al ncleo (P, Ti) d) Solubilidad e) Ninguno de ellos 18.Cul es la afirmacin incorrecta? a) La contaminacin ambiental es causa de exacerbaciones del asma, slo en algunos asmticos predispuestos. b) La contaminacin ambiental en asmticos es causa de sntomas respiratorios, exacerbaciones de la enfermedad asmtica, aumento del uso de medicacin y deterioro de la funcin pulmonar. c) El ozono y las PM, especialmente las PM2.5 y partculas ultrafinas, pueden ser factores causales de asma. d) Estn en marcha diversos estudios longitudinales para aclarar el papel causal de la contaminacin ambiental sobre el asma. e) Ninguna es incorrecta. 19. Se ha asociado a las exacerbaciones asmticas con: a) distintas estaciones b) cada de temperatura c) humedad relativa, d) das de niebla y tormentas e) Todas ellas 20.En los estudios realizados en periodos de tiempo amplio, existe una asociacin positiva entre los sntomas asmticos y: a) la humedad relativa en el interior de las casas (indoor) b) la altitud c) variacin de temperatura d) la humedad relativa outdoor e) Ninguna de ellas.

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Respuestas fascculo 2, captulo VII (Asma y Tabaco, contaminacin ambiental y condiciones metereolgicas)
Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

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Captulo VIII
INFECCIN Y ASMA .
Fernando Duce Gracia
Jefe de Servicio de Alergia Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.

Antonio Sebastin Ario

Medico adjunto del Servicio de Neumologa Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.

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Correspondencia: Fernando Duce Gracia C/Condes de Aragn, 14 10B. 50009 Zaragoza. Correo electrnico: f.ducegracia@telefonica.net

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Resumen
Algunas infecciones y subproductos bacterianos pueden ejercer efecto protector de atopia e indirectamente de asma, en contraste con ello infecciones por algunos virus respiratorios como el virus syncitial respiratorio (VSR) y parainfluenza pueden inducir el fenotipo asmtico, sobretodo si se asocia con atopia. Por otra parte es bien conocido en estos ltimos aos la accin de los virus respiratorios en general y, preferentemente de los rinovirus, como responsables de ser la primera causa de exacerbacin del asma. Existe controversia en la posibilidad de que infeccin por virus respiratorios y exposicin alergnica tengan un efecto sinrgico en la produccin de gravedad de las exacerbaciones. Tambin es controvertido el papel de Clamidya pneumoniae y Micoplasma pneumoniae como responsables de exacerbacin y modulacin de la gravedad del asma.

Tabla I. Infeccin y asma.

1. Accin protectora de atopia (en el primer ao de vida): Infecciones orofecales: Hepatitis A, Helicobacter Pylori y Toxoplasma gondii. Endotoxinas: Lipolisacridos procedentes de bacteria gram negativas tipo E. coli 2. Accin Inductores de asma en la primera infancia Infecciones por virus respiratorios: Syncitial respiratorio. 3. Responsables de exacerbacin de asma tanto en la infancia como en el adulto: Virus respiratorios: Rhinovirus, Parainfluenza A, Coronavirus. 4. Bacterias: Clamydia pneumoniae y Micoplasma pneumoniae Accin inductora de asma, modular gravedad del asma, responsable de exacerbaciones: Clamydia pneumoniae? Micoplasma pneumoniae??

Introduccin
La relacin entre infeccin y asma ha intrigado a clnicos y epidemilogos en las dos ltimas dcadas. En la actualidad los puntos de estudio ms destacados son el papel que juegan las infecciones en la primera infancia como inductoras del fenotipo asmtico y, en contraposicin, su accin protectora de atopia (asma, rinitis alrgica y dermatitis atpica). Por otra parte las infecciones por virus y algunas bacterias (Clamydia pneumoniae y Micoplasma pneumonie) pueden ser responsables de gran nmero de exacerbaciones de asma y posiblemente de modular la intensidad del asma crnico en trminos de prdida de funcin pulmonar o de requerimientos de medicacin, vase tabla I.

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Infeccin en la primera infancia como protectora del fenotipo asmtico

Las enfermedades atpicas, como la dermatitis atpica, la fiebre del heno y el asma, han incrementado su prevalencia en todos los segmentos de edad en los pases desarrollados, en contraposicin con los no desarrollados. Esto ha llevado a plantear la hiptesis de la Higiene1,2. Existen estudios en que diversos factores se consideran protectores con respecto a desarrollar enfermedades atpicas, entre ellos, los ms evidentes son el hecho de tener serologa positiva al menos a dos de estas tres infecciones orofecales Hepatitis A, Toxoplasmosis y Helicobacter pylori3. As mismo han sido considerados como factores protectores ir a las guardera4,5 o la exposicin a endotoxinas en el primer ao de vida6,7. En las ltimas publicaciones sobre los posibles factores protectores e inducto-

res del fenotipo de asma, a pesar de informes anteriores, han sido descartados como inductores la administracin indiscriminada de antibiticos, las vacunas frente a diversas infecciones en la infancia. Se han descartado como protectores el haber sufrido Tuberculosis o haber sido vacunado con BCG. Las endotoxinas son lipopolisacridos (LPS) que forman parte de la capa externa de la membrana celular de todas las bacterias gram negativas. Se encuentran en concentraciones elevadas en ambientes de granja (flora fecal de animales), pero tambin en guarderas, en el polvo de la casa y en ambientes sucios. Son un potente estimulador inmunolgico de diversas clulas y pocos picogramos de ellas pueden inducir activacin y secrecin de citocinas TH1, como IL-12 e Interferon . Su accin inmunoestimuladora se realiza sobre el receptor CD14 y TLR4 de diversas clulas del sistema inmune. La exposicin al ambiente de los establos y el consumo de leche de granja no pasteurizada, en nios

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menores de 1 ao, estn asociados a menor frecuencia de asma comparado con los nios expuestos en edad ms tarda, entre 1 y 5 aos (1% vs 11%). De forma similar sucede con la fiebre del heno 3% vs 13% y la sensibilizacin atpica 12% vs 29%6. Las endotoxinas (LPS) presentes en los hogares tambin ejercan ese efecto protector. Braun-Farrlnder y col7 estudiaron concentraciones de LPS en colchones de los dormitorios de los nios de edad escolar (6 a 13 aos). En este trabajo se demostr que a mayor nivel de LPS en los colchones estudiados, los nios presentaban menos asma atpica, menos fiebre del heno y menos sensibilizacin atpica. As mismo a mayor nivel de LPS se encontraban niveles inferiores de citocinas producidas por los lecucocitos, lo que indicaba una marcada regulacin a la baja de la respuesta inmune de los sujetos expuestos. Posteriormente se ha defendido la hiptesis de que los LPS presentes en la leche no higienizada consumida durante el primer ao de vida, inducen una respuesta inmune intestinal que desva la respuesta TH2 hacia TH1. Sin embargo hay una subpoblacin de nios de granjeros en los que el ambiente de la granja y la leche sin higienizar no ejerce su efecto protector8. Un polimorfismo del gen CD 14 interacta con el medio ambiente de la granja y modifica la prevalencia de asma y alergia de los nios afectos a este polimorfismo. Estos nios no se benefician del efecto inmunomodular de los LPS y, por tanto, presentan la misma prevalencia de asma, fiebre del heno y atopia que los nios que no han estado sometidos a los ambientes de granja ni han bebido leche sin higienizar.

Infecciones por virus en la primera infancia como responsables del fenotipo asmtico.
La infeccin por virus syncitial respiratorio (VSR) produce en los nios un patrn de sntomas llamado bronquiolitis que se parece mucho al cuadro clnico del asma infantil y del adulto. Desde 1980 a 1996 las cifras de ingresos hospitalarios de nios con bronquiolitis aumentaron substancialmente, como tambin lo hizo la proporcin de ingresos por infecciones respiratorias que estaban asociadas con bronquiolitis . El VSR produjo el 70% de esos episodios, sin embargo, la bronquiolitis por VSR representa slo la parte ms grave de los casos de infeccin por VSR, ya que a la edad de un ao el 50 al 65% de los nios han sido ya infectados por ese virus y a los dos aos prcticamente el 100%. Los nios de 3 a 6 meses son los ms proclives a desarrollar sntomas del tracto respiratorio inferior, lo que sugiere que debe de estar involucrado un componente del desarrollo (maduracin pulmonar y/o inmunolgica). Aunque existe controversia sobre la relevancia del antecedente de infeccin por VSR y desarrollo de sibilancias recurrentes, dos grandes

estudios prospectivos a largo plazo han demostrado que dichas infecciones constituyen un factor de riesgo significativo e independiente para el desarrollo subsiguiente de sibilantes frecuentes, al menos en la primera dcada de la vida9,10,11. Se han involucrado tres posibles cofactores para determinar las relaciones entre la infeccin por VSR y asma. La respuesta inmune (innata y adaptativa como la posibilidad de desarrollar atopia) Diferencias relacionadas con el husped (gnero masculino femenino, tamao pulmonar, tabaquismo pasivo). La intensidad del dao de las vas areas inferiores que podran influenciar el desarrollo de asma y sensibilizacin alrgica. Otros virus involucrados han sido el Parainfluenza e Influenza A. Tambin han sido citados los Rinovirus como productores de bronquiolitis. Fernando Martinez y colaboradores son la referencia obligada cuando se estudia la evolucin a largo plazo de las sibilancias recurrentes del nio. El mejor conocimiento de la maduracin del sistema inmune y su respuesta a la accin de los virus a lo largo de los primeros aos de la vida ha hecho que se vayan perfilando las hiptesis iniciales y que, poco a poco, conozcamos mejor aspectos de la patognesis del asma. Por una parte se valor la necesidad de que se asocie la existencia de atopia como determinante para que exista el fenotipo asmtico, vase las figuras 1 y 2. Una contribucin es que la presencia de Ig E especfica frente algunos aeroalergenos es poco frecuente en los lactantes, sin embargo, cuando se presenta, se asocia de forma constante con asma futuro 14. En los dos ltimos aos han aparecido nuevos datos en que se valora ms la respuesta TH1 gracias a las medidas de Interferon . La infeccin por Rinovirus produce una alteracin en la respuesta TH1 pero no en la TH2, como consecuencia de ello se producen bajos niveles de Interferon gamma, lo que se asocia a infecciones agudas ms intensas y retrasos en la eliminacin del virus. Estos hechos repercuten en un aumento de la intensidad del asma medida por obstruccin al flujo areo e HRB . Las lneas de investigacin actual sobre alteracin de la regulacin inmunolgica en el asma se dirigen ms hacia una respuesta deficiente TH1 que al clsico exceso de respuesta TH215.

Infecciones por virus y exacerbaciones de asma.

Las infecciones virales de las vas areas altas juegan un papel significativo en la produccin de exacerbaciones agudas de asma, tanto en nios como en adultos. Estas exacerbaciones producen frecuentes visitas mdicas e ingresos hospitalarios16. La enfermedad asmtica se caracteriza por episodios de exacerbacin que interrumpen pocas de buen control de los sntomas, que llamamos periodos intercrticos.

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Figura 1.- Influencia de los virus sobre el asma. NIO SANO NIO O ADULTO ASMTICO

VSR PIV RINOVIRUS

Enfermedad sibilante Atopia Curacin Asma

Exacerbacin asmtica. Visitas a Urgencias Ingresos Hospitalarios

PIV: Parainfluenza

Figura 2.- Relaciones entre infecciones vricas, asma y alergia.

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NIO SANO Respuestas alrgicas aumentadas NIO O ADULTO ASMTICO

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Exposicin ambiental: Contaminantes Alrgenos

Th2 IL-4 IL-13 IL-5

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Sibilancias persistentes

Persistencia de virus?

Sibilancias agudas

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Un problema al que nos enfrentamos es que no existe una definicin universalmente aceptada de exacerbacin asmtica y, al plantearse los estudios, los investigadores utilizan de forma variable los sntomas, el consumo de agonistas 2 adrenrgicos "a demanda", las cadas del FEM, la necesidad de curas de corticoides orales y los ingresos hospitalarios. En la actualidad se plantea que las exacerbaciones estn producidas por causas diversas entre las que destacan las infecciones por virus respiratorios y la exposicin alergnica, vase tabla II. La infeccin vrica ms frecuente es el "resfriado comn" que, a menudo, est causado por rinovirus, aunque existen otros virus que pueden producir sntomas de "resfriado comn" como son Coronavirus, VSR, Parainfluenza tipos I-IV, Coxsackie A21 y B3, Echovirus tipos 11 y 20, Adenovirus y otros Picornavirus. Los rinovirus causan entre el 30-50% de todas las enfermedades respiratorias agudas. Su incidencia declina gradualmente con la edad, los nios se afectan varias veces por ao y los ancianos algunas vez cada varios aos. La infeccin puede darse durante todos los meses del ao pero es ms frecuentes a comienzos de otoo y entre la mitad y el final de la primavera. Se transmite por gotitas desde el estornudo, tos o contacto estrecho entre personas y puede extenderse a travs de las manos o fomites con secreciones a partir de un enfermo. Hace ya 30 aos que se demostr el papel de los virus respiratorios en las exacerbaciones de asma por medio de cultivo y mtodos serolgicos17. Posteriormente estos hallazgos se ratificaron en estudios en nios y adultos. El desarrollo de la reaccin de la cadena de la polimerasa por transcripcin inversa (RT-PCR) ha permitido estudiar mejor las infecciones virales y su posible relacin con el asma. Nicholson y col.18 controlaron la evolucin a 138 adultos con asma. Tomaron muestras de nariz, faringe y sangre perifrica coincidiendo con sntomas de infeccin viral del tracto respiratorio o empeoramiento de su asma. Una cuarta parte de las infecciones vricas confirmadas se asociaron a descensos medios de FEM 50 ml/min y la mitad presentaron descensos medios 25 ml/min. En casi la mitad de exacerbaciones graves de asma (descensos de FEM 50 ml/min ) hubo patgenos respiratorios implicados, siendo los rinovirus los ms frecuentemente identificados. Posteriormente se han realizado distintos estudios con diseos diferentes, pero globalmente sugieren que las infecciones vricas estn involucradas en la mitad de las exacerbaciones asmticas en los adultos y, en un nmero probablemente superior, en los nios. El virus ms frecuentemente involucrado es el rinovirus19. Se han postulado diversos mecanismos de las exacerbaciones asmticas inducidas por virus20, 21,22 vase tabla III y figura 3. Una pregunta que se plantean los investigadores es si los virus que exacerban el asma infectan o no las vas respiratorias inferiores como se expone en el trabajo de Gern y col 23.

Busse y Gern24 revisan en una editorial reciente las diferencias existentes entre una exacerbacin de asma causada por infeccin viral y aquellas producidas por exposicin alergnica. La inoculacin experimental por rinovirus (RV16) desencadena infeccin viral e incremento de los neutrfilos en sangre perifrica y disminucin de los linfocitos 48 despus de la administracin del virus. As mismo se produce incremento del Factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) e IL-8 en el lavado nasal durante el "catarro agudo". La broncoscopia y el lavado broncoalveolar (BAL) permitieron valorar la presencia, a nivel bronquial, de neutrfilos activados e incremento del G-CSF25. As se demostr que las exacerbaciones producidas por virus se caracterizan porque el neutrfilo es la clula inflamatoria predominante26 en contraste con lo que sucede en la provocacin alergnica en que es el eosinfilo quien tiene el protagonismo. Tambin se conoce que la broncodilatacin inducida por los agonistas B2 adrenrgicos est atenuada por la accin de los virus, este hecho limita su efectividad 27. Por otra parte, en las exacerbaciones de asma por virus los esteroides inhalados ejercen menos beneficio tanto para prevenir como para revertirlas28. En el trabajo de Grissell y col.25 proponen a la IL-10 como un marcador de asma provocado por Rhinovirus tanto en nios como en adultos.

Tabla II. Causas reconocidas de exacerbaciones de asma.

Inhalacin de alergenos Infeccin por virus respiratorios Contaminacin atmosfrica Tabaquismo Cumplimiento Accesibilidad al tratamiento Factores psicolgicos Ingesta de frmacos. AINES en la idiosincrasia a los AINES. Betabloqueantes.

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Tabla III. Posibles mecanismos responsables de las exacerbaciones asmticas inducidas por virus.

Infeccin directa del tracto respiratorio inferior Induccin de respuestas inflamatorias al rinovirus Reduccin de la funcin pulmonar Exacerbacin de la reactividad bronquial Regulacin al alza de la expresin de ICAM-1 en el epitelio bronquial Mecanismos neuronales en la disfuncin de la vas areas inducidas por virus

Figura 3. Mecanismos neuronales en la disfuncin de la vas areas inducidas por virus

EFECTO DEL VIRUS Respuesta parasimptica aumentada

EFECTO DEL VIRUS Aumento actividad eferente de los nervios colinrgicos eferentes Neuraminidasa viral Disfuncin M2 inducida por PCE Mecanismos M2-independientes

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Broconstriccin secundaria a fibras-C sensitivas Inhibicin de neuronas no adrenrgicas no colinrgicas

Aumento de la respuesta contractil a neurokininas

Reduccin de produccin de NO

Interacciones entre infecciones virales y exposicin alergnica en personas con asma.

En los ltimos aos han surgido algunos estudios que sugieren que los virus y los alergenos podran poseer un

efecto sinrgico en su accin inductora de exacerbaciones de asma. La actuacin conjunta de virus y alergenos sera capaz de aumentar el nmero de exacerbaciones en comparacin a cuando actan de forma independiente. La utilizacin de la infeccin experimental en voluntarios, con y sin rinitis/asma alrgica, ha permitido la realizacin de comparaciones directas de sntomas del "resfriado comn" en ambos grupos. La provocacin

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antignica en un segmento pulmonar mediante broncoscopia ha sido utilizada para analizar directamente los aspirados bronquiales y los tejidos del las vas areas inferiores durante una infeccin vrica aguda. Esto nos han permitido conocer los mecanismos subyacentes de los efectos combinados de la infeccin vrica y la exposicin a un alergeno sobre la inflamacin y la funcin de las vas areas. Distintos estudios experimentales muestran datos contradictorios en el sentido de que alergenos y virus puedan actuar conjuntamente para exacerbar al asma. Por una parte nos encontramos trabajos como el de De Kluijver y col29 en el que, la exposicin a bajas dosis repetidas de lunes a viernes dos semanas consecutivas con alergeno Der p 1 (alergeno principal del Dermatophagoides pteronyssinus) y posteriormente infectados con Rinovirus (RV16) los das 15 y 16, no mostraban sinergismo. La exposicin al alergeno produjo cadas del FEV1 (p < 0.001), aumento de la hiperreactividad bronquial (HRB) a histamina (p < 0001) y aumento del NO exhalado (p < 0.01) as como del porcentaje de eosinfilos en esputo (p < 0.001). La infeccin experimental con RV 16 aplicando gotas en fosas nasales no tuvo efecto sinrgico, potenciando las alteraciones producidas por la inhalacin del alrgeno. Calhoun y col.30 utilizaron provocacin bronquial segmentaria con alergeno y BAL para investigar el efecto del la provocacin alergnica en individuos sensibilizados y no sensibilizados antes, durante y despus de la inoculacin con RV-16. El BAL de los pacientes con rinitis alrgica durante la infeccin viral aguda y un mes despus demostr una liberacin de histamina significativamente aumentada inmediatamente despus de la provocacin antignica local, as como un reclutamiento de eosnfilos a las vas areas significativamente mayor 48 horas post-provocacin . Estos cambios no se observaron en los sujetos sanos ni en los alrgicos antes de la infeccin. Parece que, en los sujetos alrgicos, la infeccin por RV-16 determina un aumento de la inflamacin de las vas areas despus de la provocacin antignica local que persiste hasta un mes despus de la infeccin. En la clnica diaria Green y col31 estudian la importancia de la sensibilizacin y exposicin a alergenos y de la infeccin viral como factor precipitante de exacerbacin de asma que requiere ingreso hospitalario en adultos. El diseo del estudio era de caso control con pacientes ingresados por asma, ingresados por otro motivo no respiratorio, y con pacientes asmticos estables no ingresados. Detectaron infeccin por virus respiratorios en 31 de 177 pacientes: 10 por picornavirus y 21 por coronavirus, no se detectaron otros virus respiratorios ni bacterias atpicas. Se detect infeccin en el 26.2 % de los ingresados por asma y solamente en el 8.5% del grupo control. Los pacientes hospitalizados con asma tenan en sus domicilios altos niveles de Der p 1(caro), Fel d 1 (gato), can f 1 (perro). Concluyen los autores que la combinacin de sensibilizacin, exposicin intensa a uno o ms alergenos y deteccin de virus, aumentaba considerablemente el riesgo de ser ingresado por asma (OR = 8.4).

Clamydia pneumoniae (Cpn) y Micoplasma pneumonie (M pn) como causantes de exacerbaciones e inductores de gravedad de asma.
En las ltimas dcadas se han producido grandes avances en el conocimiento de la etiopatogenia del asma, sin embargo persisten lagunas con respecto a la causa de muchos casos de asma no relacionados con atopia. En 1991 Hahn y col. publicaron un estudio prospectivo32 en que relacionaban infeccin aguda respiratoria por Cpn y asma. A partir de entonces surgieron una serie de estudios que relacionaban el asma y las infecciones respiratorias por dos bacterias atpicas como son C pn y M pn. En la ltima dcada se estn incrementando las evidencias del papel de esta bacteria atpica en el desarrollo de la inflamacin tpica de asma aumentando su gravedad, causando un asma "de novo" y como responsables de las exacerbaciones33. Aunque las dos bacterias han sido involucradas, la gran mayora de estudios se han realizado con C pn. La mayor evidencia de relacin entre C pn y desarrollo de asma posterior se sugiri a partir del seguimiento de los 20 pacientes con criterios serolgicos de infeccin aguda por C pn realizada por Hahn32. Este autor comprob que existan 2 patrones serolgicos distintos. En ninguno de los 10 pacientes con asma crnico se haban cuadruplicado los ttulos de anticuerpos, al contrario de los 10 pacientes que presentaban un primer episodio de sibilancias. Adems, 8 pacientes de este ltimo grupo presentaron Acs IgM detectables, lo que indicaba infeccin aguda. Cunningham y col34 realizan un estudio longitudinal de 13 meses en 108 nios de 9 a 11 aos con sntomas asmticos persistentes. La infeccin por C pn fue demostrada con PCR, serologa de Ig A secretora especfica de C pn. En este estudi se concluy que no haba evidencia que relacionase la infeccin aguda por C pn y las exacerbaciones agudas de asma. Sin embargo s hubo evidencia de que la infeccin crnica por C pn era ms frecuente en los nios con numerosas exacerbaciones. Estos resultados sugieren que la infeccin crnica por C pn promueve una inflamacin persistente de las vas areas que aumenta la susceptibilidad a otros estmulos que exacerban el asma como puedan ser los virus respiratorios y los alergenos. Posteriormente se han realizado diversos estudios sobre la relacin de C pn y asma con resultados muchas veces contradictorios, lo que podra deberse a diferencias metodolgicas tanto en lo referente al diagnstico de asma segn se base en criterios clnicos o funcionales como al diagnstico de la infeccin segn se base en serologa o cultivo o PCR. Estos hechos justifican la diferencia de resultados en cuanto a responsabilizar a estos grmenes de las exacerba-

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ciones y, sobre todo, de la modulacin de la gravedad. Los trabajos clnicos investigando el papel de ambas bacterias se han realizado fundamentalmente en mbito extrahospitalario. En ellos se ha demostrado que estas infecciones estn asociadas con sibilancias "de novo" en algunos pacientes y que, en algunos de ellos, se hacen persistentes y lleva al diagnstico de asma con todas sus caractersticas clnicas y funcionales tpicas. Es interesante el limitado nmero de ejemplos en los que se ha conseguido remisiones completas (al menos durante uno o dos aos) en algunos de esos pacientes despus de tratamientos prolongados con antibiticos macrlidos. Algunas de esas publicaciones incluso han documentado la asociacin de erradicacin microbiana con remisin del asma. Podemos concluir que existe una evidencia que permite sugerir un papel de las infecciones por bacterias atpicas en la iniciacin del asma al menos en una pequea subpoblacin de pacientes. Sin embargo, todos estos estudios pueden haber incluido pacientes asmticos leves no diagnosticados. Se requiere que se realicen estudios prospectivos a largo plazo con pacientes no asmticos. Las guas actuales recomiendan que no se utilicen antibiticos de forma rutinaria en las exacerbaciones de asma. A pesar de ello el estudio TELICAST35 compar pacientes con exacerbacin de asma tratados de la forma habitual ms placebo en el grupo control en comparacin con pacientes tratados de forma habitual ms Telitromicina durante 10 das. Se demostr evi-

dencia de infeccin por pn por PCR, cultivo y serologa en 128 de 223 pacientes evaluados (57.3%). Los pacientes tratados con Telitromicina tuvieron mejora relevante clnicamente en sntomas asmticos y funcin pulmonar. Con respecto a M pn todava sigue sin aclararse si juega un papel directo en la patognesis del asma de algunos pacientes tanto de forma aguda como crnica o si su localizacin en las vas areas de los asmticos se debe simplemente a la presencia de inflamacin subyacentes de las vas areas que se da "per se" en el asma36. En resumen, parece existir una evidencia creciente de que las bacterias atpicas son contribuyentes a la patogenia e intensidad del asma. Est claro que las infecciones respiratorias por estas bacterias pueden inducir dao epitelial de las vas areas, vase tabla IV, que finalice en una obstruccin al flujo areo y clnica de asma. Es un tema que crea inquietud en la actualidad y moviliza nuevas investigaciones. La mejora de los mtodos de deteccin y de cultivo de C pn y M pn ayudar a determinar la prevalencia real de infeccin aguda y crnica por estas bacterias en los pacientes asmticos. La investigacin actual responder a preguntas cruciales respecto a qu importancia tienen las bacterias atpicas en la patognesis del asma o si su prevalencia est incrementada en los asmticos simplemente porque hay una inflamacin crnica de las vas areas u otros factores predisponentes todava sin identificar37.

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Tabla IV. Posibles puntos de actuacin de Clamydia en la patogenia del asma. Observacin Disminucin de la motilidad ciliar Ig E especfica de C pn, asociada con asma infantil y asma de comienzo del adulto, con cultivo (+). C pn infecta los monocitos e induce TNF- , IL1-b e IL-6 "in vitro" C pn infecta macrfagos alveolares in vivo e In vitro e induce especies reactivas de O2, TNF- , IL-1 e IL-8 in vitro in vitro. C pn infecta clulas de msculo liso humano "in vivo" del msculo liso bronquial C pn infecta clulas de msculo liso bronquial humano in vitro, para producir IL-6 y factor de crecimiento fibroblstico Basico. Tabla modificada de referencia38. Papel potencial en la patogenia Alteracin del aclaramiento mucociliar IgE incita broncoespasmo agudo y puede llevar a inflamacin crnica en el nio y en el adulto. Inflamacin pulmonar Inflamacin y produccin de radicales libres. Suprarregulacin respuestas IgE Efecto sobre la hiperreactividad del msculo liso bronquial Inflamacin y remodelado de las vas areas

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CUESTIONARIO
1. Uno de los siguientes hechos no supone efecto protector ni favorecedor para la atopia, "fiebre del heno" y asma atpico. a) Beber leche no higienizada en el primer ao de la vida. b) Haber vivido durante el primer ao de la vida en ambiente de granja c) Haber sido tratado de forma intensa y con frecuencia con antibiticos durante la primera infancia. d) Ir a la guardera en el primer ao de vida. e) Tener serologa positiva en la primera infancia al menos a dos de las tres infecciones siguientes: Hepatitis A, Toxoplasmoxis o infeccin por Helicobacter pylori. 2. Una de las siguientes afirmaciones no es cierta con respecto a las endotoxinas. a) Son Lipopolisacridos b) Se encuentran en ambientes de granja, polvo de casa y guarderas. c) Su accin se realiza estimulando el receptor CD 14 de clulas del sistema inmune. d) Tener polimorfismo del gen CD 14 supone la mayor accin protectora de las endotoxinas para atopia, rinitis alrgica y asma. e) Los lipopolisacridos forman parte de la capa externa de la membrana de las bacterias gram negativas. 3. Los siguientes virus producen infecciones agudas respiratorias pero, uno de ellos, ha sido el ms estu diado desde el punto de vista epidemiolgico como inductor del fenotipo de asma a) Adenovirus b) Virus syncitial respiratorio c) Coxsackie A 21 d) Rinovirus (V16) e) Coronavirus 4. Existen varios cofactores que, sumados a la accin de los virus, favorecen el fenotipo asmtico. Cul de los siguientes es sin duda el ms importante? a) Atopia b) Tabaquismo pasivo c) Sexo d) Tamao pulmonar e) Inmunodeficiencia primaria 5. Los nios en el primer ao de vida sufren bronquiolitis con gran frecuencia. Cul de las siguientes afirmaciones sobre bronquiolitis no es cierta? a) La mayor parte de ellas estn producidas por el VRS. b) Los virus Parainfluenza y Rinovirus en algunas ocasiones tambin son responsables de bronquiolitis. c) La Bordetella pertusis en los lactantes produce bronquiolitis y aumenta el riesgo de sufrir asma a los diez aos de edad. d) El hecho de sufrir un episodio grave de bronquiolitis por VSR favorece el desarrollo del fenotipo de asma. e) La combinacin de atopia y bronquiolitis por VSR supone el mayor factor de riesgo para desarrollar el fenotipo asmtico. 6. Las investigaciones que relacionan en nios lactantes bronquiolitis, sibilancias persistentes, atopia, interferon han dado lugar a diversas hiptesis. Indique cul de las siguientes no ha sido emitida ni man tenida en los ltimos 20 aos a) La presencia de Ig E especfica frente a aeroalergenos habituales en los lactantes se asocia de forma constante con asma en el futuro. b) La infeccin por Rinovirus en el lactante produce disminucin en los niveles de Interferon . c) Los bajos niveles de interferon se asocia a infecciones agudas ms frecuentes en el primer ao de vida. d) Los bajos niveles de interferon se asocia con un retraso en la eliminacin de virus tras la infeccin por rinovirus. e) La infeccin por bacterias gram positivas y gram negativas en el primer ao de la vida y la posterior sensibili zacin a las mismas condicionar la aparicin de asma futuro.

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7. Las infecciones respiratorias son responsables de exacerbaciones agudas de asma en el nio. Cul de los siguientes agentes infecciosos es el responsable de mayor nmero de exacerbaciones? a) Mycoplasma pneumoniae b) Clamydia pneumoniae c) Coronavirus d) Rinovirus e) Parainfluenzae tipos I - IV 8. Las infecciones respiratorias son responsables de exacerbaciones agudas de asma en el adulto. Cul de los siguientes agentes infecciosos es el responsable de mayor nmero de exacerbaciones? a) Neumococo b) Mycoplasma. Penumoniae. c) Clamydia pneumoniae d) Hemophilus influenzae e) Rinovirus 9. Estn reconocidas las siguientes causas de exacerbacin de asma. Cul de ellas es la que desencadena mayor nmero de episodios? a) Ingesta de frmacos AINES en la idiosincrasia a los AINES. b) Ingesta de frmacos betabloqueantes c) Factores psicolgicos d) Tabaquismo e) Infecciones por virus respiratorios 10. Los virus que desencadenan las exacerbaciones asmticas actan posiblemente por los mecanismos siguientes. Cul de ellos no se ha considerado? a) Formacin de complejos inmunes Ig A secretora/virus. b) Exacerbacin de la reactividad bronquial. c) Regulacin al alza de la expresin de ICAM-1 en el epitelio bronquial. d) Reduccin de la funcin pulmonar e) Infeccin directa del tracto respiratorio inferior 11. Actualmente se conoce que la inoculacin viral por Rinovirus (RV16) desencadena una serie de efectos en el sistema inmune. Cul de los siguientes no es cierto? a) Incremento del Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). b) Incremento de neutrofilos en sangre perifrica. c) Incremento de eosinfilos en la pared bronquial. d) Incremento de G-CSE en lavado nasal. e) Incremento de IL - 8 en lavado nasal. 12. Las exacerbaciones de asma inducidas por virus respiratorios producen los siguientes hechos menos uno, selelo. a) La broncodilatacin inducida por los agonistas B2 adrenrgicos es normal y no se atena su efectividad. b) Es causa de aumento de hospitalizacin en nios con asma c) Es causa de aumento de hospitalizacin en adultos con asma d) Aumentan el nmero de visitas no programadas en asmticos tanto nios como adultos. e) Los controles de FEM durante las exacerbaciones estn claramente disminuidos 13. Cul de las siguientes afirmaciones sobre las exacerbaciones de asma por virus es cierta. a) Los esteroides inhalados se ha demostrado que son tiles para prevenirlas b) Los esteroides inhalados se ha demostrado que son tiles para revertirlas c) Los antibiticos de amplio espectro disminuyen las complicaciones de las exacerbaciones por virus. d) Aumentan la hiperreactividad bronquial inespecfica. e) Se previenen con la vacunacin para Influenza A 14. Todos los siguientes procedimientos menos uno se han utilizado en la investigacin de las exacerbaciones de asma por virus. a) Serologa b) Test cutneos de hipersensibilidad

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Reaccin de la cadena de la polimerasa por transcripcin inversa. Lavado broncoalveolar Infeccin experimental con Rinovirus (RV16)

15. Los virus respiratorios inducen disfuncin de las vas areas. Se defienden varios mecanismos neuronales en su produccin. Cul de los siguientes es errneo?. a) Aumento de la produccin de NO b) Aumento de la respuesta contrctil a neurokininas c) Aumento actividad eferente de los nervios colinrgicos eferentes d) Neuraminidasa viral e) Disfuncin de los receptores M2 16. Un tema a debate es las interaccin entre infeccin respiratoria por virus y exposicin alergnica en personas con asma. Se han expuesto varios resultados en este sentido menos uno de los siguientes. a) Poseen un efecto sinrgico. b) No poseen un efecto sinrgico c) La inoculacin con RV-16 tras la exposicin segmentaria alergnica aumenta la liberacin de histamina de forma significativa en el individuo asmtico y alrgico. d) La exposicin alergnica repetida durante dos semanas produce cadas del FEV1, Hiperreactividad bronquial a histamina, aumento del NO exhalado y aumento de porcentaje de eosinfilos en esputo. e) La exposicin alergnica repetida ms la inoculacin experimental con RV-16 favorece la sobreinfeccin por bacterias gram positivas. 17. En un estudio realizado para valorar la posible accin sinrgica de infeccin por virus respiratorios y exposicin alergnica se demostraron una serie de hechos menos uno de los siguientes. a) La infeccin por virus respiratorio era ms frecuente en los pacientes ingresados por asma que en el grupo ingresado por causa no respiratoria. b) La exposicin intensa a uno o ms alergenos y la deteccin de virus aumentaba considerablemente el riesgo de ser ingresado por asma. c) En los pacientes con asma estables no ingresados la infeccin por virus respiratorios era menos frecuente que en los pacientes ingresados. d) Los pacientes que haban recibido vacuna con virus influenza sufrieron menor nmero de exacerbaciones por virus. e) Los pacientes ingresados por asma y que eran alrgicos, muchos de ellos estaban polisensibilizados a varios aeroalergenos. 18. Seale uno de los siguientes mtodos diagnsticos que no se ha utilizado en la investigacin de la relacin entre infeccin por C pn y exacerbacin de asma. a) Serologa de C pn en el inicio de la exacerbacin de asma y seis semanas despus. b) Tratamiento de prueba con macrlidos. c) PCR en exudado bronquial d) Cultivo e) Caractersticas clnicas de la exacerbacin. 19. El estado actual del conocimiento sobre la implicacin de C pn y M pn en el asma permite garantizar con base cientfica una de las siguientes afirmaciones. a) La C pn est demostrado que es la primera causa de exacerbaciones del asma. b) Parece existir una evidencia creciente de que C pn contribuye a la patogenia e intensidad del asma. c) M pn juega un papel directo e importante en la patogenesis del asma d) El tratamiento de las exacerbaciones de asma con macrlidos est indicado en las Guas actuales de asma. e) Hay evidencia definitiva que relaciona infeccin aguda por M pn y las exacerbaciones agudas por asma. 20. Se ha valorado el papel potencial de C pn en la patogenia del asma en todas las siguientes observaciones menos en una de ellas. a) C pn infecta clulas de msculo liso bronquial influyendo en la HRB b) Disminucin del aclaramiento mucociliar c) Aumento de la motilidad ciliar d) C pn infecta macrfagos alveolares induce inflamacin y produccin de radicales libres. e) En estudios "in vitro" C pn infecta msculo liso bronquial humano produciendo factor del crecimienrto de fibroblstos.

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Respuestas fascculo 2, captulo VIII (Infeccin y Asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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Edita Depsito legal: MPrinted in Spain Imprime: Jos San Germn Impresor S.L.

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Captulo IX
BASES ALRGICAS DEL ASMA. MASTOCITOS Y ANTICUERPOS IGE
Santiago Quirce Gancedo
Mdico Adjunto del Servicio de Alergologa. Fundacin Jimnez Daz. Madrid

Teresa Carrillo Daz

Jefe de Seccin. Servicio de Alergologa. Hospital Universitario Dr. Negrn. Las Palmas de Gran Canaria. Profesora Asociada de Medicina. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria.

Correspondencia: Santiago Quirce Gancedo Fundacin Jimnez Daz, Avda. Reyes Catlicos, n 2 28040-MADRID Correo electrnico: sequirce@fjd.es Teresa Carrillo Daz Hospital Universitario Dr. Negrn, Barranco de la Ballena s/n 35020-Las Palmas de Gran Canaria Correo electrnico: teresa.carrillodiaz@gobiernodecanarias.org

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BASES ALRGICAS DEL ASMA. MASTOCITOS Y ANTICUERPOS IGE

Resumen
Los anticuerpos IgE tienen un papel central en la patogenia de las enfermedades alrgicas, incluida el asma. Durante la respuesta alrgica, inicialmente se estimulan los linfocitos B alergeno-especficos, seguido de la produccin de IgE especfica para ese determinado alergeno gracias a la activacin por IL-4 e IL-13, que son liberadas por los linfocitos T cooperadores de tipo Th2. Una vez que se producen estos anticuerpos IgE especficos, se fijan a los mastocitos y a otras clulas, como los linfocitos, que se vern estimuladas y activadas cuando entren de nuevo en contacto con el alergeno. Los anticuerpos IgE intervienen de forma crtica tanto en la respuesta asmtica inmediata como en la respuesta tarda tras la inhalacin del alergeno. La intervencin de la IgE en estas respuestas y su participacin en la reaccin alrgica en general se debe a su interaccin con los receptores de alta afinidad (FcRI), localizados en mastocitos y basfilos, y con los receptores de baja afinidad (FcRII) que amplifican las respuestas inmunes humorales y celulares.

caracterizan al asma son las manifestaciones clnicas de la inflamacin crnica y persistente de la va area en la cual la IgE juega un papel fundamental. El concepto de que la IgE tiene un papel central en el asma alrgica deriva de un primer estudio poblacional en el que se demostr una relacin muy significativa entre los niveles de IgE y la prevalencia de asma (5). Con posterioridad otros autores han confirmado la naturaleza alrgica de la mayora de los asmas (6). Aunque en general, el fenotipo clnico dominante en el asma grave suele ser no alrgico, cursando con niveles ms bajos de IgE que los que se detectan en pacientes con asma leve o moderada (7), sin embargo, en un estudio recientemente publicado, ms de la mitad de pacientes con asma grave tenan pruebas cutneas positivas frente a los aeroalergenos ms comunes (8). Es posible que en pacientes con asma grave, la produccin local de IgE sea ms relevante que la IgE circulante, tal y como sugieren los resultados de algunos trabajos (9).
Dominios variables (V): Regin de unin al antgeno Dominios Constantes (C):

VL
Cadenas ligeras

Introduccin
Los anticuerpos conocidos como inmunoglobulinas E (IgE) tienen un papel fundamental en las enfermedades alrgicas. Prausnitz y Ktner (1) en 1921 demostraron por primera vez la existencia de un factor sanguneo capaz de transferir desde un paciente alrgico a uno sano la sensibilidad a alergenos, pero hubo de pasar ms de 50 aos para que el matrimonio Ishizaka (2) identificara a este factor como un nuevo tipo de inmunoglobulina. La IgE fue oficialmente reconocida por la OMS en 1968 (3). Esta inmunoglobulina acta como receptor para el alergeno en la superficie de los mastocitos y los basfilos, siendo la responsable de la constitucin atpica, es decir de la predisposicin gentica a presentar reacciones de hipersensibilidad contra antgenos comunes en el medio ambiente (4). Se sabe en la actualidad que tanto la limitacin al flujo areo como las crisis de disnea sibilante que
VH
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Cadena pesada

(CH)

Bucles de Peptidos que contienen regiones hipervariables

Puentes Disulfuro

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Fragmentos de unin al antigeno (Fab)

Fragmento cristalizable (Fc)

Figura 1. Estructura bsica de la IgE

IgE: propiedades diferenciales

La IgE es sintetizada y segregada por linfocitos B estimulados por la interleucina 4 (IL-4) o la interleucina 13 (IL-13) durante la respuesta secundaria. Constituye menos del 0,001% de todas las inmunoglobulinas circulantes y tiene una concentracin media en el suero de 0,1-0,4 g/ml. Su semivida srica es de aproximadamente 2,5 das prolongndose, sin embargo, hasta 12 semanas cuando se une a sus receptores especficos situados en la superficie de los mastocitos y los basfilos tisulares. La IgE es una inmunoglobulina citoflica, que se une a las clulas por interaccin de su fragmento Fc con receptores especficos de superficie. Su estructura bsica, al igual que la del resto de las inmunoglobulinas, consta de dos cadenas polipeptdicas ligeras (clase o ) y de dos cadenas polipeptdicas pesadas (clase ), organizadas en cuatro dominios (figura 1). La IgE tiene un coeficiente de sedimentacin de 8S, un peso molecular de 188.000 daltons y se caracteriza adems, por su alto contenido en carbohidratos. Sus propiedades biolgicas ms destacadas son: a) Es termolbil, inactivndose a 56 C durante 2-4 horas; b) No activa el sistema del Complemento por la va clsica, aunque si lo puede hacer por la alternativa; c) No atraviesa la placenta; d) Es capaz de sensibilizar tejidos homlogos, fijndose a mastocitos y basfilos; e) Se encuentra siempre en forma de monmero y f) Est presente en el suero en cantidades mnimas y no se detecta por los mtodos habituales de cuantificacin utilizados para el resto de inmunoglobulinas. La digestin enzimtica de la IgE con papana produce tres fragmentos, un fragmento constante (Fc) que contiene las porciones carboxiterminales de las cadenas pesadas y dos fragmentos variables (Fab) formados por las cadenas ligeras y las porciones aminoterminales de las cadenas pesadas (10). La IgE se une a los alergenos a travs de la regin Fab mientras que la interaccin con sus receptores especficos se produce a travs de la regin Fc. Se ha identificado un segmento de la cadena pesada (330-335) como sitio de unin al receptor de alta afinidad para la IgE (FcRI). Se trata de un segmento de 13 aminocidos localizados en la regin C3, siendo los 12 primeros aminocidos imprescindibles para que la unin se produzca. La interaccin de la IgE con el otro receptor especfico, el receptor de baja afinidad (FcRII) se produce tambin en el dominio C3, aunque en una localizacin distinta a la zona de unin del FcRI.

alta afinidad de la IgE, FcRI, se expresa fundamentalmente en los mastocitos y los basfilos, aunque tambin puede estar presente en los eosinfilos, los neutrfilos, las plaquetas y en las clulas presentadoras de antgenos (CPAs) (11). Es el receptor responsable de la iniciacin de las reacciones alrgicas mediadas por IgE. El nmero de FcRI por mastocito o basfilo, es extraordinariamente alto, entre 104 y 106, pero, curiosamente, para que la degranulacin celular tenga lugar, se necesita solamente la activacin de un 1% a un 15% de los mismos. Se sabe que la interaccin entre la IgE y los FcRI de los mastocitos y los basfilos regula la expresin de estos receptores en estas clulas (12). Se ha demostrado que los individuos con altos niveles de IgE presentan un incremento de receptores por basfilo con respecto a la poblacin general (13). El FcRI, se compone de cuatro cadenas polipeptdicas estructuradas en: una unidad para la unin con la IgE, compuesta por la cadena y una unidad de sealizacin del receptor formada por la cadena y dos cadenas idnticas, (14). Como ya se ha mencionado, la unin de la IgE con el FcRI se produce mediante la interaccin del tercer dominio del Fc (C3) de la IgE con la cadena (figura 2). La afinidad del receptor es muy alta por lo que consigue fijar IgE incluso a concentraciones mnimas. Su activacin, que conduce a la liberacin de los mediadores de estas clulas (15), es modulada por receptores inhibidores, siendo de gran relevancia el receptor denominado FcRIIb (16). Ambos receptores pueden ser puenteados por IgG especfica de alrgeno impidiendo la activacin de los FcRI y por ende la reaccin alrgica (17). Se sabe que la estimulacin del FcRI en los mastocitos produce cambios sustanciales en la expresin de ms de 2.400 genes, mientras que la activaSitio de la unin a la IgE VH VL

C1

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C2 C3 FcRI C4

1
exterior Membrana celular

Receptores de la IgE
Se han identificado hasta la fecha dos tipos de receptores para la IgE estructural y funcionalmente muy diferentes: Receptor de alta afinidad (Fc RI): El receptor de

interior

Figura 2. Interaccin de la IgE y el FcRI

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cin de estos mismos receptores en los basfilos produce una respuesta similar pero no idntica (18). Receptor de baja afinidad (Fc RII): Los receptores de baja afinidad (FcRII), estn presentes en diversos tipos de clulas. Se han identificado dos subformas del FcRII humano: FcRIIa, expresado de forma constitutiva por las clulas B, y el FcRIIb, tambin llamado CD23, inducido por la IL-4, y que se encuentra en las clulas T y B, los monocitos y los macrfagos. El FcRII no pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (19) y en su secuencia extracelular presenta una estructura tipo lectina que parece actuar en la adhesin celular. Se encuentra en la superficie celular formando un trmero y se cree que su accin es dual, de modo que inicialmente produce un aumento en la produccin de IgE, ayudando en la presentacin del alergeno y posteriormente, en presencia de un exceso de IgE y de antgeno, acta como un regulador negativo de la sntesis de IgE (20).

homocitotrpicos fijados en la piel (normalmente IgE) para un alergeno determinado, pero no que haya una relacin con los sntomas. Por ello, los resultados de las pruebas deben interpretarse, siempre, en relacin con la historia clnica. As, una prueba positiva con aeroalergenos junto a una historia de sensibilidad clnica compatible es indicativa de que el alergeno es la causa de la enfermedad y a la inversa, una prueba negativa con una historia no compatible descarta la enfermedad alrgica. Test in vitro: El descubrimiento en 1967 de la IgE y el desarrollo que experimentaron los mtodos de laboratorio en la dcada de los 80, ha supuesto un cambio muy importante en el estudio de las enfermedades alrgicas. En la actualidad, la aplicacin de los mtodos de laboratorio para la deteccin de anticuerpos sricos se utiliza de manera complementaria en la evaluacin alergolgica, siendo las tcnicas ms utilizadas la cuantificacin de la IgE srica total y la deteccin de anticuerpos especficos de la clase IgE. Estos procedimientos presentan una serie de ventajas e inconvenientes respecto a las pruebas cutneas mencionadas anteriormente. Las ventajas son que no hay riesgo para el paciente, que los resultados no estn influenciados por la toma de frmacos y estn ms indicados en ciertos grupos de pacientes como los nios o los pacientes con dermografismo o con dermatitis atpica. Entre los inconvenientes destacan su menor sensibilidad, su mayor coste, la necesidad de infraestructura de laboratorio y, por ltimo, que los resultados no se obtienen inmediatamente (22). Para la cuantificacin de IgE total e IgE especfica en suero se han desarrollado distintos mtodos de inmunoanlisis basados en el radioinmunoanlisis (RIA) o en el enzimoinmunoanlisis (EIA). La mayora de ellos son tcnicas tipo sndwich, siendo las ms utilizadas en la actualidad las tcnicas de EIA. Son determinaciones semicuantitativas o cuantitativas en las que se emplea una mezcla de sueros de referencia del que se conoce la cantidad de IgE total que contiene. Estos sueros se han referenciado respecto a un patrn estndar de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) cuantificado en unidades internacionales (UI). De esta forma, las determinaciones de IgE se realizan en UI/ml o ng/ml (1 UI= 2,44 ng/ml). La cuantificacin de IgE especfica presenta varios problemas entre los que destacan la variacin de las concentraciones de IgE especfica en funcin de la exposicin al alergeno, la posibilidad de que el paciente responda a la exposicin al alergeno produciendo IgG y no IgE, el que los sueros con gran contenido en IgE total puedan producir falsos positivos y la incorrecta estandarizacin de alergenos (23). La determinacin de IgE especfica es una prctica habitual en alergologa, utilizndose principalmente en: a) pacientes en los que las pruebas cutneas son de difcil valoracin (lactantes, pacientes con enfer-

Determinacin de la IgE
La presencia de IgE frente a alergenos se puede investigar mediante pruebas in vivo (fundamentalmente pruebas cutneas) o mediante las pruebas in vitro (tcnicas de laboratorio). A continuacin se analizaran brevemente estos procedimientos: Tests in vivo (pruebas cutneas): las pruebas cutneas fueron utilizadas por primera vez en 1865 por Blackley y hasta hace muy pocos aos eran el nico mtodo disponible para el diagnstico de las enfermedades alrgicas. A pesar del desarrollo de potentes mtodos de estudio in vitro, ninguna de estas tcnicas es comparable a las pruebas cutneas en cuanto a su bajo coste, simplicidad, rapidez de realizacin y alta sensibilidad. De todas las tcnicas utilizadas, la prueba por puncin o prick-test, es la ms aceptada. Se realiza en la superficie volar del antebrazo a 5 cm de la mueca y a 3 cm del codo al objeto de conseguir una zona de sensibilidad homognea: se deposita sobre la superficie intacta de la piel una gota del extracto alergnico que se testa y a travs de la misma se punciona la piel empleando una lanceta cuya punta arrastra una minscula cantidad de alergeno y la introduce en las capas ms superficiales de la piel (21). Las gotas de alergeno(s) se deben separar entre s 2 o 3 cm como mnimo y se debe usar una lanceta por extracto para evitar la contaminacin. La lectura de las pruebas se efecta de 15 a 20 minutos despus, valorndose la presencia de eritema y midindose el dimetro mayor del habn obtenido. La mayora de los autores considera una prueba en prick positiva cuando el dimetro mayor de la ppula es igual o superior a 3 mm. La presencia de una prueba positiva no indica necesariamente alergia clnica y viceversa. Una prueba positiva slo indica presencia de anticuerpos

medad cutnea diseminada, dermografismo o urticaria); b) en pacientes en los que las pruebas cutneas pueden ser peligrosas por su elevada sensibilizacin; c) como apoyo al diagnstico, ante unas pruebas cutneas dudosas o de difcil interpretacin; d) en algunas enfermedades alrgicas tales como la hipersensibilidad a veneno de himenpteros, en las que la determinacin de IgE especfica constituye uno de los criterios diagnsticos; e) cuando el paciente est siendo tratado con frmacos que influyen en la reaccin cutnea tales como antihistamnicos o antidepresivos; f) en alergenos donde las pruebas cutneas tienen escasa sensibilidad, tales como algunos alimentos; y g) para el estudio de sensibilizacin a alergenos que no pueden ser utilizados en las pruebas cutneas tales como txicos o potentes sensibilizantes (24).

importante en la defensa frente a parsitos y posiblemente frente a ciertas bacterias. Los MC estn implicados en respuestas relacionadas con la hipersensibilidad inmediata, como el asma, la rinitis, la urticaria y la anafilaxia (26). En este tipo de respuesta alrgica, inicialmente se activan los linfocitos B alergeno-especficos. Esto va seguido de la produccin de IgE especfica para ese determinado alergeno gracias a la estimulacin por IL-4 e IL-13, que son liberadas por los linfocitos T cooperadores de tipo Th2. Los anticuerpos IgE especficos se fijan a los mastocitos y a otras clulas, como los linfocitos, que se vern estimuladas y activadas cuando entren de nuevo en contacto con el alergeno (figura 3). La activacin del MC a travs del FcRI requiere en primer lugar la unin de la IgE monmrica, secreta-

Mastocitos
Los mastocitos (MC) son clulas mononucleares CD34+, derivadas de la mdula sea, que expresan en su superficie el receptor FcRI. Se han identificado dos subpoblaciones de mastocitos: triptasa positivos y triptasa-quimasa positivos, si bien el papel exacto de estas dos subpoblaciones no est an esclarecido. Los MC maduros poseen una marcada heterogeneidad y sus caractersticas morfolgicas y funcionales dependen de su localizacin anatmica (25).

Los MC se encuentran presentes en prcticamente todos los tejidos, algunos de los cuales, como las mucosas, la dermis o los vasos sanguneos, representan puertas de entrada de diversos agentes patgenos, lo que explicara el papel de estas clulas en la inmunidad innata. Asimismo, los MC tienen un papel

Figura 4. El entrecruzamiento de la IgE unida a los receptores de alta afinidad de los mastocitos provoca la desgranulacin y conseguiente liberacin de los mediadores contenidos en los grnulos y de los mediadores lipdicos recin sintetizados (adaptado de ref. 30).
da por las clulas plasmticas, al receptor de superficie seguida por la interaccin de un alergeno multivalente que se une a dos molculas de IgE; ambas uniones son necesarias para iniciar la desgranulacin (27). La agregacin de los receptores pone en marcha una serie de reacciones bioqumicas, con movilizacin del Ca++ intracelular, que finalmente se traducen en la liberacin de mediadores preformados o sintetizados de novo con potentes efectos biolgicos (figura 4). Tras su liberacin, los mediadores de la hipersensibilidad inmediata causan rpidamente edema de la mucosa bronquial, secrecin de moco y contraccin del msculo liso y, adems, intervienen en el reclutamiento de clulas inflamatorias que infiltran la mucosa bronquial. La secuencia de acontecimientos es muy similar en los basfilos. En pacientes asmticos que inhalan un

Figura 3. Principales mecanismos humorales y celulares de la respuesta alrgica mediada por IgE (ver texto)

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alergeno al que estn sensibilizados, estos acontecimientos celulares y moleculares se traducen en obstruccin aguda al flujo areo, causando la reaccin asmtica inmediata (28). En muchos de estos pacientes, la broncoprovocacin con el alergeno induce, adems de la respuesta asmtica inmediata, una reaccin asmtica tarda, que tiene lugar 4 a 12 horas despus. Los mecanismos por los que los mastocitos pueden intervenir en la respuesta tarda de la reaccin alrgica incluyen la sntesis y liberacin de quimiocinas, que atraen a clulas inflamatorias, y la liberacin de citocinas, como TNF- , que induce la expresin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales, lo que permite la adhesin y migracin de las clulas inflamatorias desde el compartimiento vascular a la mucosa de las vas respiratorias (29). A continuacin se repasan los principales mediadores derivados de los mastocitos (25, 30). HISTAMINA La histamina es producida por los MC, los basfilos y las plaquetas y se almacena en los grnulos secretores. Diferentes estmulos inmunolgicos o no inmunolgicos dan lugar a una rpida desgranulacin con liberacin de la histamina. Los efectos de la histamina se median por los receptores H1, H2, y H3. A travs de los receptores H1 se produce aumento de la permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, aumento de la produccin de moco, del ritmo y flujo cardiacos, flushing y reclutamiento de neutrfilos y eosinfilos. Los efectos mediados por los receptores H2 incluyen aumento de la permeabilidad vascular, de la secrecin cida gstrica y de la produccin del moco en la va area, junto con una inhibicin del reclutamiento de neutrfilos y eosinfilos. El papel de los receptores H3, localizados en el cerebro, no est claramente establecido. PROTEOGLICANOS Los grnulos del MC humano son ricos en proteoglicanos, responsables de su metracromasia al teirse con el azul de toluidina, que contienen heparina y condroitn sulfato. La heparina es un potente anticoagulante, inhibe la cascada del complemento, y potencia la accin de agentes angiognicos como el bFGF (factor de crecimiento de fibroblastos). PROTEASAS Las triptasas, las proteasas predominantes en los MC, son protenas catinicas tetramricas que forman un complejo macromolecular con la heparina y tienen actividad serina endopeptidasa con una especificidad tripsina-like frente a aminocidos bsicos de las protenas. Los niveles de -triptasa en suero aumentan a los pocos minutos de una reaccin anafilctica y alcanzan su pico mximo entre una y dos horas despus. Se ha detectado un aumento de la triptasa en el lavado broncoalveolar de los asmticos y en la secrecin nasal de pacientes con rinitis alrgica, lo que reflejara la existencia de desgranulacin mastocitaria confirmada por biopsia (31).

Entre las acciones de las triptasas in vitro se incluyen la inactivacin del fibringeno y la inhibicin de la fibrinognesis, la activacin de las metaloproteasas (MMP) de la matriz tisular incluyendo la MMP-3, la inactivacin de algunos neuropptidos como el VIP con accin broncodilatadora, la estimulacin de la proliferacin de fibroblastos y de la sntesis de procolgeno, la actividad quimiotctica para eosinfilos y sobre la regulacin de la sntesis de IL-8 y expresin de ICAM-1 (CD54) en clulas del epitelio bronquial. La poblacin de MC humanos MCTC contiene quimasa y catepsina G. Entre las funciones de la quimasa mastocitaria cabe destacar que posee una eficacia 100 veces mayor que el enzima convertidor de la angiotensina para la conversin de la angiotensina I en angiotensina II, inactiva la bradicinina y los neuroptidos VIP y sustancia P, degrada la laminina, el colgeno tipo IV y la fibronectina y, por lo tanto, la membrana basal. La carboxipeptidasa A es especfica de los MC y degrada los residuos carboxi terminal de los aminocidos alifticos y aromticos de las protenas tras la exposicin a proteasas quimiotrpticas. MEDIADORES LIPDICOS Estos mediadores se generan despus de la activacin del MC, en contraste con los mediadores preformados y almacenados en los grnulos que se liberan por un proceso de exocitosis. Los fosfolpidos de la membrana son la fuente del cido araquidnico utilizado para la sntesis de eicosanoides, prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT). Las fosfolipasas A2 liberan el cido araquidnico de los fosfolpidos proporcionando el sustrato para los eicosanoides y para la sntesis del PAF. Las PG endoperxido sintetasas (PGHS-1 y 2 o ciclooxigenasa 1 y 2) metabolizan directamente el cido araquidnico a los intermediarios PGG2 y PGH2 que son ulteriormente procesados por las PG sintetasas terminales. Los MC contienen PGD sintetasa, que convierte la PGH2 en PGD2, y 5-lipooxigenasa (5-LO) que convierte el araquidonato en el intermediario 5-HPETE, y ste en LTA4 que da origen al cisteinil leucotrieno LTC4 por la accin de la LTC4 sintetasa, o al dihidroxileucotrieno LTB4 por la accin de la LTA4 hidrolasa. La capacidad para producir eicosanoides por los MC humanos vara dependiendo de los tejidos. La inhalacin de PGD2 produce contraccin del msculo liso bronquial (32). La PGD2 inhibe la agregacin plaquetaria, ejerce una accin quimiotctica sobre los neutrfilos y activa a los eosinfilos. Los MC humanos activados producen el cisteinil leucotrieno LTC4 y, en mucha menor cantidad el LTB4. El LTC4 da origen a los metabolitos activos LTD4 y LTE4. Estos mediadores aumentan la permeabilidad vascular y son potentes inductores de las respuestas de eritema y mcula mantenidas. En respuesta a su inhalacin se produce una broncoconstriccin 100 veces ms potente que la

inducida por la histamina y estas mismas diferencias relativas se mantienen en la respuesta de la va area en los sujetos asmticos (33). Los niveles de los cisteinil LT y sus metabolitos acilados LTE estn elevados en la secrecin nasal de los pacientes con rinitis alrgica y en el lavado broncoalveolar y la orina de sujetos asmticos. El PAF (factor activador plaquetario) se produce y secreta por MC humanos estimulados (34). El PAF acta, a travs de un receptor especfico, como quimioatrayente para los eosinfilos, los neutrfilos, los monocitos y los macrfagos. En los tejidos, el PAF induce broncoconstriccin y aumento de la permeabilidad vascular. CITOCINAS El MC es una fuente de diversas citocinas que participan en el reclutamiento y activacin de otras clulas en las zonas de inflamacin (35). Los MC son una fuente de citocinas tipo Th2 cuya importancia en la perpetuacin de la respuesta alrgica es bien conocida. Los MC humanos producen IL-4 in situ y los MC aislados de pulmn liberan IL-4 al ser activados con IgE y alergeno. Tambin se han detectado IL-5 e IL-6 en los MC de pulmn y mucosa nasal en los sujetos alrgicos (30). Los MC aislados de pulmn activados a travs del FcRI producen IL-5 bioactiva que es un potente inductor de la maduracin del eosinfilo. El TNF- puede ser constitutivamente almacenado en los grnulos, pero la mayora se genera por activacin inmunolgica (36). El TNF- mastocitario aumenta la expresin del ELAM-1 y del ICAM-1 (CD54) en las clulas endoteliales facilitando la adhesin y el aflujo de eosinfilos y linfocitos T al lugar de la inflamacin. INTERACCIN MSCULO LISO BRONQUIAL Y MASTOCITOS Estudios recientes han mostrado que los mastocitos infiltran los haces de clulas musculares lisas en el asma pero no en la bronquitis eosinoflica. Adems, el nmero de mastocitos en el msculo liso se correlaciona con la hiperreactividad bronquial (HRB) (37). Los mastocitos producen una variedad de mediadores lipdicos, citocinas, quimiocinas y enzimas que pueden interaccionar con las clulas musculares lisas bronquiales, inducir proliferacin del msculo liso y participar en el desarrollo de la HRB (figura 5) (38,39). A su vez, las clulas musculares lisas pueden producir factor stem cell y otras quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento que actan en el reclutamiento, diferenciacin y retencin de los mastocitos. En el asma, la infiltracin de la va area por mastocitos es dependiente de linfocitos T, y las citocinas Th2 provenientes de los linfocitos T y de otras clulas intervienen en la expansin de los mastocitos a partir de precursores circulantes o tisulares. Los datos recientes sobre la interaccin mastocitos-msculo liso bronquial sugieren que este fenmeno podra contribuir de forma muy relevante en la HRB y la patognesis del asma.

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Figura 5. Los mastocitos son las clulas inflamatorias predominantes en el msculo liso bronquial de los pacientes con asma. Estos mastocitos se encuentran activados y producen autacoides como histamina, PGD2 y LTC4, que inducen broncoconstriccin y estimulan la secrecin de moco, contribuyendo a la patogenia del asma. Adems, los mastocitos producen otros mediadores como el TGF- , el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF), triptasa y quimasa que contribuyen a la hipertrofia y probablemente a la disfuncin de msculo liso bronquial (modificado de ref. 38).

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Bibliografa
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CUESTIONARIO
1. Es cierto de la IgE que: a) Contiene 5 dominios en cada una de las cadenas pesadas b) Su peso molecular es de 146.000 c) Su contenido de carbohidratos es del 3% d) Su vida media en suero no supera los 2 das e) Todas las anteriores son correctas 2. Seale la respuesta correcta en relacin con la funcin de la IgE: a) Su unin a receptores de eosinfilos produce exocitosis b) Puede activar la va alternativa del Complemento c) Su unin a receptores de linfocitos NK produce citolisis celular d) Puede activar la va clsica del Complemento. e) Es fundamental en la defensa frente a parsitos 3. Seale la respuesta correcta en relacin con la funcin del FcRI: a) Acta en la defensa frente a parsitos b) Interviene en la sntesis de IgE c) Participa en las reacciones alrgicas. d) Mejora la presentacin de antgenos/alergenos e) Activa el sistema del Complemento 4. Es cierto en relacin con las pruebas cutneas en prick que: a) La respuesta caracterstica es la aparicin de eritema e induracin b) Son un mtodo sencillo, rpido y barato para el diagnstico de la sensibilizacin alrgica mediada por IgE c) Se realizan indistintamente en cualquier superficie del tegumento d) Su principal ventaja es que se puede utilizar cualquier sustancia para su realizacin e) Su lectura se realiza entre 30 y 40 minutos despus de su aplicacin

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5. Las a) b) c) d) e)

principales ventajas de las tcnicas de deteccin de IgE especfica son: Economa Resultados independientes del uso concomitante de medicacin Realizacin ms rpida que las pruebas cutneas No se precisa el uso de controles Ninguna de las anteriores es correcta

6. Respecto al mastocito, seale le respuesta falsa: a) Son clulas mononucleadas metacromticas b) Estn ampliamente distribuidas en numerosos tejidos c) Presentan receptores de baja afinidad (FcRII) para la IgE d) Intervienen en la defensa frente a los parsitos e) Derivan de la mdula sea 7. Los a) b) c) d) e) mastocitos humanos liberan una serie de mediadores, excepto: Histamina Prostaglandinas Leucotrienos cisteinlicos Serotonina TNF-

8. Seale la respuesta falsa sobre las acciones de los productos derivados del mastocito: a) Causan broncoconstriccin, vasodilatacin e hipercrinia b) En la piel producen habn, eritema y picor c) Tienen efectos biolgicos transitorios, de pocos minutos de duracin d) Participan en la fase inmediata y en la tarda de la respuesta alrgica e) En el proceso de desgranulacin (exocitosis) participa el Ca++ intracelular

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9. La triptasa es: a) Una citocina b) Un mediador lipdico c) Un proteoglicano d) Una proteasa con actividad serina endopetidasa e) Un eicosanoide 10. Seale la respuesta falsa respecto al PAF (factor activador plaquetario): a) Es un mediador lipdico derivado del cido araquidnico b) No tiene efecto broncoconstrictor c) Se produce y secreta por mastocitos humanos estimulados d) Tiene actividad quimiotctica para eosinfilos, neutrfilos y monocitos e) Promueve la adhesin endotelial de los neutrfilos

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Respuestas fascculo 3, captulo IX (Bases alrgicas del asma. Mastocitos y anticuerpos IgE)
Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo X
LINFOCITOS T
Y CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO
Dr. Francisco Moreno Bentez
Inmunlogo Director Unidad de Investigacin Clnica Dr. Lobatn. Adjunto clnico Clnica Dr. Lobatn.

Dra. Irene Salcedo Gonzlez

Inmunloga. Adjunta Laboratorio de Inmunologa Novo Sancti-Petri, S.L. Centro adscrito a la Unidad de Investigacin Clnica Dr. Lobatn

Dr. Pedro Lobatn Snchez de Medina

Alerglogo. Director Clnica Dr. Lobatn.

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Correspondencia y contacto: Dr. Francisco Moreno Bentez Avda. Fernndez Ladreda, 9 11008 - Cdiz Tlf. 956 292 100 / 956 200 996 Fax.956 260 214 / 956 205 663 e-mail: dr.moreno@drlobaton.org fmoreno@laboratoriosnovo.com

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LINFOCITOS T
Y CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENO
Resumen
De la reaccin de hipersensibilidad tipo I de Gell y Combs, hemos pasado a una prdida de tolerancia al medio como principal factor causante del asma. El asma alrgica y no alrgica, slo difieren en los linfocitos T (LT) reg que no han sido debidamente primados para ejercer su funcin reguladora o supresora. Diversos factores ambientales y genticos nos ayudan a comprender cmo estn implicados y conectados unos elementos efectores con otros. Los componentes celulares y sus mediadores, considerados elementos finales o ejecutores (mastocitos, basfilos, eosinfilos y posiblemente tambin neutrfilos), as como las clulas dendrticas, son primordiales en este proceso. No slo los linfocitos T o B son capaces de discriminar entre lo propio y lo extrao. Las clulas del sistema inmunitario innato son la primera lnea de defensa, siendo activadas ante la presencia de numerosos microorganismos. Este reconocimiento se realiza a travs de un conjunto de receptores captadores de antgenos, como los receptores Toll-like (TLR) y otras molculas. PRESENTACIN
ANTIGNICA AL LINFOCITO

Las clulas capaces de reconocer un determinado antgeno son infrecuentes y las que los presentan tambin. Los LT pasan de la sangre a los rganos linfoides secundarios, unindose transitoriamente mediante su receptor (TCR o receptor de las clulas T) a los complejos MHC (del ingls Major Histocompatibility Complex) de las clulas presentadoras de antgeno (APC). El MHC de las APC porta un pptido y el conjunto de ambos constituye la presentacin antignica. El pptido es el antgeno (o alergeno) para el LT. Si no encuentran el antgeno (Ag) que es capaz de reconocer su receptor, se libera y retorna a la circulacin sangunea. Una APC, por ejemplo una clula dendrtica (del ingls Dendritic cells -DCs-) presenta miles de antgenos distintos. Las APC especializadas captan antgenos proteicos extracelulares, los internalizan y procesan, y

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Introduccin
Las primeras investigaciones de las enfermedades alrgicas se enfocaron sobre la relacin alergeno-IgE especfica, mastocitos y la respuesta inmediata tipo I. Los hallazgos de Mosmann y Coffman (1) de que los subtipos de linfocitos T (LT) CD4 denominados Th1 y Th2 se regulan de forma cruzada y controlan la desviacin de la respuesta inmunitaria, as como los datos sobre los Th2 productores de interleucina 4 (IL-4), que colabora en la sntesis de IgE, de la IL-5 como factor de diferenciacin y crecimiento de eosinfilos, de la IL-9 que colabora en la diferenciacin de mastocitos, o de la IL13 incrementando la produccin de moco e induciendo hiperreactividad bronquial (HRB), han provocado que los linfocitos acaparen un gran protagonismo en la patognesis del asma y de la respuesta alrgica (2-4). Debido a que los linfocitos Th1 y Th2 se autorregulan en algunos sistemas, particularmente en los modelos de enfermedades infecciosas, se asumi que los Th1 tenan un papel beneficioso en las enfermedades alrgicas y en el asma por los efectos de regulacin a la baja de los Th2.

Figura 1.

Figura 2.

presentan pptidos asociados a molculas de clase II del MHC a linfocitos T CD4. El procesamiento del antgeno es la conversin de protenas nativas en pptidos asociados a molculas del MHC. Los LT CD4 reconocen antgenos asociados a los productos de los genes del MHC de clase II (reconocimiento restringido por MHC clase II). Los LT CD8 reconocen antgenos (recordemos pptidos) asociados a MHC de clase I. Ambas, CD4 y CD8, son mutuamente excluyentes en los linfocitos T maduros (figuras 1 y 2). Los LT slo reconocen antgenos en forma de pptidos presentados por los MHC sobre la superficie de APC. Por el contrario, el linfocito B (LB) reconoce protenas en su estructura terciaria, es decir tridimensionales, mediante su receptor especfico de cada alerge-

no. El receptor de las clulas B (BCR) son las inmunoglobulinas (Igs) fijadas en su superficie celular. RECONOCIMIENTO ANTIGNICO POR EL LINFOCITO T El TCR est compuesto de dos cadenas polipeptdicas

subgrupos de LT, CD28 es un receptor de los LT que se une a molculas coestimuladoras CD80. El bloqueo de estas seales previene el desarrollo de inflamacin e HRB en modelos de asma (5). Tras la activacin del LT se induce un segundo receptor para CD80, denominado CD152 (anteriormente denominado CTLA-4), cuya funcin es terminar las respuestas iniciadas. ACTIVACIN Y DIFERENCIACIN DE LINFOCITOS T Los LB y T no estimulados se denominan vrgenes (o naves). Son linfocitos maduros pero que no han sido estimulados por antgenos para convertirse en linfocitos diferenciados o activados. Los LT CD4 producen citocinas (tambin denominadas interleucinas), pero a su vez dependen de stas para su proliferacin y diferenciacin. La presencia en el ambiente celular de determinadas citocinas, que actan como seales coestimuladoras solubles y secretadas por las clulas del entorno, permite la proliferacin primero, y dirige la diferenciacin, posteriormente, de los LT. En la proliferacin intervienen IL-15 e IL-2. En la diferenciacin participan citocinas especficas que generan unos subtipos funcionales de LT. Estos subtipos funcionales se caracterizan por el patrn de citocinas que producen y por la implicacin de stas en diferentes procesos (figura 3). As tenemos: - Th1 cuando en el microambiente celular existe IL12, producida fundamentalmente por las APC. El subtipo Th1 produce fundamentalmente IFN-. - Th2 cuando en el microambiente existe IL-4, producida por LT, mastocitos, subtipos de clulas dendrticas (DCs), entre otras. El subtipo Th2 produce fundamentalmente IL-4. Ambas Th1 y Th2 actan de forma mutuamente excluyente, como factor inhibidor cruza-

Figura 3.
unidas por un puente disulfuro, denominadas y , que son homlogas a las cadenas pesadas y ligeras de las molculas de Igs. Cada cadena del TCR consta de una regin variable (V) y una regin constante (C). El TCR es otro heterodmero de distribucin clonal que se expresa en un pequeo subgrupo de LT. Adems de expresar el complejo TCR, los LT expresan varias molculas accesorias que son importantes en la activacin celular. Algunas de estas molculas se unen a ligandos presentes en APC o en clulas diana, proporcionando as fuerzas de adhesin estabilizantes, mientras que otras transducen seales de activacin a los LT. As CD4 y CD8 son co-receptores expresados en

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Figura 4.
C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

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Citocina IL-2 IL-3

Funciones
Factor de crecimiento celular T Diferenciacin y activacin de Eos, Bas, Neu, MC

Clulas productoras
TH1, Eos TH1/ TH2, Eos, MC, Bas, Mac/Mono, Fib

Efecto sobre el asma

Incremento Incremento

IL-4

Cambio de isotipo en clulas B hacia IgE, desarrollo de MC, activacin de Eos y Bas, secrecin de moco, T 2, Eos, MC, Bas favorece la produccin TH2, aumenta la expresin de H VCAM en Endo Diferenciacin, maduracin y activacin de Eos y Bas TH2, Bas, Eos, MC Factor de crecimiento de clulas T y B; cofactor para T 1/ T 2, Mac, Endo H H sntesis de IgE Activacin y quimiotaxis de Neu; dbil quimioatracEndo, Epi, Mac, clulas T cin de Eos Desarrollo de Mac y Eos, HRB, secrecin de moco TH2, Eos, MC, Bas

Incremento; el receptor soluble de IL-4 tiene efecto esteroide moderado Incremento; los anticuerpos disminuyen los Eos pero no la HRB Incremento (en asma severa) Incremento Incremento

IL-5 IL-6 IL-8 IL-9 IL-10

Suprime la funcin TH1/ TH2 y la activacin de Eos, Mac y Baso; favorece la produccin de clulas T Clulas T, Mac reguladoras y el cambio de isotipo hacia IgG4 Hiperreactividad bronquial, eosinofilia, hipersecreFib, Mac, Endo, Epi cin mucosa, remodelado de vas areas Favorece la produccin TH1, inhibe la sntesis de IgE Mac, clulas B Desarrollo de MC, cambio de isotipo hacia IgE, eosi- T 2, Eos, MC, Bas H nofilia, HRB, hipersecrecin mucosa Factor de crecimiento de clulas T, expande las cluMuchas clulas no T las T reguladoras Quimioatrayente para clulas CD4+, Mono, Eos CD8+, MC, Eos

Disminucin/incremento

IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-23 IL-25 IL-27

Incremento Disminucin, la IL-12 exgena disminuye los Eos pero no la HRB Incremento Disminucin

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Incremento Incremento Disminucin

Induce produccin de citocinas inflamatorias por Fib, Clulas CD4+ memoria Mac, Epi, Endo Induce la produccin de IFN por clulas T y NK; Mac favorece la expansin TH1 Cofactor para el desarrollo TH1, activa CD

Varias clulas hematopoNo estudiado yticas No estudiado No estudiado

Favorece el desarrollo TH2 y la produccin deIL-4, ILClulas TH2 5 e IL-13 Favorece la expansin TH1 APC

GM-CSF Diferenciacin y activacin de Eos, Neu, Bas, MC TNF- TGF- IFN-

Activacin de Endo y Epi

TH1/ TH2, Eos, MC, Bas, Incremento Mac, Fib, Epi, Endo Mac, NK, Clulas T Incremento

Suprime la funcin TH1/ TH2, favorece la induccin Eos. MC, Baso, clulas T, Incremento Mono, Mac Treg, cofactor para la secrecin de IgA, fibrosis Inhibe la sntesis de IgE, inhibe la induccin TH2, Clulas TH1, NK activa Eos y Mac Incremento en infecciones virales y exacerbaciones

Neu, Neutrfilo; Eos, Eosinfilo; MC, Mastocito; Bas, Basfilo; Mac, Macrfago; Mono, Monocito; Fib, Fibroblasto; NK, Natural Killer (citocida natural); Epi, Clula epitelial; Endo, Clula endotelial; CD, Clula dendrtica; APC, Clula presentadora de antgeno; HRB, Hiperreactividad bronquial.

Tabla I.

do. As, el INF- inhibe la diferenciacin hacia Th2 y la IL-4 inhibe la diferenciacin hacia Th1. - Th3. No est totalmente definido las citocinas ambientales que deben estar presentes para esta polarizacin. Este subtipo produce fundamentalmente TGF. Al igual que el subtipo siguiente tiene una gran importancia en mecanismos reguladores de tolerancia. - LTreg. Los LTreg constituyen un grupo de LT con capacidad reguladora inhibidora de respuesta de Th2 (figura 4 y Tabla I). INTERACCIN
ANTICUERPOS LINFOCITO

con una especificidad determinada hacia un antgeno (igual que ocurre con los LT) y es capaz de producir anticuerpos tras el contacto con dicho antgeno especfico. La variabilidad del BCR o inmunoglobulina de superficie necesaria para constituir todo el repertorio de anticuerpos se consigue mediante el reordenamientos de los diferentes genes que codifican las diferentes partes de las inmunoglobulinas, segmentos V, D y J, similar al TCR. La cadena ligera ( o ) se asocia a la cadena pesada previamente traducida y se expresan como una inmunoglobulina completa de isotipo IgM en la membrana de la clula, siendo a partir de ste momento un linfocito virgen no activado. Las respuestas de los LB, dependientes de LT, a los antgenos proteicos se inician con la presentacin del antgeno por los LB a los LT y la activacin de estos (los

T-

LINFOCITO

B. PRODUCCIN

DE

Las respuestas de los LB a los antgenos proteicos requieren la contribucin de los LT colaboradores CD4 especficos y tambin del antgeno en cuestin. Como sabemos, cada clon de LB expresa en su membrana Igs Dominios constantes de cadena pesada (n)

Anticuerpo

Subtipos

Concentracin Semivida srica srica (das) (mg/ml)

Forma secretora Pm (kDa)

Funciones

IgA

IgA1 IgA2

3 3

3 0,5

Monmero, dmero, trmero Monmero, dmero, trmero

150, 300 400 150, 300 400

Inmunidad de mucosas, inmunidad pasiva neonatal

24
IgD Ninguno 3 0,4 3

180

Receptor para el antgeno en las clulas B no estimuladas (vrgenes)

IgE

Ninguno

0,0005

Monmero

190

Hipersensibilidad inmediata

IgG

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

3 3 3 3

9 3 1 0,5

23 23 23 23

Monmero Monmero Monmero Monmero

150 150 150 150

Opsonizacin, activacin del complemento, citotoxicidad mediada por clulas dependiente de anticuerpo, inmunidad neonatal inmunidad pasiva, inhibicin por retroalimentacin de clulas B. Receptor para el antgeno en las clulas B no estimuladas (vrgenes), activacin del complemento

IgM

Ninguna

1,5

Pentmero

950

Tabla II.
C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

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a n t g e n o

LT), en el lmite de los folculos linfoides de los rganos linfoides perifricos. Los LT activados expresan en su membrana CD40L, que se une a la molcula CD40 presente en el LB, y secretan citocinas que se unen a los receptores de citocinas en los LB. La combinacin de las seales de CD40 y de citocinas estimula la proliferacin y la diferenciacin de los LB en clulas secretoras de anticuerpos. La accin conjunta de IL-4 e IL-13 y CD40-CD40L activa la recombinacin y transcripcin selectiva del gen C, que permite a la clula B transformarse en una clula productora de IgE alergenoespecfica. Este proceso es dependiente de LT y especfico para el antgeno. Por tanto, los LT CD4 regulan tanto la produccin de Ac as como su isotipo, que determinar en ltima instancia la funcin efectora de dicho Ac (Tabla II). Tambin puede llevarse a cabo la activacin de LB, independientemente de las seales coestimuladoras T, por antgenos polimricos con estructuras repetidas. Estos antgenos entrecruzan y agrupan los BCR de membrana. Los antgenos LT independientes incluyen los lipopolisacridos bacterianos, glucolpidos y cidos nucleicos. En este tipo de respuesta LT independiente generalmente no se producen mutaciones somticas, la memoria inmunolgica es menor, estando limitada como hemos dicho, a determinados antgenos, y el cambio de isotipo est limitado a IgG. DEL PARADIGMA TH1/TH2 A LT REGULADORES La idea de que los Th1 tenan un papel protector para las enfermedades alrgicas, y por tanto en el asma, era inicialmente consistente con los hallazgos existentes. Las citocinas IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27 estn implicadas en la diferenciacin Th1 y en la produccin de IFN- (6-8). La respuesta alergeno-especfica generada en individuos no alrgicos mostraba un perfil de citocinas Th1 (9,10). Por otro lado los Th2 y por tanto sus citocinas contribuyen al asma a travs de la sntesis de IgE, maduracin y activacin de mastocitos y basfilos e IL-5, todo lo cual produce dao epitelial en las vas areas e HRB (11). Se siguen agregando citocinas implicadas en asma con origen Th2, entre ellas: IL-4, IL-5, IL-9, IL11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-25 (12-17, 21-24). Smart y Cols (25) evaluaron la evolucin de la produccin de IFN- (Th1) e IL-5 (Th2) y su relacin con la resolucin o persistencia de asma, observando que el asma persistente grava se asociaba con una reduccin en la respuesta de citocinas Th1 (26). Con los datos expuestos, y antes de conocerse con mayor profundidad la presencia y repercusin de los LT reg, se esquematiz el proceso como una balanza, y la patogenia del asma podra explicarse como el resultado de una inclinacin de la balanza. Efectivamente el paradigma Th1 /Th2 establece que existen dos tipos de LT CD4 antagnicos que producen citocinas que les polarizan, retroalimentan su crecimiento autocrino, y se neutralizan con los linfocitos del tipo contrario. Sin

embargo, este esquema no responda a todas las preguntas y existan evidencias que contradecan la simplicidad del esquema creado. Por un lado, slo un pequeo porcentaje de LT encaja en las categoras Th1 o Th2. La inmensa mayora (95%) de los Th presentan patrones de produccin de citocinas disociados (slo producen una citocina). Por otro lado, la ecuacin Th1 igual a inflamacin y enfermedad autoinmune, mientras que Th2 igual a inflamacin alrgica, se haca cada vez menos sostenible, debido a la posibilidad de coexistir ambas enfermedades (autoinmunes - alergia) en un mismo paciente y adems que tras un contacto con un antgeno se crean LT memoria Th1 y Th2 (27, 28). LINFOCITOS T REGULADORES El trmino de LT reguladoras se refiere a clulas que activamente controlan o suprimen la funcin de otras clulas, generalmente en su aspecto inhibitorio. Podemos describir (tabla III): - Th3, fue descrita por Chen y cols (29), como LT inducidos por antgenos orales en rganos linfoides del mesenterio que producen TGF-, con diversa cantidad de IL-4 e IL-10. Se consideran de capital importancia en el desarrollo del sistema inmunitario asociado a mucosa y en la tolerancia de antgenos (alergenos) alimentarios e inhalados. - TR - TR1, fueron descritos por Groux y cols (30). Son LT CD4 con baja capacidad proliferativa pero que producen altos niveles de IL-10, bajos de IL-2 y nada de IL-4. Estos LT antgeno-especficos suprimen la proliferacin de LT. - LT CD4+CD25+, fueron descritos por Sakaguchi y cols (31). Constituyen una fraccin minoritaria (aproximadamente un 10%) de LT CD4 y juegan un papel crtico en la prevencin de enfermedades autoinmunes rgano-especficas y reaccin injerto contra husped o mantenimiento de tolerancia (32). Estos LT CD25+ poseen una gran capacidad supresora de la respuesta inmune. Recientes estudios muestran que previene el asma inducido por caros (33). Los efectos supresores de LT CD25+ reg pueden ser bloqueados por la presencia de IL-6 y esta a su vez ser producida en niveles altos por DCs activadas, a travs de receptores Toll-like, sugiriendo que este efecto inhibidor de los LT CD25+ es inhibido durante los procesos infecciosos (34). - NKT, comprende una poblacin de LT que expresan en su superficie marcadores caractersticos tanto de NK (natural killer) como LT convencionales y que ha mostrado ejercer una actividad fuertemente reguladora en enfermedades autoinmunes (35). Los NKT estn presentes en el pulmn y producen niveles elevados de IL4 e IL-13. En ausencia de NKT, ratones deficientes o knockout en estas clulas, no se puede inducir HRB por sensibilizacin a alergenos del tipo ovoalbmina (OVA), seroalbmina bovina (BSA) o aspergillus, pero cuando a estos ratones se le administran IL-13 recuperan la capacidad de induccin de HRB (17).

25

Clula reguladora

Citocinas producidas Marcadores celulares

Comentarios

Th1

INF-, IL-2, GMCSF

CD4

Puede inhibir el desarrollo de Th2, pero no la funcin de la clula Th2 madura efectora.

Th2

IL-4, IL-5, IL-9, IL13, CCL-2, CCL-5.

CD4

Contribuye a la respuesta humoral alrgica y frente a parsitos. Inhibe la diferenciacin hacia Th1. su poblacin aumenta en los asmticos (alrgicos o no) y en sujetos sanos provocados por alergenos.

Th3

TGF-

CD4

Se presenta durante el desarrollo de la tolerancia oral.

TR1

IL-10

CD4

26

Se desarrollan en presencia de IL-10 y producen esta misma citocina. Las TR1 han demostrado inhibir la creacin de colitis experimental y la respuesta Th2.

TR

IL-10

CD4

Se desarrollan durante el cultivo con DCs produciendo IL-10 e interviene posiblemente en la tolerancia inmune del aparato respiratorio. TR ha demostrado inhibir el desarrollo de HRB. Aparecen de forma natural como clulas reguladoras y estn involucradas en la prevencin de enfermedades autoinmunes. Estas CD25+ han demostrado inhibir la respuesta Th2 pero no la HRB.

CD25+

IL-10, TGF-

CD4, CD25, Foxp3

NKT

IL-4, IL-13, IFN-, TCR con repertorio restringido

En su forma natural producen grandes cantidades de citocinas. Regulan el CD4 o doble negativa desarrollo de enfermedades autoinmuCD4 - CD8 nes y parece exacerbar el desarrollo de asma en modelos de animales.

Tabla III.
C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

L i n f o c i t o s

c l u l a s

p r e s e n t a d o r a s

d e

a n t g e n o

torio). La profundidad de esa alteracin ocasionar la gravedad del cuadro. ESQUEMA GENERAL: CLULA DENDRTICA (DCS). LINFOCITO T. LINFOCITO B. CLULAS EFECTORAS Un paso crtico en la induccin de la respuesta inmunolgica del LT es la captura, procesado y presentacin del antgeno por las clulas procesadoras de Ag. En el pulmn, la DCs est particularmente bien desarrollada y su localizacin bajo la membrana basal permite una gran accesibilidad a antgenos inhalados. Desde all emigran hacia ndulos linfticos donde interactan, tal como se indic previamente, con LT vrgenes (41). Pronto se observ que no slo incidan sobre LT sino tambin sobre LB (42), y ms importante an es que influyen en procesos de activacin linfocitaria y de tolerancia (43). En el extraordinario trabajo de Lambrecht (44) se evidenci que las DCs son esenciales para la presentacin de antgenos inhalados a los linfocitos Th2, en un modelo de ratones previamente sensibilizados a OVA. Sin DCs no exista inflamacin eosinoflica de las vas respiratorias. Se describen dos tipos diferentes de DCs, una de ellas tiene funciones inmunoestimuladoras y cuyo origen parece ser mieloide, mientras otra tiene funciones de induccin de tolerancia y cuyo origen parece ser linfoide (tambin denominadas plasmocitoide) que tiene un carcter protector en la induccin de asma (45-47). La DC en sujetos atpicos tiene capacidad para dirigir hacia una respuesta de tipo Th2 debido a su bajo nivel de expresin de IL-12 as como de IL-10. Cuando se dan ambas condiciones se desarrollar asma en el nio (48-50). Por tanto, las DCs parecen tener un papel central en la induccin de tolerancia, y de no existir esta tolerancia, del desarrollo polarizado hacia Th1 o Th2 (52-54). Numerosos estudios nos muestran que el patrn de clulas que infiltran las vas areas en el asma no es muy diferente entre los diversos fenotipos de asmas (alrgica, no alrgica u ocupacional) (55-59). Adems nos indica que el proceso puede ser muy precoz en su gnesis y que elementos locales, localizados a nivel de la mucosa de las vas respiratorias, estn implicados en su regulacin (60).

Figura 5.
ASMA Y LT REG El papel de los LT reg en el asma se basa en: - Los LT secretores de TGF-, en contraposicin a los Th1, reducen de forma efectiva la inflamacin e HRB de las vas respiratorias (36, 37). - IL-10 tambin disminuye la inflamacin bronquial (38) (figura 5). An no est claro cual de los LT reg es el ms importante en el control del desarrollo del asma. Es posible que los Th3 estn involucrados en regular enfermedades gastrointestinales y el sistema inmunitario asociado a mucosas en su etapa ms precoz "intratero", mientras que el resto de los TR estn involucrados en enfermedades respiratorias, pues las DCs de las vas respiratorias producen IL-10, la cual es requerida para el desarrollo de los TR mientras que las del aparato digestivo producen tanto IL-10 como TGF-, las cuales son requeridas para el desarrollo de Th3. La respuesta Th2 sola no es suficiente para inducir HRB (por ejemplo no todo paciente que tiene rinitis desarrolla asma), los TR1 han mostrado inhibir la respuesta tanto Th1 como Th2, mientras las TR regulan el desarrollo de Th2 e HRB y las CD4+CD25+ inhiben el desarrollo de eosinofilia e inflamacin en las vas areas pero no parece inhibir el desarrollo de HRB (39, 40). Los NKT parecen esenciales para la induccin de HRB, como evidencian los estudios en animales de experimentacin, pero su importancia en humanos an est por dilucidar. Las alteraciones en su capacidad de inhibicin de uno o varios de los LT reg frente a diversos agentes externos (endotoxinas, virus, descamaciones drmicas de animales, caros, plenes, hongos, etc.), dar lugar a las distintas manifestaciones clnicas del asma (alrgica o no alrgica, eosinoflico o con otro patrn inflama-

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C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

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CUESTIONARIO
1. El receptor especfico del linfocito T es: a) CD 95 b) BCR c) TCR d) IgG e) IgG, IgA, IgM e IgE 2. El MHC tipo II est presente en: a) Linfocito B b) Clulas dendrtica c) Macrfagos d) Linfocito T CD8 e) a, b y c son ciertas 3. Los a) b) c) d) e) 4. Los a) b) c) d) e) 5. Los a) b) c) d) e) linfocitos T reconocen: Alergenos en forma terciaria Alergenos de ms de 100 aminocidos Pptidos libres de menos de 30 aminocidos Pptidos presentados por MHC de ms de 30 aminocidos Pptidos presentados por MHC de menos de 30 aminocidos linfocitos T CD4 de tipo Th1, producen fundamentalmente: IL-2 IL-10 IL-4 INF- TGF- linfocitos CD4 denominados Th3, producen fundamentalmente: IL-2 IL-10 IL-4 IFN- TGF-

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6. Seale la afirmacin correcta: a) IgE es la molcula ms pequea de todas las Igs. b) Es la segunda ms abundante en sangre perifrica c) Tiene escasa relevancia en alergia d) Tiene una alta afinidad por su receptor de membrana e) Su valor permanece invariable a lo largo de la vida 7. Respecto a TGF-? a) No participa en fenmenos de hiperreactividad bronquial b) Es producido por linfocitos B c) No se asocia a enfermedades autoinmunes d) Participa en fenmenos de hiperreactividad bronquial e) No se encuentra en el aparato respiratorio 8. Respecto a las clulas dendrticas a) No participa en fenmenos de inflamacin bronquial b) No esta asociada a inmunidad de mucosas, solo de piel c) No se asocia a fenmenos de sensibilizacin d) Participa en fenmenos de inflamacin bronquial e) No se encuentra en el aparato respiratorio

9. En la "hiptesis de la higiene", se establece un aumento de enfermedades alrgicas debido a: a) El descenso de la tuberculosis en la poblacin b) Las medidas de aseo cotidiano principalmente c) No parece influir VHA d) No existen diferencia en la flora bacteriana digestiva en nios alrgicos y no alrgicos e) Ninguna de las anteriores son correctas 10. Respecto a IgE a) Slo existen receptores de alta afinidad b) Slo existen receptores de baja afinidad c) Los receptores solo estn presentes en mastocitos d) Los receptores solo estn presentes en mastocitos y eosinfilos e) Ninguna es cierta

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Respuestas fascculo 3, captulo X (Linfocitos en el asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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Captulo XI
INFLAMACIN EOSINOFLICA EN EL ASMA
Victoria del Pozo Abejn
Adjunto Contratada del Servicio de Inmunologa de la Fundacin Jimnez Daz

Carlos Lahoz Navarro

Consultor Jefe del Servicio de Inmunologa de la Fundacin Jimnez Daz

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Correspondencia y contacto: Dra. Victoria del Pozo Abejn e-mail: vpozo@fjd.es FAX 91 5448246 Fundacin Jimnez Daz Servicio de Inmunologa Av. Reyes Catlicos 2 28040 Madrid

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INFLAMACIN EOSINOFLICA EN EL ASMA

Introduccin
La participacin de los eosinfilos en los procesos que acompaan a la patologa del asma se describi ya hace ms de 80 aos y nuestros conocimientos sobre el papel de estas clulas continua evolucionando en relacin con los nuevos descubrimientos que se realizan en este campo (1). Son muchos los esfuerzos que se han hecho para entender el papel preciso que tienen los eosinfilos en la patologa del asma, as como el de los mediadores de inflamacin, del dao tisular y de los procesos de reparacin. De hecho, se ha demostrado que una de las caractersticas del asma es la infiltracin e inflamacin eosinoflica, siendo estas clulas las principalmente implicadas en dicha patologa (2-4) y por tanto las clulas diana en la teraputica antiasmtica. Es bien sabido que los corticosteroides disminuyen el nmero de eosinfilos en sangre, en esputo y en el lavado broncoalveolar (BAL), y que mejoran la gravedad del asma as como sus sntomas. Con el descubrimiento de la interleucina 5 (IL-5) en los aos 80 como la principal citocina implicada en la regulacin y diferenciacin de los eosinfilos comenzaron las investigaciones intentando antagonizar la IL-5 y as bloquear la eosinofilia tisular y presumiblemente inhibir las secuelas derivadas de ello. Sin embargo, el papel de los eosinfilos como clulas efectoras en la patognesis del asma se ha cuestionado a raz de un controvertido estudio sobre la utilizacin de un anticuerpo monoclonal anti-IL-5 -mepolizumab- (5). Con este tratamiento se consigui deplecionar los eosinfilos, tanto en sangre como en esputo, pero no se inhibi la broncoconstriccin inducida por alergeno. Aunque posteriormente, en nuevas publicaciones aparecidas en Science, con dos modelos diferentes en los que se eliminan selectivamente los eosinfilos, han demostrado que estas clulas son requeridas para la hiperreactividad bronquial (HRB) y la produccin de moco y que tienen un papel critico en la remodelacin (6). Los eosinfilos son clulas fundamentalmente titulares, que provienen de la medula sea y que no tienen capacidad de proliferar (7). Tienen aproximadamente 8 m de dimetro y un ncleo bilobulado. Lo ms caracterstico de este tipo celular es que en el citoplasma celular existen unos grnulos especficos que contienen protenas bsicas . Estos grnulos tienen gran capaci-

dad para captar colorantes cidos como la eosina, lo que da al eosinfilo una apariencia caracterstica al microscopio, que fue lo que hizo a Paul Ehrlich en 1879 descubrir y describir al eosinfilo. Los eosinfilos producen mediadores txicos enzimticos y proinflamatorios que se almacenan en grnulos. Estos, contienen una parte central o core cristaloide compuesto de la protena mayor bsica (MBP) y una matriz que contiene la protena catinica del eosinfilo (ECP), la neurotoxina (EDN) y la peroxidasa (4). La ECP y EDN son ribonucleasas (8) y gracias a la peroxidasa del eosinfilo se produce perxido de hidrgeno y otros derivados oxigenados que tambin son txicos para las clulas. Las enzimas ciclooxigenasa y 5-lipooxigenasa generan grandes cantidades de leucotrienos cisteinlicos producidos a partir de los fosfolpidos de la membrana (9). Los eosinfilos contienen adems fosfatasas y arilsulfatasas (10) y unos grnulos primarios de un tamao variable con la protena de Charcot-Leyden que aparece en el esputo de los pacientes asmticos, y que es una protena de la familia de las galectinas. Los eosinfilos expresan una amplia gama de receptores y antgenos de superficie del tipo molculas de adhesin, receptores para citocinas, quimioatrayentes, e inmunoglobulinas, as como estructuras transmembranales implicadas en transduccin de seales. La mayora de los receptores que tienen los eosinfilos responden a una necesidad funcional, ya que primariamente los eosinfilos tienen que migrar desde la mdula sea hacia la sangre y de ah a los tejidos. La acumulacin de eosinfilos en las enfermedades alrgicas se debe a una combinacin de factores que incluyen vas selectivas de adhesin, de quimioatraccin y a una larga supervivencia debido a la influencia de citocinas generadas localmente (11). Los receptores de adhesin de los eosinfilos adems de intervenir en la migracin de stos desde la sangre a los tejidos, influyen en la hematopoyesis en la medula sea, en la supervivencia en los tejidos a travs de su interaccin con las protenas de la matriz y en interacciones con clulas residentes, tales como las del epitelio, y en el aclarado de clulas apoptticas por los macrfagos (12, 13). Los eosinfilos expresan receptores Fc para IgG, IgA e IgE. El principal receptor para la IgG presente en los eosinfilos es el CD32 (FcRII) aunque bajo la induc-

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cin de IFN- pueden expresar CD64 (FcRI) y CD16 (FcRIII). La importancia funcional de los receptores para la IgE en los eosinfilos es incierta y controvertida a pesar de la intensa investigacin que se ha llevado a cabo sobre ellos. Los eosinfilos activados expresan CD23, y tambin una protena con capacidad para unir IgE, la galectina-3, con funciones importantes en la regulacin de la sntesis de IL-5 (14, 15). En la acumulacin de eosinfilos en los tejidos intervienen cuatro procesos: 1.- Diferenciacin de las clulas progenitoras y proliferacin de los eosinfilos en la medula sea. Los eosinfilos se producen en la medula sea a partir de la clulas pluripotenciales, que se diferencian primero en precursores hbridos con propiedades de basfilos y eosinfilos, para posteriormente separarse en el linaje eosinoflico. En la regulacin de este proceso son particularmente importantes tres citocinas: IL-3, IL-5 y GM-CSF. Los genes que codifican para estas citocinas se encuentran muy cerca unos de otros y todos estn en el cromosoma 5q31. De las tres citocinas, la IL-5 es la ms especfica para los eosinfilos y es la responsable de su diferenciacin selectiva, tambin estimula la liberacin de los eosinfilos desde la mdula sea a la circulacin perifrica (16). El importante papel que tiene la IL-5 en la produccin de eosinfilos se ha demostrado en ratones transgnicos, en los cuales la superproduccin de IL-5 produce una gran eosinofilia y por el contrario, la deleccin del gen de la IL-5 produce una marcada reduccin del nmero de eosinfilos en sangre y en los pulmones, tras la provocacin con un alergeno (17, 18). Las enfermedades que implican eosinofilia sin incremento de otras clulas normalmente van acompaadas de una superproduccin de IL-5. 2.- Interaccin entre eosinfilos y clulas endoteliales: esto implica el rodamiento (rolling), adhesin y migracin de eosinfilos La migracin de los eosinfilos desde la circulacin hasta los tejidos implica una serie de pasos intermedios en los cuales se producen interacciones de los eosinfilos con las clulas endoteliales. Estos pasos estn mediados por molculas de adhesin, que se encuentran localizadas en las clulas endoteliales y sus ligandos en los eosinfilos y que conlleva el paso de los eosinfilos a travs de dichas clulas. Los eosinfilos se adhieren en primer lugar al endotelio a travs de las selectinas y sus ligandos correspondientes. El rodamiento o rolling de los eosinfilos en el endotelio esta mediado por la P-selectina. Tras la activacin celular (por exposicin a otras quimiocinas como la eotaxina), los eosinfilos se adhieren firmemente al endotelio a travs de las molculas de adhesin de la familia de las integrinas: CD18 (2-integrinas), VLA-4 (1-integrinas). Las 2-integrinas interaccionan con ICAM-1 en las clulas endoteliales y las 1-integrinas con VCAM-1. 3.- Quimioatraccin de los eosinfilos al sitio especifico de la inflamacin: La migracin de los eosinfilos

en los tejidos es iniciada por una serie de molculas que son quimioatrayentes locales. Estas molculas son las responsables del reclutamiento de los eosinfilos en los tejidos inflamados. Existen muchas sustancias con estas caractersticas que actan sobre los eosinfilos, incluyendo derivados del cido araquidnico, como LTB4 y PAF, productos bacterianos, interleucinas y quimiocinas (9). Aunque estas sustancias median el reclutamiento de los eosinfilos, la mayora no son selectivas para los eosinfilos. Sin embargo, se han descrito una familia de molculas que son quimiocinas como la eotaxina-1, eotaxina-2 y eotaxina-3 que son relativamente especificas para eosinfilos y que se unen especficamente al receptor CCR3 (19, 20). Las quimiocinas son una familia de molculas de bajo peso molecular (8-10 kDa) con actividad quimiotctica que regulan el movimiento de los leucocitos. Muchas quimiocinas interaccionan con los eosinfilos por interaccin con el receptor CCR3, que est relativamente restringido a los eosinfilos. El efecto quimiotctico de la eotaxina se ve potenciado por la IL-5. Es notable que dos pasos distintos en la acumulacin de los eosinfilos en los tejidos, como la proliferacin y la quimioatraccin, sean regulados por dos molculas que son relativamente especificas para los eosinfilos y que actan de una forma sinrgica promoviendo su acumulacin (21). 4.- Activacin y destruccin de eosinfilos: Los eosinfilos, al contrario que los neutrfilos, pueden sobrevivir en los tejidos un periodo de tiempo muy largo (incluso semanas), dependiendo, eso s, de las citocinas que haya en el microambiente. Slo los eosinfilos y los basfilos tienen receptores para IL-3, IL-5 y GMCSF, que estn tambin en los precursores en la medula sea y en las clulas circulantes. Aunque la vida media de los eosinfilos tisulares no se conoce con exactitud, si se sabe que la IL-3, la IL-5 y el GM-CSF inhiben la apoptosis de los eosinfilos al menos 12 14 das in vitro y en explantes de tejido sinusal de pacientes alrgicos, sin embargo, en ausencia de estas citocinas los eosinfilos sobreviven menos de 48 horas, adems los eosinfilos regulan su propia supervivencia a travs de una va autocrina. As pues, la permanencia de los eosinfilos en los pulmones depende de las seales pro y antiapoptticas presentes en el tejido (22, 23). MECANISMOS DE LA INFLAMACIN EOSINOFLICA El asma es una enfermedad compleja que se manifiesta con diferentes fenotipos. La evidencia de que el asma es una enfermedad inflamatoria deriva del hallazgo de infiltrados de eosinfilos y otras clulas inflamatorias en las vas respiratorias de los pacientes asmticos. Este componente inflamatorio consiste principalmente en eosinfilos, mastocitos y clulas T CD4+ (24). Son varios los mecanismos independientes que permiten al eosinfilo modular la intensidad de la inflama-

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Importantes en la remodelacin tisular PROTENAS BASICAS

MBP, EPO, EDN, ECP

Citotxicas

FACTORES DE CRECIMIENTO O FIBRGENICOS

TGF-, TGF-, Angiogenina, FGF-2, HB-EGF, NGF, PDGF, VEGF, SCF

CITOCINAS
IL-1, -2, -3, -5, -4, -6, -9, -10, -11, -12, -13, -16, -17, IFN-,

Eosinfilopoyesis Activacin celular Proinflamatorias

QUIMIOCINAS
Eoxatina, Rantes, MCP-1, -3, -4, IL-8, MIP-1

GM-CSF, TNF-

Lesin tisular Broncocostriccin OTROS especies reactivas de oxgeno, Neuropptidos, MMP-9 y derivadas de fosfolpidos de membrana

Importantes en la migracin celular

Figura 1. Mediadores inflamatorios derivados de los eosinfilos

cin pulmonar: a) Como clulas inmunoreguladoras son capaces de generar citocinas (25). b) Adems, los eosinfilos activados generan y liberan cantidades importantes de reactivos intermediarios de oxgeno (anin superxido, perxido de hidrgeno y radicales hidroxi) y de nitrgeno (NOx) y lpidos que son mediadores de la inflamacin, como los derivados de leucotrienos cisteinlicos, 5-HETE, PGE2, PAF etc., (26, 27, 28). c) Los eosinfilos segregan una serie de enzimas degradativas como la elastasa, la colagenasa, las ribonucleasas etc, las cuales afectan a la estructura del pulmn. Por ltimo, d) los eosinfilos liberan las protenas catinicas de sus grnulos (MBP, ECP), altamente txicas para el epitelio pulmonar, que adems incrementan la permeabilidad vascular, inducen la contraccin de la musculatura lisa bronquial, y activan otras clulas del pulmn (29). En la Figura 1 se incluyen una serie de mediadores derivados de los eosinfilos. Tras la exposicin a un alergeno, en los individuos sensibilizados se produce una respuesta tarda que comienza a las 3-4 horas y que alcanza el pico a las 8 horas, que se caracteriza por la acumulacin de eosinfilos y clulas T. Podemos pues decir que ambas estirpes celulares son las ms importantes que conducen a la inflamacin pulmonar, existiendo adems mltiples interacciones entre ambos tipos de clulas con la presencia de neutrfilos y macrfagos. En nuestro laboratorio se demostr en 1992 el papel que los eosinfilos pueden tener como clulas accesorias presentadoras de antgeno, y ya entonces pensbamos que este poda ser una manera de actuar en los procesos alrgicos (30). Esto se vio posteriormente en modelos humanos, y muy recientemente se ha demostrado el papel de los eosinfilos endobronquiales en la presentacin de alergenos inhalados a los linfocitos T y la induccin de una respuesta preferentemente de tipo Th2 (31). Existen considerables evidencias que apoyan el papel de las clulas T en el asma, particularmente se ha implicado a las clulas Th2 y quizs contribuyan aunque en menor medida las clulas Tc2 CD8+ (32). Varias citocinas derivadas de las clulas Th2 contribuyen a la patogenia del asma a travs de diferentes mecanismos, como la sntesis de IgE, activacin y maduracin de mastocitos y basfilos, infiltracin de eosinfilos, etc. Adems, en los ltimos aos se ha descrito un amplio conjunto de nuevas citocinas, y nuestro conocimiento y entendimiento de los mecanismos de control molecular de la activacin y diferenciacin de las clulas T, as como su relacin con otras clulas, ha mejorado notablemente, de forma que son muchas ms las citocinas que potencialmente pueden actuar en el asma. En la Tabla 1 se resumen algunas de ellas as como sus acciones relacionadas con la patologa del asma. De la observacin de la tabla podemos concluir como ha aumentado considerablemente el nmero de citocinas que contribuyen a la patogenia del asma. Esta abundancia junto con la redundancia de funciones explica en parte los resultados contradictorios obtenidos cuando se han utilizado terapias frente a una nica citocina. Un factor importante en este contexto es el control de la produccin de citocinas; se han descrito una serie de factores de transcripcin y molculas de sealizacin que intervienen en este control: c-maf, NF-B, STAT-6 y GATA-3. GATA-3 es un fuerte controlador del gen de la IL-5 y parece que NF-B podra controlar la expresin de GATA-3. Recientemente se ha

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Citocinas IL-2 IL-3

Clulas productoras Th1, Eos Th1, Th2, Eos, Mast, Baso, Mac/Mono, Fib Th2, Eos, Mast, Baso Th2, Eos, Mast, Baso Th1, Th2, Mac, Endo Endo, Epi, Mac, Fib, T Th2, Eos, Mast, Baso T, Mac Fib, Mac, Endo, Epi Mac, B Th2, Eos, Mast, Baso Muchas cel. no T CD8+, Mast, Eos

Funciones Factor de crecimiento de cel. T Diferenciacin y activacin de Eos, Neu, Baso y Mast Sntesis de IgE, desarrollo de Mast, activacin de Eos y Baso, secrecin de moco, aumenta la expresin de VCAM en endotelio. Diferenciacin, maduracin y activacin de Eos y Baso Factor de crecimiento de c. T y B, cofactor para la sntesis de IgE. Activacin y quimiotaxis de Neu, ligera quimiotaxis de Eos Desarrollo de Mast y Eos, Hiperreactividad bronquial, secreccin de moco. Suprime la funcin Th1/Th2, activacin de Eos, Mast, Baso, favorece la produccin de T reg, y la produccin de IgG4 Hiperreactividad bronquial, eosinofilia, hipersecrecin de moco, y remodelacin de las vas areas Favorece la produccin de Th1, inhibe la sntesis de IgE Desarrollo de Mast, Produccin de IgE, eosinofilia, hiperreactividad bronquial, produccin de moco Factor de crecimiento de T, expande Treg Quimioatrayente para CD4, mono y eos Induce la produccin de citocinas inflamatorias en Fib, Mac, Epi, Endo Induce produccin de IFN- en T y NK, favorece la expansin de Th1. Cofactor para el desarrollo de Th1, activa a cel. Dendrticas. Favorece el desarrollo de Th2 y la produccin de IL-4, IL-5 e IL-13. Favorece la expansin de Th1 Diferenciacin y activacin de Eos, Neu, Baso, Mast Diferenciacin y activacin de Eos, Neu, Baso, Mast Suprime la funcin Th1/Th2, favorece la induccin de Treg, cofactor para la secrecin de IgA, fibrosis Inhibe la sntesis de IgE y la induccin de Th2 activa Eos y Mac

IL-4 IL-5 IL-6 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15

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IL-16 IL-17 IL-18 IL-23 IL-25 IL-27 GM-CSF TNF- TGF- IFN-

CD4 memoria Mac Varias cel. hematopoyticas Th2 CPA Th1, Th2, Mac, Eos, Mast, Baso, Fib, Epi, Endo Mac, NK, T Eos, Mast, Baso, T, mono, Mac Th1, NK

Treg, clulas T reguladoras; Eos, eosinfilos; Neu, neutrfilos; Baso, basfilos, Mast, mastocitos; Mac, macrfagos; Mono, monocitos; Fib, fibroblastos; VCAM, molcula de adhesin celular vascular; Endo, clulas endoteliales; Epi, clulas epiteliales; CPA, clulas presentadoras de antgeno.

Tabla I.
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Figura 2. Diagrama de los factores que influyen en la regulacin reclutamiento y funciones efectoras de las clulas Th2. Modificado de Larch M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111:450-63
descrito un factor, el T-bet, que parece controlar el desarrollo de Th1, sugirindose que el defecto en el desarrollo de las clulas Th1 observada en los individuos asmticos, a travs de una deficiencia en T-bet, predispondra a una respuesta Th2. En la Figura 2 se representan esquemticamente los factores y citocinas que influyen en la regulacin, reclutamiento y funciones efectoras de las clulas Th2. EOSINFILOS Y CAMBIOS ESTRUCTURALES DE LA VAS AERAS El asma alrgica se caracteriza, adems de la inflamacin eosinoflica, por una serie de cambios estructurales en las paredes de las vas areas que en conjunto se denominan remodelacin. El fenotipo de la remodelacin es consecuencia de un excesivo proceso de reparacin tras repetidos ataques, que incluye un incremento en los depsitos de protenas de la matriz extracelular (MEC) en la membrana basal reticular y en la submucosa bronquial. Estas protenas son fundamentalmente procolgeno III y proteoglicanos (tenascina y lumican). Otras caractersticas de este proceso incluyen un incremento de la musculatura lisa, hiperplasia de las clulas caliciformes y la formacin de nuevos vasos sanguneos (33). Existen pocos datos concluyentes de la participacin de los eosinfilos en el proceso de reparacin y remodelacin de las vas respiratorias. La razn por la que se cree que los eosinfilos participan en estos procesos es que recientemente se ha descrito que los eosinfilos producen metaloproteinasas, colagenasas y factores de crecimiento (TGF-y PDGF) que regulan la proliferacin y produccin de fibroblastos en la matriz y otros tejidos estromales. Adems, estas clulas liberan colgeno y factores de crecimiento del tipo de endotelina 1 y VEGF que son mitognicos paras las clulas endoteliales, as pues a partir de la produccin de TGF- se inician y se propagan las seales de la remodelacin (34, 35). Se ha sugerido que otras citocinas intervienen en este proceso, como la IL-4 y la IL-13 que son citocinas del tipo Th2, aunque parecen menos potentes que el TGF-. Los eosinfilos liberaran TGF- latente, este factor latente se activara por la integrina V6 que se expresa en clulas epiteliales y as el TGF- mediara la induccin de miofibroblastos, la secrecin de protenas de la matriz extracelular y de factores de crecimiento que estimularan la hiperplasia de la musculatura lisa pulmonar (36). Estos datos han sido confirmados recientemente en diversos artculos, as en el modelo de ratn con el gen de la IL-5 anulado o desactivado se ha visto que la remodelacin del tejido pulmonar est inhibida, coincidiendo con una disminucin en la cantidad de TGF-. En el mismo sentido, se ha demostrado que en los pacientes que reciben tratamiento con el anticuerpo monoclonal anti-IL-5 se observa una disminucin de TGF- en el BAL (37, 38). Otro hallazgo importante en relacin con la reestructuracin del tejido daado ha sido la identificacin del gen

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ADAM33 como el nuevo gen del asma, que se ha asociado significativamente al fenotipo HRB. Este gen pertenece a la familia de genes ADAM, que son metaloproteinasas dependientes de Zn++. Su estructura gentica es compleja, implicando secuencias de transmisin o transduccin de seales, dominios procatalticos y catalticos, dominios desintegrinas, etc. Este gen se expresa preferentemente en las clulas de la musculatura lisa, miofibroblastos y fibroblastos y no en clulas epiteliales, clulas T o leucociHRB IL-9 IL-13 SECRECIN DE MOCO IL-9 IL-13 IL-4 SNTESIS DE IgE IL-13 IL-4

presencia causa en las enfermedades alrgicas. No es sorprendente que debido a la carga de protenas catinicas y enzimas, as como, de derivados reactivos del oxgeno e hidrgeno y la capacidad de liberar mediadores lipdicos y citocinas proinflamatorias, estas clulas sean junto con los linfocitos, macrfagos (40), neutrfilos (41) y las principales efectoras de los procesos inflamatorios de las vas respiratorias.

EOSINFILOS Y BASFILOS IL-13 IL-5 IL-4 Il-9

MASTOCITOS IL-13 IL-9 IL-4

CD4+ Th2

CITOCINAS EFECTORAS T reg L-10

T-bet STAT4

GATA-3 STAT6 C-maf

favorecen Th-1 IL-12 IL-18 IL-23

}+

RECLUTAMIENTO
CCR3 (Eotaxina, RANTESs, MCP-3 y 4 CCR4 (MDC/TARC) CCR8 (I-309) CrTh2 (PGD2) CD4 (IL-16)

favorecen Th-2 IL-4 IL-25

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IL-27

Figura 2. Diagrama de los factores que influyen en la regulacin, reclutamiento y funciones efectoras de las clulas Th2 y en la inflamacin eosinoflica. (Modificado de Larch M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy Clin Immunol 2003; 111: 450-63).
tos. Esta localizacin preferente en clulas mesenquimales, sugiere que una actividad anormal de este gen podra estar relacionado con la HRB observada en el asma. Aunque la funcin exacta de ADAM33 no se conoce, parece que puede tener funciones asociadas con la adhesin y funciones proteolticas basados en los dominios que tiene, de manera que segn sean los empalmes alternativos en el ARNm, se producirn protenas que participen en unas u otras funciones. De hecho se han descrito polimorfismos que afectan a intrones funcionales y que conducen a alguna de las anormalidades descritas en el asma. En cualquier caso, el entendimiento de la funcin de este gen aclarar la contribucin de ADAM33 en el asma (39). Podemos concluir pues que los eosinfilos tienen la capacidad de daar y de reparar los tejidos. ASMA Y EOSINFILOS Una de las formas de analizar el poder lesivo de los eosinfilos activados es estudiando los efectos que su Anteriormente se han enumerado las citocinas y mediadores que son capaces de almacenar los eosinfilos, pero son la IL-4, IL-5 y la IL-13 las ms importantes, junto con TNF- y TGF- y que se han demostrado en el sobrenadante del BAL y en el propio tejido pulmonar con un aumento de la expresin del ARNm para estas citocinas (42-44). Adems, corroborando el papel importante del eosinfilo en el asma, se ha demostrado que existe una relacin entre el nmero de estas clulas y la gravedad de la enfermedad, y por inmunofluorescencia se sabe que hay un depsito de protenas catinicas en la submucosa bronquial en el asma (45). Como anteriormente se ha avanzado, la IL-5 est aumentada en el lquido del BAL de los asmticos extrnsecos y en la mucosa bronquial sobre todo despus de la estimulacin con el antgeno. Este incremento desaparece con el tratamiento con corticosteroides (46). A raz de los estudios de Leckie y cols (5),

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se ha discutido el papel de los eosinfilos en el asma, debido entre otros factores a que la HRB persiste en los asmticos despus del tratamiento (47-49). Esto podra ser debido a que los tratamientos de ablacin de los eosinfilos con anticuerpos afectan solo a los eosinfilos, pero no a los linfocitos T, que secretan la IL-13 que es Th2 dependiente y es una de las citocinas responsables de esa HRB. No obstante, hay estudios experimentales en los que la deplecin de eosinfilos disminuye no slo la presencia de stos en el lquido del BAL sino tambin en el parnquima (50, 51), adems, la HRB revierte. Entre ellos estn los realizados por nuestro grupo, en los que el tratamiento de ratas asmticas con el gen que codifica para Galectina-3 mejora espectacularmente el asma en esos roedores (52). Lo ms importante en esos estudios experimentales es que en un modelo de asma crnica en ratones se ha demostrado que la galectina, posiblemente a travs de su modulacin de la IL-5, es capaz no solo de prevenir el asma aguda, sino que puede evitar las modificaciones titulares que dan lugar a la remodelacin pulmonar que se produce como consecuencia del asma crnica (53). Tambin la utilizacin de otros anticuerpos monoclonales que no son anti-IL-5, como pueden ser los anticuerpos anti-receptor CCR3 (en relacin con la eotaxina), producen un efecto similar en ratones (54). Estas estrategias son especialmente importantes en los casos de asma grave corticoresistentes, dado que constituyen una importante alternativa de futuro que adems de actuar por otras vas, disminuira el coste farmacutico de los tratamientos actuales. Resumiendo, para analizar el papel de los eosinfilos en la patologa respiratoria a travs de los experimentos en modelos de asma en animales y de ensayos clnicos con anticuerpos monoclonales, hay que tener en cuenta varias consideraciones como son: a) la fiabilidad de los modelos animales en cuanto a la reproducibilidad de la enfermedad b) validacin de los ensayos clnicos segn diferentes variables: anlisis de BAL vs estudio celular en parnquima pulmonar, medicacin sistmica vs aerosoles, modelos como la bronquitis eosinoflica y su validez para estudiar la patogenicidad del eosinfilo, etc (55). En el momento presente, vuelve a tomar fuerza la importancia del eosinfilo en el asma y el reciente descubrimiento de la presencia de progenitores de eosinfilos que son clulas que expresan la cadena alfa del receptor de IL-5 y adems son CD34 positivas, en el esputo inducido en asmticos, corrobora esta importancia (56, 57). Por estas razones son importantes las investigaciones dirigidas a la neutralizacin de las citocinas que promueven la produccin, activacin y movilizacin de los progenitores de los eosinfilos, pues se sabe que la normalizacin de los eosinfilos en el esputo conduce a una disminucin de la exacerbacin del asma y disminuye el nmero de ingresos (58). Adems, recientemente se han publicado dos artculos en Science estudiando el papel de los eosinfilos en el

asma, produciendo para ello ratones en los que la lnea eosinoflica ha sido completamente deplecionada, demostrndose que los eosinfilos son necesarios para la HRB y la acumulacin de moco (6, 59), resultados que aunque requieran confirmacin tanto en ratones como en humanos, vuelven a colocar a los eosinfilos como clulas importantes en el desarrollo del asma y hace que se sigan buscando terapias que deplecionen los eosinfilos para su uso clnico. Los futuros estudios tendrn como diana a los eosinfilos y estructuras relacionadas con los eosinfilos que, en ltima instancia, nos servirn para clarificar el papel de esta enigmtica clula en el asma y en la inflamacin alrgica de manera que en cualquier caso la muerte de "la hiptesis del eosinfilo" es prematura y exagerada (60).

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Bibliografa
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CUESTIONARIO
1. Cules son las clulas ms importantes que median el asma alrgica: a) Neutrfilos b) Eosinfilos. c) Linfocitos T CD 4+, CD 8+. d) Ninguna de ellas. e) Todas ellas 2. Los a) b) c) d) e) eosinfilos son: Clulas circulantes en sangre perifrica. Clulas titulares. Clulas con capacidad de proliferar. Clulas con ncleo caracterstico redondeado. Todas las respuestas son vlidas.

3. Cul es la funcin principal de los grnulos contenidos en los eosinfilos del tipo de la Protena Mayor Bsica (MBP): a) Proteger la integridad de los eosinfilos debido a su alto contenido enzimtico. b) No intervienen en la inflamacin aunque si en la reparacin. c) Actan como sustancias citotxicas en los tejidos pulmonares lesionando el epitelio bronquial. d) Producen la lisis de los hemates. e) Promueven la liberacin de LTC4 con lo que contribuyen a la broncoconstriccin. 4. En la migracin de los eosinfilos al foco inflamatorio de la pared bronquial son necesarios: a) Una eosinfilopoyesis previa mediada por IL-5. b) Es fundamental la adhesin especfica a la pared vascular. c) Tienen que actuar factores quimiotcticos. d) Todo lo dicho en A, B y C es cierto y necesario para la migracin. e) Alguno de los puntos anteriores no es imprescindible. 5. La reaccin alrgica tarda se produce: a) A las 4- 6 horas de la reaccin aguda inicial. b) Es una reaccin celular que se inicia a las 48 horas, de las del tipo IV de hipersensibilidad. c) Se produce simultneamente con la inicial. d) Nunca se produce si la reaccin esta mediada por un alergeno. e) Ninguna respuesta es vlida. 6. La IL-4 podra estar producida por todas las clulas descritas menos por una: a) Linfocitos CD4+. b) Eosinfilos. c) Macrfagos. d) Mastocitos. e) Ninguna de ellas. 7. La Galectina 3 es una protena con capacidad de: a) Prevenir el asma experimental. b) Estabilizar la membrana de los mastocitos. c) Aumentar los niveles de IL-5. d) No tiene efecto en el asma e) Favorece la inflamacin alrgica. 8. Indique cul de estas citocinas no favorece la reaccin alrgica: a) IL-4. b) IL-12. c) IL-5. d) IL-13. e) IL-25.

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9. El gen ADAM33 es importante como gen candidato en el asma alrgica ya que interviene: a) En regular los niveles de IgE. b) En la estabilizacin de la membrana los mastocitos c) En la regulacin de los receptores b adrenrgicos. d) En la transmisin autonmica ligada al sexo. e) En la remodelacin. 10. En de a) b) c) d) e) la teraputica antiasmtica se estn utilizando tratamientos que deplecionan los eosinfilos. Cul ellos no tiene accin eosinopnica? Corticosteroides. Galectina-3. Anticuerpos anti ICAM 1. Mepolulizumab. Anticuerpos anti-CCR3.

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Respuestas fascculo 3, captulo XI (Eosinfilos y asma)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

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Captulo XII
AEROALERGENOS COMUNES
Manuel Lombardero Vega
Investigacin y Desarrollo. ALK-Abell, S.A.. Madrid

Domingo Barber Hernndez

Jefe del Departamento de Desarrollo. ALK-Abell, S.A.. Madrid

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Departamento de I+D. ALK-Abell, S.A. Miguel Fleta 19 28037 Madrid manuel.lombardero@es.alk-abello.com domingo.barber@es.alk-abello.com

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INFLAMACIN EOSINOFLICA EN EL ASMA

Resumen
Los alergenos son un tipo especial de antgenos ambientales que en ciertos individuos inducen una respuesta IgE y, como consecuencia, una reaccin alrgica en exposiciones sucesivas. La va respiratoria es la ruta ms comn de sensibilizacin y probablemente la ms potente. Las fuentes ms importantes de alergenos inhalados son: caros domsticos, plenes, esporas de hongos y derivados epidrmicos de animales. En la actualidad estn caracterizadas unas 500 molculas alergnicas de diferentes fuentes. Muchas de ests molculas tienen actividad enzimtica, principalmente hidroltica, pero no se puede establecer una relacin causal entre actividad enzimtica y alergenicidad. Las propiedades mas importantes de los alergenos inhalados son: peso molecular pequeo, 10-50 kDa, facilidad de disolucin y estructura compacta. El conocimiento de la estructura primaria de numerosos alergenos ha permitido clasificarlos en diferentes familias de protenas y explicar el fenmeno de la reactividad cruzada.

Grupo

Ejemplos
Granos de polen de gramneas, rboles y malezas

Plenes

caros

Partculas fecales y de los cuerpos de los caros domsticos

Hongos

Esporas de Alternaria, Aspergillus, Cladosporium y Penicillium

Animales

Derivados epidrmicos de mamferos y aves Cucaracha

Insectos

Tabla I.- Fuentes ms importantes de alergenos inhalados

tarse como alergnica, y que estn relacionados con la facilidad de penetracin por las membranas mucosas. Por un lado, facilidad de disolucin y por otro, estructura tridimensional compacta y un p. m. relativamente bajo. En este sentido, la mayora de los alergenos inhalados tienen un p. m. comprendido entre 10 y 50 kDa (1). La introduccin en el campo de la Alergia de las tcnicas del DNA recombinante y de los anticuerpos monoclonales ha permitido caracterizar un gran nmero de molculas alergnicas Con el fin de evitar la complejidad inicial existente en la denominacin de los diferentes alergenos, se public en 1986 la primera nomenclatura sistemtica oficial de alergenos (2) y en 1994 (3) se edit una forma revisada. Los alergenos se designan en funcin del nombre taxonmico aceptado de la fuente de procedencia de la siguiente forma: las 3 primeras letras del gnero, un espacio, la primera letra de la especia, otro espacio y un nmero rabe. Los nmeros se asignan por el orden de identificacin de los alergenos, y se intenta usar el mismo nmero para alergenos homlogos de especies relacionadas. P.ej., Lol p 1 es el primer alergeno identifi-

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Introduccin
Los alergenos son antgenos capaces de inducir una respuesta IgE y una reaccin de hipersensibilidad tipo I en ciertos individuos. La mayor parte de los alergenos son protenas o glicoprotenas presentes en diferentes materiales biolgicos. Las vas de acceso de los alergenos al organismo es variada. Existen alergenos que entran en el organismo a travs de la piel (alergenos de contacto), a travs de las membranas mucosas (alergenos inhalados y alimentarios) e incluso por va parenteral (venenos de himenpteros). De todas estas vas, es la respiratoria la ms importante y en el presente captulo nos vamos a centrar en los aeroalergenos ms comunes. La Tabla I muestra las fuentes ms importantes de alergenos inhalados. En general, las molculas alergnicas no se presentan aisladas en el ambiente, sino asociadas a partculas cuyas propiedades aerodinmicas permiten su suspensin en el aire. Despus del impacto de la partcula con la fase acuosa de la mucosa respiratoria, se produce la lixiviacin de las protenas alergnicas que, una vez disueltas, tienen que cruzar la membrana epitelial para interaccionar con el sistema inmune. Este mecanismo explica ciertos prerrequisitos que debe tener una protena para compor-

no potencial, pero la mayora de los pacientes alrgicos producen IgE contra un nmero limitado de componentes, que se conocen como alergenos mayoritarios. En la nomenclatura oficial de alergenos se ha establecido un punto de corte del 50% en la prevalencia de IgE para clasificar a un alergeno como mayoritario o minoritario. Otro punto importante es el de la reactividad cruzada. Dos o ms alergenos tienen reactividad cruzada si son reconocidos por la misma molcula de IgE. La reactividad cruzada explica fenmenos de sensibilizacin en ausencia de exposicin. Por el contrario, se habla de cosensibilizacin cuando existen molculas de IgE independientes contra los alergenos. La distincin entre cosensibilizacin y reactividad cruzada requiere experimentos "in vitro", pero es posible predecir la presencia de reactividad cruzada ya que este fenmeno tiene una clara base estructural. Se precisa al menos un 50% de identidad en la secuencia de aminocidos (5). En general, existe reactividad cruzada entre alergenos de especies relacionadas filogenticamente, aunque a veces existe entre especies distantes debido a la presencia de protenas homlogas con la estructura 1 conservada. En este caso se habla de panalergenos. ALERGENOS DE CAROS Los caros son probablemente a nivel mundial la causa ms importante de alergia respiratoria. Los caros de inters en Alergia pertenecen al orden Astigmata, siendo la familia Pyroglyphidae la ms importante. Las especies ms comunes encontradas en el polvo domstico son Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, y Euroglyphus maynei. Otras familias importantes son Echimyopodidae (Blomia tropicalis), Glycyphagidae (Lepidoglyphus destructor y Glycyphagus domesticus), Chortoglyphidae (Chortoglyphus arcautus) y Acaridae (Tyrophagus putrescentiae y Acarus siro). Los caros adquieren el agua de la humedad ambiental y por lo tanto su crecimiento es muy dependiente del microclima. Las condiciones ptimas de crecimiento son una temperatura de 25 C y una humedad relativa del 80%. En la actualidad existen 20 alergenos con nombre oficial (6). Muchos de estos alergenos se han detectado en diferentes especies de caros, por lo que se puede hablar de grupos alergnicos sobre la base de similitudes inmunolgicas y fsico-qumicas. Varios de los alergenos caracterizados son enzimas, principalmente hidrolasas, localizndose fundamentalmente en las partculas fecales. Los grupos 1 y 2 son los alergenos mayoritarios en trminos de prevalencia de IgE y se detectan en altas concentraciones en el polvo domstico (hasta ms de 100 g alergeno/g polvo). El grupo 1 (Der p 1, Der f 1, Eur m 1) es una cisteinil-proteasa con un p.m. de ~25kDa (222 residuos) que se secreta en las partculas fecales. Hasta hace

Fig 1.- Estructura 3D de: A, Der p 2 (1KTJ). B, Equ c 1 (1EW3). C, Bet v 1 (1BV1). D, Fel d 1 (1PUO). Entre parntesis se indica el cdigo PDB que identifica a la estructura en la base de datos.
cado en el polen de la gramnea Lolium perenne y Cyn d 1, el alergeno homlogo del polen de Cynodon dactylon (otra gramnea). Dentro del mismo grupo alergnico de una determinada especie puede existir microheterogeneidad debido a la presencia de protenas con diferencias puntuales en la secuencia de aminocidos, codificadas por varios genes en un mismo individuo o por diferentes alelos (4). Estas molculas se conocen como isoalergenos y la nomenclatura oficial de alergenos tambin tiene normas para designarlos. Finalmente, un alergeno que se prepare mediante tecnologa recombinante (r) o mediante sntesis qumica (s) se diferencia del alergeno natural (n) mediante la adicin del prefijo "r" o "s". La lista oficial de alergenos se puede consultar en Internet en la direccin www.allergen.org. Actualmente existen unos 500 alergenos en la lista de los que en la mayora de ellos se conoce la estructura 1, es decir, la secuencia de aminocidos. Esta estructura est identificada con un determinado n de acceso, y se puede consultar en bancos de datos tales como el "ExPASy Proteomics Server" del Instituto Suizo de Bioinformtica (www. expasy.ch). Tambin se conoce la estructura tridimensional (3D) de 45 alergenos diferentes que se puede consultar en la pgina de Internet www.rcsb.org/pdb. La fig. 1 muestra la estructura 3D de 4 alergenos inhalados importantes. Un aspecto importante es el concepto de alergeno mayoritario y minoritario. Por definicin, toda protena inmunognica de la fuente alergnica es un alerge-

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poco, se pensaba que el grupo 1 estaba presente exclusivamente en caros piroglfidos, sin embargo, se ha detectado recientemente un representante de grupo 1 (Blo t 1) en B. tropicalis (7). Existe una identidad de secuencia importante (> 80%) entre los alergenos grupo 1 de caros piroglfidos lo que indica la existencia de reactividad cruzada. Los alergenos del grupo 2 son protenas de ~14kDa (129 residuos) presentes principalmente en el cuerpo del caro. Se han detectado representantes del grupo 2 en las diferentes familias taxonmicas de caros domsticos y es el alergeno ms ubicuo. Al igual que con el grupo 1, existe una importante identidad de secuencia entre los alergenos grupo 2 de caros piroglfidos. Similarmente, tambin existe esta identidad entre alergenos grupo 2 de caros glicifgidos. Sin embargo, la identidad de secuencia es mucho ms reducida cuando se comparan alergenos de familias taxonmicas diferentes (8) lo que implica una reactividad cruzada mucho ms reducida o ausente. Adems del grupo 1, los grupos 3, 6 y 9 tambin son proteasas de 25 kDa, y los grupos 4 (57 kDa), 8 (26 kDa), 15 (98 kDa), 18 (60 kDa) y 20 (40 kDa) son enzimas. Se ha especulado con la relacin existente entre actividad enzimtica y alergenicidad. El ejemplo clsico es el alergeno Der p 1, que puede cortar "in vitro" el CD23 (receptor de baja afinidad de la IgE) de la superficie de los linfocitos B, producir CD23 soluble e incrementar mediante un mecanismo "feedback" la sntesis de IgE (9). Sin embargo, en el caso de otros alergenos (p. ej.: el grupo 2) no se ha establecido una relacin entre actividad enzimtica y alergenicidad. Es posible, no obstante, que alguna enzima de la fuente alergnica natural acte como adyuvante para otros componentes. Los grupos 10 (33 kDa), 11 (96 kDa) y 16 (55 kDa) estn relacionados con citoesqueleto, y en concreto el grupo 10 se corresponde con la tropomiosina del caro. Este alergeno es de inters debido a que est implicado en fenmenos de reactividad cruzada con tropomiosinas de otros invertebrados como la gamba (Pen a 1) y la cucaracha (Per a 7) y se puede considerar como un panalergeno de invertebrados. El grupo 19 (7 kDa) es el alergeno mas pequeo descrito en caros y parece que tiene actividad antimicrobiana y los grupos 5 (14 kDa), 7 (25 kDa) y 12 (14 kDa) no tienen una actividad biolgica conocida. ALERGENOS DE PLENES Las plantas anemfilas producen grandes cantidades de polen que es una fuente importante de alergenos inhalados. Los 3 tipos de plantas ms relevantes son gramneas, rboles y malezas, y su importancia relativa es muy dependiente de la zona geogrfica, aunque son las gramneas (familia Poaceae) las plantas ms ubicuas y las que tienen un mayor impacto en Alergia. La mayora de las especies que crecen en las zonas de clima templado pertenecen a la subfamilia Pooideae (p. ej.: Lolium, Phleum, Dactylis, Festuca, Poa, Secale) .

Otras especies de inters en Alergia, de zonas templadas y subtropicales, pertenecen a las subfamilias Panicoideae (Paspalum), Chloridoideae (Cynodon) y Arundinoideae (Phragmites). Actualmente estn descritos 15 grupos de alergenos (10), siendo los grupos 1 y 5 los ms importantes en trminos de prevalencia de IgE. Los alergenos del grupo 1 son glicoprotenas con un p. m. de ~30 kDa y que se han detectado en virtualmente todas las especies de gramneas estudiadas. Parece que estas protenas son -expansinas implicadas en el crecimiento del tubo polnico en el pistilo despus de la germinacin. Existe una elevada identidad de secuencia entre los alergenos grupo 1 de gramneas poideas (~90% entre Lol p 1, Phl p 1 y Dac g 1), que disminuye cuando se comparan alergenos de diferentes subfamilias. Los alergenos de los grupos 2 y 3 son protenas de unos 100 residuos que presentan identidad de secuencia con la parte C-terminal de los alergenos grupo 1, sugiriendo un origen comn por duplicacin gnica. Los alergenos del grupo 4 son glicoprotenas bsicas con un p. m. de ~55 kDa que se han detectado en diferentes especies de gramneas. Su prevalencia est por encima del 50%. El grupo 5 es exclusivo de las poideas. El tamao molecular es ligeramente superior al grupo 1 y, a diferencia del grupo 1, no tienen puentes disulfuro intracatenarios ni azcares. Existe una elevada identidad de secuencia entre los alergenos grupo 5 de gramneas poideas, lo que explica la alta reactividad cruzada existente entre las diferentes especies de esta subfamilia. Tanto el grupo 1 como el 5 difunden rpidamente del grano de polen tras su hidratacin en medio isotnico (p.ej. la secrecin de la mucosa nasal), o se expulsan en partculas submicrnicas por rotura osmtica del grano de polen (11), lo que explica su comportamiento como alergenos mayoritarios. Los alergenos del grupo 6 slo se han detectado en las especies Phleum pratense y Poa pratensis (Phl p 6 y Poa p 6). Tienen un p. m. de ~13 kDa e identidad de secuencia con la parte C-terminal de los alergenos grupo 5. El grupo 7 se corresponde con las polcalcinas, protenas de unos 80 residuos, con un p. m. de ~9 kDa, que contienen 2 dominios cada uno con un motivo "EF-hand" ligante de Ca2+. Este tipo de protenas se han detectado no slo en gramneas sino tambin en plenes de rboles y de malezas, tienen una estructura 1 conservada y se consideran como panalergenos de plenes. De los restantes grupos de alergenos, el ms importante es el grupo 12 (~14 kDa) que pertenece a la familia de las profilinas. Se trata de un grupo de protenas conservadas, relacionadas con la polimerizacin de la actina, presentes en todas las clulas eucariticas, y que se han detectado como alergenos en plenes de gramneas, rboles y malezas y alimen-

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tos vegetales. La prevalencia de IgE de las profilinas y polcalcinas est en el 10-20%. Los plenes de rboles inductores de alergia ms importantes pertenecen a las familias Betulaceae, Platanaceae, Oleaceae y Cupressaceae (12). Dentro de la familia Betulaceae, la especie ms representativa es Betula verrucosa (abedul). Bet v 1 es el alergeno principal, con una prevalencia de IgE en torno al 90%. Se trata de una protena de 159 residuos, con un p. m. de 17 kDa, que pertenece al grupo PR-10 (PR de "pathogenesis related", protenas de defensa cuya funcin es proteger a las plantas contra diferentes patgenos). Se han detectado homlogos de Bet v 1 en plenes de otras especies de rboles, todas ella pertenecientes al orden Fagales, tales como el Aln g 1 (Alnus glutinosa, aliso), Cor a 1 (Corylus avellana, avellano), Carb b 1 (Carpinus befulus, hojaranzo), Que a 1 (Quercus alba, roble) y Cas s 1 (Castanea sativa, castao). Tambin se han detectado protenas tipo Bet v 1 en diferentes alimentos vegetales (manzana, pera, zanahoria, apio, etc) que lgicamente se comportan como alergenos alimentarios. Estas protenas estn conservadas y tienen reactividad cruzada. Adems de Bet v 1 existen otros alergenos en el polen del abedul, aunque con una importancia en trminos de prevalencia claramente menor. As, Bet v 2 (14 kDa) pertenece a la familia de las profilinas y Bet v 4 (9 kDa) es una polcalcina. Mientras que el abedul est muy extendido en el Norte y Centro de Europa, el olivo (Olea europaea) tiene un papel equivalente en la cuenca Mediterrnea. El alergeno principal del polen del olivo es el Ole e 1. Se trata de una protena de 145 residuos, mayoritariamente N-glicosilada y punto isoelctrico ligeramente cido. Se han caracterizado protenas homlogas del Ole e 1 en otras oleaceas tales como Fraxinus excelsior (Fra e 1), Ligustrum vulgare (Lig v 1) y Syringa vulgaris (Syr v 1). Todas estas protenas tienen una identidad en la secuencia de aminocidos bastante alta y una reactividad cruzada elevada. Tambin se han detectado homlogos de Ole e 1 en especies taxonmicamente alejadas tales como Lolium perenne (Lol p 11), Plantago lanceolata (Pla l 1) y Chenopodium album (Che a 1). La identidad en la sencuencia de aminocidos entre Ole e 1 y estas molculas es considerablemente menor (~ 40%) y de ah que exista una baja reactividad cruzada. Aparte del Ole e 1, se han caracterizado 9 alergenos ms. El Ole e 2 (14 kDa) es una profilina y el Ole e 3 (9 kDa) una polcalcina. El Ole e 7 (~ 10 kDa) pertenece a la familia de las protenas transferidoras de lpidos (LTP) y el Ole e 9 (~ 45 kDa) es una -glucanasa. Es interesante destacar que las prevalencias de IgE a Ole e 7 y Ole e 9 aumentan de modo importante en pacientes de zonas con un nivel ambiental elevado de polen de olivo. Las cupresaceas son plantas gimnospermas distribuidas por todo el mundo. Los gneros ms importantes son Cupressus, Juniperus y Cryptomeria. En el

polen de todas estas plantas se detecta un componente alergnico mayoritario. Se trata de una glicoprotena de 40-45 kDa (Cry j 1, Cup a 1, Cup s 1, Jun a 1, Jun o 1) que tiene actividad pectato-liasa. La identidad en la secuencia de aminocidos entre estos alergenos es bastante alta y existe una reactividad cruzada elevada. Platanus acerifolia es un rbol ornamental presente en la mayor parte de las ciudades europeas. El alergeno principal del polen es el Pla a 1, protena de 18 kDa de funcin biolgica no conocida. El ltimo grupo de plantas alergnicas del que vamos a tratar es el de las malezas (13). Las familias ms importantes son: Compositae, Urticaceae, Amarantaceae y Plantaginaceae. Dentro de la familia de las compuestas las especies con mayor impacto en Alergia son Ambrosia artemisifolia y Artemisia vulgaris. El polen de Ambrosia artemisifolia es la causa ms importante de polinosis en Amrica del Norte de donde esta planta es nativa. En el siglo pasado esta planta se introdujo en Europa (Hungra) y actualmente se est expandiendo rpidamente por Centro Europa, Norte de Italia y Sur de Francia. Existen 9 alergenos descritos en el polen de A. artemisifolia, de los que el ms importante es Amb a 1 (antgeno E), con una prevalencia de IgE superior al 90%. Se trata de una protena de 38 kDa, que pertenece a la familia de las pectato-liasas. Amb a 8 (~14 kDa) es una profilina y Amb a 9 (~9 kDa) una polcalcina. En el caso de A. vulgaris se han detectado 6 alergenos de los que son mayoritarios el Art v 1 (~25 kDa), Art v 2 (~60 kDa) y Art v 3 (~10 kDa, LTP). Art v 4 (14 kDa) es una profilina, Art v 5 (9 kDa) una polcalcina. En la familia de las urticaceas, las especies ms importantes son Parietaria officinalis y judaica. Estas plantas son muy abundantes en la zona mediterrnea. En P. judaica, estn descritos 3 alergenos. Par j 1 y Par j 2 son claramente mayoritarios, tienen un p. m. de alrededor de 12 kDa y un 40% de identidad de secuencia entre ellos. Ambos alergenos pertenecen a la familia de las LTPs. Estas protenas tienen alrededor de 95 residuos y punto isoelctrico bsico (14). Se han detectado en plenes pero tambin en frutas y otros rganos vegetales y por lo tanto es un alergeno tanto respiratorio como alimentario. La estructura tridimensional de las LTPs est conservada, pero el grado de identidad en la secuencia de aminocidos es variable (30% - 95%) y slo se da reactividad cruzada entre especies taxonmicamente relacionadas. En la familia de las amarantaceas, las especies ms importantes son Chenopodium album y Salsola kali, que se encuentran principalmente en zonas semidesrticas. Se han descrito 3 alergenos en C. album. Che a 1 es el alergeno mayoritario (~80% de prevalencia). Tiene un p. m. de aproximadamente 18 kDa y

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pertenece a la familia del Ole e 1. Che a 2 (~14 kDa) es una profilina y Che a 3 (~9 kDa) una polcalcina. En S. kali se ha descrito un alergeno principal, Sal k 1, como un p. m. de ~40 kDa. Finalmente, en la familia Plantaginaceae la especie representativa es Plantago lanceolata. El alergeno mayoritario es Pla l 1 (> 80% de prevalencia) que tambin pertenece a la familia del Ole e 1. ALERGENOS DE HONGOS Los hongos ms importantes causantes de alergia pertenecen a los gneros Aspergillus, Alternaria, Cladosporium y Penicillium que contienen muchas especies ampliamente distribuidas por todo el mundo (15). Las fuentes ms importantes de Alternaria y Cladosporium se encuentran en la vegetacin al aire libre, aunque tambin se detectan esporas en el interior de las viviendas. Aspergillus y Penicillium se consideran hongos de espacios cerrados. Alta a 1 es claramente el alergeno ms importante de Alternaria alternata, con una prevalencia superior al 90%. Se trata de un homodmero, teniendo cada subunidad 129 residuos. Las 2 subunidades estn unidas por puentes disulfuro. Homlogos de Alt a 1 slo se han encontrado en el gnero Alternaria y en gneros muy prximos. Adems de Alt a 1, se han detectado en libreras de cDNA de A. alternata 8 polipptidos con capacidad de unir IgE, todos ellos alergenos minoritarios. Los ms importantes en trminos de prevalencia de IgE son el Alt a 6, que es una enolasa de 45 kDa (se han detectado enolasas con estructuras primarias bastante conservadas en diferentes hongos), y el Alt a 8, que es una manitol deshidrogenasa dependiente de NADPH de 29 kDa. Cladosporium herbarum est relacionado taxonmicamente con A. alternata. Existen actualmente 8 alergenos de C. herbarum con nombre oficial, de los que los ms importantes son: Cla h 6 (enolasa de 46 kDa), Cla h 8 (manitol deshidrogenasa dependiente de NADPH de 28 kDa) y Cla h 10 (aldehido deshidrogenasa de 53 kDa). La especie ms representativa del gnero Aspergillus es A. fumigatus, que es el agente causal de la aspergilosis broncopulmonar, y que tambin produce asma alrgico. Se han caracterizado hasta 22 molculas alergnicas en este hongo. Asp f 1 es una mitogilina de 18 kDa. Es una protena bastante txica, que inhibe la sntesis de protenas mediante la rotura del rRNA 28 S. Tiene una alta prevalencia de IgE (>80%) tanto en pacientes asmticos como con aspergilosis. Los alergenos Asp f 2 (~37 kDa), Asp f 3 (~19 kDa), Asp f 4 (~30 kDa), Asp f 6 (~27 kDa) y Asp f 9 (~34 kDa) tienen una prevalencia de IgE elevada en pacientes con aspergilosis pero no en pacientes asmticos, y se pueden considerar como marcadores de esta enfermedad (16). Tambin se ha detectado una enolasa de 46 kDa, Asp f 22, en A. fumigatus.

En el gnero Penicillium se han caracterizado alergenos principalmente de las especies P. citrinum y P. chrysogenum (antiguamente notatum). Los alergenos ms importantes son el Pen c 13/Pen ch 13 que es una serin-proteasa alcalina de 33 kDa, el Pen c 18/Pen ch

Fig.2. - Topologa del barril- de las lipocalinas

18 que es otra proteasa de origen vacuolar de 39 kDa, el Pen c 19 que es una protena de choque trmico de 70 kDa y el Pen c 22 que es una enolasa de 46 kDa. ALERGENOS DE ANIMALES La mayora de los alergenos de animales que causan sensibilizacin por va respiratoria, pertenecen a una familia de protenas llamadas lipocalinas (17). Se trata de un grupo de protenas secretorias, relativamente pequeas, que a pesar de que no tienen entre ellas identidades elevadas en su secuencia de aminocidos, tienen una estructura tridimensional muy conservada. El motivo estructural ms caracterstico es un barril- (fig. 2) formado por 8 cadenas- antiparalelas que engloban una cavidad interna en la que se pueden transportar pequeas molculas hidrofbicas como p. ej.: vitaminas, feromonas, esteroides y lpidos. La mayora de las lipocalinas se sintetizan en el hgado y en glndulas exocrinas y se localizan en la piel y en diferentes fluidos corporales del animal, desde donde pueden emanar al ambiente y sensibilizar por va respiratoria. La Tabla II muestra los alergenos de naturaleza lipocalnica de mamferos ms importantes. Tienen una prevalencia de IgE superior al 70% y la identidad de su secuencia de aminocidos es relativamente baja, lo que explica su baja reactividad cruzada. Curiosamente, uno de los alergenos mayoritarios de

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la cucaracha, Blatella germanica, Bla g 4, es tambin una lipocalina. Adems de las lipocalinas, existe un segundo grupo de protenas, las secretoglobinas, que en algunas especies (gato, hmster comn) se comportan como alergnicas. Son protenas pequeas de mamferos (<100 residuos) que forman dmeros mediante puentes disulfuro, formndose una cavidad hidrofbica entre los monmeros. Tienen una expresin exocrina ligada a tejidos epiteliales (pulmn, tracto genital, glndulas salivares) y una funcin fisiolgica no muy clara. La protena modelo de este grupo es la uteroglobina de conejo. El alergeno principal del gato, Fel d 1, es una secretoglobina (18). Se trata de un tetrmero (38 kDa) formado por 2 dmeros de 19 kDa. Cada dmero est formado por 2 cadenas polipeptdicas de 70 y 90-92 residuos respectivamente unidas

por 3 puentes disulfuro. La cadena ms pesada est N-glicosilada. Recientemente se ha determinado su estructura tridimensional, que es muy parecida a la de la uteroglobina. El alergeno principal del hmster comn (Mes a 1) es tambin una secretoglobina, pero no presenta reactividad cruzada con el Fel d 1. Finalmente, un tercer grupo de protenas alergnicas de animales son las albminas sricas. Son protenas de transporte que representan el componente proteico principal del plasma de mamferos. Tienen un p. m. de alrededor de 65 kDa, un punto isoelctrico de 4-5, no estn glicosiladas y presentan varios puentes disulfuto intracatenarios. Tienen una prevalencia de IgE del 1020% (no son alergenos mayoritarios), pero presentan una elevada identidad de secuencia, que explica casos de reactividad cruzada entre diferentes especies. Funcionan como alergenos por va respiratoria y digestiva. Como ejemplos tenemos los alergenos Bos d 6, Can f 3, Equ c 3 y Fel d 2.

Fuente

Alergeno

N residuos

Localizacin

Perro

Can f 1 Can f 2

156 162

Saliva/piel Saliva/piel

Caballo

Equ c 1 Equ c 2

172 -1

Saliva/piel/orina Saliva/piel/orina

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Vaca Bos d 2 Bos d 52 156 162 Piel Leche

Ratn

Mus m 1

162

Orina

Rata

Rat n 1

162

Orina

Conejo

Ory c 1

-1

Piel

Cobaya

Cav p 1 Cav p 2

-1 -1

Piel/orina Piel/orina

(1) (2)

Secuencia de aminocidos completa no disponible lactoglobulina, alergeno alimentario de la leche de vaca

Tabla II.- Alergenos de mamferos de naturaleza lipocanica

C u r s o s d e f o r m a c i n c o n t i n u a d a

A e r o a l e r g e n o s

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Bibliografa
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CUESTIONARIO
1. Los a) b) c) d) e) alrgenos son molculas del tipo: Protenas Glicoprotenas Lpidos a y b son ciertas a, b y c son ciertas

2. Cuntos alergenos mayoritarios hay en una fuente alergnica? a) Uno b) Ms de uno c) Depende de la fuente d) No se puede determinar e) b y c son ciertas 3. Las a) b) c) d) e) caractersticas de un alrgeno inhalado son: Protena de p. m. entre 10 y 50 kDa Facilidad de disolucin Estructura 3D compacta Presente en partculas aerovagantes Todas son ciertas

4. El nombre sistemtico del alrgeno 5 del polen de la gramnea Dactylis glomerata es: a) D g 5 b) Dac g 5 c) Dac g V d) D glo 5 e) Ninguna es correcta

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5. La reactividad cruzada: a) Se puede predecir si se conoce la estructura de los alrgenos implicados b) Normalmente se da entre especies filogenticamente relacionadas c) Se puede dar entre especies alejadas d) Explica sensibilizacin en ausencia de exposicin e) Todas las respuestas anteriores son vlidas 6. El panalrgeno ms importante de caros es: a) El grupo 1 b) El grupo 2 c) El grupo 10 (la tropomiosina) d) El grupo 1 y 2 e) Ninguno de los anteriores 7. El alrgeno mayoritario detectado en todas las especies de gramneas es: a) Grupo 1 b) Grupo 5 c) Profilina d) Polcalcina e) Todos los anteriores 8. Las a) b) c) d) e) polcalcinas: Se detectan slo en plenes Son protenas ligantes de Ca2+ Son panalrgenos de plenes Son alrgenos minoritarios Todas las respuestas anteriores son correctas

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9. Un paciente de Jan, alrgico al polen del olivo, viaja a Alemania a una zona sin olivos y presenta sntomas alrgicos respiratorios en primavera, cul es la explicacin? a) En la zona de Alemania existen fresnos (Fraxinus) b) Est sensibilizado a profilinas c) Est sensibilizado a polcalcinas d) Las tres respuestas anteriores pueden ser posibles e) Es imposible una respuesta alrgica a una determinada fuente alergnica sin exposicin previa

10. Los alrgenos ms importantes responsables de la reactividad cruzada entre diferentes especies de mamferos son: a) Albminas b) Lipocalinas c) Profilinas d) Ninguna de las anteriores e) No hay reactividad cruzada

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Respuestas fascculo 3, captulo IV (Aeroalergenos comunes)

Los alumnos inscritos debern enviar contestado el cuestionario a la siguiente direccin: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2 08029 Barcelona Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________ Centro de trabajo:____________________________________________________________

Seale con un crculo la respuesta correcta

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