Síntesis orgánica Gustavo A.

Escobar P_

Capitulo 6
Síntesis de alcoholes.

6.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C

6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard
6.1.2. Síntesis de organolitiados
6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos
6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos:
ortolitiacion.
6.1.5. Intercambio halógeno-metal
6.1.6. Transmetalación.
6.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2

Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas
razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo
veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos.
Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.

5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C

Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de
alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de
agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo
esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que
implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los
rendimientos y aumento en los costos del producto final (empleo de mayor numero
de reactivos, solventes, mas tiempo para obtener el producto, mas empleo de
equipos etc etc).
Si bien el uso de agentes reductores es una estrategia potente, también lo
es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente.

La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce

a los sintones que se indican a continuación:

El equivalente sintético del sintón catiónico es un carbonilo de un aldehído,

cetona o éster, mientras que el equivalente sintético para el sintón carbaniónico
debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal, ya que los
metales tienden a ser más electropositivos que el carbono, favoreciendo una alta
densidad electrónica sobre este, cumpliendo con lo estipulado para el sintón
aniónico.

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SINTON EQUIVALENTE SINTETICO

OH
O

R1
R1 H

R2 Metal R2

Por tanto, la síntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un

aldehído, cetona o ester con un compuesto organometálico. Lo primero es
preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener
el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan?

A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su

reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido
fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono
susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para
los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal
menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo.

Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes

En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la

electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos
(verde).

Li Be B C N O F
1.0 1.6 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Na Mg Al Si P S Cl
0.9 1.3 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2
K Ca Cu Zn Se Br
0.8 1.0 1.9 1.7 2.6 3.0
Pd Cd I
2.2 1.7 2.5

Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se

convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la
polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico
seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también
supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como
eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con
unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto

110
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intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de

manipular y preparar.
A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y
organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente
nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la
mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético.
El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad

5.1.1. Reactivos de Grignard.

Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de
alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o
arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente
no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como
carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico
una vez formado. Veamos algunos ejemplos:

Br Mg, THF MgBr Mg, THF

I MgI

Cl MgCl
Mg, THF Mg, Et2O

Cl MgCl

O O
Mg, THF Mg, Et2O
Cl MgCl
O Cl O MgCl

El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente

entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación
de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce
como inserción oxidativa o adición oxidativa.

La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar
finamente dividida y limpia, ya que con el tiempo el magnesio se oxida sobre
su superficie, generando una capa de oxido de magnesio que impide el
contacto con el haluro. Este oxido se elimina fácilmente con una solución
diluida de HCl.

Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o

1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su
inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando
un aducto como el que se ilustra a continuación:

111
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

O O

Mg
R X

5.1.2. Síntesis de reactivos de litio.

Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard,
mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada
inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del
organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es
susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no
pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez
formado.

Br Li

Li, Et2O Li, hexano

CH3I CH3Li + LiI + LiBr

Li, THF Li, Et2O

Cl Li + LiCl + LiBr
Br Li

OMe OMe Cl Li
Li, THF Li, pentano
+ LiI + LiCl

I Li

La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas

de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción
debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una
atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos.

En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se

puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el
segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores
de vapor de agua y de anhídrido carbónico.

112
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Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico

reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la
necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.

El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un

proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los
alcoholes.

R Li

R Li + O O R O O Li 2R O Li
alcóxido

El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard

mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este
tipo de compuestos organometálicos.

O
H H
R Li R H + LiOH
hidrocarburo

En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes

e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los
organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del
reactivo una vez formado.

Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan

con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos
organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar
lugar a los correspondientes carboxilatos.

113
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O
O
C
R Li
O R O Li
carboxilato de litio

Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo

7), en la síntesis de ácidos carboxílicos.

A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol

mediante una desconexión 1,1 C-C.

Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol

OH OH

1,1 C-C

MeO MeO

Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol

magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente
válido).

Sinton equivalente sintético

Br

MeO MeO

OH O

La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto

organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico.
Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando
hasta llegar al fenol:

114
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Br
C-Br C-O
Me eter
MeO O HO

Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el.

La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después

de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las
etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación:

1º. Preparación del reactivo de Grignard

Br MgBr
Mg, THF
N2
MeO MeO

2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico

O MgBr
MgBr O

THF, -78 oC
MeO
MeO

El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto

carbonílico (aldehído, cetona o ester) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se
acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases
presentes y generar el alcohol. La reacción de hidrólisis se indica a continuación:

3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción

O MgBr OH

H3O+
+ HBr + Mg2+

MeO MeO

115
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Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en

una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:

OH O

1,1 C-C
H +
Br

MeO MeO

En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el

bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo:

O
OH
H

Li, THF MeO

Br N2 Li
THF, -60 oC
MeO

En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la

mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque
desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso.

Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de

aldehídos.
Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol
mediante una desconexión 1,1 C-C:

OH

Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:

1,1 C-C +
Br O
OH

116
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1,1 C-C O
+
Br
OH

1,1 C-C O
+ CH3Br

OH

Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas

atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener
tamaños moleculares similares.

Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1

C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos
sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este
tipo de compuestos se indica a continuación:

H3C O
CH3
1,1 C-C
OH CH3 + CH3Br

En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo

grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar:

La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo

organometálico RLi o RMgBr.

Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la

reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o
RMgBr:

H3C O
CH3
1,1 C-C
OH OEt + 2 CH3I

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Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Desconexión de un alcohol terciario

O
R R 1,1 C-C
+ 2 R Br
R1 OH R1 OEt
ester

En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en

lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.

sintesis de un alcohol terciario

O O
R MgBr R R
R THF, N2 +
refujo 2R MgBr R1 OEt
R1 THF, N2 R1 OH
cetona -78 oC ester
alcohol 3o

Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando

una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por
el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o
RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un
alcohol terciario:

Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres

O OMgBr O R R
H3O+

R1 OEt R1 OH
R1 OEt R1 R
R cetona alcohol 3o
éster
BrMg R BrMg R

5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre
las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una
distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los
átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad.
De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un
carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono
con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.

118
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Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del

átomo de carbono se explica del siguiente modo:
La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de
mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los
electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre
un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un
electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que
contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al
núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s.
siguiendo el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca
del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia,
cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono
mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de
electronegatividad relativa será:

sp sp2 sp3

disminución de la electronegatividad

Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que
uno que está unido a un alqueno y mucho más que el protón unido a un alcano.
De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, los alquenos ~ 44 y los alcanos
alrededor de 50.

pKa de hidrocarburos

HC CH H2C CH2 H3C CH3

pKa = 25 pKa = 44 pKa = 50

Para abstraer el protón acetilénico se requieren bases muy fuertes. Estas

bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil
magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser
desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio (NH2Li o
NH2Na), que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con
amoniaco líquido.
La formación del acetiluro es altamente favorable, ya que se genera un gas
que sale del medio de reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como
para protonar la base formada.

Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).

119
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

THF
+ nBuLi + nBu-H
-78 oC
H Li
butano (pKa = 50)

THF
Me H + Et MgBr Me MgBr + Et H
20 oC
etano

THF
H H + Na NH2 -78 oC H Na + NH3
acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)

Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol,

hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas.
Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con oestrona (hormona
sexual femenina).

O
Me OH
Me

i. Li

ii. H3O+
HO HO
oestrona
etiniloestrona

Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)

i. CH2O
EtMgBr, Et2O
40 oC ii. H2O

H MgBr
OH

120
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos:

ortolitiación.
Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación
sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica
también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos
ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de
abstraerlos y formar un arillitio.
Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con
grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno
(aminas terciarias y amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón
adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo
tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos,
reacción conocida como ortolitiacion.

OMe OMe

H Li
o
+ nBuLi 20 C + nBuH

El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno)

al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo
funcional:

Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de

halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no
reaccionen con el nBuLi.

121
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Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina,

compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria
Streptomyces griseus.

O O O O NMe2 O O
H Li
Li O

ortolitiacion
H

ortolitiacion Li

NMe2 O O NMe2 O O
NMe2 O O

O LDA O
O
litiacion H
Li

H H Li
H H

O
HO
O O O
OMe
O OH HO
HN
O O
EtO O
O OH

OEt MeO2C OH

OH
fredericamicina

En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como

para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto
más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el
carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta
unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en
donde solo esta unido a un propil.
En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor
basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con
halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente
se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda
solo a personal calificado.

122
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

C C
Li C Li
Li

nBuLi sec-BuLi terc-BuLi

En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural

aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad
antifúngica, se aplico esta estrategia:

Me
Me

i. nBuLi, THF, 25 oC
ii. H
MOMO OMOM
MOMO OMOM
O
HO

5.1.5. Intercambio halógeno-metal.

La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades
sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin
embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se
pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción
conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:

Br Li
nBuLi
+ nBuBr

Br
Li

Bu

Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo

y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque
nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado.
El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta
relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez

123
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43),
base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.

Br Li
Br Li
nBuLi terc-BuLi
NR2 NR2

terc-BuLi
I Li

Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo

es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC,
temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar
otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas
reaccionarían con el nBuLi.

Br Li Br Li
nBuLi nBuLi
-100 oC -100 oC
NO2 NO2
CO2Me CO2Me

5.1.6. Reacciones de transmetalación.

Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos
mediante una reacción conocida como transmetalación (cambio de metal)
simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce,
Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que
el metal menos electropositivo lo reemplaza.

MgBr2 CeCl3
LiBr + R MgBr R Li R CeCl2 + LiCl
THF Et2O

Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico

menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones
ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan
con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques
nucleofílicos.

124
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina

(potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio
(base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón
particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el
sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la
molécula objetivo.

OMe

O OMe
H H
OMe

THF
H H + nBuLi H Li
-78 oC
O
CeCl3 H OMe

H CeCl2
OMe OMe
O OH

H2O

OMe OMe
85%

125
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C:

En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de
alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin
embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos
que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.

Desconexion 1,2 C-C de un alcohol

OH OH
1, 2 C-C
R1 R1 +
1 R2 R2
2

Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la

C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se
presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes.

Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico,

cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico
cuyo equivalente sintético es un epóxido.

Sinton equivalente sintetico

R1 R1 Met

OH
O

R2 R2

El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica,

debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones
regioselectivas de manera eficiente y rápida.

La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es

oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun,
con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y
difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables
y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA
(meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino
bastante seguro de manipular.

126
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

H O

O Cl
O
O

mCPBA Cl
O + HO

El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno

electrofílico del perácido (flechas en verde):

H O

O Cl
O
R H H O
R H
O + Ar
O
R H
R H

Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del
alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del
epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos
trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.

O
mCPBA
CH2Cl2

trans-estilbeno oxido de trans-estilbeno

mCPBA
CH2Cl2

cis-estilbeno oxido de cis-estilbeno

Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá

(efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas.

127
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

mCPBA
O

A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante

una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de
nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones)

OH
1, 2 C-C O
Met
1 +
2 CH3 CH3

Met Br + Met

O
CH3 + oxidante
CH3

El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio

metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del
propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad
en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico
atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis
se formularía del siguiente modo:
Síntesis

1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógeno-

metal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)

Br terc-BuLi Li
-78 oC

2º. Epoxidación de la olefina:

mCPBA O
H3C
CH2Cl2 H3C

128
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva):

O O
OH
H3C
H3C H3O+
H3C
Li

Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):

OH H2N N
+
H O
N N 1,2 C-C
alcohol epoxido

feniramidol

Síntesis:

OH
O H
N N
H2N N
mCPBA
CH2Cl2 ii. H3O+

feniramidol

El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para

el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la
atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos
recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de
medicamentos:

O N
H
OH

propranolol

129
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Análisis retrosintético:

+ H2N

O N O OH
H O
OH 1,2 C-C C-O
alcohol éter
+ Cl
O

propranolol α-naftol epiclorhidrina

Síntesis:

OH O O N
O H
OH
i. Na2CO3 H2N
ii.
Cl ii. H3O+
O

propranolol

El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía

SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del
epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al
cloro:

O
Cl
OH O O
O

i. Na2CO3

A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta

metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2-
ol:

130
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol

Ph Ph

H3C CH3 1, 2 C-C H3C CH3

OH OH

El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El

equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido.

sinton equivalente sintético

Ph Ph Li

CH3 CH3
H3C

H3C CH3 CH3

O
OH

Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que

la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la
configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este
epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil-
2,3-epoxipentano como podría suponerse:

H3C CH3 H3C CH3

epox.

CH3 H3C
O

(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano

CH3 H3C CH3

epox.
H3C CH3
O

(2R, 3R)-4-metil-2,3-epoxipentano. CH3

La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:

131
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

Ph CH3
mCPBA Ph Li
CH2Cl2 Ph
H3O+ H3C CH3
OH
O
CH3 H3C CH3 OH
(2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
trans (2R,3S)

H3C CH3 Ph CH3

H3C CH3
H3C CH3
Ph Li
mCPBA H3O+ H3C H3C CH3
CH2Cl2 H3C OH
H3C
O OH
Ph
cis (2S,3R) (2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un

mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto
cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en
la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica:

H3C CH3
H3C CH3 Ph CH3
H3C CH3
mCPBA Ph Li
H3C
CH2Cl2 H3C H3O+ H3C CH3
H3C OH
O OH
Ph
cis (2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol

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