Clopidogrel
E. Caballero, A. Leal, B. Lodoso, J R Azanza, J. Honoratu
Servicio de Farmacologia Clínica. Clhlea Universitariade Navam
RESUMEN: Clopidogrel es un nuevo antiagregante
plaquetario, análogo de la ticoplidina, que actua
mediante la unión selectiva al receptor adenosín-
difosfato plaquetar acoplado a adenilato ciclasa
bloqueando la cascada de la agregación.
Administrado por vía oral se trasforma en el hígado, en
su metabolito activo. Su eficacia se ha puesto de
manifiesto en un gran estudio (CAPRIE), donde se
compara con ácido acetilsalicilico evidenciando su
utilidad en la reducción del riesgo combinado de
accidente cerebro vascular isquémico, infarto de
miocardio o muerte vascular, con un perfil de
seguridad muy adecuado.
SUMMARY: Clopidogrel is a new platelet inhibitor
drugitidopidine analogue, which acts by selective
attaching to the ADP receptors mediatingthe inhibition
of stimulated adenylcyclase activity by ADP.
Administred by oral route, hepatic metabolization is
necessary for the appearance of its antiaggregatory
activity. Its eficacy has been demostrated in the
double-blind efficacy and safety CAPRIE-study
(clopidogrel versus acetyl salicilate), appearing to be a
promising compound for evaluation in atherosclerotic,
cardiovascular, cerebrovascular and peripheral arterial
diseases with an adequate safety profile.
Introducción
Ida elevada incidencia y mortalidad de la enferme-
dad ca~diovascular(infarto de miocardio, accidente
cerebro vascular (ACV) isquémico y enfermedad
arterial periférica) entre la población occidental, justi-
fica que continúen destirrollándose nuevos fármacos
útiles en su prevención y/o en su tratamiento.
Dentro de los fármacos de interés, en esta área
terapeunca, se encuentran los antiagregantes piaque-
tanos, de los que existen numerosos componentes
con rlisuiitos mecanismos de accii>n(1).Ácido acctil-
sahcilico (AAS) y trifusal son tnhtbidores de la ciclo-
oxigenasa. Dipiridamol actúa aumentando las con-
centraciones intraplaquetafias de AMPc de modo que
impide la acción de mediadores de la acuvación pla-
quetar. Ticlopidrna interacciona con el receptor IIb-
IIla del ADP impidiendo que se una el fibrinógeno y
conanúe la agregación. Epopmstenol es una prosta-
glandina natural que inhibe la agregación plaquetatia
espontánea, mientras que abuximab cs un anticuerpo
monoclonal que bloquea el receptor de la glicopioteí-
na IIb-IIIa.
Recientemente se ha comerciahado un uucvo
miembro de la familia de las tienopirtdinas; clopido-
gel, fármaco a cuya descripción se dedicará el piz-
sente artículo.
Estructura química
Clopidogrel es un análogo de la ticlopidina 12).Su
estructura química es alfa-(2-clorofed)-6,7-dihidro-
tieno[3,2-c]puidina-S(4H)acetato de metilo, y la fbr-
mula! C16H16CLN02S. Tiene un peso molecular de
321,82 daltons (Figura 1).
Figura I
AEVMED UNlV N A V A W O L . 44, Nt3,2004 5752 57
Meoan@ma de acción El gres bajo la cuevh (AUCJ de SR26534 en indivi-
CIopidogzd es un pofbzmaco, ya que su actividad duos jdvene? que ivcibieron clapidogrel a &mis dc 75
aaqhquenria es depenandite de su t~ansfontrauh mg/día duxante 14 &%a, fue de 10 mg,fI*ha. Este
kcpítica, mediante. midatián e hldrdlisiri, en un meta- val02 fue apraximdammte el doble que el c~b%rva-
bolrta t i d que posee actividkd farmacológica. d o en p s o n a s de mayor edad, de5pul.a de la -a&ni-
En el meanimo de la coagt~lacián,las plaquerar; dstración de 75 ni&& dmsnfe 10 &m.
w adhieren al sulmdotclio que ha q u d a d o d descu- El AUC pscsentd una relación ihvemmenre pro-
bierte @asla lesi6n \.dszular. Después de esta pcime- porcional con el aclaramientu de crea-. bas con
ra fase de adheU&n,im plaquetlis se unen mas a o w cmtacienes plasmáticll~del mctab(?1itcr@cipal fue
en el prmem iimhda ni&regadn, mediante d cual se rm iderioccs en pmientes c m mufic~cncisrenal
Faim cl trumbo plquemuo. En ambos procesos grave (aclar~fniientode creatinina m-ntrc 5 p 15
pwticip~de foima activa el iwepmx dehs plaqueBs, ml/min), que en las que pmentaban m&cien&
GPIIb-IIh $3). teaalmodemda (aclaramiento de ceesunina enee 330 g
, fmma romptitiva e im-
C1opidog-d M ~ q u a i de 60 ml/n-un), e inctum w las obseivndas en noiuntariov
versíble (42, el rcmpníir plaquemrio dc aden059n. mnw.
difosFeto [AIIDP) (S). De estc moda se inhibela un%% Clopidoge1 s u f ~efwcto de pdner paso hapktico
del fibrM@na a su iecqtof la glicoproe~ínaGPIib- simde t r ~ ~ f f r m a denodos memho%m: el ddcnmdo
IDa (A), i m p a o la continuidad de toda la casctida earbdico; inacavrp y con una i m p ~ a i n t epmenda
ds la a g e e ~ c i h Cl~pidogcl
. acrira, par tanto, trdu- plamBtia y cl dezivxdo doi, que presenta efecto
cienda de forma i&ta la d ó n del fibnndgeno a
GPELIM, sin alemar este complejo (7).
I,a mudifimti6n p r 5 m A m 1 s p1aqutxas por el a
duce & e l dkí cimmom~P450, prtnupalm~nt6;P
memboíÍto a c t b de clopido@eb e kr(iversib1e. Es& las iwenzimas B 8 T 3h4,jr de fonmx sscwdaria par
carñctedatiaa .0@a las isoenaimas IAl, 1A2 y 2C19 0%.
que 1% ppki9utt&s se vean akcta-
das d m n t e el rwto de su vid* r;B a 10 d h apragima-El mete&olito ingrcrivo represena e1 85% del m-
danente), y que la rwupmci6n de la apqaci6n pl* pesro circulante m plasma, galcirtm uoa Cmax de 3
q u e d a dependa de $ vslocidadde repusici6n de la*m&, trftnsewrgda tina hoca de la administradn de
plaquetits en la m8duis. &es 6). una d4U5 m l e s de 75 &día, El poreeumjs de
uní& a pco~eínasplasmátias a &del 98 Ya para clnpi-
Farmacacín$tioa dogelelp dei $4?h en el a s o de SE26334.
C b p i d o p l arnphmace metciholiaado por t.1 Iavida media de e3jninadÓn del mtabolite ciecu-
higado par Io que no e&tm concrmtwcionrs detec- lante pxinCipal es de 7,7 hcriias (af. Aproximadamente
t a b h del f&mam en m n m s de plasma, tras su el 50 aSo ae eszeta por $a urinaria y el 46 % por las
dtninktraci& si rtisdntls do&. Ea ~ b s l c im ~ heas.
Ensayos clinieps.
La eborción, tm la administrau6n por vía ~m1,se Se ha rwlfzado un ensyo clínim de g a n escda
pmducc de farma dpidaJ ea un porcentaje supetbx al ' sobre ~madmada mueatrs de paclentfs, para estridia
50 %. No se m afcctada par la tema wnjmta de ali- la efiacia y se&ckd de Clupidogtel en w m p a d 6 n
men1;os o fihtmaoos anri&ddm0% m AAS. Este mttudio c4wminada WIPME
Tas dosis única de 5(f,75, laB y 150 %de elo i- ~ y mul&i?ntrico 0.
dipie56 r m d ~ d s a d odega La
do@, k Cmax de SR26334 fue dc l,If 0&30m&$ muww e s n t d i h c m p x d l a dlferntm snbppm
%9*0,68 9,1+0,5)4 q / L , y 4,9-i22 mg/L de p a c i ~ t e scnrl enfepmodad asnilar ar-cleiha
respectivamente, p lo que la confa&& pkd- maniffcstada cum9 BCY,inFmb de mioar& recien-
tiea m x k h es p q o r c k a í a la do& addnkteada. o m&cp& perif"ricgr .quitm4tica Se incluJ?eion
@. Id Tmax osdi0 en un de entre 0:B y Tfi 19.185 p a c i e n ~qwc funun s@dps dusmg un
h o r a (Il), sün obeiemaise di%renci%sesadisicamen- p&o canrptenúkb entes 1 y 3 a k s , eea un ssgrlll-
te si@catim con k9 &Fefmtes do&$ achhism- miento m& por peiinte &e 1,81 a ñ a Findmmte
das. se evalua~8onaproxh.nadammt6 6&m en pacientes
l
1
ea& uno de los subgtupoa: ACV isquétiuw, infarto
de midcardiu reciente y mfcmedad artílrial petif6r~ca.
Se dcscríbieieson 2800 eventos validados (1353 para
d gmpo con clopido~cely 7447 pan d gmpo eori
AAS) en el k d de individuas con segninriento, en
i ? :intención de icratat dernnstxd
las cuales ~ l a n ~ s par
que los quemzibieron d o p i d u e l tuvieron un ri-o
musl dk padecer ACV i$quémico, infarto de mincar-
dio U milerre de causa vascuiar dr.l5,32 %, oiienma
que las tmtedos nzn AAS tuvieiian vn .iníesgodcl
%. WQS fodice~ireflejan ima &u& csi~df.~¡ea-
mantíl s+ñr;gum @=D,Q433 del &,3% en favar de
clopid~ffel(13)- Bn el amílisis pox tratamiento se
obtuvo una reduccidn d d riesgo xelatim del 9,4 %
(Talda i).
CLASiSICS (Qopídmgcl Aepixin Stend
iaternational Caoperative Ctady) es 8trO ensago m&
resime, aaleaitorizado y dable c3es donde se estudia
la segudckd de clopidogel Frente tícdplidinzi en 1020
pactes a los que. sr. había implantld~aterir6 core-
narlos y a w vez wdrs ellos rewbían 325 rng/die de
A% Las ttartarbs con clopidtugel presentararon
~eBOEiieatcioncs eidvexsas t a b comg: bao-n
rnqrm*complieaicioneshenm=d@cnts perif&cas, n a -
trqmiia o trornb~citupenia.Ademís e1 numeto de
individuo8 que abandonaron el tratarmenm debido a
rrncciones gasirointestiiialcs, ciitiinc;ts o al6r~~i:ic.i~
tuc
sigriilicativariiciiteml).ur cii el gru11(~
(1' los t>acicrit(:s
tv~ta(loscori tii:ol)lidiri:i.
Existen oun serie de ~~s en maelm, antrc
ellos cabe destscer el CURE en d que en 12500
pacicntrs se &tara de ver la eficacia de le terapia
combiníida de clop~dagelm& AAS frentc a monsce-
mpia eon AAS.
Efactac adversos
Eln el estudia CAPRIE [l3] se obsmvr", que el
g u p de pacienres uatrdou con clqidogre12prcaentb

Tabla I

EVENTOS TOTRh Eventaqxo~ fRsdud-ci'n p 1

INPNIDUALES ,afib.!,@j .fr#$ifi~
T. -fi@lgfjg@
ACV IAM~ Ótra muerte
vo~cular
Subgrupo No fatal Fatal No fatal Fatal

ACV
CLOPI.
AAS
IAM
CLOPI.
AAS
EAP
CLOPl
AAS
Total
CLOPI
AA5

ACV: Accidente cerebro-vascular; IM: Infarto de miocardio; EAP: Enfermedad arterial pedferisa.

REY MED UNlV NAVARRWQI44,NQ3,1000,57+2 59

una inudcncia de efectos a d ~ w s mpti.ointatinales
significativamente menor en compración a N.S.
Cwncretamnrtc resultó inferiof la inctden~iade dolox
abdominalI dispepsia, cerrcoimienrs, alta~cianar;
denralea, vómitos, flatulenua y g-stdtis. A pesw de
cllo, toc a s o s con reatcibn advctsri gtwe tu.iiiaoh
incidencia simila en ambos grupos. JAI incidencia de
diarrea Fue significativamentemayar con ~lopido@el.
Oam efectos adversos c m sipificwiian estadisu-
a m m a para cIopidagd fueron los trastornos del
sisrein~nmviinso cenml y perifé.riu, c o m cefalea,
mara, v&rti&osy pestesias.
Las alteraciaaes dermat~J.ó$cí~~ del tipo de rash
cutheo y prurito fuaon m cambio signiiicativamen-
tc mayvms entre los pacientes tmkados mn &pido-
&@-
O~-oseFectaa adwsos obemados icoinparatim-
mente en ambo$ grupos pero cuyas diferencias no
resultaron cslild&.ticxmtnfe sib.nificativas fueron los
referentes a aalteiriciones sanguíneas. (Tabla 11). La
ihudenria global dc hcmoriqias fue igual para
pncknta nrimdw con clopidogiel o con AAS, pero
el númeto de casus graTea fue superioi pafq éste da-
m. Un porcaitqe myor de pcientes aatadns con
AAS padeci6 Iiemomgia gasttointesunal y también
fuc necesario el mgrew hospitalario en mayor núme-
ro. Igualmente, fue mayor la incidbncin de heinorm-
gis inmcraneal y oms hemorxagias cn el giupo aam-
do con AiU, Otias alteraciones de la hemosmsia refe-
ridas por z m h s grupos fueron: púrpura, equimosis,
epismui~hemamlnas, hematuna y hemorragia omita
@rhcipalrnentcconjunuvaQ.
La incidencia tanto dc ncutropenia gave cRmo
wombucitopema p v e fue hgcramtnte superioí en el
g u p o estado can clopidogrel que en el %atado con
&%S, aunque no se pudo cmstatar ewtadtsacmente.
Hubo 2 pacienra de 1- Q9.99tratados con clopido-
@el y uno de ios tratados imn MS* q a prcscntaron
un recuénto dc ncutr6filo-s igual a cero. Unicamente
se obseivó un a s o de anemia apiágia.

Tabla II

EFECTOS ADVERSOS AAS 1%)

Hemorragias
Casos graves hemorragicos
Hemorragia gastrointestinoi
Hospitalización hemorragia GI
Otras hemorragias
Hemorragios intracraneales
Otros efectos adversos sanguineos
Neutropenia grave
Trombocitopenia
Alteraciones gastrdntestinales
Abandono tto. por efectos adversos
Efectos adversos graves
Diarrea
Diarrea grave
Ulceras gásiricas, péptisas a duodenales
Alteraciones dermotolágicas
Eventos graves
Rash cuiúneo
Prurito
Alteraciones del SNC
Alteraoiones hepáticas y biliares,
 ---

Pweentaci6n comercial

1
R N MED UNlV NAVARWOL. 44, N9 3,2000,5742 81

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bnclirzg withvut modüymg the
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16, C q h I-X,ThebaultJJ, N&& J.
UoNdoprei
. .. does nut affcct rhe
ph:tirrix<rikirit?ic~o( iIic<ipliyllirir.Srniin
9')'); 2ii Sulyil 265 (a.
'l'hrtiiiili 1 Icnictit 1
17. Fa&@ CD, Lowe G?Z,
Mmharen k1, et al Clapidagtel
compatíhility with ooncomtant cardiac
m-inedicntions: a &u+ la intem~riwns
with a hera-bloe}cei arrd a caicium
uptlke mmpnist. Semi5 T h d
Homost 199g; 25 Suplal255-60