SEMINARIO 5: TELÓMEROS Y TELOMERASA

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN
OBJETIVOS
TELÓMEROS:
● Definición y estructura de telómeros
● Funciones de los telómeros.
● El ADN telomérico.
● Las proteínas teloméricas.
● Replicación de los telómeros.
TELOMERASAS:
● Definición y estructura de las telomerasas.
● El ARN telomerásico.
● Proteinas telomerásicas.
● Funciones de las telomerasas.
● Problemas finales de la replicación
● Envejecimiento, senescencia y cancer
CONCLUSIONES
REFERENCIAS

TELÓMERO

Definición y estructura de los telómeros

Los telómeros son como los escudos protectores del ADN de nuestras
células.
Telómeros (del griego ‘telos’, final; y ‘meros’, parte) que significa parte final,
son estructuras situadas en el extremo de los cromosomas cuya misión
protege de la degradación y pérdida de genes esenciales.
Son regiones de ADN no codificantes, altamente repetitivas, que participan
en funciones celulares tan importantes como la mitosis, la estabilidad
cromosómica y el tiempo de vida de los diferentes tipos de células.
Recientemente se ha demostrado su relación con algunas enfermedades,
especialmente con el cáncer.
Su función principal es proteger el material genético que porta el resto
del cromosoma.
Pero su función más notoria de los telómeros es la de servir como un reloj
mitótico que mide y regula el número de las divisiones celulares. Los
telómeros se acortan con cada división celular y el número de divisiones que
la célula puede experimentar se correlaciona con su longitud
A medida que nuestras células se dividen para multiplicarse y para
regenerar los tejidos y órganos de nuestro cuerpo se va reduciendo la
longitud de los telómeros, y por eso con el paso del tiempo se hacen más
cortos.
Cuando finalmente los telómeros se quedan tan pequeños, donde ya no
pueden proteger el ADN, las células dejan de reproducirse: alcanzan un
estado de senectud o vejez.
Por eso, la longitud de los telómeros se considera un "biomarcador de
envejecimiento" clave a nivel molecular, aunque no es el único, y en años
recientes ha atraído la atención de numerosas investigaciones.
Los telómeros consisten en repeticiones de nucleótidos en número variable,
unidas a un complejo multiproteico denominado telosona.

Funciones de los telómeros

Los telómeros se encargan de la protección del ADN, ya que mantienen la
transmisión de información en la división celular para que no se degrade.
Funciones de los telómeros:
Hace 70 años se evidenció mediante estudios científicos que en los
extremos de los cromosomas de las células eucariotas existían estructuras
que las protegían, a los que llamaron ´´telómeros´´.
Al pasar los años, se demostró que los telómeros poseen una función muy
importante para proteger la fusión de los extremos de los cromosomas.
Décadas más tarde, diferentes técnicas moleculares revelaron que los
extremos de los cromosomas se conformaban por repeticiones ricas en
guanina.
Cuando la célula se divide se copian todos sus cromosomas, de modo que
cada célula hija recibe una copia idéntica de todos los cromosomas. En
cada ronda de replicación el ADN telomérico pierde un centenar de bases
debido a la imposibilidad de la ADN polimerasa de concluir por completo el
proceso de copia. De este modo, los telómeros terminan limitando la
cantidad de veces que se puede dividir una célula, ya que la proliferación
celular se frena cuando la longitud de los telómeros alcanza un valor crítico
que puede llevar a la muerte de las células y, consecuentemente, a la
degeneración tisular relacionada con el envejecimiento. Sin embargo, una
alternativa es que ese mismo proceso induzca la transformación tumoral,
activando los mecanismos moleculares de mantenimientos de la longitud de
los telómeros. Este mecanismo está mediado principalmente por la
holoenzima telomerasa, un complejo ribonucleoproteico que es capaz de
pegarse al telómero y alargarlo, añadiendo secuencias teloméricas, con lo
que se logra evitar el desgaste de las estructuras protectoras en esos tipos
celulares y alcanzar una capacidad de proliferación ilimitada.

El ADN telomérico
El ANDt está conformado de repeticiones de secuencias de nucleótidos con
una distribución asimétrica de los pares de Guanina y Citosina. Las
repeticiones sirven para la unión a proteínas en la doble hebra y zona
monofibrilar.
El ADN telomérico de los organismos eucariotas consiste en secuencias
cortas y repetitivas. La secuencia primaria y la organización de estas
repeticiones es muy conservada en diferentes especies, ya que estas
repeticiones suelen tener grupos de tres o más G, y la cadena que los
contiene siempre constituye el extremo 3' de los cromosomas.
El número de repeticiones en los telómeros varía ampliamente entre los
diferentes organismos y también entre los correspondientes a un mismo
organismo. Para todos los vertebrados, incluyendo los seres humanos, la
secuencia repetitiva es de(TTAGGG). La extensión de los telómeros
individuales puede variar desde pocos kb, como en algunas líneas celulares
transformadas, o superar los 100 kb, por ejemplo, en algunas células de
ratón. La mayor parte de ese ADN está organizada en nucleosomas y solo
la parte más distal se puede encontrar en una conformación diferencial
como cromatina no nucleosómica, que podría ser análoga a la estructura
especial que se encuentra en los telómeros de levadura.

Replicación de los telómeros

Este proceso ocurre en la Interfase, específicamente en el final de la fase de
síntesis, también llamada fase “S”.
En este proceso interviene mucho el ADN, esta es una molécula de doble
hebra o doble hélice, que contiene material genético.
Y como se ve en la segunda imagen, en cada hélice de ADN, hay
nucleótidos y estos nucleótidos contienen: 1 fosfato, 1 base nitrogenada y 1
azúcar pentosa.
Aquí es dónde participan 5 enzimas importantes, la primera es la ADN
helicasa, esta se encarga de desenrollar las dos hebras pero antes, esta
enzima necesita saber en qué momento iniciar, el cuál es un Punto de los
cromosomas en dónde se indica el inicio de este proceso.
Después de que la helicasa haya empezado su trabajo, se formarán varias
burbujas de replicación. Cada burbuja tiene una forma ovalada con un
espacio adentro, el cuál permite el ingreso de proteínas para que pueda
llevarse a cabo este proceso.
Una vez separadas las 2 hebras del ADN, las proteínas TRF1, TRF2, RAP1,
TIN2, TPP2, POT 1, etc. Que pertenecen al complejo Shelterina, estas se
encargan de proteger al momento de la replicación de los Telómeros, sin
embargo, estos Telómeros se van acortando progresivamente durante cada
división celular hasta llegar a una longitud en el cual son incapaces de ser
protegidos por el complejo shelterina; en este punto la célula responde
desencadenando los mecanismo de senescencia y apoptosis.

¿Y qué es lo que hace el ADN polimerasa 3?

Ella cumple una función muy importante, esta se encarga de reconocer los
nucleótidos de las hebras y genera la unión de las bases hay que tener en
consideración que existen 2 tipos de hebras, con el diferente sentido, la
primera será la hebra continua, también llamada hebra líder , que irá de
sentido 5’ a 3’ y la otra que será la cadena retardada o discontinua, el cuál
va de sentido 3’ a 5’. La cadena líder solo necesita un cebador para que el
proceso inicie y termine bien. En cambio la cadena retardada va a necesitar
un proceso especial ya que la acción en la cadena de la ADN polimerasa 3
es solamente de 5’ a 3’. Entonces la cadena retardada va a sintetizar varios
cebadores de manera intercalada.
Luego el ADN polimerasa 3 sintetizará ADN en los espacios intermedios. Es
decir entre cebador y cebador, como se ve en la imagen, y a estos pedazos
chiquitos se les dominará fragmentos de Okazaki, después actuará la ADN
polimerasa 1 con su función de exonucleasa, reemplazando los cebadores
anteriormente creados, degradándolos, los cambiará por ADN en los
telómeros, pero quedará un espacio sin completar, para ello se necesitará la
acción de otra enzima para terminar la replicación del ADN.
 TELOMERASA

Definición:
La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido
ribonucleico con actividad polimerasa que está presente en células de la
línea germinal, en tejidos fetales y en ciertas células madre poco
diferenciadas, que replica el ADN en los extremos de los cromosomas
eucarióticos y permite el alargamiento de los telómeros. También se
encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares. La telomerasa
es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento,
produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división
celular. Fue descubierta por Elizabeth Blackburn y Carol Greider en 1985
estudiando el protozoo Tetrahymena. Este descubrimiento permitiría
encontrar sustancias capaces de inhibir la acción de la telomerasa, que
ayudarían en el tratamiento contra el cáncer, así como en la erradicación de
las infecciones fúngicas que tienen lugar en pacientes inmunodeprimidos.
Estructura:
La telomerasa es una enzima que se encarga de la adición de
desoxirribonucleótidos a los extremos de los telómeros, pero dicha adición
está dirigida por una secuencia de ribonucleótidos o ARN, por lo que
podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de características
especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la
misma secuencia de ADN.

La telomerasa está formada por dos componentes:

Componente ribo nucleotídico: se trata de la porción de ARN de la
telomerasa que se encuentra totalmente integrado en la enzima. Según las
especies, éste puede tener entre 146 y 1 544 nucleótidos de longitud. La
secuencia molde del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28
nucleótidos y es característica de cada especie.
Componente proteico: es la parte de la enzima que contiene la capacidad
transcriptasa inversa; invierte el curso normal de la información,
transcribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros
es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de
virus y el resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar
ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.

El ARN telomerásico
Algunas células tienen la capacidad de revertir el acortamiento de los
telómeros por la expresión de la telomerasa, una enzima que extiende los
telómeros de los cromosomas. La telomerasa es un ADN polimerasa
dependiente de ARN, lo que significa que es una enzima que puede
producir ADN usando un molde de ARN.
¿Cómo funciona la telomerasa? La enzima se une a una molécula de ARN
especial que contiene una secuencia complementaria a la repetición
telomérica

Proteínas teloméricas

Las proteínas teloméricas (PT) pueden presentarse asociadas al extremo

monofibrilar o a la zona adyacente de doble hebra. Entre las primeras, se ha
identificado una proteína de Oxytricha que no está relacionada
estructuralmente con ninguna otra proteína. In vitro, esta proteína facilita la
formación de cuartetos G, lo cual sugiere la existencia de estas estructuras
in vivo (no se le ha detectado unión a zonas internas del cromosoma)
Hoy en día, se conoce muy poco acerca del papel de la disquerina (una de
las tres subunidades del complejo ribonucleoproteico telomerasa en la
biología telomérica de las células del cáncer). Usando un nuevo método de
análisis de imagen in situ cuantitativo en 3D, se ha demostrado que existe
una correlación entre la sobreexpresión de disquerina y la longitud
telomérica tanto a nivel poblacional, como a nivel celular. También, se
muestra que el contínuo acortamiento telomérico inducido por la inhibición
de la actividad telomerasa, activa la expresión de disquerina en las células
de cáncer de pulmón, y que el incremento exógeno de disquerina en estas
células supone mayor resistencia al acortamiento telomérico causado por la
inhibición de la actividad telomerasa.

Problemas finales de replicación

A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular,

los organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se
presenta el problema de su acortamiento durante la replicación. Este
acortamiento es debido a que al eliminar el cebador de los fragmentos de
Okazaki del extremo 5' de la cadena retardada se produce un hueco que no
puede ser rellenado por acción del ADN polimerasa.

Envejecimiento, apoptosis y cáncer

Los telómeros son los extremos protectores de los cromosomas y se

acortan durante toda la vida de un individuo. El acortamiento y la eventual
pérdida de los telómeros representan un reloj molecular que dirige el
envejecimiento.
En las células cancerosas, la actividad de la telomerasa se activa de forma
anómala de manera que la longitud de los telómeros se mantiene, lo que
hace posible que las células se repliquen una y otra vez de forma
incontrolada necesaria para la formación de un tumor. En consecuencia,
algunos científicos han propuesto que el acortamiento de los telómeros nos
protege del cáncer y otras enfermedades proliferativas.

El acortamiento de los telómeros es detectado por los «sensores» de daño

del ADN celular como roturas en el ADN bicatenario, lo que conduce a la
apoptosis o senescencia. IMAGEN: Vemos la lseión del ADN debido a
radiaciones y mutaciones

El telómero de la oveja Dolly

Ian Wilmut y sus colaboradores, utilizando la técnica de la transferencia

nuclear en células somáticas, llevaron a cabo en 1997 la primera clonación
de un mamífero, la oveja Dolly. IMAGEN: Vemoa a Ian Willmut

Lo que ha sucedido con la oveja Dolly es que ella se clonó a partir de una
célula de una oveja adulta, cuyas células ya se habían dividido un cierto
número de veces, y por lo tanto sus telomeros se habían acortado en igual
proporción. Al clonarse las células adultas de la madre retrocedió su reloj
biológico volviendo a ser pluripotencial, pero en el proceso sus telomeros
persistieron cortos. Lo probable es entonces que Dolly viva el tiempo que le
queda de telomeros para que las células continúen dividiéndose. Pero como
ésta lo recibió más corto, posiblemente sus células continúen con el
restante número de divisiones, que son las mismas divisiones que le
quedaron a las células de su madre. IMAGEN: Oveja Dolly disecada.

CONCLUSIONES (4)
 Los telómeros son importantes ya que dan estabilidad al cromosoma
y permiten el desarrollo de la segmentación celular.
 Las telomerasas también son esenciales, ya que, sin ellas, los
telómeros no podrían cumplir adecuadamente su función.