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CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS

Departamento de Farmacología y Terapéutica, Hospital de Clínicas


Facultad de Medicina, Universidad de la República

Montevideo, 15 de diciembre de 2020.

¿Cuál es la eficacia y seguridad de solifenacina, en comparación


con oxibutinina y tolterodina para la incontinencia urinaria?

Respuesta:

Solifenacina es un antagonista competitivo y específico colinérgico (código ATC G04B D08).


Estudios farmacológicos in vitro e in vivo indican que solifenacina es un antagonista
competitivo de los receptores muscarínicos subtipo M3 principalmente (ver tabla 1). Como
consecuencia, se produce una relajación del músculo detrusor de la vejiga al presentar
inervación parasimpática mediada principalmente por receptores muscarínicos M3, lo cual
facilita de esta forma la micción (1).

Tabla 1. Características farmacodinámicas de solifenacina versus oxibutinina y tolterodina(2).


Solifenacina Oxibutinina Tolterodina

Mecanismo de acción Antagonismo Antagonismo Antagonismo


competitivo de competitivo por competitivo por
receptores receptores receptores
muscarínicos con muscarínicos con muscarínicos.
cierta selectividad M3. poca selectividad.

Efectos sobre subtipos M1: 26 M1: 6.1 M1: 2.7


de receptores M2: 170 M2: 21 M2: 4.2
muscarínicos M3: 12 M3: 3.4 M3: 4.4
M4: 110 M4: 6.6 M4: 6.6
(Ki* por subtipo receptorial M5: 31 M5: 18 M5: 2.5
en nmol/L)

*Ki: constante de inhibición, es un indicador de la afinidad de un ligando por su receptor. Mientras menor sea
este número existe una menor afinidad del fármaco por el receptor (menor potencia).

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Se encuentra indicado para el tratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o


aumento de la frecuencia urinaria, aprobado en el año 2004 por la European Medicine
Agency (EMA) y por la Food and Drug Administration (FDA)(3). La evidencia que sustenta
su indicación proviene de cuatro ensayos clínicos de fase III que involucraron 3027
participantes con vejiga hiperactiva (1811 solifenacina versus 1216 placebo), demostrando
su superioridad versus placebo y versus tolterodina (1 estudio) a las 12 semanas de
tratamiento para la variable primaria (reducción del número de micciones en 24 hs). Se
destaca que no existían diferencias entre los grupos al comienzo del tratamiento para la
variable primaria(3).

No se encuentra en el FTM, disponible en FTM para esta indicación se encuentra


oxibutinina. Otro medicamento similar para esta indicación disponible en nuestro país es
tolterodina (4).

Dentro de sus características farmacocinéticas se destaca una adecuada biodisponibilidad


oral (90%), no siendo afectada por los alimentos. Presenta una elevada unión a proteínas
plasmáticas (98%), principalmente a la glicoproteína ácida α 1. Se metaboliza a nivel
hepático, principalmente por la CYP3A4, excretándose un 70% en la orina y un 23% en las
heces. Solamente el 11% se excreta como forma activa inalterada y un 8% como metabolito
activo. Su vida media de eliminación es de 45-68 hs (1).

Solifenacina puede ocasionar efectos adversos anticolinérgicos sistémicos de intensidad


leve o moderada, cuya frecuencia es dosis-dependiente. El efecto adverso más frecuente
(≥1/10) es sequedad de boca. Se destacan como efectos adversos frecuentes (≥1/100 y
<1/10): visión borrosa, estreñimiento, náuseas, dispepsia y dolor abdominal. Dentro de los
efectos adversos graves observados post-comercialización se observan: confusión mental,
reacciones anafilácticas, hiperpotasemia, torsade de Pointes, prolongación del intervalo QT,
fibrilación auricular, íleo paralítico, hipotonía muscular e insuficiencia renal, cuya frecuencia
es desconocida (1). A continuación, se compara la frecuencia de efectos adversos (tabla 2)
y contraindicaciones e interacciones (tabla 3) de solifenacina versus oxibutinina y tolterodina

Tabla 2. Seguridad comparativa de solifenacina versus oxibutinina y tolterodina(1,5 ,6).


Frecuencia Solifenacina Oxibutinina Tolterodina
Sequedad de boca
Muy Frecuente Cefalea
≥1/10 Boca seca
Visión borrosa Cefalea Bronquitis
Frecuente Estreñimiento Somnolencia
Mareos, somnolencia,
≥1/100 y <1/10 Náuseas Dispepsia Astenia parestesias.
Dolor abdominal sequedad de boca, Sequedad ocular,
estreñimiento,

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náuseas, molestias
visión irregular
abdominales, Vértigo
disgeusia, flatulencia Palpitaciones
Taquicardia, arritmias
Dispepsia,estreñimient
visión borrosa
o, dolor abdominal,
dificultad en la
flatulencia, vómitos,
micción, retención
diarrea
urinaria, infección del
Sequedad de la piel
tracto urinario,
Disuria, retención
hematuria, nicturia,
urinaria
piuria
Aumento de peso
Infección del tracto Ansiedad, confusión,
Hipersensibilidad
urinario Cistitis nerviosismo,
Nerviosismo
Somnolencia agitación, insomnio
Alteración de la
Disgeusia Rinitis
memoria
Ojos secos
Taquicardia,
Sequedad nasal
insuficiencia cardiaca,
Poco Frecuente Enfermedades de
≥1/1000 y <1/100 arritmia
reflujo
Reflujo
gastroesofágico
gastroesofágico
Garganta seca
Piel seca
Dificultad de micción
Cansancio Edema
periférico

Tabla 3. Contraindicaciones e interacciones de solifenacina en comparación con oxibutinina y


tolterodina (1,5,6).
Solifenacina Oxibutinina Tolterodina

Contraindicaciones

- Hemodiálisis - Obstrucción vesical - Retención urinaria.


- Insuficiencia hepática - Obstrucción - Glaucoma de ángulo
grave intestinal, atonía estrecho no
- Insuficiencia renal intestinal o íleo controlado.
grave o insuficiencia paralítico. - Miastenia gravis.
hepática moderada en - Megacolon tóxico. - Colitis ulcerosa
tratamiento simultáneo - Colitis ulcerosa grave.
con un inhibidor potente grave. - Megacolon tóxico.
de CYP3A4 - Miastenia gravis.
- Glaucoma de ángulo
FDA agrega: estrecho o en
- Retención urinaria pacientes con poca
- Glaucoma de ángulo profundidad en la
cerrado cámara anterior
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Interacciones

Farmacodinámicas - Otros anticolinérgicos: aumento de efectos adversos


- Fármacos que estimulan motilidad gastrointestinal: reducción de su efecto

Farmacocinéticas Aumento de su concentración plasmática:


- Antifúngicos azoles
- Macrólidos
- Ritonavir
- Rifampicina
- Fenitoína, carbamazepina

La posología habitual para su indicación aprobada es de 5 mg cada 24 horas, con una dosis
máxima de 10 mg cada 24 horas. En la siguiente tabla se muestra la posología de
oxibutinina y tolterodina. En Uruguay, se comercializa solifenacina comprimidos de 5 mg y
10 mg.

Tabla 4. Posología solifenacina en comparación con otros antimuscarínicos(1,5,6).


Solifenacina Oxibutinina Tolterodina

5 mg cada 24 hs 5 mg cada 8-12 hs 2 mg cada 24 hs


ó
Máximo: 10 mg cada 24 hs 15 mg en la noche si existen Máximo: 4 mg cada 24 hs
síntomas nocturnos.

Máximo: 5 mg cada 6 hs

Con la finalidad de revisar la evidencia acerca de la eficacia y seguridad de solifenacina en


comparación a oxibutinina o tolterodina, se realizó una búsqueda en PubMed utilizando los
términos MesH “("Solifenacin Succinate"[Mesh]) AND "oxybutynin" [Supplementary
Concept]” y otra búsqueda con los términos lo““solifenacine AND oxybutynine AND
tolterodine”, ambas limitado a humanos, obteniéndose 43 y 113 resultados respectivamente,
de los cuales se seleccionaron 8 artículos por adecuarse a los objetivos planteados (tabla
5).

Tabla 5. Evidencia comparativa entre los 3 fármacos.


N de estudios o
Metodología y
Estudio participantes Resultados
variable primaria
incluidos

Chapple C., et al. Metaanálisis 73 ECAs Eficacia:

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2008(7). Reducción media de episodios


miccionales de urgencia en 24
Solifenacina versus hs: sin diferencias
tolterodina estadísticamente significativas

Mayor reducción del volumen


miccional con solifenacina
14,8; IC 95% [6,2-23,4], p<0,01)

Tolerabilidad: sin diferencias


estadísticamente significativas.

Seguridad: visión borrosa y


constipación más frecuentes con
solifenacina

Kessler TC., et al. Metaanálisis en red 69 ECAs, 26.229 Perfil de efectos adversos
2011(8). participantes. similares.
- Seguridad: efectos
adversos. Solifenacina y oxibutinina
demostraron ser
dosis-dependientes.

Más frecuentes:
gastrointestinales (sequedad
bucal, constipación, dolor
abdominal, náuseas, vómitos).

Madhuvrata P., et Metaanálisis 68 ECAs Solifenacina versus tolterodina:


al. 2012(9). (solifenacina versus - Calidad de vida (3 ECAs): SMD
Comparación entre oxibutinina: 1 ECA; -0.12, IC 95% [-0,23 a -0,01] a
antimuscarínicos solifenacina versus favor de solifenacina a las 4 a 12
tolterodina: 5 ECAs) semanas.
- Eficacia: calidad - Cura o mejoría (2 ECAs): RR
de vida, curación o 1,25, IC 95% [1,13-1,39]) a las
mejoría de los 12 semanas, a favor de
síntomas, número y solifenacina.
frecuencia de - Episodios de incontinencia (4
episodios de ECAs): WMD -0.30, IC 95%
incontinencia, [-0.53 a -0.08] a favor de
urgencia miccional solifenacina.
y volumen urinario - Episodios de urgencia
al día, variables miccional en 24 h (4 ECAs):
urodinámicas WMD -0.43, IC 95% [-0.74 a
- Seguridad: efectos -0.13] a las 12 semanas, a favor
adversos de solifenacina.
- Resto de las variables: sin

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diferencias estadísticamente
significativas.

Solifenacina versus oxibutinina


(1 ECA, 132 pacientes):
- Sequedad bucal: diferencia
media 48%; IC 95% [33-62;
p<0,0001, a favor de
solifenacina.
- Sin diferencias en eficacia.

Shamliyan T., et Metaanálisis 94 ECAs Reducción de episodios de


al. 2012(10). incontinencia urinaria de
Comparación entre urgencia:
varios - Solifenacina 5-10 mg/día
antimuscarínicos versus tolterodina 4 mg/día (1
ECA, 1177 participantes): RR
- Eficacia: 1,2; IC 95% [1,08-1,34];
reducción de evidencia clasificada como
episodios de insuficiente.
incontinencia de
urgencia Discontinuación por efectos
- Seguridad: adversos:
discontinuación por - Solifenacina versus tolterodina
efectos adversos (3 ECAs, 2755 participantes):
diferencia en RA 0,01; IC 95%
[0,00-0,03], evidencia clasificada
como moderada.
- Solifenacina versus oxibutinina
LI (1 ECA; 132 participantes):
diferencia en RA -0,006; IC 95%
[0,11-0,09], evidencia clasificada
como insuficiente.

Nazir J., et al. Metaanálisis en red 53 ECAs Eficacia:


2017(11). (comparadores: Reducción de la frecuencia
Solifenacina 5 solifenacina 10 miccional (32 estudios):
mg/día versus otros mg/día 10 estudios, - Solifenacina 10 mg/día superior
antimuscarínicos tolterodina 27 versus solifenacina 5 mg/día
estudios, oxibutinina (diferencia media -0,261; IC 95%
- Eficacia: 9 estudios) [0,501 a -0,028]).
episodios - Resto sin diferencias
miccionales, estadísticamente significativas.
episodios de
incontinencia e Reducción de episodios de
incontinencia incontinencia (18 estudios):
urinaria de urgencia - Solifenacina 5 mg/día superior
en 24 hs. versus tolterodina 4 mg/día
- Seguridad:
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sequedad bucal, (diferencia media 0,297; IC 95%


constipación y [0,093-0,499]).
visión borrosa. - Resto sin diferencias
estadísticamente significativas.

Reducción de episodios de
incontinencia urinaria de
urgencia (29 estudios):
- Solifenacina 5 mg/día superior
versus tolterodina 4 mg/día
(diferencia media 0,239; IC 95%
[0,012-0,467]).
- Resto sin diferencias
estadísticamente significativas.

Seguridad:
Sequedad bucal (52 estudios):
- Oxibutinina 10 mg/día LP: OR
1,594; IC 95% [1,171-2,243].
- Oxibutinina LI 9 mg/día, 10
mg/día y 15 mg/día: OR 2,68; IC
95% [1,80-3,91]; OR 3,53; IC
95% [2,15-6,23]; OR 9,23; IC
95% [5,30-18,47],
respectivamente.
- Tolterodina LI 4 mg/día: OR
1,72; IC 95% 1,32-2,07].
- Solifenacina 10 mg/día: OR
2,27; IC 95% [1,91-2,67].

Constipación (45 estudios):


Tolterodina LI y LP 4 mg/día: OR
0,49; IC 95% [0,32-0,73] y OR
0,58; IC 95% [0,40-0,84]
respectivamente.
- Oxibutinina LP 10 mg/día: OR
0,49; IC 95% [0,28-0,88]
- Solifenacina 10 mg/día: OR
1,79; IC 95% [1,42-2,27].

Visión borrosa:
- Solifenacina 10 mg/día (OR
1,51; IC 95% [1,07-2,16])
- Resto sin diferencias
estadísticamente significativas.

Herbison P., Metaanálisis en red 128 ECAs Sin diferencias significativas


McKenzie JE. (solifenacina: 19 entre los 3 fármacos para las

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2018(12). Comparación entre estudios, tolterodina variables de eficacia estudiadas.


antimuscarínicos 50 estudios,
oxibutinina: 43 - Sequedad bucal: solifenacina
- Episodios de estudios). mayor riesgo que tolterodina
pérdidas urinarias, liberación prolongada (OR 1,39;
episodios IC 95% [1,06-1,82]) y oxibutinina
miccionales al día, liberación inmediata mayor
cura o mejoría, riesgo que solifenacina (OR 2,33;
sequedad bucal. IC 95% [1,75-3,10])

Margulis A., et al. Estudio de cohortes 72.917 Sin resultados estadísticamente


2017(13). mediante análisis participantes significativos para las variables
de base de datos (solifenacina 42%, en estudio.
tolterodina 33,
Comparación entre oxibutinina 1%,
antimuscarínicos resto: otros
antimuscarínicos)
- IAM, stroke,
muerte CV, MACE,
muerte por todas
las causas

Hsu F., et al. Metaanálisis 72 ECAs Solifenacina 5 mg/día versus


2019(14). tolterodina (4 ECAs):
Comparación entre Eficacia:
antimuscarínicos - Reducción de episodios de
incontinencia en 24 hs a favor de
- Eficacia: episodios solifenacina: diferencia media
de incontinencia y 0,36; IC 95% [-0,58 a -0,13];
urgencia miccional; I2=30%.
frecuencia - Reducción de episodios de
miccional; urgencia miccional en 24 hs a
proporción de favor de solifenacina: diferencia
pacientes sin media 0,49; IC 95% [-0,79 a
incontinencia mayor -0,20]; I2=0%.
a 3 días; síntomas
reportados por los
pacientes medidos Seguridad:
por scores. - Sin diferencias
- Seguridad: estadísticamente en las variables
discontinuación por estudiadas.
efectos adversos;
efectos adversos
graves; visión
borrosa,
constipación,
sequedad bucal,
entre otros.

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R eferencias:
ECAs: ensayo clínico controlado
LI: liberación inmediata
LP: liberación prolongada
IAM: infarto agudo de miocardio
MACE: IAM no fatal, stroke no fatal, muerte cardiovascular (CV)

En base a la evidencia presentada en la tabla 5, parecería que las diferencias en eficacia


existentes a favor de solifenacina (reducción de episodios de urgencia miccionales,
reducción de episodios de incontinencia) son pequeñas y los resultados de los metaanálisis
para las variables en estudio varían. En cuanto a la seguridad, parecería que no existen
grandes diferencias en cuanto al perfil y frecuencia de efectos adversos. Se reafirma que
efectos adversos como visión borrosa, sequedad bucal y constipación son dosis-
dependientes.

La guía para el tratamiento de la incontinencia urinaria publicada en el año 2018 de la


European Association of Urology, expresa que existe limitada evidencia acerca de la
superioridad de un antimuscarínico sobre otro en la curación o mejoría de la incontinencia
urinaria, no recomendando ninguno en particular como de primera línea(15).

En una revisión sistemática realizada por la Sociedad Médica Brasileña, se analiza la


evidencia disponible sobre las posibles estrategias farmacológicas en el tratamiento de la
vejiga hiperactiva. En relación a los antimuscarínicos la misma refiere que este grupo sería
la primera línea terapéutica, y entre estos menciona a oxibutinina, tolterodina y solifenacina
sin prioridades entre ellos(16).

En cuanto al análisis de costo-efectividad comparando solifenacina con el resto de los


antimuscarínicos se analizaron tres trabajos:

- En el siguiente trabajo, el objetivo fue comparar relación costo efectividad de


solifenacina 5 mg/día vs oxibutinina liberación inmediata 15 mg/día en pacientes con
diferentes grados de hipertrofia prostática, utilizando la información del servicio
nacional de Salud del Reino Unido. En este estudio, oxibutinina es una opción más
económica, 390 libras para solifenacina vs 218 libras para oxibutinina por paciente
por año, además cuando se analizan el gasto en otros recursos costo efectivos
como la necesidad de terapia de segunda línea, el uso de toallas sanitarias y las
visitas ambulatorias a personal médico se generan costos adicionales con
oxibutinina. En el resultado de la variable ICUR (incremental cost-utility ratio) que
básicamente relaciona a través de un modelo matemático los costos y la efectividad
del fármaco, cuyo resultado es estimativo de rentabilidad se vio que ambos fármacos
serían rentables para este tipo de tratamiento no superando los límites de costos
para esta enfermedad. Debe tenerse en cuenta, que los pacientes recibieron 15
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mg/día de oxibutinina, no había razón para ajustar a una dosis más alta, evitando así
una visita adicional al médico de cabecera. Por el contrario, los pacientes que
inician el tratamiento con oxibutinina 15 mg/ día podrían sobrestimar los costos de
los medicamentos asociados con el tratamiento con oxibutinina. La principal limitante
del estudio según los autores es la escasa diferencia entre la efectividad qué hay en
los dos tipos de tratamientos, y que en esta no se incluye fielmente las causas de
abandono de los tratamientos por ejemplo por efectos secundarios, lo que hace
imposible afirmar que un estudio es más costo efectivo que otro. Si se puede afirmar
que según los resultados solifenacina es rentable para el tratamiento, en este tipo de
población(17).
- En el segundo trabajo se evaluó la relación costo efectiva de solifenacina en relación
a otros 5 antimuscarínicos utilizados en el Reino Unido. Se realizó un estudio de
doce meses de duración para establecer la rentabilidad del fármaco en cuestión en
comparación con fesoterodina, oxibutinina, propiverina, tolterodina liberación
inmediata y prolongada. Las estimaciones de eficacia provienen de un metaanálisis
publicado por Chapple en el año 2008. Se analizó la efectividad en términos de los
beneficios en salud en años de vida y calidad de los mismos, analizando variables
como frecuencia miccional, urgencia miccional e incontinencia. Para relacionar esta
efectividad con los costos se utilizó un índice de costo efectividad para cada
tratamiento (ICER). En cuanto a los resultados, solifenacina fue más efectiva
analizando los beneficios en calidad de vida con menos frecuencia, urgencia e
incontinencia miccional además de tener mejor adherencia al tratamiento por los
doce meses analizados. Solifenacina además fue menos costosa en relación con los
antimuscarínicos de nueva generación, no así en relación con oxibutinina y
propiverina. Oxibutinina es significativamente mas economica. Por tanto en la
relación costo efectiva solifenacina es mejor que la mayoría de los antimuscarínicos
analizados, salvo cuando se compara con oxibutinina donde el bajo costo de la
misma hace más favorable esta relación. Una de las principales limitantes de este
trabajo es que no se analizó el gasto en que pueden ocasionar estos fármacos por
sus efecto adversos, los que suponen por su menor selectividad son mayores para
oxibutinina. Además los datos de eficacia se obtuvieron de metaanálisis por lo que la
adherencia sabemos que es óptima, lo que puede no ocurrir en condiciones
reales(18).
- Un tercer estudio tuvo como objetivo evaluar la costo-efectividad de solifenacina 5
mg/día versus oxibutinina liberación inmediata 15 mg/día en pacientes con vejiga
hiperactiva en el sistema de salud público de Canadá. El análisis se basó en el
ensayo clínico VECTOR (VEsicare in Comparison To Oxybutynin for oveRactive
bladder patients). Los resultados mostraron que solifenacina 5 mg/día generalmente
fue la estrategia más costo-efectiva (19).
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En conclusión, solifenacina parece ser costo-efectiva en los países en los que se realizaron
los estudios, aunque en comparación con oxibutinina dadas las escasas diferencias en
eficacia y el menor coste de esta última, su costo-efectividad sería menor.

En suma:

Solifenacina presentaría la ventaja teórica in vitro de una mayor afinidad sobre los
receptores M3, la cual se hace cuestionable en relación al perfil de efectos adversos que no
difiere en magnitud respecto a oxibutinina y tolterodina en la evidencia analizada.

En términos de eficacia, la evidencia consultada no muestra significativa superioridad de


uno sobre otro, por lo que en esta línea sociedades científicas como Brazilian Society of
Urology o la European Association of Urology no recomiendan un antimuscarínico
específico en dicha patología.

Solifenacina se comporta como un fármaco con efecto de grupo o un medicamento yo


también en cuanto a eficacia y riesgos.

En términos de conveniencia, presenta la ventaja de la dosis diaria, que podría facilitar la


adherencia de los pacientes. Esto podría hacer de elección en situaciones puntuales por
características del paciente o comorbilidades que originen mala adherencia.

Analizando la costo-efectividad, oxibutinina demuestra ser más rentable. En nuestro país,


actualmente, solifenacina está por fuera del FTM por lo que el costo del fármaco sería
mayor, y no aportaría mayores beneficios en términos de eficacia y seguridad.

Referencias bibliográficas:

1. Ficha técnica AEMPS. Solifenacina. Consultado diciembre 2020.

2. Ohtake A, Saitoh C, Yuyama H, Ukai M, Okutsu H, Noguchi Y, et al. Pharmacological


Characterization of a New Antimuscarinic Agent, Solifenacin Succinate, in Comparison
with Other Antimuscarinic Agents. Biol Pharm Bull. 2007;30(1):54-8.

3. Ficha técnica FDA. Solifenacina. Consultado diciembre 2020.

4. Ministerio de Salud Pública. Formulario Terapéutico de Medicamentos. Uruguay. 2012.

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5. Ficha técnica AEMPS. Oxibutinina. Consultado diciembre 2020.

6. Ficha técnica AEMPS. Tolterodina. Consultado diciembre 2020.

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