Farmacología del páncreas endocrino y homeostasis de la glucosa

Tratamiento para la diabetes

Los agentes terapéuticos para el tratamiento de la diabetes actúan sobre
diferentes etapas en la regulación de la homeostasis de la glucosa:
 Preparados farmacéuticos de insulina exógena
 Metformina
 Secretagogos de insulina
 Incretinas
 Inhibidores de la reabsorción de glucosa en el riñón
 Agonistas de PPARγ
 Análogos de amilina
 Fijadores de ácidos biliares
 Inhibidores de la absorción de glucosa intestinal
 Agonistas de los receptores de dopamina

I. Insulina exógena
Existen 2 categorías de preparados farmacéuticos de insulina:
 Insulinas en bolo prandial: Simulan la acción de las células β en respuesta a
una carga de nutrientes. Acción rápida y relativamente corta.
 Insulinas basales: Liberación constante, de baja intensidad (acción
prolongada).

A. Insulina en bolo prandial

Insulina en
bolo prandial

Humana Análoga

Regular Lispro Aspártica Glulisina

Insulina Constituyentes Perfil de acción (a partir de la Uso terapéutico

inyección)
Comienzo Pico Duració
n
Regular Hexámeros de insulina 30-60 min 2-3 h 6-8 h  DM1-2
no modificada asociados  Control glicémico
con zinc post-prandial
 Hiperglicemia
aguda
 CAD
Lispro Hexámeros de insulina 10-15 min 30 min- 4h  DM1-2
modificada asociados 3h  Control glicémico
 con zinc + múltimeros de post-prandial
insulina modificada  Hiperglicemia
aguda
 CAD
Aspártica Hexámeros de insulina 10-15 min 30 min- 4h  DM1-2
modificada asociados 3h  Control glicémico
con zinc + múltimeros de post-prandial
insulina modificada  Hiperglicemia
aguda
 CAD
Glulisina Hexámeros de insulina 10-15 min 30 min- 4h  DM1-2
modificada asociados 3h  Control glicémico
con zinc + múltimeros de post-prandial
insulina modificada  Hiperglicemia
aguda
 CAD

B. Insulina basal

Insulina
basal

Humana Análoga

Glargina
NPH Glargina Detemir Degludec
U300

Insulina Constituyentes Perfil de acción (a partir de la Uso terapéutico

inyección)
Comienzo Pico Duración
NPH Hexámeros de insulina 2-4 h 4-10 h 12-18 h  Insulina basal en
no modificada asociados DM1-2
con zinc + protamina  Reduce
hiperglicemia de
ayuno en DM2
Detemir Hexámeros de insulina 2-4 h No 12-20 h  Insulina basal en
modificada asociados presenta DM1-2
con zinc
Glargina U100 Dihexámeros de insulina 2-4 h No 20-24 h  Insulina basal en
modificada asociados presenta DM1-2
con zinc
Glargina U300 Hexámeros de insulina 2-4 h No 20-24 h  Insulina basal en
modificada asociados presenta DM1-2
con zinc
Degludec Dihexámeros de insulina 2-4 h No 24-42 h  Insulina basal en
modificada asociados presenta DM1-2
con zinc
II. Terapia no insulínica
 Metformina
Usos terapéuticos
Utilizado en el tratamiento de la DM2.
Mecanismo de acción
 En el hepatocito, ingresa a la mitocondria mediante OCT1.
 Inhibe la cadena respiratoria mitocondrial en el complejo I.
 ↓ [ATP] ⇒ ↑ [AMP].
 El aumento de AMP induce:
o Inhibición de adenil ciclasa
o Activación de AMPK

Efectos terapéuticos y ventajas

Los efectos principales son:
 Inhibición gluconeogénesis hepática
 Reducción lipogénesis hepática
 Aumento de la sensibilidad a la insulina en tejidos insulinotrópicos
 Reducción de concentración sérica de lípidos
 Al no afectar directamente la secreción de insulina, no suelen provocar
hipoglicemia

 No se asocia a cambios en el peso

  Reducción HbA1c 1-2%
 No hay evidencia de aumento del riesgo cardiovascular con su uso

 Costo bajo, beneficio alto

RAM
 Molestias gastrointestinales leves transitorias: diarrea, dispepsia,
náuseas, vómitos. Se pueden reducir al ajustar la dosis a la baja
 Acidosis láctica: Poco frecuente. Se produce por la inhibición de la
gluconeogénesis (acumulación de lactato, que es sustrato de esta vía).
 Deficiencia de B12: Uso prolongado disminuye la absorción de vitamina B12
Contraindicaciones
 Hipersensibilidad a la metformina
 Insuficiencia hepática
 Insuficiencia cardíaca descompensada
 Septicemia
 Alcoholismo
 Enfermedad renal: Al ser eliminado completamente por vía renal, el uso
depende de la VFG (mL/min)
o VFG>60: Sin contraindicación y medir VFG anual.
o 45<VFG<60: Sin contraindicación y medir VFG semestralmente.
o 30<VFG<45: No iniciar. Si está en uso, disminuir dosis a la mitad y
medir VFG trimestralmente.
o VFG<30: No usar.
Consejos
 Se absorbe mejor sin alimentos, pero se tolera menos.
Titulación de dosis
 Comenzar con dosis bajas (se sugiere 500 mg), junto con una comida.
  Después de 1 semana, si no existen molestias GI, aumentar dosis a 850
mg/día (sin fraccionar) o 1000 mg/día (fraccionado en 2-3 dosis), junto con
comidas.
 Después de 1 semana, si no existen molestias GI, aumentar dosis a 2000
mg/día (dosis efectiva máxima; fraccionado en 2-3 dosis), junto con
comidas.
 Formulaciones de liberación prolongada permiten dosis única con cena.

A. Secretagogos de insulina no dependientes de glucosa

A este grupo pertenecen las sulfonilureas (SFU) y meglitinidas.

a. Sulfonilureas (SFU)
1. Exponentes
Existen tres subtipos de receptores para SFU:
 SUR1: Páncreas.
 SUR2A: Cardíaco.
 SUR2B: Músculo liso de vasos sanguíneos.
SFU de 2da generación
 Glibenclamida: SFU no selectiva que actúa sobre SUR1 y SUR2A. Podrían
tener efecto nocivo en miocardio durante evento isquémico. Contraindicado en
pacientes geriátricos.
 Glimepirida: SFU selectiva que actúa sólo en SUR1.
 Gliclazida: SFU selectiva que actúa sólo en SUR1.
 Glipizida
2. Uso terapéutico
Utilizados en el tratamiento de la DM2.
3. Mecanismo de acción
+¿ ¿
Se unen a la subunidad SUR1 del receptor de SFU, lo que inhibe el canal de K
sensible a ATP. En consecuencia, aumenta la exocitosis de gránulos preformados
de insulina, de forma independiente de los niveles de ATP intracelulares
(independiente de glucosa). El mecanismo de acción de las SFU requiere de cierta
reserva insulínica en el interior de la célula β .
4. Efectos y ventajas
 Estimulan la secreción de insulina a nivel de la célula β pancreática.
 Reducción HbA1c 1-2%
 Económico (sobretodo glibenclamida)
5. RAM
 Hipoglicemia: Consecuencia de la secreción relativamente excesiva de
insulina independiente de glucosa. Más frecuente en pacientes de edad
avanzada (generalmente, incapaces de reconocer o responder de manera
adecuada a una hipoglicemia), alcohólicos, con insuficiencia hepática
(alteración eliminación), o insuficiencia renal (alteración eliminación).

 Aumento de peso: Debido a efectos anabólicos de la insulina en el tejido

adiposo.
 Molestias GI, mareo, astenia, cefalea
6. Contraindicaciones
 Hipersensibilidad al fármaco
 VGF
 Hepatopatía
 Cetoacidosis diabética
 DM1

b. Meglitinidas (glinidas)
1. Exponentes
Repaglinida (disponible en Chile), nateglinida (no disponible en Chile).
2. Uso terapéutico
DM2
3. Mecanismo de acción
Estimulan la liberación de insulina de forma independiente de glucosa, al unirse a
+¿ ¿
SUR1 e inhibir el canal de K sensible a ATP
4. Efectos y ventajas
 Vida media más corta que SFU, por lo que disminuye el riesgo de hipoglicemia
5. RAM
 Aumento de peso
 Hipoglicemia
 Infección vías respiratoria altas
 Sólo repaglinida: arritmia cardíaca, diarrea, artralgias, cefalea
6. Contraindicaciones
 HS al fármaco
 CAD
 DM1
7. Consejos/otros
 Costo alto, múltiples dosis

B. Secretagogos de insulina dependientes de glucosa (incretinas basadas

en GLP-1)
Las incretinas son responsables del 50%-70% de la secreción postprandial de
insulina.
Existen dos tipos farmacológicos: agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1Ra) e
inhibidores de DPP-4 (DPP-4i).
a. GLP-1Ra
1. Exponentes
Exenatida, lixisenatida, liraglutida, dulaglutamida.
2. Efectos terapéuticos y ventajas
 ↑ Secreción insulina dependiente de glucosa
 ↓ Secreción glucagón
 ↑ Sensibilidad a la insulina
 Retraso en vaciamiento gástrico
 Percepción de saciedad temprana
 ↓ Apetito
 Pérdida de peso significativa (2-3 kg en 6 meses)
 ↓ Presión arterial
 Mejora del perfil lipídico
 No son degradados por DPP-4, por lo que presentan una vida media más larga
que GLP-1.
 No provocan hipoglicemia, ya que sólo potencian la secreción de insulina en
condiciones de euglicemia o hiperglicemia.
 Medicamento no insulina más potente en disminuir la HbA1c (0.5-1.5%)
 Exenatida: No necesita ajuste de dosis en pacientes con VFG≥60 mL/min.

3. Interacciones
 No utilizar en combinación con inhibidores de DPP-4, ya que aumenta el riesgo
de pancreatitis.
 En combinación con otro antidiabético (p. ej., SFU), puede provocar
hipoglicemia.
4. RAM
 Son frecuentes al inicio de la terapia náuseas, vómitos y diarrea. Sin embargo,
disminuyen con el tiempo.
 Datos no concluyentes sobre riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas.
 No usar en pacientes con antecedentes familiares de cáncer medular de
tiroides y evaluar uso ante nódulos tiroideos.
 Exenatida: Ajuste cuidadoso de dosis en pacientes con 30 mL/min≤VFG¿60
mL/min. Contraindicado en pacientes con VFG¿30 mL/min (insuficiencia renal
grave).
 Liraglutida: Contraindicada en pacientes con VFG¿60 mL/min, por falta de
experiencia clínica.
5. Consejos/otros
Uso subcutáneo diario o semanal

b. DPP-4i (liptinas)
La dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) es una enzima endógena que ocasiona el
desdoblamiento y desactivación de GLP-1. Los inhibidores de DPP-4 aumentan la
vida media de GLP-1.
1. Comparación con GLP-1Ra
 Menor eficacia
 Menor riesgo hipoglicemiante
 Sin baja de peso (menos regulación del apetito y la saciedad)
 Sin reacciones adversas gastrointestinales
2. Exponentes
Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina.
3. Efectos terapéuticos y ventajas
 Reducción de HbA1c en 0.5-0.7%
Ventajas: No se asocian a hipoglicemia, salvo cuando se administran junto a SFU.
4. Contraindicaciones
 Insuficiencia hepática grave
 Antecedentes familiares de carcinoma medular de tiroides

C. Inhibidores de SGLT-2
Inhibe la reabsorción de glucosa en el túbulo contorneado proximal del nefrón.
Exponentes
Dapaglifozina, canaglifozina, empaglifozina
Eficacia disminuye con VFG¿60 mL/min
Ventajas: Bajo riesgo de hipoglicemia
Efectos
 Disminución de HbA1c
 Baja de peso
RAM
 Alto riesgo de infección urinaria
 Vulvovaginitis
 Balanitis
Contraindicaciones
 DM1: Aumento del riesgo de cetoacidosis diabética en pacientes que han
disminuido la dosis de insulina exógena después de iniciar los inhibidores de
SGLT-2 (al parecer, producto del aumento de la secreción de glucagón).

Tiazolidinedionas (glitazonas)

Exponentes
Rosiglitazona, pioglitazona.
Uso terapéutico
DM2
Mecanismo de acción
Actúan como agonistas selectivos del factor de transcripción PPAR γ . En
consecuencia:
 Regulan la transcripción de genes que responden a la insulina.
 Participan en la regulación del metabolismo de AG: En el adipocito favorecen la
captación de AG y lipogénesis.
Efectos y ventajas
 Redistribución de lípidos entre tejido adiposo, hígado y músculo esquelético.
 Reducción del contenido de grasa hepática y muscular.
 Aumento de la sensibilidad a la insulina en hígado y músculo esquelético.
 Mayor uso de glucosa
 Propiedades antiinflamatorias.
 Bajo riesgo de hipoglicemia
 Reducción de HbA1c en 0.5-1.4%

RAM
 Aumento de peso (3-6 kg) por aumento de grasa subcutánea y retención
hídrica, pero con disminución de grasa visceral.
 Edema
 Empeoran la insuficiencia cardíaca (usar con precaución)
Contraindicaciones
 Riesgo de fracturas óseas: Evitar uso en mujeres con densidad ósea
disminuida o riesgo elevado de fractura
 Evitar uso en pacientes con antecedente de cáncer vesical o hematuria
persistente

Análogo de amilina
La amilina es una hormona de las células β que es secretada simultáneamente
con la insulina y que ayuda a regular la glicemia postprandial.
Exponentes: Pramlintida
Efectos
 Regulación de la glicemia postprandial
 Retrasa el vaciamiento gástrico
 Reduce concentración postprandial de glucagón
 Disminuye la liberación de insulina
 Favorece la saciedad
 Leve pérdida de peso
Ventajas: No se asocia a hipoglicemia
RAM: Náuseas autolimitadas
Fijadores de ácidos biliares
Exponentes: Colesevelam
Efectos
 Reducen concentración de colesterol
 Reduce ignificativamente la HbA1c

Inhibidores de la absorción intestinal de glucosa

Exponentes
Acarbosa (disponible en Chile), miglitol (no en Chile), voglibosa (no en Chile)
Uso terapéutico
DM2
Mecanismo de acción
Inhibición de la enzima glucosidasa α en el borde de cepillo intestinal. De esta
manera, disminuye el desdoblamiento de carbohidratos complejos en glucosa.
Efectos y ventajas
 Reducen el pico de glicemia post-prandial
 Bajo riesgo de hipoglicemia
 Muy efectivo en pacientes con hiperglicemia post-prandial e hiperglicemia leve
 Sin aumento en el peso
 Reducción de HbA1c en 0.5-0.8%

RAM
 Molestias GI (suelen disminuir con el tiempo): Dispepsia, distensión abdominal,
diarrea, dolor abdominal
 Obstrucción intestinal
 Sólo miglitol: Aumento de transaminasas séricas
Contraindicaciones
 Pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria
 HS al fármaco
 Cirrosis
 CAD
Resumen
Algoritmo tratamiento de la DM2
Metas de tratamiento DM