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Genes y enfermedades (2020)7,52mi61

Disponible en línea enwww.sciencedirect.com

Ciencia Directa

revista Página de inicio:http://ees.elsevier.com/gendis/default.asp

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Genética de la inmunodeficiencia
combinada grave.
Rajni Kumrah, Pandiarajan Vignesh*, Pratap Patra, Ankita Singh,
Gummadi Anjani, Poonam Saini, Madhubala Sharma, Anit Kaur, Amit
Rawat

Unidad de Inmunología Alérgica, Departamento de Pediatría, Centro de Pediatría Avanzada, Instituto de

Postgrado de Educación e Investigación Médica, Chandigarh, India

Recibido el 10 de abril de 2019; recibido en forma revisada el 7 de julio de 2019; aceptado el 9 de julio de 2019
Disponible en línea el 24 de julio de 2019

PALABRAS CLAVE AbstractoLa inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un grupo hereditario de trastornos raros y potencialmente

adenosina mortales debido al defecto en el desarrollo y función de las células T. Las manifestaciones clínicas se caracterizan por

desaminasa; infecciones oportunistas bacterianas, virales y fúngicas graves y recurrentes que comienzan desde el período de la

Citometría de flujo; primera infancia. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es el tratamiento de elección. El patrón de

Genética; herencia de SCID puede ser ligado al cromosoma X o autosómico recesivo. Aunque el diagnóstico de SCID

Cribado de recién nacidos; generalmente se establece mediante pruebas basadas en citometría de flujo, el diagnóstico genético a menudo es

Severo combinado necesario para el asesoramiento genético, el pronóstico y la modificación de los agentes quimioterapéuticos previos

inmunodeficiencia al trasplante. Esta revisión tiene como objetivo resaltar los aspectos genéticos de la SCID.

Derechos de autorª2019, Universidad Médica de Chongqing. Producción y alojamiento por Elsevier BV Este es
un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/
4.0/).

Introducción

La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) es un grupo

* Autor correspondiente. Unidad de Inmunología de Alergia Pediátrica,
Departamento de Pediatría, Centro de Pediatría Avanzada, Instituto de
Postgrado de Medicina, Educación e Investigación, Chandigarh 160012,
India. Fax:þ91 172 2744401.
Dirección de correo electrónico:vigimmc@gmail.com (P. Vignesh).
Revisión por pares bajo la responsabilidad de la Universidad Médica de
Chongqing.
diverso de trastornos potencialmente mortales que resultan de
una aberración en el desarrollo o la función de las células T. El
El pronóstico es grave si hay un retraso en el reconocimiento y el tratamiento
de la enfermedad. La mayoría de ellos tienen una base genética subyacente,
que no sólo es crucial para identificar estos trastornos sino que también ayuda
a adaptar los protocolos de tratamiento en consecuencia. La incidencia de
SCID varía entre 1 en 40.000 y 75.000 por nacido vivo. Hasta la fecha, se han
identificado más de 20 defectos genéticos.

https://doi.org/10.1016/j.gendis.2019.07.004
2352-3042/Derechos de autorª2019, Universidad Médica de Chongqing. Producción y alojamiento por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la
licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Inmunodeficiencia combinada grave 53

La deficiencia de RAG1 o RAG2 causa TB-NKþSCID y se

Abreviaturas hereda con un patrón autosómico recesivo.
RAG1El gen consta de una región central y no central. La parte
SCID Inmunodeficiencia combinada grave Genes
central de RAG1 incluye el dominio de unión sin nombre (NBD), un
TRAPO activadores de recombinación Receptor de
dominio de dimerización y un dominio de unión al ADN, el dominio
TCR células T
de unión al zinc (ZBD) y el dominio c-terminal (CTD) que se requiere
ZBD Dominio de unión a zinc
para V(D) J proceso de recombinación (Figura 2). La proteína RAG2
CTD dominio terminal C
consta de un homeodominio vegetal (PHD) en su región no central (
hasta el día siguiente Dominio de unión a nucleótidos
Figura 2). Las mutaciones máximas (sin sentido) se concentran en la
Doctor Homeodominio vegetal
parte central (ZBD) de RAG1 seguida de NBD y CTD, mientras que
CVID Inmunodeficiencia variable combinada
permanecen en el dominio no central.2Las mutaciones sin sentido
NHEJ Unión de extremos no homólogos
en el dominio central se observan comúnmente enRAG2seguido de
XRCC4 Reparación de rayos X proteína quinasa dependiente del
mutaciones sin sentido y de cambio de marco.
ADN-PK ADN de proteína complementaria cruzada
BRCT1 Dominio terminal C BRCA1 (FRAP)
GORDO (proteína asociada a rapamicina FKBP12)
Correlación genotipo-fenotipo
FATC C-terminal del dominio FAT
RD Disgenesia reticular Un amplio espectro fenotípico de deficiencia de RAG resalta la
TREC Círculo de escisión del receptor de células T necesidad de probar la patogenicidad de cada variante de RAG. Se
encuentra disponible una gran cantidad de algoritmos para
detectar la patogenicidad de los defectos del RAG. Se ha encontrado
una correlación entre la actividad de recombinación y el fenotipo
Se ha descrito que produce SCID. Fenotípicamente, la
clínico en pacientes con SCID.3
clasificación amplia de SCID incluye TB- SCID o TBþFenotipos
La presentación clínica del defecto RAG varía desde SCID
SCID basados en el estado de las células B y subclasificados
clásica hasta formas hipomórficas. La autoinmunidad también
además según el estado de las células asesinas naturales.
se informa ampliamente en este tipo de SCID. También se ha
Aunque el diagnóstico molecular está disponible en centros
informado de formación de granulomas y linfomas
individuales de todo el mundo, la clasificación fenotípica de
relacionados con el virus de Epstein Bar. Zago et al. han
SCID es útil para que los médicos acoten ciertos defectos
informado de un fenómeno autoinmune como la citopenia.4
genéticos.tabla 1&Figura 1].Tabla 2clasifica SCID basándose en
También se ha informado deficiencia selectiva de IgA conRAG1
mecanismos patogénicos.
defecto. Otros fenotipos clínicos descritos con defectos de RAG
son la osteomielitis multifocal crónica, el síndrome de hiperIgM,
Recombinación V (D) J y alteraciones en TCR. la CVID y la linfocitopenia CD4 idiopática.
Una de las presentaciones clínicas importantes de los defectos
del RAG es el síndrome de Omenn, caracterizado por una expansión
Deficiencia de RAG1 y RAG2
significativa de las células T oligoclonales activadas, eritrodermia,
diarrea, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía generalizada,
Gen activador de recombinasa (RAG): RAG1 y RAG2 son recombinasas de
hipereosinofilia y niveles elevados de IgE. Los pacientes con
ADN que median en el proceso de recombinación del ADN y aseguran la
síndrome de Omenn tienen CD3 normal o elevadoþ Recuentos de
diversificación somática de los genes de inmunoglobulina y TCR durante
células T, sin embargo, la población de células T ingenuas (CD3þ
el desarrollo de las células B y T, respectivamente. ElRAG1El gen tiene
45RAþRO-) disminuye enormemente.
dos exones que abarcan 12.544 pares de bases, mientras queRAG2tiene
dos exones que abarcan 7092 pares de bases, ubicados en 11p13. La
proteína introduce roturas de doble cadena en el ADN, lo que permite Enzima reparadora de enlaces cruzados de ADN 1c (Artemisa)
reordenamientos V(D) y J para la diversidad y especificidad del receptor
de antígeno.1En ausencia de recombinación de VDJ, las células T sufren El gen Artemisa (DCLRE1C)es una proteína de 78 kDa que tiene 692
apoptosis. aminoácidos que abarcan 56.665 pares de bases y consta de 20

tabla 1 Clasificación amplia de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) basada en citometría de flujo.
tuberculosisþSCID genes TB- SCID genes
IL2R cadena gamma común IL2RG Genes activadores de recombinasa 1 y 2 Enzima RAG1/RAG2
Janu quinasa 3 JAK3 reparadora de enlaces cruzados de ADN 1c (Artemis) DCLRE1C
Cadena IL7-RA IL7RA Proteína quinasa dependiente de ADN PRKDC
Deficiencia de IL2 RA CD25 IL2R Adenilato quinasa (disgenesia reticular) AK2
CD45(Proteína tirofosfatasa PTPRC Adenosina desaminasa ADA
receptor tipo C)
CD3-delta CD3D ADN ligasa 4 LIG4
CD3-Zeta CD3z Proteína 1 de unión de extremos no homólogos (Cernunnos) NHEJ1
CD3-Épsilon CD3ε
Corona 1A CORO1A
54
Figura 1 Clasificación fenotípica de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID).
exones. El gen tiene tres regiones distintas que pertenecen a metalo-b-
Superfamilia de lactamasas con dominio central catalítico constituido por
la asociación del dominio de homología de b-lactamasa y el dominio b-
CASP (Figura 2).5,6La eliminación sin sentido y dentro del marco afecta a
los residuos altamente conservados delb-Dominio CASP, que anula la
expresión completa de proteínas.7,8Eliminaciones más grandes en los
exones (1mi4) y una mutación fundadora sin sentido da como resultado
una función de pérdida en DCLRE1C.Sin embargo, también se han
informado mutaciones hipomórficas en SCID con fugas con función
proteica residual.
DCLRE1Ccodifica ARTEMIS, una nucleasa monocatenaria con
50-30potencial de exonucleasa y actividad de endonucleasa
durante 50y 30termina. Es esencial para el reordenamiento de
V(D)J y para la reparación del ADN. El gen permite la unión de
extremos y se considera importante para abrir bucles en
horquilla durante el reordenamiento V (D) J.
La deficiencia de Artemisa causa una detención temprana en la
maduración de las células T y la diferenciación de las células B durante la
etapa temprana de las células pre-B, lo que resulta en TmiBmiNKþSCID.9
Artemisa está regulada por DNA-PKcs y promueve su actividad
endonucleolítica. La deficiencia de Artemisa también se conoce como
SCID atabasca, ya que se informó inicialmente en una familia que
hablaba el idioma atabasco. Los pacientes con esta forma de SCID son
sensibles a la radiación ionizante y a los agentes quimioterapéuticos.10,11
Unión de extremos no homólogos (NHEJ1)
NHEJ1consta de 8 exones que abarcan 1mi299 aminoácidos y presente
en 2q35. Codifica el factor de reparación del ADN necesario para el
proceso de unión final. El defecto molecular enNHEJ1resulta en una
forma autosómica recesiva de TmiBmiNKþSCID. La reordenación del
ADN somático de los genes V(D)J es importante para el sistema
inmunológico adaptativo. Las roturas de doble cadena durante la
recombinación V(D)J son iniciadas por genes RAG y finalmente son
R. Kumrah et al.
reparado por proteínas NHEJ.12Las estructuras de horquilla de ADN
luego se resuelven y unen mediante ADN ligasa IV en asociación con
Cernunnos/XLF.13Los defectos de la vía NHEJ causan linfocitopenia
profunda de células T y B y dan como resultado SCID radiosensible.
También se informa autoinmunidad en estos pacientes.
El gen NHEJ1 consta de una región de la cabeza globular (1mi126
aminoácidos) necesarios para la interacción XRCC4 y una región en
espiral (127mi228 aminoácidos). La mayoría de las mutaciones se
informan en el exón 2 seguido del exón 5.14También se han informado
mutaciones inactivadoras de la línea germinal que dan como resultado
una proteína eliminada o una proteína menos activa.15mi19
ADN ligasa IV
El gen que codifica la ADN ligasa IV (LIG4)Está presente en el cromosoma
13q33.3. Es importante para la recombinación de V (D) J y la reparación
de DSB en una reacción dependiente de ATP. La proteína que comprende
la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y la proteína 4
complementaria de reparación de rayos X (XRCC4) es necesaria para
NHEJ. La deficiencia de ADN ligasa IV está relacionada con el síndrome
LIG4, un trastorno autosómico que resulta en TB-NKþSCID con o sin
trastorno del desarrollo.20También se observan radiosensibilidad,
microcefalia, dismorfismos faciales, retraso en el crecimiento, anomalías
neurológicas, insuficiencia de la médula ósea y mayor predisposición a
sufrir neoplasias malignas.
LIG4tiene un sitio activo con dominio ligasa conservado (Lys
273) con dominio de unión al ADN y dominio de adenilación en su 5
0fin. Mientras que los 30El extremo consta del dominio de
interacción homodímero XRCC4 (743mi800) que tiene un dominio
BRCA1 Cterminus (BRCT1) y una región BRCT2 en tándem con una
región espaciadora. XRCC4 se une a una sola molécula de ligasa y se
desenrolla debido a su conformación en espiral. Las mutaciones
puntuales suelen ocurrir en el dominio de adenilación y afectan la
formación del complejo de adenilato.21
Inmunodeficiencia combinada grave 55

Tabla 2 Clasificación de SCID según mecanismos patogénicos.

Genotipo Función fenotipo Lugar Herencia Características clínicas

Supervivencia defectuosa de los precursores hematopoyéticos

AK2. Regula la adenina
composición de nucleótidos
y cataliza el
transferencia reversible de
grupos fosfato
Acumulación de metabolitos tóxicos
ADA Componente de la vía de
rescate de purinas.
Elimina tóxicos
metabolitos y
previene la inhibición de
células linfoides
PNP Cataliza reversiblemente la
fosforolisis de nucleósidos
de purina.
Anomalías de señalización de citoquinas
IL2RG Requerido para el
activación de JAK3 para
señal intracelular
transducción
JAK3 Tirosina quinasa.,
esencial para diferenciar las
células hematopoyéticas
IL7RA Desarrollo esencial de
células T y activación de la
quinasa JAK3.
Recombinación V(D)J y problemas en el receptor de células T
RAG1 o RAG2 Se requieren recombinasas
para la recombinación del ADN en
el desarrollo de células B y T
tmiBmiNKmi 1p35.1 Arkansas Linfopenia, hipoplasia de órganos
linfoides secundarios y timo,
infecciones múltiples, neutropenia
profunda, anomalías auditivas,
distrofia tímica.
tmiBmiNKmi 20q13.11 Arkansas Múltiples infecciones oportunistas
recurrentes, hipoplasia, FTT, alteraciones
esqueléticas.
tmiBþNKmi 14q11.2 Arkansas Infecciones oportunistas persistentes,
trastornos autoinmunes.
tmiBþNKmi Xq13.1 SG Infecciones oportunistas múltiples recurrentes
(Pneumocystis jirovecii), retraso del
crecimiento, candidiasis oral, ausencia de
amígdalas y ganglios linfáticos Diarrea
tmiBþNKmi 19p13.1 Arkansas prolongada, retraso del crecimiento,
infecciones oportunistas potencialmente
mortales
tmiBþNKþ 5p13 IL7 Arkansas Diarrea, gastroenteritis persistente por
rotavirus, pérdida de peso, tos
progresiva, vómitos, falta de apetito,
retraso del crecimiento
tmiBmiNKþ 11p13 Arkansas Además de las infecciones oportunistas, los
pacientes también pueden desarrollar el
síndrome de Omenn.
(hepatoesplenomegalia, inflamación de los
ganglios linfáticos, eccema, eosinofilia, IgE
elevada) y formación de granulomas

Artemisa proceso de reparación del ADN tmiBmiNKþ 10p Arkansas

durante V(D)J
recombinación
PKc de ADN Reparación de doble tmiBmiNKþ 8q11.21 Arkansas Candidiasis oral recurrente, infecciones del
El ADN trenzado se rompe y tracto respiratorio inferior, retraso del
en el proceso de crecimiento, retraso del crecimiento,
recombinación microcefalia y convulsiones.
NHEJI factor de reparación del ADN tmiBmiNKþ 2q35 Arkansas Trastornos neuronales, infecciones bacterianas
involucrado en la vía recurrentes, microcefalia, retraso del
NHEJ crecimiento, cara de pájaro, aumento de la
radiosensibilidad.
LIG4 Media V(D)J tmiBmiNKþ 13q33.3 Arkansas Microcefalia, dismorfismos faciales,
recombinación y DSB retraso del crecimiento, anomalías
reparación a través de la neurológicas, insuficiencia de la médula
vía NHEJ ósea, pancitopenia
Anomalías del TCR
CD45 Tirosina proteica tmiBþNKþ 1q31-q32 Arkansas Fallo de medro, diarrea, aftas
fosfatasa esencial bucales, neumonía, infección
para transducción de diseminada por BCG
CD3d señales complejo TCR/CD3 tmiBþNKþ 11q23.3 Arkansas Desarrollo defectuoso de células T y
componente, involucrado en transducción de señales.
transducción de señales
(Continúa en la siguiente página)
56 R. Kumrah et al.

Tabla 2 (continuado)
Genotipo Función fenotipo Lugar Herencia Características clínicas

CD3ε Parte de TCR-CD3 tmiBþNKþ 11q23.3 Arkansas Desarrollo defectuoso de células T,

complejo, involucrado en el inmunodeficiencia.
desarrollo de células T
CD3z Componente de TCR-CD3 tmiBþNKþ 1q24.2 Arkansas Eritrodermia, diarrea prolongada,
complejo, importante para absceso pulmonar, respuesta inmune
reconocimiento de antígenos para alterada.
señal diferente-
vías de transducción
intracelularmente
CORO 1A Progresión del ciclo celular, tmiBmiNKþ 16p11.2 Arkansas Linfopenia de células T, susceptibilidad
transducción de señales, regulación a infecciones y desregulación inmune.
genética y muerte celular.
anomalías tímicas
FOXNI Requerido para el timo t 17q11.2 Arkansas Calvicie y atimia, timo atrófico,
Célula epitelial mi/bajoBþNKþ inmunodeficiencia de células T,
desarrollo, alopecia congénita, distrofia ungueal
proliferación y
diferenciación terminal de
sublinajes TEC, crecimiento de
progenitores de células T y
determinación del destino
Síndrome de DiGeorge Trastorno debido a tmiBþNKþ 22q11.2 AD/Denovo Trastornos psiquiátricos, defectos
microdeleción de cardíacos, inmunodeficiencia,
cromosoma 22 malformaciones faciales, hipocalcemia,
polidactilia

Deficiencia de proteína quinasa dependiente de ADN
(DNAPKcs)
PRKDC,presente en el cromosoma 8q11.21 tiene 86 exones
que codifican ADN-PKcs. La proteína codificada es esencial
para la unión de extremos no homólogos del ADN durante
la recombinación V(D)J. DNA-PKcs regula Artemis
fosforilándola y formando un complejo que regula así la
recombinación V (D) J.22,23
los 50La región de DNA-PKcs consta de la cremallera de leucina,
el grupo PQR y el grupo ABCDE (sitios de fosforilación), mientras
que los 30La región tiene dominio tipo PI3K, dominio FATC, motivos
hélice-giro-hélice (HEAT) y dominios FAT (Figura 2).dieciséis
Las mutaciones hipomórficas en el dominio FAT de DNA-PKcs
retrasan el desarrollo de T y B y causan TB-NKþSCID, que tiene
herencia autosómica recesiva. Además, PRKDC es responsable
de la actividad transcripcional de AIRE. Un estudio informó
sobre una deficiencia de PKC de ADN en una niña turca que
tenía una mayor sensibilidad a la radiación.24Woodbine et al
informaron anomalías neurológicas debido a un defecto en
PRKDC.2
desarrollo de células T y NK a través de las citoquinas IL2 e IL15,
respectivamente. Mutaciones deIL2RGproduce una forma ligada al
cromosoma X de SCID y TBþTipo NK. IL2RG consta del dominio de unión
alfa del receptor de IL-6 (unión a IL6Ra), el dominio de unión a
fibronectina III (FN3), el motivo WSXWS, el dominio transmembrana (TM)
y el dominio de Caja 1 (Figura 2).25Alrededor de 200 mutaciones
patogénicas diferentes enIL2RGha sido reportado.26Se informa una gran
cantidad de mutaciones en el exón 3, seguido del exón 4 y el exón 5. Las
mutaciones sin sentido y sin sentido representan aproximadamente el
48 % del total de mutaciones, seguidas de mutaciones de inserción/
deleción y del sitio de empalme.26
Las alteraciones en el gen dan como resultado una cadena
gamma no funcional que impide la formación de proteínas.
Mutaciones enIL2RGda como resultado una X-SCID típica con
células T y NK ausentes y células B funcionalmente anormales.
Las mutaciones hipomórficas de IL2RG provocan síntomas más
leves y causan X-SCID atípica. Los pacientes suelen presentar
infecciones oportunistas, diarrea, fiebre prolongada, erupción
cutánea, neumonía y sepsis. La afección es letal en las primeras
etapas de la vida hasta que se restablece el sistema
inmunológico mediante TCMH o terapia génica.

Deficiencia de Janus quinasa 3

Anormalidades en la señalización de citocinas.
Deficiencia común de la cadena gamma de IL2R
IL2RGubicado en Xq13.1 tiene 8 exones que abarcan 4,2 Kb
IL2RG codifica la cadena gamma común que es un
componente importante de IL2R y se une a IL7, IL21, IL15,
IL4 e IL-9. La porción gamma de IL2R es importante para la
Gen de Janus quinasa 3 (JAK3)Está ubicado en un cromosoma
19p13.11 y tiene 25 exones. Es una tirosina-quinasa no receptora
presente en las células inmunes y se asocia con la cadena gamma
común de diferentes receptores de citoquinas y da como resultado
la activación de otras quinasas y STAT.27JAK3 desempeña un papel
fundamental en la señalización de las células receptoras de
citoquinas. Exón 17mi23 codifica el dominio catalítico JH1
Inmunodeficiencia combinada grave 57

Figura 2 Representación esquemática de genes SCID y sus dominios asociados. (A)RAG1gen que muestra dominios de región central como
dominio de unión sin nombre (NBD), un dominio central y el C0dominio terminal. La región no central tiene un dominio de dimerización de zinc (ZDD)
que tiene un dedo de zinc A (ZFA), un dominio central no central (CND). Los tres residuos del sitio activo se muestran mediante D600, D708 y E649.
(B)RAG2gen que muestra la estructura de hélice beta de 6 palas en la región central N terminal. La región no central muestra la región bisagra ácida y el
homeodominio de la planta (PHD). (C)DCLRE1Cgen (Artemis) que muestra tres regiones distintas pertenecientes a Metalo-b-superfamilia de lactamasas, a saberb-
dominio de lactamasa,b-Dominio CASP y C0dominio terminal. (D)PRKDCgen que muestra 50Sitio de interacción del ADN, repeticiones ricas en leucina, grupo de
fosforilación. sitios (PQR, ABCDE), repeticiones de hélice-giro-hélice, mientras que FAT, FATC, dominios de quinasa PI3K y sitio de escisión de caspasa 3 están
presentes en la región C-terminal. (MI)IL2RGgen que muestra el dominio de unión alfa del receptor de interleucina-6 (IL6Rabind), el dominio de unión a
fibronectina III (FN3), el motivo WSXWS, el dominio transmembrana (TM) y el dominio Box 1.

mientras que el dominio pseudoquinasa JH2 está codificado por los exones 10
mi16. La omisión del exón 17 produce mutaciones por desplazamiento del
marco de lectura y la formación de un codón de parada que da como
resultado una proteína inactiva.28La deficiencia de JAK3 constituye alrededor
del 6% del total de pacientes con SCID y se hereda de forma autosómica.
Trato recesivo. Se ha informado de una gran cantidad de
mutaciones heterocigotas compuestas en la deficiencia de JAK3.
Se ha informado que los pacientes con defecto de JAK3 con
mutaciones sin sentido tienen una proteína JAK3 reducida y un
fenotipo atípico.
58
Deficiencia de IL7RA
IL7RAconsta de 8 exones y ocupa 23,2 Kb. La proteína codificada se
expresa en el linaje linfoide y es necesaria durante el desarrollo de
las células T durante la etapa inicial y para la proliferación y
supervivencia de las células T en la periferia. El IL-7R tiene una
cadena alfa (CD127) y un comúngramocadena que es requerida por
varias otras citocinas, incluidas IL-2, IL-15 e IL-21. Los dominios en
IL7R consisten en el dominio intracelular, transmembrana y
extracelular. los 50El término tiene una secuencia señal, un dominio
de cisteína extracelular que está altamente conservado, un motivo
WSXWS, un dominio transmembrana (para la señalización celular),
mientras que el 30La región consta de un dominio que contiene
serina y tirosina y 30región no traducida.29Un gran número de
mutaciones enIL7RAse encontró en el exón 2 seguido del exón 4 y el
exón 5.30La deficiencia de ILR7 alfa causa tuberculosisþNKþSCID,
que representa alrededor del 10% del total de pacientes con SCID.29
También se ha informado del síndrome de Omenn con defectos en
IL7RA.31Además de las infecciones oportunistas, también se ha
informado de autoinmunidad en esta forma de SCID.30mi33
Acumulación de metabolitos tóxicos
Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
ADAes un gen de 32 kb que abarca 33.003 pares de bases y tiene 12
exones ubicados en el cromosoma 20q13.12.34,35Codifica la enzima
adenosina desaminasa que cataliza la eliminación del grupo amino
de la adenosina y la desoxiadenosina, y la convierte en inosina y
desoxiinosina, respectivamente, de forma irreversible. La deficiencia
de ADA provoca acumulación de adenosina, desoxiadenosina y 20
-O-metiladenosina que produce la apoptosis de los linfocitos,
provocando la ausencia de función de las células T. Giblett et al
identificaron inicialmente la ausencia de la enzima adenosina
desaminasa en el año 1972.36Mutaciones enADA están asociados
con TB-NK, forma de SCID que tiene un patrón de herencia
autosómico recesivo. La deficiencia de ADA es la forma más grave
de SCID y se sabe que ocurre en el 15% del total de pacientes con
SCID. La mayoría de las mutaciones identificadas son mutaciones
sin sentido perjudiciales que ocurren en los exones 4, 5 y 7. Además,
también se han observado mutaciones en el sitio de empalme.
Se ha informado de una deficiencia "parcial" de ADA en algunos
individuos con actividad enzimática reducida pero no ausente en los
eritrocitos.37La mayoría de los pacientes con deficiencia de ADA carecen
de actividad de la enzima ADA, mientras que otros tienen actividad
residual de ADA. Santisteban et al informaron un retraso en la aparición
de la enfermedad debido a defectos enADA.38Hirschhorn et al
informaron de un mosaicismo somático de una mutación hereditaria en
elADAgen debido a la reversión in vivo a su forma normal.39,40Los
enfoques terapéuticos incluyen la terapia de reemplazo enzimático, el
TCMH temprano o la terapia génica.
Supervivencia defectuosa de precursores
hematopoyéticos.
deficiencia de AK2
El gen de la adenilato quinasa 2 está ubicado en el cromosoma 1p35.1 y tiene
9 exones. Las adenilato quinasas participan en la actividad celular.
R. Kumrah et al.
y homeostasis de la energía mitocondrial. La mutación del gen
AK2 causa disgenesia reticular (RD), un trastorno autosómico
recesivo que ocurre en el 2% de los niños con SCID.41
La deficiencia de AK2 se asocia con la falta de inmunidad innata y
adaptativa. En pacientes con RD se informan sustitución de un solo
nucleótido, mutaciones por desplazamiento del marco de lectura y
grandes deleciones intragénicas.41mi44Hasta ahora se han informado
21 tipos distintos de mutaciones recesivas.41
La disgenesia reticular es el tipo más grave de SCID y se
asocia con ausencia de granulocitos, linfocitos, hipoplasia de los
órganos linfoides primarios y secundarios y septicemia mortal
pocos días después del nacimiento. También conduce al
bloqueo de la diferenciación mieloide con eritrocitos normales y
maduración megacariocítica. Las pruebas genéticas confirman
el diagnóstico. El TCMH es el modo de tratamiento más eficaz.
Anomalías del TCR
CD45
CD45El gen está presente en 1q31.3-q32 y tiene 34 exones. CD45 es
una glicoproteína de tipo 1 expresada en todas las células
hematopoyéticas y sus precursores, excepto los glóbulos rojos y las
plaquetas. CD45 es la tirosina fosfatasa necesaria para la
señalización de los linfocitos.45La proteína codificada es importante
para la regulación de las quinasas que se necesitan para la
señalización del receptor de antígenos de células T y B. Las
mutaciones en el gen CD45 causan TmiBþNKþFenotipo SCID, con
patrón de herencia autosómico recesivo. Kung et al informaron por
primera vez de la deficiencia de CD45 en un paciente con una
deleción en un alelo y un solo cambio de nucleótido en el otro.46
CD3D y CD3Z
El receptor de células T está formado porabog/dheterodímero y está
unido a proteínas transmembrana (cadena gamma, delta, épsilon y zeta).
La señalización CD3 es necesaria para la proliferación tardía de células T
doble negativas, mientras que el receptor de células T es importante
para el reconocimiento del antígeno y participa en la vía de transducción
de señales. CD3dLa subunidad es importante para el desarrollo de las
células T.47Un defecto en el complejo receptor de células T causa la
tuberculosisþNKþSCID con patrón de herencia autosómico recesivo.
CD3dDeficiencia
CD3dSe encuentra en el cromosoma 11q23.3 y tiene 5 exones. CD3d
La deficiencia fue reportada por primera vez por Dadi et al.48CD3des
esencial para ambosabydiosdesarrollo de linaje de células T
positivo. El defecto está asociado con la detención completa del
desarrollo de células T y es más letal en comparación conY yz
deficiencia de cadena.
deficiencia de CD3ε
El gen CD3ε está presente en 11q23 y tiene 9 exones. CD3ε es un motivo
de activación basado en tirosina (ITAM) de inmunorreceptor y un
componente del complejo CD3-TCR necesario para la señalización y el
desarrollo de células T. CD3ε es un componente esencial para la
transducción del PreTa/TCRbsupervivencia y proliferación de receptores.
49La deficiencia de CD3ε bloquea las células T
Inmunodeficiencia combinada grave
diferenciación y típicamente causa tuberculosisþNKþSCID se
hereda con un patrón autosómico recesivo.
CD3Z SCID
El gen CD3Z está ubicado en el cromosoma 1q24.2 y tiene 10
exones. Es un componente esencial del complejo TCR-CD3 y
permite el acoplamiento de antígenos a vías de transducción de
señales intracelulares. Las mutaciones en este gen causan TmiB
þNKþFenotipo con patrón de herencia autosómico recesivo.50
Deficiencia de coronina-1A
Coronin1A está ubicado en un cromosoma 16p11.2 y tiene 12
exones. La proteína codificada es de 57 KD y tiene 461 aminoácidos
y es necesaria para la hemostasia de los linfocitos T. El citoesqueleto
de actina Coronin 1A y F es importante para la quimiotaxis y la
activación. Se sabe que la deficiencia de Coronin 1A provoca
tuberculosisþSCID con un timo de tamaño normal.51
Diagnóstico genético de SCID
La confirmación genética en SCID es necesaria para el asesoramiento
genético y las pruebas prenatales. Además, las formas radiosensibles de
SCID son propensas a desarrollar una mayor toxicidad a los agentes
quimioterapéuticos a base de alquilantes utilizados en el régimen de
acondicionamiento para el TCMH.10,11Es preferible evitar los regímenes
de acondicionamiento previo al trasplante en pacientes con formas
radiosensibles de SCID. El diagnóstico genético se puede establecer
mediante secuenciación Sanger o de próxima generación (NGS). Muchos
centros prefieren realizar un panel de exoma dirigido mediante NGS en
vista de su ventaja de un tiempo de rotación corto y la secuenciación
simultánea de múltiples genes.
Detección de recién nacidos
La evaluación de los círculos de escisión del receptor de células T
(TREC) en las gotas de sangre seca es un método de detección eficaz
desarrollado en los Estados Unidos para la identificación de bebés
con pacientes con SCID y otras formas de linfopenia de células T.
Nos permite examinar a los recién nacidos inmediatamente
después del nacimiento para reducir las posibilidades de infección y
otras complicaciones. El diagnóstico precoz y sin infecciones es el
objetivo detrás del desarrollo de este cribado neonatal (CNE). Con
este método, los bebés con SCID podrían identificarse y someterse
a una terapia definitiva temprana, como TCMH o terapia génica. El
ensayo TREC se puede realizar en gotas de sangre seca con tarjeta
de Guthrie que se utilizan para la detección de recién nacidos. Para
la detección de TREC que sirven como marcador de células T
vírgenes se utiliza un método de PCR en tiempo real que provoca la
amplificación del ADN aislado de manchas. Los TREC son los
subproductos liberados durante el proceso de recombinación del
receptor de células T.52Los recuentos de TREC son bajos o estables
en pacientes con células T expandidas clonalmente, ya que las
TRECS no se replican durante la división de las células T. Diferentes
países utilizan diferentes métodos y algoritmos para la detección de
TREC.53Se necesitan investigaciones de laboratorio y seguimiento
diagnóstico después de una prueba positiva para determinar el tipo
de SCID. La evaluación de los círculos de escisión del receptor kappa
(KREC) permite la identificación de linfopenia de células B y ADA
SCID de aparición tardía; sin embargo, aún es necesario establecer
su eficacia. NBS ha tenido éxito en los últimos 10 años y ha
59
mejores resultados en niños nacidos con SCID. Sin embargo, se pueden
observar niveles normales de TREC en defectos de maduración de
linfocitos más allá de los pasos de recombinación de VDJ, comoZAP70
defecto y deficiencia de MHC clase II. También se ha informado que la
deficiencia de ADA de aparición tardía tiene niveles normales de TREC.
Conclusión
SCID se compone de un grupo de defectos hereditarios que
resultan en un deterioro del desarrollo o función de las células T. Se
han identificado varios defectos genéticos en SCID con diferentes
fenotipos clínicos. El diagnóstico genético de SCID es esencial para
la confirmación molecular del diagnóstico, el asesoramiento
genético y el TCMH. Las pruebas de detección de SCID en recién
nacidos y la disponibilidad de un fácil acceso a los servicios de HSCT
son las necesidades del momento para un diagnóstico y
tratamiento tempranos exitosos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Declaración de autoría
Rajni Kumrah; concepto y diseño, preparación y edición del
manuscrito: Pandiarajan Vignesh; concepto y diseño,
búsqueda de literatura, preparación de manuscritos,
edición de manuscritos y revisión de manuscritos: Pratap
Patra; concepto y diseño, búsqueda de literatura: Ankita
Singh; concepto y diseño, búsqueda de literatura: Anjani
Gummadi; concepto y diseño, búsqueda de literatura,
estudios clínicos y revisión de manuscritos: Poonam Saini;
edición y revisión del manuscrito: Madhubala Sharma;
edición y revisión del manuscrito: Anit Kaur; edición y
revisión del manuscrito: Amit Rawat; concepto y diseño,
edición y revisión de manuscritos.
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