Breve Introducción al cáncer

Dayanne Rodríguez Hernández, Biol, MSc

Doctorado en Oncología
 I. Cáncer
El cáncer es un proceso de crecimiento y diseminación incontrolados de células. Puede aparecer prácticamente en
cualquier lugar del cuerpo. (OMS)

Cáncer en latín significa 'cangrejo'. El término griego equivalente (y procedente de la misma raíz indoeuropea)
es karkínos καρκίνος, que, además de 'cangrejo', significaba 'úlcera maligna', 'cáncer', cosa que documenta.

…”Si en la ictericia el hígado se pone duro es mala señal. Si persiste esa

ictericia puede ser debida al cáncer (karkinos) o cirrosis hepática,
enfermedades ambas que ocasionan endurecimiento y aumento del
volumen del hígado”.

…Sobre las enfermedades de las mujeres describe el cáncer de mama, usando

también el término karkinos... ”En las mamas se producen unas
tumoraciones duras, de tamaño mayor o menor, que no supuran y que se
van haciendo cada vez más duras; después crecen a partir de ellas unos
cánceres (karkinos), primero ocultos, los cuales por el hecho de que van a
desarrollarse como cánceres (karkinos), tienen una boca rabiosa y todo lo
comen con rabia” Hipócrates
 I. Cáncer

*Las neoplasias humanas más susceptibles a

El cáncer es un complejo de enfermedades que la quimioterapia = aquellas con un alto
surgen de alteraciones que pueden ocurrir en porcentaje de células en división.
*Los tejidos normales que proliferan con
una amplia variedad de genes que resultan en rapidez (Médula ósea, folículos pilosos y
Alteraciones en los procesos celulares epitelio intestinal) son los afectados.
normales como:

• Transducción de señales
Los tumores de crecimiento lento con una pequeña fracción
• Control del ciclo celular
de crecimiento (Carcinomas de colon o cáncer de pulmón de
• Reparación del ADN células no pequeñas) a menudo responden menos a los
• Crecimiento y diferenciación celular fármacos de ciclo específico.
• Regulación traduccional
• Senescencia y apoptosis La comprensión de la cinética del ciclo celular y los
controles del crecimiento de células normales y malignas
es crucial para el diseño de nuevas terapias y fármacos.
Radiography Volume 14, Issue 2, May 2008, Pages 144-149
 Etapa distinta y quieta que ocurre fuera del ciclo celular (quiescente)
Neuronas y células del músculo del corazón

Mitosis y formación de dos células hijas.

Diagrama de regulación del ciclo celular. Las fases del
ciclo celular se muestran dentro del círculo azul en el
centro de la figura (G0, G1, S, G2 y la mitosis que
consta de varias subfases: profase (Pro), metafase
Fase de preparación para la separación de
cromosomas diploides en células hijas
(Met), anafase (Ana) y telofase (Tel)). El punto de
restricción G0 se designa con una flecha amarilla de
dos puntas para ilustrar la naturaleza reversible de la
entrada y la inactividad del ciclo celular. A medida que
Síntesis de ADN, es decir, la las células avanzan en el ciclo, las perturbaciones
transcripción de proteínas necesarias
para la replicación del ADN.
exógenas pueden activar puntos de control que
detienen a las células durante las transiciones de fase
(los puntos de control se designan con relámpagos
Síntesis de ADN (replicación del amarillos). Varias medidas de proliferación celular se
genoma) los 46 cromosomas se muestran en verde y abarcan las fases del ciclo celular
duplican en cromátidas. en las que están presentes estos marcadores. Los
fármacos que inhiben la progresión del ciclo celular se
muestran en naranja con sus objetivos y mecanismos
de acción designados en paréntesis posteriores. Los
componentes de las principales vías reguladoras que
activan cada punto de control se enumeran en fuente
azul oscuro cerca del punto de control en el que
desempeñan un papel. El control preciso de la
regulación del ciclo celular es un requisito para
garantizar una replicación y división celular precisas
del ADN.
• Explicación:
• En la fase M se hace la formación de 2 células hijas.
• En la fase G0 es una etapa distinta, es una base quieta que ocurre fuera del
ciclo celular; es una fase quiescente y en esta fase permanecen las
neuronas y algunas células del musculo del corazón.
• La fase G1 donde hay una síntesis de DNA es decir la transcripción de
proteínas necesarios en la replicación de este DNA y procesos que
controlan este ciclo celular como en las ciclinas CDK4 CDK6, p15, p16, p18,
p19 .
• El factor E2F es una factor transcripcional.
• La fase S esta la síntesis de DNA donde esta la replicación del genoma y los
46 cromosomas se van a duplicar en las cromátidas, un proceso que
también es controlado por ciclinas p21, p27, p57
• La fase G2 es una fase de preparación para la separación de los
cromosomas diploides en las células hijas
Hay células normales donde adquieren
cambios dados por el ambiente:
cambios químicos, cambios de
radiación y cambios generados por
ciertos virus.
En las células normales hay un daño en
el DNA, una falla en la reparación y
esto puede ser dado por mutaciones
inherentes. Pueden ser mutaciones en
el genoma o en células somáticas, que
generan activación de oncogenes que
promueven el crecimiento y la
activación de genes supresores
tumorales, alteración en genes que
regulan la apoptosis dando como
resultado una proliferación no regulada
o una disminución en la proptosis
 1.1 GENES INVOLUCRADOS EN LA ONCOGÉNESIS

2 clases principales de genes: Oncogenes y genes

supresores de tumores.
Los tres mecanismos principales por los que se pueden
Oncogenes: activar los protooncogenes incluyen:
Es un gen normal celular que codifica una proteína
cuya mutación o expresión inapropiada promueve el (i) Amplificación: proteína reguladora de la
desarrollo celular transcripción myca (protooncogén) activada a
Nmyc (oncogén) en el neuroblastoma.
(ii) Mutación puntual: Protooncogén NRAS en
leucemias no mielógenas agudas.
(iii) Translocación el cromosoma Filadelfia en la LMC

Los protooncogenes se pueden alterar para formar

oncogenes que, cuando se traducen, pueden provocar la
transformación maligna de una célula.
El gen de translocación o
transposición se movió a
un nuevo locus, bajo
nuevos controles
Mutación puntual
Amplificación genética:
múltiples copias del gen Dentro de un elemento Dentro del gen
de control

Proteína estimulante del Proteína estimulante del Proteína estimulante Proteína

crecimiento normal en crecimiento normal en exceso del crecimiento hiperactiva o
exceso normal en exceso resistente a la
degradación
 1.2 Genes supresores tumorales

Los cambios considerados hasta ahora afectan a las proteínas estimulantes del crecimiento...
● Sin embargo, los cambios en los genes cuyos productos normales INHIBEN la división celular
también contribuyen al cáncer ...
● GENES SUPRESORES DE TUMORES: evitan en crecimiento celular descontrolado

Cualquier mutación que disminuya la actividad normal de una proteína supresora de tumores
puede contribuir a la aparición del cáncer ¡Estimula el crecimiento a través de la ausencia de
supresión!

Se les ha llamado oncogenes recesivos porque se requiere la inactivación de ambos alelos de un

gen supresor de tumores para la expresión de un fenotipo maligno.

N Engl J Med 2008; 358:502-511

 2. Ras proto-oncogen
● Las mutaciones en el gen ras se encuentran en aproximadamente el 30% de los cánceres humanos.
● El producto es la proteína Ras Carboxilio – terminal Región
hipervariable.
● La proteína Ras es una proteína G que transmite una señal de crecimiento de un receptor de factor de crecimiento en la
membrana plasmática a una cascada de proteína quinasas que son las que fosforilan
Las isoformas de RAS están muy conservadas (~ 90%) en todo el dominio de GTPasa amino-terminal (aminoácidos 1-166),

La proteína esta inactiva cuando se une a GDP y se vuelve activa

cuando se une a GTP y en condiciones normales participa en el
control del crecimiento, en la proliferación y en la migración

En cáncer o cuando es alterado se encuentra todo el tiempo ras

GTP se encuentra en su forma activa todo el tiempo, hay
crecimiento celular no controlado y eso favorece la proliferación y
la migración

Mas del 30% de los canceres tienen mutaciones en los genes Ras
Interruptores, reguladores moleculares
Glutamina, Glicina

Nature Reviews Cancer volume 18, pages767–777(2018)

Regiones Hiper variables del dominio GTPasa Ras con unos aminoácidos de 1 166

Hay mutaciones en la serie de aminoácidos y esas regiones hipervariables que hacen parte
de región amino terminal hace que hayan isoformas de Ras, aunque Ras es muy conservada
casi siempre en el dominio amino terminal en otro dominio no es tan conservada y hace que
se generen las isoformas

En estado normal tiene que pasar por muchos procesos e interactuar con ciertos factores

En cáncer no se necesita pasar por todo el proceso, sino que Ras todo el tiempo esta activa y
este envía señales a la célula que hace que sean todo el tiempo activadas y el ciclo celular
prosiga
Mutaciones Las isoformas
Hidrolisis de GTP dan señales
Interacción con el para el
efector crecimiento

Respuesta celular
nivel de Supresor de tumores
proteína Lineaje celular
Transcripción estado epigenético
Traducción Modificadores de
Proteína o señalización Ras
estabilidad de Características bioquímicas de una mutación retroalimentación
RNAm oncogénica negativa
Ras de tipo salvaje

Nature Reviews Cancer volume 18, pages767–777(2018)

 3. Gen supresor de tumores p53
● Las mutaciones en el gen p53 se encuentran en aproximadamente el Promueve respuestas adaptativas a las
50% de los cánceres humanos. condiciones de estrés relacionadas con el
cáncer para apoyar la progresión del
● El producto del gen p53 es una proteína que es un factor de tumor.
transcripción que promueve la síntesis de proteínas inhibidoras del
crecimiento.
● Por lo tanto, una mutación que anule el gen p53 puede provocar un Las formas mutantes de p53 oncogénicas
(mutp53) pueden detectar múltiples
crecimiento celular excesivo y cáncer. entradas de estrés (azul) y actuar como
● La proteína p53 actúa de varias formas para evitar que una célula factores homeostáticos para inducir
mecanismos de adaptación (rojo).
transmita mutaciones o ADN dañado

(1) Activa un gen (p21) cuyo producto detiene el ciclo celular, dando
tiempo a la célula para reparar cualquier ADN defectuoso mutp53 induce una respuesta pro-
(2) Puede activar genes directamente involucrados en la reparación del supervivencia al estrés oxidativo
ADN
(3) Activa la expresión de un grupo de miARN, que a su vez inhiben el Facilita el plegamiento de proteínas
ciclo celular; mutp53 modula el medio extracelular
(4) Cuando el daño al ADN es irreparable, p53 activa genes “suicidas”, promoviendo la angiogénesis en el
cuyos productos proteicos causan muerte celular por APOPTOSIS cáncer de mama y amplificando la
inflamación

Cell Death & Differentiation volume 26, pages199–212(2019)

 aumento de la síntesis de proteínas
proteínas desplegadas
Aumento de la replicación
del ADN, acortamiento de
microambiente los telómeros, estrés
hostil genotóxico relacionado
con la terapia

Aumento de los
requisitos
anabólicos

Hipoxia
nutrientes bajos
aumento de ROS
 Oportunidades terapéuticas dirigidas a mutp53

PRIMA-1 se compone de moléculas pequeñas

que restauran mutp53 a su conformación de
tipo salvaje y conducen a su degradación.

Los inhibidores de Pin1 como ATRA / ATO y KPT-6566 previenen

la activación oncogénica de mutp53 en células tumorales. La
metformina podría bloquear la estabilización de mutp53

Cell Death & Differentiation volume 26, pages199–212(2019)

REVIEW| VOLUME 144, ISSUE 5, P646-674, MARCH 04, 2011
 “Los sellos distintivos” del cáncer
Un principio organizador para racionalizar las complejidades de la enfermedad
neoplásica. Incluyen mantener la señalización proliferativa, evadir los
supresores del crecimiento, resistir la muerte celular, permitir la inmortalidad
replicativa, inducir la angiogénesis y activar la invasión y la metástasis.

Reprogramación del metabolismo

energético

Cell 144, March 4, 2011 a2011

Cell, Vol. 100, 57–70, January 7, 2000, Cell Press The Hallmarks of Cancer
Un elaborado circuito integrado opera dentro de las células normales y se reprograma para regular las capacidades
Cell 144, March 4, 2011 a2011
distintivas dentro de las células cancerosas.
 Además de las células cancerosas, los
tumores exhiben otra dimensión de
complejidad: contienen un repertorio de
células reclutadas, aparentemente
normales, que contribuyen a la
adquisición de rasgos distintivos al crear
el "microambiente tumoral". El
reconocimiento de la aplicabilidad
generalizada de estos conceptos afectará
cada vez más el desarrollo de nuevos
medios para tratar el cáncer humano.

Se observa a la investigación del cáncer

como una ciencia cada vez más lógica,
en la que una miríada de
complejidades fenotípicas son
manifestaciones de un pequeño
conjunto de principios organizativos
subyacentes.
Cell 144, March 4, 2011 a2011
 II. Ciclo Celular
Todos los organismos vivos tienen un ciclo de vida, compuesto de etapas que se van alcanzando de manera consecutiva en
el tiempo.

En la fase G1, la célula inicia su ciclo de vida con un

tamaño reducido. Durante esta etapa, se dedicará a
aumentar su tamaño y a llevar a cabo las funciones celulares
típicas de la interfase.

En algún momento de G1, las células pueden entrar en una

etapa de especialización denominada G0, donde realizarán
funciones específicas y no se dividirán por un tiempo
indeterminado. En este caso están las neuronas y las células
hepáticas maduras.

Las células que no entran en G0 continúan a la fase S, que

es la etapa en la cual se replica el material genético.
 El ciclo celular puede dividirse en dos fases
principales con base en las actividades celulares
visibles con un microscopio óptico: la fase M y la
interfase.

La fase M incluye: 1) el proceso de mitosis, durante

el cual los cromosomas duplicados se separan en dos
núcleos, y 2) la citocinesis, en la que toda la célula se
divide en dos células hijas. La interfase es el periodo
entre las divisiones celulares, es un intervalo donde la
célula crece y efectúa diversas actividades
metabólicas.
 PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
Maquinaria de
CONTROL DE
replicación del DNA LA METAFASE
¿Se ha producido daño en Maquinaria de la
el DNA? mitosis
¿Se ha replicado todo el DNA?

Entorno ¿Es el entorno favorable?

¿Están todos los cromosomas ¿Se ha producido daño en
Crecimiento ¿Tiene la célula el alineados en el huso? el DNA?
tamaño adecuado?
celular
¡COMENZAR ¡FINALIZAR
CONTROL DE MITOSIS! MITOSIS!

LA FASE G2

CONTROL DE CONTROL DE
LA FASE S LA FASE G1
¡CONTINUAR
LA SÍNTESIS ¡ENTRAR EN
DE DNA! CICLO! ¿Tiene la célula el tamaño Crecimiento
¿Se ha producido daño en adecuado? celular
el DNA?
¿Es el entorno favorable? Entorno
¿Se ha producido daño en
el DNA?
El estudio del ciclo celular no sólo es importante para la biología celular, también tiene enormes implicaciones prácticas para
combatir el cáncer, una enfermedad ocasionada por la pérdida de la capacidad de una célula para regular su propia división.
 La función de las proteincinasas

La entrada de una célula en la fase M se inicia por una proteína

llamada factor promotor de maduración (MPF).

El MPF tiene dos subunidades: 1) una subunidad con actividad de

cinasa que transfiere grupos fosfato del ATP a residuos específicos
de serina y treonina de sustratos proteicos específicos y 2) una
subunidad reguladora llamada ciclina.

Cuando la concentración de ciclina es baja, la cinasa carece de la

subunidad ciclina y como resultado permanece inactiva. Si la
concentración de ciclina se eleva, la cinasa se activa, lo que hace
que la célula ingrese en la fase M. Estos resultados sugirieron que:
1) la progresión de las células a la mitosis depende de una enzima
cuya única actividad es fosforilar otras proteínas y 2) que la
actividad de esta enzima está controlada por una subunidad cuya
concentración varía de una etapa a otra del ciclo celular.
MPF llamadas cinasas dependientes de ciclina (Cdk). Las Cdk no sólo
participan en la fase M, sino que son agentes clave que dirigen las
actividades durante todo el ciclo celular.

A menudo las cinasas dependientes de ciclinas se describen como las

“máquinas” que impulsan el ciclo celular por sus diversas etapas. Las
actividades de estas enzimas están reguladas por diversos “frenos” y
“aceleradores” que operan en combinación. Éstos comprenden:

a. Unión de Ciclina
b. Inhibidores de Cdk
c. Estado de fosforilación de Cdk
d. Proteólisis controlada
 El sistema de control del ciclo celular es un dispositivo bioquímico compuesto por un conjunto de proteínas
reguladoras interactivas: las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas que inducen y coordinan los procesos básicos
del ciclo, como la duplicación de ADN y la división celular, a los que denominamos procesos subordinados.

Ciclinas

En los mamíferos existen 6 ciclinas denominadas A, B, C,

D, E y F (ciclinas de G1 y ciclinas mitóticas). Las ciclinas
G1 se unen a sus quinasas dependientes de ciclinas
(Cdk2) durante G1 siendo necesarias para superar el
punto de control G1 y pasar a la fase S. Las ciclinas
mitóticas se fijan a la quinasa Cdk1 durante G2, siendo
necesaria su presencia para que el ciclo supere el punto de
control G2 y se inicie la mitosis.
Cada ciclina está asociada a una fase, transición o grupo de fases particular en el ciclo celular y ayuda a impulsar los eventos
de esa fase o período. Por ejemplo, la ciclina de M promueve los eventos de la fase M, tales como la descomposición de la
envoltura nuclear y la condensación de los cromosomas

Una ciclina típica se presenta en niveles bajos en la mayor parte del ciclo, pero aumenta intensamente en la fase donde es
necesaria.
 Quinasas

Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK),

enzimas que mediante la fosforilación de
Una Cdk solitaria es inactiva, pero la unión a una ciclina la
determinadas proteínas desencadenan los
activa, la vuelve una enzima funcional y le permite que
procesos subordinados del ciclo celular. Forman
modifique proteínas blanco.
tres grupos principales:

· CDK de G1 (Cdk2)
· CDK de fase S (Cdk2)
· CDK de fase M (Cdk1)
A diferencia de la concentración de ciclinas, la concentración
de CDK se mantiene durante todo el ciclo celular, por
permanecer constantes tanto la velocidad de síntesis como la de
degradación.

Las CDK se activan sólo cuando se unen a las ciclinas para

formar complejos, por lo que requieren un nivel umbral para
desencadenar la transición a la fase siguiente del ciclo celular.
 Las Cdk son cinasas, enzimas que fosforilan (unen a grupos fosfatos) proteínas blanco específicas. La unión del
grupo fosfato actúa como un interruptor y hace a la proteína más o menos activa. Cuando una ciclina se une a Cdk,
tiene dos efectos importantes: activa la Cdk como una cinasa, pero también dirige a la Cdk a un conjunto específico
de proteínas blanco, las apropiadas para el periodo del ciclo celular controlado por la ciclina.

Las ciclinas y las Cdk están muy conservadas evolutivamente, lo que significa que se encuentran en muchos tipos
diferentes de especies, desde las levaduras hasta las ranas y los humanos.
 Factor promotor de la maduración (MPF)

El nombre se remonta a la década de 1970, cuando los investigadores encontraron que las células en la fase M contenían un
factor desconocido que podría forzar a los óvulos de la rana (atoradas en la fase G2 a entrar a la fase M. En la década de los 80
se descubrió que esta misteriosa molécula, llamada MPF, era una Cdk unida a su pareja ciclina M

Conforme la ciclina de M se acumula, se fija a las Cdks

ya presentes en la célula, y forma los complejos que se
preparan para activar la fase M. Una vez que estos
complejos reciben una señal adicional
(fundamentalmente, una confirmación de que el ADN de
la célula está intacto), se activan y ponen en acción los
eventos de la fase M
El complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C)

el MPF también provoca su propia destrucción mediante la activación del complejo promotor de la
anafase/ciclosoma (APC/C), un complejo proteico que causa que las ciclinas M se destruyan a partir de la anafase.

1. La descomposición de las ciclinas M expulsa a la célula
de la mitosis y permite que las nuevas células hijas entren a
G1
2. El APC/C también causa la destrucción de las proteínas
que mantienen las cromátidas hermanas juntas y permite
que se separen en la anafase y se muevan hacia polos
opuestos de la célula.
Proteasoma puede considerarse como la papelera de reciclaje
de la célula, y se destruye. Por ejemplo, el APC/C adhiere
una etiqueta de ubiquitina a las ciclinas M, lo que causa que
estas sean degradadas por el proteasoma y permite que las
células hijas recién formadas entren en la fase G1

El APC/C es una enzima, pero tiene un tipo de función

diferente al de una Cdk. En lugar de unir un grupo fosfato
a su objetivo, se añade un pequeña etiqueta proteica
llamada ubiquitina (Ub).
 El APC/C también utiliza etiquetas de ubiquitina para provocar la separación de las cromátidas hermanas durante la
mitosis. Si el APC/C recibe las señales adecuadas en la metafase, pone en marcha una cadena de eventos que destruye
la cohesina, el adhesivo proteico que mantiene juntas a las cromátidas hermanas
 Las Cdk, ciclinas y APC/C son reguladores directos de las transiciones del ciclo celular, pero no siempre están
al mando.

El daño del ADN detiene el ciclo celular en G1

Las células deben ser capaces de hacer frente a este daño,

Detiene el ciclo celular en el punto de control G1 al activar
reparándolo si es posible y previniendo la división celular si
la producción de las proteínas inhibidoras de Cdk (CKI).
no es posible. Una proteína llamada p53 es clave en la
respuesta al daño del ADN, es un famoso supresor tumoral
a menudo descrito como "el guardián del genoma" Las proteínas CKI se fijan a los complejos Cdk-ciclina y
bloquean su actividad

El segundo trabajo de p53 es activar las enzimas de

reparación del ADN. Si el daño al ADN no es reparable,
p53 desempeñará su tercer y último papel: activar la muerte
celular programada para que el ADN dañado no sea
transmitido.

Cuando p53 está defectuoso o ausente, las mutaciones se acumulan rápidamente, lo que puede conducir al cáncer. De
hecho, de todo el genoma humano completo, p53 es el gen que está mutado con mayor frecuencia en los cánceres
 2.1 Putos de control del Ciclo Celular
Un punto de control es una etapa en el ciclo celular eucarionte en la cual la célula examina las señales internas y
externas, y “decide” si seguir adelante con la división o no.