República Bolivariana de Venezuela

Universidad Nacional Experimental “Francisco de Miranda”

Área de las Ciencias de la Salud

Programa de Medicina

Extensión Barinas

Farmacología I

TEMA 1 PARTE 1: FARMACOCINÉTICA

Bachilleres:

Buitrago Emanuel C.I: 30.609.738

Cecilio Inaudys C.I: 29.709.826

Profesor: Colmenares Jenifer C.I: 28.388.325

Dr. Jesús González Villahermosa Cordero José C.I: 27.165.78

Finol Angel C.I: 30.532.770

Moreno Glenda C.I: 28.550.381

Quevedo Natacha C.I: 29.747.129

Semestre V, sección 07

Barinas, abril del 2024

 ¿QUÉ ES LA FARMACOLOGÍA?:

La farmacología es la ciencia biológica que estudia las acciones y propiedades de los

fármacos en los organismos. Fármaco es, en sentido amplio, toda sustancia química capaz
de interactuar con un organismo vivo. En sentido más restringido, y en el que se
considerará en esta obra, es toda sustancia química utilizada en el tratamiento, la curación,
la prevención o el diagnóstico de una enfermedad, o para evitar la aparición de un proceso
fisiológico no deseado.

Clasificaciones:

Aceptado el carácter pluridisciplinario de la ciencia farmacológica, cabe dividirla, por

razones más de estrategia que de concepto, en las siguientes grandes áreas:

a) El fármaco en sí mismo considerado comprende las disciplinas de la farmacoquímica, la

farmacotecnia, la farmacognosia, la galénica y la etnofarmacología.

b) El fármaco en su interacción con los organismos comprende las disciplinas de la

farmacodinamia, la farmacocinética, la farmacogenética, la farmacometría y la
cronofarmacología.

c) El fármaco en sus aplicaciones terapéuticas y consecuencias iatrógenas comprende la

farmacología clínica, la terapia y la farmacotoxia. La toxicología, como se ha desarrollado en
la actualidad, rebasa los límites de la ciencia farmacológica, aunque mantiene estrechas
relaciones con ella.

FARMACOCINÉTICA:

La farmacocinética (F.C) estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de

los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como
su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar
estos datos, la F.C Clínica, por su parte estudia las concentraciones plasmáticas de un
fármaco y sus metabolitos, necesarias para obtener un efecto terapéutico (CME) sin llegar a
producir efectos tóxicos (CMT)

Conceptos bases:

Biofase: Lugar de acción biológica de un fármaco (de interacción con receptor)

CME (Cantidad mínima eficaz): Se refiere a la cantidad mínima por sobre la cual se puede
obtener un efecto terapéutico, Por ej: hay dolores de cabeza que responden a 600 mg de
paracetamol y otros que requieren 1 g, hay otros dolores que no responden al paracetamol,
y requieren otro fármaco.

CMT (Cantidad mínima Toxica): Se refiere a la cantidad mínima por encima de la cual la
concentración de un fármaco puede presentar efectos tóxicos

- El cociente entre el CMT y CME permite conocer el índice terapéutico de un fármaco,

mientras mayor sea, será más fácil conseguir un efecto terapéutico sin efectos tóxicos.

PL (Período de latencia): Tiempo que transcurre desde la administración de un fármaco

hasta el inicio de su acción (hasta que la concentración plasmática alcance el CME).
 Intensidad del efecto (IE): para muchos fármacos está asociado a su concentración
plasmática, pero este puede variar por factores como la afinidad, flujo sanguíneo, unión a
proteínas plasmáticas, etc. Hay casos donde al alcanzar su efecto máximo, el aumento de
la concentración plasmática del mismo no aumentara su IE sino su TE, o algunos los cuales
generan efectos permanentes o a largo plazo que persisten incluso después de la
eliminación del fármaco.

Duración de la acción (TE): O tiempo eficaz, es el tiempo transcurrido entre el momento

en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de éste. Esto puede
variar, por ejemplo: hay dolores que ceden ante la administración de paracetamol 3 veces al
día y otros que requieren 4.

Variabilidad individual: La administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de

pacientes produce el efecto esperado en la mayoría de ellos, pero en algunos pacientes
resulta ineficaz y en otros efectos tóxicos, esto se encuentra asociado a factores
farmacocinéticos (absorción, distribución y eliminación) y a factores farmacodinámicos. Los
factores más importantes son los siguientes:

a) Factores genéticos y ambientales, como el patrón genético, y los hábitos de un individuo

b) Factores fisiológicos, como la edad y el embarazo.

c) Factores patológicos, como la existencia de alteraciones de la función renal, hepática o

cardíaca.

d) Factores iatrógenos, es decir, las interacciones entre fármacos administrados de forma

simultánea que puedan alterar la respuesta.

Mecanismos de Transporte de Fármacos:

Todos los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución y eliminación requieren el

paso de las moléculas del fármaco a través de membranas biológicas, el paso es mediado
principalmente por los lípidos de la bicapa, pero los principios de acción de los mismos se
asocian más a las proteínas de membrana y celulares.

- Transporte Pasivo: Es el transporte de una molécula a través de la bicapa lipídica a favor

de un gradiente de concentración sin la ayuda de ningún transportador, mientras mayor
sea el gradiente, mayor será la velocidad de absorción, aquí también entran factores como
la liposolubilidad (ley de Fick). La mayoría de los fármacos son pequeños (menor de 500-
650 Da) lo cual facilita el proceso
- Transporte mediante proteínas de la membrana: Estos son mediados por las proteínas
de membrana, es más rápido que la difusión pasiva, pero es especifico a un tipo de soluto:
o Transporte sin gasto de energía. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
Incluye la difusión facilitada (no selectivo, depende únicamente del diámetro de la
molécula) y el transporte mediante un transportador sin gasto de energía (es selectivo,
donde solo se permite el paso de ciertas moléculas)
o Transporte con gasto de energía o transporte activo. Se realiza en contra de un
gradiente de concentración, mediante el consumo de energía procedente del
metabolismo celular, como la hidrolisis del ATP, y su inhabilitación esta asociada a
mecanismos o sustancias que interfieran en la producción de energía (como
temperatura o inhibidores metabólicos), sustancias que interfieran en las proteínas
 transportadoras y por la carencia de sustancias necesarias para la síntesis o el
funcionamiento de las proteínas transportadoras.
- Otros sistemas de transporte: La filtración a favor de hendiduras intercelulares se observa
en la pared de algunos capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a
los capilares, o viceversa, o de los capilares al túbulo proximal renal a través de
hendiduras existentes entre las células, esto depende únicamente del tamaño de la
hendidura y de la molécula.

Proteínas transportadoras en las membranas celulares: Su presencia permite que los

fármacos puedan trasladarse de un medio a otro de acuerdo con la dirección del transporte,
de modo que en ocasiones el fármaco penetra en la célula, mientras que en otras es
expulsado de ésta, este mismo este asociado a factores genéticos que determinan la
expresión basal de estas proteínas y por la posibilidad de que su síntesis pueda ser
favorecida por otros fármacos o agentes inductores.

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN:

Vías enterales:
La absorción del fármaco por vía oral depende de forma muy importante de la preparación
farmacéutica que condiciona los procesos de disgregación y disolución. La absorción se
produce en el estómago, y especialmente en el duodeno, principalmente por difusión
pasiva. Aunque teóricamente deben absorberse mejor los ácidos débiles en el estómago y
las bases débiles en el intestino delgado, la mayor parte de la absorción tiene lugar en el
intestino delgado, ya que la mayor superficie de absorción compensa las diferencias
derivadas del grado de ionización.

Por lo tanto, el vaciado gástrico (de 2 a 10 h) es un factor decisivo para el comienzo de la

absorción de los fármacos y la duración del tránsito por el intestino delgado (unas 3 h) para
la cantidad absorbida. En algunos casos puede haber transporte activo e incluso filtración.
Por ejemplo, la metildopa, la levodopa y el baclofeno son análogo de aminoácidos que se
absorben mediante el transportador de aminoácidos neutros.

-La vía oral es cómoda, barata y unipersonal, adecuada para el tratamiento crónico.
Requiere voluntariedad y capacidad de deglución, y no debe utilizarse cuando el fármaco
irrite la mucosa o el paciente esté inconsciente, se haya sometido a una intervención
quirúrgica o presente vómitos que contraindiquen esta vía. Los preparados con cubierta
entérica evitan la disolución en el estómago y retrasan el comienzo de la absorción, pero no
su velocidad. Los preparados de liberación mantenida enlentecen la absorción y permiten
reducir las fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas o reducir el número de tomas
al día para mejorar el cumplimiento terapéutico. Habitualmente están formados por una
matriz a la que se une fuertemente el fármaco y de la que se va liberando lentamente
conforme se produce la absorción.

-En la vía sublingual el fármaco depositado debajo de la lengua se absorbe por la mucosa
sublingual, accediendo por la vena cava a la aurícula derecha. Al evitar su paso intestinal y
hepático se consigue un efecto más rápido e intenso que es útil en situaciones agudas,
como el tratamiento de una crisis anginosa con nitroglicerina. La vía transmucosa utiliza el
mismo principio: el fármaco permanece en la boca como un caramelo y se absorbe a través
de la mucosa.

-La vía rectal es más incómoda que la vía oral y la absorción puede ser errática, lenta e
incompleta. Se utiliza para administrar fármacos que producen irritación gastrointestinal, son
destruidos por el pH ácido del estómago o las enzimas digestivas, tienen un olor o sabor
desagradables, o para evitar parcialmente el primer paso hepático. También se utiliza como
una alternativa a la vía oral en pacientes con vómitos, inconscientes o quirúrgicos.

Vías parenterales:
-La vía intravenosa es de elección en situaciones agudas. Sus ventajas son la rapidez de la
acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan, al no depender
de los procesos de absorción ni de los factores que pueden alterarlos. También permite
reducir los efectos irritantes y administrar grandes volúmenes. Sus inconvenientes son la
dependencia de personal especializado, la posibilidad de reacciones graves (sobre todo
cuando la administración es muy rápida y se alcanzan altas concentraciones) y el peligro de
embolias e infecciones.

-La vía intraarterial se utiliza para realizar arteriografías y para alcanzar altas
concentraciones locales (p. ej., de un fibrinolítico, como la estreptocinasa).

-La vía intramuscular se emplea para la administración de fármacos que por vía oral se
absorben mal o son degradados por vía oral (p. ej., penicilina G). También puede utilizarse
para asegurar el cumplimiento terapéutico o como una opción a la vía oral y/o rectal en
pacientes quirúrgicos o con vómitos (p. ej., fenobarbital). Los preparados de absorción
mantenida (depot o retard) liberan el fármaco lentamente, consiguiendo un efecto más
prolongado. También puede utilizarse para conseguir un efecto más rápido, ya que la rica
vascularización del músculo permite una rápida absorción en 10-30 min, pero en algunos
casos la absorción intramuscular es lenta (p. ej., fenobarbital) y algunos fármacos, como la
fenitoína, precipitan al pH fisiológico del tejido muscular.

-En la vía subcutánea el flujo sanguíneo es menor que en la vía intramuscular, por lo que la
absorción es más lenta. Disminuye cuando hay hipotensión, vasoconstricción por frío o
administración simultánea de vasoconstrictores, y aumenta cuando hay vaso dilatación
producida por el calor o cuando se administran junto con hialuronidasa.

Otras vías:
-La vía dérmica se utiliza en forma de cremas y pomadas para el tratamiento local de
afecciones de la piel. Los fármacos liposolubles se difunden bien, pero si el fármaco es
hidrosoluble y están afectadas las capas profundas de la piel, llegará mejor por otras vías.
También se emplea casi siempre en forma de parches para la administración sistémica
mantenida de fármacos de forma aguda (p. ej., escopolamina) o crónica (p. ej., fentanilo,
nitratos, estrógenos y nicotina).
La administración cutánea evita el primer paso hepático y las fluctuaciones de las
concentraciones plasmáticas permite terminar rápidamente la absorción del fármaco, reduce
la variabilidad interindividual en la absorción, prolonga la duración de la acción y mejora el
cumplimiento terapéutico. La absorción cutánea es menor cuando la piel es gruesa o está
expuesta a la intemperie.
-La vía nasal es útil para el tratamiento local de la rinitis alérgica y la congestión nasal, pero
también se emplea para la administración sistémica de algunos fármacos, como las
hormonas peptídicas, el fentanilo o el propranolol.

-Las vías epidural, intratecal e intraventricular: se utilizan para hacer llegar al SNC fármacos
que atraviesan mal la BHE (p. ej., algunos antibióticos o antineoplásicos) y para conseguir
concentraciones elevadas (p. ej., de anestésicos o analgésicos) en áreas localizadas, como
las raíces espinales.

En la administración epidural: se inyecta el fármaco en el espacio epidural que queda entre

el ligamento amarillo y la duramadre, de donde se difunde al espacio subaracnoideo, la
vaina de las raíces nerviosas y los vasos.

En la intratecal se inyecta el fármaco en el espacio subaracnoideo, donde se encuentra el

LCR y de donde se difunde al SNC o a los espacios y las vainas de las raíces nerviosas.

Por vía intraventricular: se consiguen mayores concentraciones cerebrales que por vía
intratecal. Aparte de la mayor dificultad técnica, estas vías tienen riesgo de neurotoxicidad e
infecciones.

-La vía inhalatoria se utiliza principalmente para la administración de fármacos que deban
actuar localmente en el tracto respiratorio. El acceso al lugar de acción depende de la
técnica utilizada (inhaladores o nebulizadores), del tamaño de las partículas y de la
existencia de obstrucción bronquial que dificulte el acceso del aerosol. La vía inhalatoria se
utiliza también para administrar gases y anestésicos volátiles. Por esta vía acceden al
organismo tóxicos como el tabaco, líquidos volátiles, contaminantes y alergenos.

-Las vías conjuntival, uretral, vesical y vaginal se utilizan para actuar localmente sobre las
respectivas mucosas, y la vía intraperitoneal para diálisis en casos de insuficiencia renal e
intoxicaciones.

Características de las vías de administración

1. Cutánea: Producir un efecto terapéutico local la piel.
Sitio de administración: Sobre la piel.
2. Inhalatoria: Deposito del fármaco a través de las vías aéreas superiores en el
parénquima pulmonar y la mucosa alveolar, donde se absorbe para producir su efecto
terapéutico.
Sitio de administración: Cavidad nasal u bucal
3. Intramuscular: Deposito del medicamento en las capas musculares profundas por medio
de una inyección. La aguja se introduce en la zona muscular en un ángulo de 90º
grados en relación con la piel.
Sitio de administración: Cuadrante superior lateral de la región glútea, musculo de la zona
deltoides, cara lateral del muslo.
4. Intravenosa: Deposito del medicamento directamente en el torrente sanguíneo por una
vena a través de una aguja. La aguja se introduce en un ángulo de 30º a 40º y se
inyecta la solución muy lentamente.
Sitio de administración: Venas basilica, cefálica y ulnar del dorso de la mano, el antebrazo y
el pliegue del codo.
5. Nasal: Deposito del medicamento en la mucosa nasal a través de las fosas nasales para
su absorción por las venas capilares submucosas. También es utilizada para producir un
efecto local sobre los senos paranasales.
Sitio de administración: cavidad nasal.
6. Ocular: aplicación directa del medicamento en la mucosa conjuntival para producir un
efecto local.
Sitio de administración: saco conjuntival.
7. Oral: Deposito del medicamento en la cavidad bucal y la deglución del mismo para su
posterior absorción a través de la mucosa gastrointestinal. También para producir
efectos locales. Es la más frecuente utilizada en la práctica médica.
Sitio de administración: cavidad bucal.
8. Rectal: Deposito del medicamento en la vía rectal hasta su completa disolución para su
posterior absorción a través de la mucosa rectal hasta las venas hemorroidales. Una
porción del fármaco es conducido a por la vena cava inferior hacia el corazón y la otra al
hígado por la vena porta.
Sitio de administración: cavidad rectal.
9. Sublingual: Deposito del medicamento debajo de la lengua hasta su completa absorción.
El fármaco se absorbe a través de las mucosas sublinguales.
Sitio de administración: cavidad bucal debajo de la lengua.

10. Vaginal: Produce su efecto farmacológico en la mucosa vaginal.

Sitio de administración: cavidad vaginal.

ABSORCIÓN:

El proceso de absorción comprende los procesos de liberación del fármaco de su forma

farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde el lugar de
administración, los mecanismos de transporte y la eliminación presistémica, así como las
características de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con la que el
fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla. El
conocimiento de las características de absorción de un fármaco es necesario para
establecer la equivalencia de una formulación farmacéutica y de las versiones genéricas de
los fármacos existentes. Además, es útil para seleccionar la vía de administración y la forma
farmacéutica óptimas para cada caso, así como para conocer las repercusiones que pueden
tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorción o la
cantidad absorbida.

La absorción de un fármaco, entendida en el sentido estricto del paso de una membrana

que separa el exterior del interior del organismo, depende de la permeabilidad de la
membrana (P), de la superficie de absorción (Sa) y del gradiente de concentración del
fármaco a ambos lados de la membrana (C1-C2):

Absorción = P · Sa · (C1 – C2)

Por tanto, la absorción propiamente dicha depende de las siguientes características:

a) Características fisicoquímicas del fármaco. Comprenden el peso molecular que

condiciona el tamaño de la molécula, la liposolubilidad y su carácter ácido o alcalino que,
junto con su pKa, condicionan el grado de ionización. De estos factores depende el
mecanismo por el cual se produce la absorción (difusión pasiva, filtración y transporte
activo) y la velocidad a la que se realiza.

b) Características de la preparación farmacéutica. Para que el fármaco se absorba debe

estar disuelto. La preparación farmacéutica condiciona la velocidad con que el fármaco se
libera, se disgrega y se disuelve. Algunas características son: la formulación (solución,
polvo, cápsulas o comprimidos), el tamaño de las partículas, la presencia de aditivos y
excipientes, y el propio proceso de fabricación.

c) Características del lugar de absorción. Dependen de la vía de administración (oral,

intramuscular o subcutánea). En general, la absorción será tanto más rápida cuanto mayor y
más prolongado sea el contacto con la superficie de absorción. Algunas de estas
características son: la superficie y el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo que
mantiene el gradiente de concentración; en la administración oral, el pH del medio y la
motilidad gastrointestinal, y en la administración intramuscular o subcutánea, los espacios
intercelulares.

Sin embargo, desde el punto de vista de los efectos de los fármacos, es más importante la
biodisponibilidad entendida como la velocidad y cantidad del fármaco que llega a la
circulación sistémica. La absorción propiamente dicha no es más que un elemento de esa
biodisponibilidad que depende también de la eliminación presistémica.

Por cualquier vía que no sea la intravenosa puede haber absorción incompleta porque parte
del fármaco administrado sea eliminado o destruido antes de llegar a la circulación
sistémica. Por vía oral, un fármaco puede:

a) Eliminarse por las heces antes de que se complete su absorción, puede ser quelado,
degradado por la acción del pH ácido del estómago o de las enzimas digestivas, y
metabolizado por las bacterias de la luz intestinal (fL).

b) Una vez absorbidos, los fármacos pueden ser expulsados de nuevo a la luz intestinal por
la glucoproteína P o metabolizarse en el epitelio intestinal (fI). El 90% del metabolismo
intestinal se produce mediante la acción enzimática que utiliza el citocromo P450 en su
isoforma CYP3A4 por lo que tiene una especial importancia en los fármacos que se
metabolizan a través de esta enzima.

Por ejemplo, en pacientes anhepáticos se ha comprobado que más de la mitad del efecto
primer paso de la ciclosporina se debe a metabolismo intestinal mediante el CYP3A4.
Además, la absorción de los fármacos puede ser reducida por la glucoproteína de la
membrana luminal del epitelio intestinal que bombea el fármaco fuera de la célula epitelial y
lo reenvía a la luz intestinal antes de que pase a la sangre. Algunos fármacos con una
fracción de absorción menor del 50%, como la ciclosporina, el verapamilo, el saquinavir o la
atorvastatina, son sustratos de la glucoproteína P y del CYP3A4, cuyos efectos pueden
sumarse para reducir su absorción. Sin embargo, hay otros sustratos de la glucoproteína P,
como la metadona o la prednisolona, que se absorben en más del 70%, quizá porque las
dosis que se administran saturan esta proteína.
c) Una vez que llegan a la vena porta, pueden ser destruidos en el hígado (primer paso
hepático) o en los pulmones antes de llegar a la circulación sistémica (fH).

La biodisponibilidad del fármaco, es decir, la fracción del fármaco administrado que llega a
la circulación sistémica, será el producto de las tres fracciones (luminal, intestinal y
hepática):

f = fL · fI · fH

Por ejemplo, si la mitad del fármaco se destruye en el intestino, la mitad se metaboliza en el

epitelio intestinal y la mitad se metaboliza en el hígado, la biodisponibilidad será
de f = 0,5 · 0,5 · 0,5 = 0,125, es decir, del 12,5% de la dosis
administrada.

Se entiende por primer paso hepático la metabolización del fármaco absorbido en el tracto
gastrointestinal que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él
antes de llegar a la circulación sistémica. La fracción de extracción hepática es la fracción
del fármaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso por el hígado. Los
fármacos con primer paso hepático suelen metabolizarse mediante el CYP3A4 y el
CYP2D6, y poseen una fracción de extracción elevada, mayor de 0,7, lo que significa que
menos del 30% de la dosis absorbida alcanzará la circulación sistémica.

La eliminación presistémica explica la baja biodisponibilidad de algunos fármacos, a pesar

de que su absorción gastrointestinal sea completa; por ejemplo, la biodisponibilidad oral del
propranolol y del verapamilo puede ser del 10%, a pesar de que su absorción intestinal es
superior al 90%. También explica que la dosis de estos fármacos por vía oral deba ser
notablemente mayor que la administrada por vía intravenosa.

Ejemplos de fármacos con una fracción de absorción menor de 0,5 por primer paso
hepático: alprenolol, estradiol, ketamina, lidocaína, morfina, nicotina, nifedipino y
testosterona.

DISTRIBUCIÓN:

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a
los órganos que los van a eliminar, y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada
tejido. Tiene especial importancia en la elección del fármaco más adecuado para tratar
enfermedades localizadas en áreas especiales, como el SNC, y en la valoración del riesgo
de los fármacos durante el embarazo y la lactancia. El volumen de distribución condiciona la
dosis inicial o de carga que se administra para conseguir con rapidez concentraciones
eficaces en situaciones urgentes.

Distribución en los tejidos:

-Distribución regional: El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos
a favor del gradiente de concentración. Este paso depende de las características del
fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su unión a las
proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar, del grado de
turgencia y de las características del endotelio capilar. Un fármaco muy liposoluble
accederá con mayor facilidad a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el
hígado o los riñones, más despacio al músculo y con mayor lentitud a la grasa y otros
tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas. Incluso puede haber diferencias dentro
de un órgano, por ejemplo, entre la corteza y la médula renales, o entre el hueso cortical y
el esponjoso. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son
ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos, cuyas
abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de sustancias con
elevado peso molecular, pero tendrá dificultad para acceder a los tejidos que carecen de
ellas, como el SNC. La inflamación produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad
capilar, lo que puede aumentar la concentración alcanzada en algunos tejidos.

Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a

los capilares a favor del gradiente de concentración. Dentro de un órgano, el fármaco puede
estar disuelto en el líquido intersticial y en el agua intracelular (cuando accede al interior de
la célula) o fijado a diversos componentes, como proteínas o lípidos. La forma del fármaco
que accede al líquido intersticial del tejido celular subcutáneo, a las cavidades peritoneal,
pleural y articular, a los alvéolos y bronquios es la forma libre, por lo que depende de las
variaciones en la unión a proteínas. El acceso al interior de las células y a las estructuras
intracelulares se realiza por difusión pasiva, y depende de la liposolubilidad y del grado de
ionización que puede variar en circunstancias patológicas (p. ej., la acidosis). La mayoría de
los fármacos tiene la capacidad de fijarse a determinados tejidos, en los que alcanzan
concentraciones más elevadas que en el resto del organismo, incluso aunque estén poco
irrigados, como sucede con la acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa, las
tetraciclinas en el hueso o la griseofulvina en la piel.

-Distribución a áreas especiales:

El acceso a áreas especiales como el SNC y el ojo, el paso a la circulación fetal y el acceso
a secreciones exocrinas, como lágrimas, saliva, leche o líquido prostático, presentan
características peculiares, ya que la filtración a través de hendiduras intercelulares en estas
áreas está muy limitada. Por ello, el transporte de fármacos en estas áreas ha de realizarse
por difusión pasiva, por transporte activo o transcitosis. Además, en algunas de estas áreas
hay diferencias de pH que pueden generar un efecto de atrapamiento.

Barrera hematoencefálica (BHE). Está formada por un conjunto de estructuras que dificultan
de forma notable el paso de las sustancias hidrófilas desde los capilares al SNC a: a) las
células endoteliales de los capilares sanguíneos del SNC están íntimamente adosadas sin
dejar espacios intercelulares; b) entre una y otra célula existen bandas o zónulas occludens
que cierran herméticamente el espacio intercelular; c) hay una membrana basal que forma
un revestimiento continuo alrededor del endotelio; d) los pericitos forman una capa
discontinua de prolongaciones citoplásmicas que rodean el capilar, y e) las prolongaciones
de los astrocitos de la glía perivascular forman un mosaico que cubre el 85% de la
superficie capilar.

Como consecuencia, no hay filtración, por lo que los fármacos sólo pueden pasar por
difusión pasiva, transporte activo y transcitosis. Además, los fármacos acceden mal al SNC
debido a la presencia de proteínas transportadoras, como la glucoproteína P, que bombean
el fármaco hacia la sangre.
Barrera placentaria. Separa y une a la madre con el feto. Para atravesarla los fármacos y
sus metabolitos tienen que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células
trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales. Los fármacos pasan
principalmente por difusión pasiva y su velocidad de paso depende del gradiente de
concentración, de la liposolubilidad, del grado de ionización y del pH de la sangre materna y
fetal. La fijación a proteínas limita el paso cuando el fármaco se difunde con dificultad.
Cuando es muy lipófilo y no polar no depende de la unión a proteínas, sino del flujo
sanguíneo placentario. La unión a proteínas y el pH fetales son menores que en la madre.
La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos y los metabolitos que
pasan de la madre al feto, y viceversa. Igual que en la BHE, la barrera placentaria es rica en
glucoproteína P, que limita el paso de los fármacos de la madre al feto.

Cinética de distribución:
Compartimentos farmacocinéticos suelen considerarse tres compartimentos atendiendo a la
velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona: a) El compartimento central incluye el
agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible; es decir, la de los tejidos
bien irrigados, como el corazón, el pulmón, el hígado, el riñón, las glándulas endocrinas y el
SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE). b) El compartimento periférico superficial está
formado por el agua intracelular poco accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados,
como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas y
lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente. c) El compartimento periférico profundo
incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une con mayor fuerza y de los que,
por lo tanto, se libera con mayor lentitud.

La distribución de un fármaco se considera monocompartimental cuando se distribuye

rápida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se se observa
este paralelismo cuando el efecto es consecuencia de su acción en el compartimento
central; de hecho, el efecto de una inyección rápida de diazepam, tiopental o lidocaína
desaparece con rapidez porque la distribución del fármaco al compartimento periférico hace
descender rápidamente la concentración en el compartimento central. Sin embargo, cuando
el efecto se produce en el compartimento periférico hay disociación entre las altas
concentraciones plasmáticas iniciales y las todavía bajas concentraciones tisulares, y
vuelven a ser paralelos cuando se alcanza el equilibrio entre ambos compartimentos, es
decir, en la fase posdistributiva, lo que explica el retraso a la hora de observar los efectos
terapéuticos de la digoxina.

Factores que alteran la distribución:

Los factores que alteran el volumen de distribución influyen sobre la concentración máxima
que se alcanza tras una dosis única o una dosis inicial, por lo que ésta deberá aumentarse
cuando haya factores que aumenten el volumen de distribución y reducirse cuando lo
disminuyan. Por el contrario, los cambios en el volumen de distribución no afectan al nivel
estable que se alcanza tras dosis múltiples ni, por lo tanto, las dosis de mantenimiento. Los
factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos e
iatrógenos.

a) Factores que alteran el volumen real. Las variaciones de peso influyen en el volumen de
distribución total, pero no alteran el volumen por kilogramo. Los edemas y los derrames
pleurales y ascíticos aumentan el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y
reducen el de los liposolubles. Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de
distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.

b) Factores que alteran la unión a las proteínas plasmáticas. Diversos factores fisiológicos
(recién nacido o anciano), patológicos (hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas
interacciones pueden alterar la unión de los fármacos a las proteínas del plasma, pero no
todos afectan por igual las diversas proteínas.

c) Factores que alteran la unión a los tejidos. Cuando el fármaco se une fuertemente a las
proteínas plasmáticas y a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas
sin cambios en su fijación tisular aumenta el volumen de distribución (como ya se ha
comentado), pero cuando disminuye de forma simultánea la fijación a las proteínas del
plasma y a los tejidos, puede no haber variación en el volumen de distribución.

METABOLISMO:

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados

parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se localizan fundamentalmente en el hígado, aunque también se
encuentran en menor proporción en otros órganos, como el riñón, el pulmón, el intestino, las
glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción
bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no experimenta transformación alguna y se
excreta sin modificar.
Los fármacos no innovan el material enzimático de un organismo, sino que son
transformados por sistemas enzimáticos ya existentes que metabolizan compuestos
endógenos.

Las reacciones que intervienen en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y

en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases (tabla 5-1). Las reacciones de
fase I o de funcionalización consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o
crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces
ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en
general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos
resultados: a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo
caso el producto original se denomina profármaco; c) conversión de un producto activo en
otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser
cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original, y d) conversión de un producto
activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

Los productos que se generan en las reacciones de la fase I suelen ser metabolitos
intermedios reactivos y/o especies que contienen oxígeno activo, que pueden causar daño
celular. Las reacciones de la fase II suelen convertir los metabolitos intermedios
procedentes de la fase I en productos finales que son fácilmente eliminados del organismo.

Las reacciones de la fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el

metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido
glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula,
con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones
la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).

En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH, –NH2 –COOH, que permiten después
las reacciones de conjugación, de las que resultan ácidos y bases orgánicos fuertes. En
definitiva, los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por
lo tanto, más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis. Las reacciones de oxidación
se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos y en
menor grado en la mitocondrial, las de reducción en la fracción microsómica, las de
hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, y las de conjugación en el hígado y otros
tejidos. Aunque ambas fases tienen características diferentes, es fundamental que estén
acopladas entre sí, evitando la presencia de metabolitos intermedios, de modo que el
proceso de metabolización se corresponda realmente con un proceso de destoxificación.

Una molécula determinada puede ser transformada de forma simultánea en varias zonas o
bien experimentar diversas transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado. Como
resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos; unos
pueden ser inactivos, otros activos desde un punto de vista terapéutico, y otros activos
desde un punto de vista tóxico (carcinógeno, teratógeno o simplemente tóxico). La variedad
de metabolitos y la concentración de cada uno de ellos dependerán de la dotación
enzimática de cada individuo.

De lo expuesto se desprende que los procesos de metabolización, junto con los de

excreción, tienden a reducir la concentración del fármaco en el plasma y en la biofase, de
manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de eliminación
(Ke), que influye de manera decisiva en las concentraciones plasmáticas alcanzables en
estado de equilibrio, pero dado que la biotransformación está sometida a una gran variación
individual, es ella la que más contribuye a que dosis iguales consigan concentraciones
plasmáticas distintas en individuos diferentes.

Sistema oxidativo del microsoma hepático: sistema de monooxigenasas u oxidasas

de función mixta:

-Funcionamiento: Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de

fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número
de fármacos que lo utilizan. El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado,
que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo
tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas
asientan, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.

Las enzimas que intervienen son las monooxigenasas citocromo P450 (CYP), que se
encuentran adosadas a la estructura membranosa del retículo. Utilizan una molécula de O2,
pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato (por ello se denominan
monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar agua (por ello se
designan oxidasas mixtas), merced a la presencia de un donante externo de electrones. Las
actividades del sistema monooxigenasa requieren la integridad de un flujo de electrones que
es canalizado por la flavoproteína NADPH-citocromo P450-reductasa desde el NADPH
hasta un complejo formado por el sustrato o fármaco unido a una hemoproteína
denominada citocromo P450, del que se conocen múltiples variantes. El proceso de
oxidación se resume en la siguiente reacción:

Fármaco + NADPH + H+ + O2 → Fármaco oxidado + + NADP+ + H2O

La necesidad de NADPH como fuente de energía y de electrones exige que haya una
estrecha asociación, dentro del retículo endoplásmico de la célula, entre los CYP y la
NADPH-CYP-reductasa. Es importante resaltar que en este proceso de oxidación por el
CYP está implicado también el proceso de formación de radicales libres.

Los citocromos P450: Las reacciones correspondientes a la fase I de metabolización, son

catalizadas por multitud de enzimas, pero las más importantes son las monooxigenasas
CYP, hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en su estado
reducido, forma un complejo que absorbe luz a 450 nm. Se conocen alrededor de 200 CYP
diferentes de los cuales alrededor de 50 están presentes en la especie humana. Casi todos
los tejidos de mamíferos, especialmente el hígado y el intestino delgado, poseen uno o más
de estos citocromos que se localizan en varias organelas, aunque principalmente lo hacen
en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias. También los CYP participan en el
metabolismo de numerosas sustancias endógenas, como los esteroides, los eicosanoides,
los ácidos grasos, los hidroperóxidos lipídicos, los retinoides y la acetona.

Su importancia aumenta si se considera que estas enzimas son las causantes del 90% de
las transformaciones que experimentan los fármacos en su metabolismo y que la mayoría
de los más de 250.000 productos químicos ambientales son sustratos potenciales de las
enzimas CYP: fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, tintes, hidrocarburos, alcoholes,
antioxidantes, sustancias carcinógenas y multitud de sustancias naturales, como los
alcaloides. Estas monooxigenasas representan, pues, una primera línea de defensa contra
las sustancias xenobióticas, potencialmente tóxicas. En ocasiones, sin embargo, los
metabolitos producidos en las vías metabólicas en que participan los CYP tienen mayor
toxicidad, incluida la carcinógena, por lo que habrá que considerar la potencia relativa de su
poder destoxificador frente a su capacidad de generar compuestos tóxicos, potencia que
será un factor determinante de su potencial toxicidad.

El hígado contiene una gran cantidad de CYP450 localizados principalmente en el retículo

endoplásmico. También existen CYP en la mucosa intestinal, riñón, pulmón, cerebro y piel,
pero la mucosa intestinal es la que probablemente contribuye en mayor medida al
metabolismo extrahepático de los fármacos. La mayoría de las biotransformaciones de las
sustancias xenobióticas se llevan a cabo por enzimas pertenecientes a las familias CYP1,
CYP2 y CYP3. Aunque algunas de las formas del CYP son específicas de un determinado
sustrato, la inmensa mayoría de ellas cataliza gran número de reacciones metabólicas a la
vez; asimismo, un único sustrato puede ser metabolizado por más de una de estas formas.
Este hecho es de capital importancia, puesto que la administración conjunta de dos
fármacos que sean metabolizados por una misma forma CYP puede dar lugar a
interacciones farmacológicas.

Factores que modifican el metabolismo de los fármacos:

De los cuatro procesos cinéticos, es la biotransformación la que se encuentra sometida en

mayor medida a la acción modificadora de factores muy diversos: a) temporales, como la
edad; b) genéticos, como el sexo y el control genético de la dotación enzimática; c)
fisiológicos, como el embarazo; d) ambientales, en función de la exposición a contaminantes
ambientales; e) dietéticos, en función del tipo de dieta consumida y de los contaminantes
alimentarios; f) estados patológicos, como la insuficiencia hepática, y g) interacciones con
otros fármacos capaces de modificar el metabolismo.

Así se explica que sean los procesos de biotransformación los principales responsables de
las variaciones interindividuales en las concentraciones plasmáticas tras una misma dosis y
de las variaciones en el curso del tratamiento en un mismo paciente.

EXCRECIÓN DE FÁRMACOS:

ELIMINACIÓN:

La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como

consecuencia de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos
liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben metabolizarse
(principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los
fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis. La mayoría de los
fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos.

Excreción: los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía
urinaria, vía biliar-entérica, por el sudor, la saliva, la leche y los epitelios descamados. La
excreción tiene interés como uno de los mecanismos por el cual los fármacos y sus
metabolitos se eliminan del organismo (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad
de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej.,infecciones
urinarias).

-Excreción renal:

Es la vía más importante de excreción de los fármacos, y es particularmente relevante

cuando se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o
como metabolitos activos. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la
resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.
Con frecuencia no se conoce el mecanismo exacto por el cual se elimina un fármaco por el
riñón.

La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen
abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran
tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta
cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas.

La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo utiliza proteínas
transportadoras de sustancias endógenas. Hay un sistema de transporte activo para
aniones orgánicos que pueden competir entre sí, y otro para cationes orgánicos que
compiten igualmente entre sí.

La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción

de agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el
gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del
fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La
reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por transporte activo, ya que los
mecanismos de transporte son bidireccionales.

-Excreción biliar e intestinal: circulación enterohepática

Excreción biliar: Sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con
los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa, con
sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. En la
membrana apical o canalicular del hepatocito hay glucoproteína, que elimina cationes
orgánicos, y proteínas MRP2 que eliminan aniones orgánicos del hepatocito a la bilis,
mientras que en la membrana basal hay proteínas MRP1 que eliminan aniones orgánicos
del hepatocito a la sangre. Se eliminan principalmente por la bilis.

La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en
infecciones del tracto biliar, y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la disminución
de la excreción renal en enfermos renales. Otros ejemplos de fármacos con excreción biliar
significativa son: cloranfenicol, estradiol, hidrocortisona, metronidazol, etc.

Excreción intestinal: Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz

intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en las que el gradiente de concentración y
la diferencia de pH lo favorezcan. Además, existen abundantes sistemas de transporte
(glucoproteína P, MRP) capaces de facilitar y favorecer la excreción.

Circulación enterohepática: Los fármacos eliminados inalterados a la luz intestinal a

través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a
favor de un gradiente de concentración. También los metabolitos pueden contribuir a esta
reabsorción de fármaco mediante la acción de la flora intestinal. Estos procesos dan origen
a una circulación enterohepática en que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es
reabsorbido, lo que retrasa el descenso de las concentraciones plasmáticas y prolonga la
duración del efecto. Desde el punto de vista de la farmacocinética, la circulación
enterohepática se considera parte de la distribución y no de la eliminación.

-Otras vías de excreción

La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen
reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los fármacos pasan a la leche principalmente por
difusión pasiva, por lo que el cociente leche/plasma será tanto mayor cuanto mayor sea su
liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. Dado
que el pH de la leche es ligeramente más ácido que el de la sangre materna, el cociente
leche/plasma será mayor para los fármacos básicos, similar para los neutros y menor para
los ácidos. La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las
proteínas y lípidos de la leche, y algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte
activo.

La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la

mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede
reabsorberse de nuevo. Los fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva,
por lo que la concentración salival es similar a la concentración libre del fármaco en el
plasma. Hay fármacos que pasan a la saliva por transporte activo en los que la
concentración salival es mayor que la plasmática (p. ej., el litio) y otros cuyo paso a la saliva
depende críticamente del pH salival (p. ej., el fenobarbital).

La eliminación por diálisis peritoneal y hemodiálisis es importante para ajustar la dosis de

algunos fármacos en los enfermos renales sometidos a diálisis, así como para acelerar la
eliminación de algunos fármacos en caso de intoxicación.

Cinética de eliminación: cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del
organismo. La cinética de eliminación se expresa mediante dos parámetros
farmacocinéticos: el aclaramiento y la semivida de eliminación.
Constante y semivida de eliminación: La constante de eliminación (Ke) indica la
probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del plasma de una forma global,
es decir, incluyendo los distintos mecanismos como la excreción renal o excreción biliar y el
metabolismo. Se puede expresar como la proporción entre la cantidad de fármaco que se
elimina en la unidad de tiempo y la cantidad total de fármaco que hay en el organismo:

Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco mayor será la constante de
eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación.

Aclaramiento: (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para
eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es
decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Habitualmente no
es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los órganos que contribuyen a eliminar el
fármaco del organismo, por lo que es más práctico estimar el aclaramiento corporal total
(Cl). Para ello, se tiene en cuenta que la velocidad de eliminación es igual al aclaramiento
por la concentración plasmática y que la cantidad total eliminada del fármaco deberá ser
igual a la velocidad de eliminación por el tiempo:

Cantidad eliminada = Cl · Cp · t

El aclaramiento es un parámetro no compartimental, es decir, independiente del

comportamiento monocompartimental, bicompartimental o tricompartimental del fármaco.

Factores que alteran la eliminación: