Tolerancia y autoinmunidad

Establecimiento y mantenimiento de tolerancia

La tolerancia inmunológica es un proceso fundamental que evita que el sistema inmunitario

ataque los propios tejidos del organismo. Tradicionalmente, se creía que este mecanismo se
lograba mediante la eliminación de las células que reaccionan contra antígenos propios
durante su desarrollo en la médula ósea y el timo, en un proceso conocido como tolerancia
central. Sin embargo, investigaciones más recientes han revelado un papel más activo del
sistema inmunitario en la protección contra estas respuestas autoinmunitarias.

La tolerancia central opera en los órganos linfoides primarios, como la médula ósea para las
células B y el timo para las células T, donde se eliminan clonas de células T o B que
reconocen antígenos propios con alta afinidad. A pesar de este proceso, la tolerancia no es
perfecta y algunas células autorreactivas logran escapar a la periferia y a los tejidos linfoides
secundarios. Para contrarrestar esto, existen mecanismos de tolerancia periférica que
inactivan algunos linfocitos autorreactivos en estos tejidos.

Los mecanismos de tolerancia

periférica pueden variar según el
contexto y la presentación del antígeno.
Por ejemplo, un antígeno presentado
sin coestimulación adecuada puede
inducir una forma de tolerancia
conocida como anergia, mientras que el
mismo antígeno presentado con
moléculas coestimuladoras puede
desencadenar una respuesta
inmunológica potente.
La muerte celular desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la tolerancia, tanto
central como periférica. La falta de regulación en este proceso puede conducir a
enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, mutaciones en los receptores de muerte
celular, como Fas, o su ligando, FasL, pueden resultar en la incapacidad de inducir la muerte
apoptótica de células T activadas, lo que lleva al desarrollo de enfermedades
autoinmunitarias.

Además de los mecanismos de tolerancia central y periférica, otro método eficaz para
prevenir la autorreactividad es el secuestro o compartimentación de antígenos. Por
ejemplo, algunos tejidos, como la cámara anterior del ojo y el sistema nervioso central, se
consideran sitios secuestrados. Estos lugares carecen de drenaje linfático y poseen
antígenos específicos para el tejido que normalmente están aislados de las células
inmunitarias. Este secuestro evita que los antígenos entren en contacto con los linfocitos
reactivos y reduce la probabilidad de una respuesta inmunitaria.

Sin embargo, si las barreras que aíslan estos antígenos se rompen, como por un
traumatismo, los antígenos previamente aislados pueden ser vistos como extraños por el
sistema inmunitario. Esto puede desencadenar una respuesta inflamatoria que puede
provocar daño en los tejidos y afectar la función normal del órgano. Por ejemplo, un
traumatismo en el ojo que permite la entrada de células inmunitarias puede causar
inflamación, daño tisular y alteración en la visión.

La tolerancia central, por otro lado, es un proceso crucial que limita el desarrollo de
células T y B autorreactivas durante su maduración en los órganos linfoides
primarios, como la médula ósea y el timo. Estos órganos eliminan clonas de linfocitos que
tienen el potencial de reaccionar con componentes propios del cuerpo. Aunque la tolerancia
central es efectiva, no todas las células autorreactivas son eliminadas. Por lo tanto, la
tolerancia periférica complementa este proceso al regular las células autorreactivas en la
circulación. Esto incluye mecanismos como la anergia (falta de respuesta), la apoptosis
(muerte celular programada) y la actividad de las células reguladoras.

Las células reguladoras, como las células T reguladoras (TREG), desempeñan un papel
crucial en la prevención de la autoinmunidad al controlar la actividad de otras células
del sistema inmunitario. Estas células reconocen antígenos propios y ajenos y ayudan a
mantener un equilibrio adecuado en la respuesta inmunitaria. Además de las células T
reguladoras, ciertos subgrupos de células T y células presentadoras de antígeno (APC)
también tienen capacidades reguladoras, lo que contribuye aún más a la tolerancia
inmunológica.
Las células T reguladoras CD4+ (TREG)

Son un subgrupo especializado de células T CD4+ que desempeñan un papel crucial en la

regulación del sistema inmunitario. Estas células, que expresan altos niveles de la cadena α
del receptor de interleucina-2 (CD25), se derivan de un subgrupo de células T en el timo que
tienen afinidad por antígenos propios. Las TREG pueden suprimir respuestas inmunitarias a
antígenos propios y no propios, lo que las convierte en importantes reguladores de la
autoinmunidad y las respuestas alérgicas.

En estudios experimentales, se ha demostrado que las TREG pueden retrasar el inicio de

enfermedades autoinmunitarias como la diabetes en modelos animales propensos a
desarrollarla. Además, la ausencia de TREG puede aumentar la susceptibilidad a
enfermedades autoinmunitarias, como la colitis en ratones. Estos hallazgos sugieren que las
TREG desempeñan un papel esencial en la prevención de la autoinmunidad y la inflamación.

La regulación de las respuestas inmunitarias por parte de las TREG se lleva a cabo a través
de varios mecanismos, tanto dependientes como independientes del contacto celular. Por
ejemplo, las TREG pueden matar directamente a células presentadoras de antígenos (APC)
o a células T efectoras mediante la liberación de granzima y perforina. Además, las TREG
pueden modular la función de otras células inmunitarias, como las APC, mediante la
expresión de moléculas inhibidoras como CTLA-4 y la secreción de citocinas
inmunosupresoras como IL-10, TGF-β e IL-35.

Además, se ha observado que las células T vírgenes en la periferia pueden convertirse en

TREG mediante la expresión de FoxP3 y la exposición a ciertas citocinas durante la
estimulación antigénica. Este proceso puede ocurrir en tejidos como el intestino, donde las
TREG pueden regular la respuesta inmunitaria contra la flora intestinal y los antígenos
alimentarios.

Las células T reguladoras CD8+ (TREG CD8+)

Han sido identificadas como un subgrupo de células T CD8+ que desempeñan un papel
importante en la inhibición de las respuestas inmunitarias. Aunque se sugirió su papel
inmunosupresor en la década de 1970, su caracterización completa ha requerido décadas de
investigación. Se ha confirmado que las TREG CD8+ están involucradas en la supresión de
respuestas a antígenos propios, lo que las convierte en importantes reguladores de la
autoinmunidad.
A diferencia de las células TREG CD4+, la contribución de las células TREG CD8+ derivadas
de la selección tímica (células nTREG) parece ser mínima. Sin embargo, bajo ciertas
condiciones, las células T CD8+ pueden convertirse en células T reguladoras (iTREG) que
expresan FoxP3. La plasticidad de este fenotipo sugiere que varias células T CD8+ pueden
desarrollar funciones reguladoras en respuesta a antígenos y citocinas específicas.

El fenotipo de las TREG CD8+ es complejo y se asocia con varios marcadores, incluidos CD8+
alfa, receptores de alta o baja afinidad para IL-2 (CD25 y CD122, respectivamente), y
marcadores de células dendríticas (CD11c), entre otros. Al igual que las células TREG CD4+,
las células TREG CD8+ utilizan múltiples mecanismos para inhibir la respuesta de otras
células a antígenos, que incluyen la lisis de células presentadoras de antígenos (APC), la
inhibición de la función de las APC y la regulación de células T efectoras que comparten
antígeno con las células TREG CD8+.

Se ha observado que las células TREG CD8+ restringidas a moléculas de MHC no clásicas,
como Qa-1 en ratones y HLA-E en humanos, desempeñan un papel crucial en la regulación
de las respuestas autoinmunitarias. Estas células suprimen las respuestas de células T CD4+
a antígenos propios para mantener la tolerancia periférica.

Autoinmunidad

La enfermedad autoinmune ocurre cuando el cuerpo ataca sus propias proteínas, células u
órganos debido a una falla en los mecanismos de tolerancia inmunitaria. Ejemplos incluyen la
tiroiditis de Hashimoto y la artritis reumatoide. Estas enfermedades pueden ser causadas por
anticuerpos o células T autorreactivas. Se estima que afectan al 3-8% de las personas en
países industrializados. Pueden ser específicas de un órgano o sistémicas y se clasifican
según los mediadores inmunitarios principales involucrados. Además, se discuten factores
involucrados en su desarrollo y tratamientos disponibles.

Enfermedades Autoinmunes Comunes y Mecanismos Subyacentes

Diabetes Tipo 1: Destrucción Autoinmune de las Células Beta Pancreáticas:
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca y
destruye selectivamente las células beta del páncreas, que son responsables de producir
insulina. Esta destrucción autoinmune conduce a una deficiencia absoluta de insulina, lo que
resulta en hiperglucemia crónica y complicaciones asociadas
Se cree que tanto factores genéticos como ambientales contribuyen al desarrollo de la
diabetes tipo 1. Los estudios han identificado una serie de genes de susceptibilidad,
incluidos los genes HLA, que aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad. Además, se
ha sugerido que las infecciones virales y la exposición temprana a ciertos antígenos pueden
desencadenar la respuesta autoinmune en individuos genéticamente susceptibles.

Artritis Reumatoide: Inflamación Autoinmune de las Articulaciones:La artritis

reumatoide es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por la inflamación
persistente de las articulaciones, lo que conduce a la destrucción del cartílago y del hueso.
Aunque la causa exacta de la artritis reumatoide no se comprende completamente, se sabe
que factores genéticos y ambientales desempeñan un papel importante en su desarrollo.
Se han identificado varios genes de susceptibilidad, incluidos los genes relacionados con el
sistema inmunológico y la inflamación, que aumentan el riesgo de desarrollar la
enfermedad. Además, se ha sugerido que la exposición a factores ambientales como el
tabaquismo, las infecciones y el estrés puede desencadenar o exacerbar la respuesta
autoinmune en individuos genéticamente susceptibles.

Lupus Eritematoso Sistémico: Enfermedad Autoinmune Multisistémica:

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica y
multisistémica que puede afectar a múltiples órganos y tejidos, incluyendo la piel, las
articulaciones, los riñones, el corazón y el cerebro. Se caracteriza por la producción de
autoanticuerpos contra componentes celulares y nucleares, así como por la inflamación
crónica. La etiología exacta del LES no se comprende completamente, pero se cree que
factores genéticos, hormonales, ambientales y epigenéticos contribuyen a su desarrollo. Se
han identificado varios genes de susceptibilidad, incluidos los genes HLA, que aumentan el
riesgo de desarrollar LES. Además, se ha sugerido que la exposición a la luz solar, ciertos
medicamentos, infecciones virales y hormonas sexuales pueden desencadenar o
exacerbar la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune del sistema nervioso central
que se caracteriza por la destrucción autoinmune de la mielina, la cubierta protectora de las
fibras nerviosas. Esta destrucción interrumpe la transmisión de señales entre el cerebro y el
resto del cuerpo, lo que resulta en una variedad de síntomas neurológicos, incluidos
problemas de movilidad, sensibilidad y función cognitiva. Si bien la causa exacta de la EM
no se comprende completamente, se cree que factores genéticos y ambientales juegan un
papel importante en su desarrollo. Se han identificado varios genes de susceptibilidad,
incluidos los relacionados con la regulación inmunológica y la respuesta a las infecciones,
que aumentan el riesgo de desarrollar EM.
Además, se ha sugerido que la exposición a factores ambientales como la infección por el
virus de Epstein-Barr, la deficiencia de vitamina D y el tabaquismo pueden desencadenar o
exacerbar la enfermedad en individuos genéticamente susceptibles.

Estas enfermedades autoinmunes representan solo una fracción de las muchas

condiciones autoinmunes que afectan a millones de personas en todo el mundo. El
Esclerosis Múltiple: Destrucción Autoinmune de la Mielina en el Sistema Nervioso
Central:estudio de su patogénesis, así como el desarrollo de enfoques terapéuticos
dirigidos, sigue siendo un área de intensa investigación en la inmunología y la medicina
clínica.

Métodos Diagnósticos para Identificar Marcadores de Autoinmunidad:

El diagnóstico de enfermedades autoinmunes se basa en una combinación de hallazgos

clínicos, pruebas de laboratorio y pruebas de imagen. Los métodos diagnósticos comunes
incluyen:
• Pruebas de anticuerpos: Se realizan pruebas de detección de autoanticuerpos
específicos para identificar marcadores de autoinmunidad. Por ejemplo, la presencia de
autoanticuerpos como los anticuerpos anti-nucleares (ANA) se asocia con muchas
enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la artritis
reumatoide.
• Pruebas de citometría de flujo: La citometría de flujo se puede utilizar para analizar
la población de células del sistema inmunológico y detectar cambios anormales que
puedan indicar una enfermedad autoinmune.
• Pruebas de imagen: Las pruebas de imagen, como la resonancia magnética (RM) y
la tomografía computarizada (TC), pueden utilizarse para evaluar el grado de inflamación y
daño en los tejidos afectados por enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple y
la artritis reumatoide.
• Biopsia: En algunos casos, se puede realizar una biopsia de tejido afectado para
evaluar la presencia de inflamación y daño celular característico de enfermedades
autoinmunes.

El diagnóstico temprano y preciso de las enfermedades autoinmunes es fundamental para

iniciar el tratamiento adecuado y prevenir complicaciones a largo plazo.
Tratamientos Actuales y en Desarrollo para Enfermedades Autoinmunes:

Los tratamientos para enfermedades autoinmunes tienen como objetivo reducir la

inflamación, controlar la actividad autoinmune y aliviar los síntomas. Algunos de los
tratamientos actuales y en desarrollo incluyen:
• Fármacos inmunosupresores: Como los corticosteroides, los agentes
inmunosupresores como el metotrexato y la azatioprina, y los inhibidores de citoquinas
como el tocilizumab y el adalimumab se utilizan para suprimir la respuesta inmune
hiperactiva en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y la enfermedad
inflamatoria intestinal.
• Terapias biológicas: Incluyen anticuerpos monoclonales y fusiones de proteínas, que
se dirigen a componentes específicos del sistema inmunológico para bloquear la inflamación
y prevenir el daño tisular. Por ejemplo, el rituximab, que se dirige a los linfocitos B, se utiliza
en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico y la vasculitis.
• Moduladores del sistema inmunológico: Como el interferón beta en la esclerosis
múltiple y el rituximab en la artritis reumatoide, se utilizan para regular la actividad del
sistema inmunológico y prevenir la progresión de la enfermedad.
• Terapia génica: La terapia génica implica la introducción de genes específicos en las
células del sistema inmunológico para restaurar la tolerancia inmunológica. Por ejemplo, se
han realizado estudios preclínicos utilizando vectores virales para introducir genes que
codifican antígenos propios en las células T, lo que induce una respuesta inmunológica
tolerogénica y previene la autoinmunidad.
• Inmunoterapia de células: Implica la modificación y administración de células del
sistema inmunológico, como linfocitos T y células dendríticas, para inducir tolerancia
inmunológica o suprimir la actividad autoinmune. Se están realizando estudios clínicos para
evaluar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia de células en enfermedades
autoinmunes como la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1.
Estos tratamientos representan solo una parte del amplio espectro de opciones terapéuticas
disponibles y en desarrollo para enfermedades autoinmunes.

Avances en la Ingeniería de Células y Terapia Génica para Restaurar la Tolerancia

Inmunológica:

La ingeniería de células y la terapia génica ofrecen nuevas posibilidades para el tratamiento

de enfermedades autoinmunes al abordar directamente los desequilibrios del sistema
inmunológico y restaurar la tolerancia inmunológica. Algunos de los avances en este campo
incluyen:
• Terapia de células CAR-T: Implica la modificación genética de células T para que
reconozcan y destruyan selectivamente las células autoinmunes o hiperactivas. Se están
realizando estudios preclínicos y clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de la terapia
de células CAR-T en enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus
eritematoso sistémico.
• Edición de genes: Permite la corrección precisa de mutaciones genéticas
asociadas con enfermedades autoinmunes y la modulación de la expresión génica para
restaurar la tolerancia inmunológica. Se están llevando a cabo investigaciones para
desarrollar estrategias de edición de genes para enfermedades autoinmunes como la
esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn.
• Tolerización inmunológica: Implica la inducción de tolerancia específica a antígenos
autoinmunes mediante la administración de antígenos autoinmunes modificados o células
tolerogénicas. Se están realizando estudios preclínicos y clínicos para evaluar la seguridad
y eficacia de la tolerización inmunológica en enfermedades autoinmunes como la diabetes
tipo 1 y la esclerosis múltiple.

Estos avances tienen el potencial de transformar el tratamiento de enfermedades

autoinmunes al abordar directamente las causas subyacentes de la autoinmunidad y
restaurar la tolerancia inmunológica de manera selectiva y precisa. Sin embargo, se
necesita más investigación para comprender completamente la seguridad y eficacia de
estas nuevas terapias y su aplicación clínica en enfermedades autoinmunes.

Referencia bibliográfica

• Thomas J. Kindt (2014). Inmunología de Kuby. 7ma Edición. Ed. Mc Graw-Hill.

Fátima Vianney Ponce Sánchez 09/04/2024