TOLERANCIA INMUNOLÓGICA

cuando los linfocitos inmaduros se encuentran con los antígenos propios o

auto antígenos a nivel de estos órganos centrales, en vez de responder
activándose y generando una respuesta inmune frente a ellos, ocurre un
proceso en el cual estos linfocitos específicos para auto antígenos son
eliminados físicamente, por apoptosis o porque se detiene su maduración,
de esta forma se genera la tolerancia, lo que garantiza que en el
repertorio de linfocitos que maduran en estos órganos centrales no
existan células linfoides capaces de reconocer antígenos propios que
vayan a poblar los órganos linfoides periféricos.

La tolerancia inmunológica es la falta de respuesta del sistema

inmune a un antígeno específico. Si esa tolerancia es frente a los
antígenos propios o autoantígenos se denomina Auto tolerancia y es la
que nos permite vivir en armonía con nuestras propias células y tejidos.

CLASIFICACIÓN DE LA TOLERANCIA

La Tolerancia se clasifica según el sitio anatómico donde ocurre en:

Central y Periférica y según las células que adquieren la tolerancia en
tolerancia de células T y tolerancia de células B.
La Tolerancia central se induce en los órganos linfoides centrales
como el timo y la médula ósea, como consecuencia del reconocimiento
de los autos antígenos por parte de los linfocitos inmaduros
autorreactivos lo que provoca la eliminación de estas células linfoides
con receptores para antígenos propios.
La Tolerancia periférica permite que los linfocitos maduros
autorreactivos se vuelvan tolerantes en los tejidos periféricos, si se
encuentran con antígenos propios bajo condiciones que favorezcan
tolerancia en lugar de activación.
PERDIDA DE LA AUTOTOLERANCIA
La perdida de la autotolerancia dará lugar a reacciones
inmunitarias contra nuestras propias células y tejidos lo que se denomina
Autoinmunidad y los procesos patológicos provocados por estas
reacciones dan lugar a las enfermedades autoinmunes.

FENÓMENO AUTOINMUNE
Es necesario diferenciar el fenómeno autoinmune de la enfermedad
autoinmune, en el primero, los linfocitos o anticuerpos autorreactivos que
se encuentran circulando son secundarios a un daño tisular y desaparecen
cuando se elimina el agente que lo desencadenó, e incluso pudieran tener
un papel beneficioso en la eliminación de detritus celulares, como ocurre
después de la necrosis en el infarto agudo del miocardio

ENFERMEDAD AUTOINMUNE
las manifestaciones clínicas son la
expresión del daño tisular, que es causado directamente por los efectores
de la respuesta inmune, ya sean auto anticuerpos o linfocitos
autorreactivos.

CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

SEGÚN EL ÓRGANO AFECTADO
se clasifican según el órgano
afectado en órganos específicos y no órgano específico o sistémico.
Las enfermedades autoinmunes especificas de órganos incluyen los
trastornos auto inmunitarios donde los anticuerpos van dirigidos contra
un solo órgano, tejido o células, lo que se traduce en una lesión hístico
localizada. Ejemplos: la tiroiditis de Hashimoto, la anemia hemolítica
autoinmune, la diabetes mellitus tipo I entre otras.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES NO ESPECIFICAS DE
ÓRGANOS O SISTÉMICAS
Las enfermedades autoinmunes no especificas de órganos o
sistémicas incluyen aquellos trastornos auto inmunitarios donde los
anticuerpos van dirigidos contra varias células, tejidos y órganos por la
amplia distribución de los auto antígenos, lo que se traduce en una lesión
tisular sistémica…. son ejemplos tipo de estas enfermedades el lupus
eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea.

ETIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Se desconocen los factores etiopatogénico precisos que causan la
ruptura de los mecanismos de auto tolerancia y los mecanismos íntimos
que conducen al desarrollo de la AUTOINMUNIDAD sin embargo, puede
afirmarse que estas son enfermedades poligénicas y multifactoriales que
dependen de una compleja interacción entre, factores inmunológicos ,
factores genéticos , factores hormonales y factores ambientales e
infecciosos.

FACTORES INMUNOLÓGICOS
Múltiples factores que interactúan entre sí contribuyen al desarrollo
de la autoinmunidad, algunos de estos factores son alteraciones
inmunológicas primarias como la ruptura de los mecanismos
responsables del mantenimiento de la tolerancia a lo propio, que vimos
anteriormente.
Ruptura de la tolerancia de células T: Entre los factores que rompen
con la auto tolerancia de células B, están la exposición de los linfocitos B a
activadores policlonales, como el lipopolisacaridos bacteriano que puede
activar un gran número de linfocitos, incluidos algunos contra antígenos
propios.
Por otro lado, las infecciones pueden potenciar la expresión de
moléculas coestimuladoras en las células presentadoras de antígenos, y la
producción de Citocina. Lo cual puede provocar la ruptura de los
mecanismos de tolerancia periférica de células T.
En este caso, si estas células están presentando antígenos propios
tisulares a los linfocitos T autorreactivos, como se ha perdido la anergia
clonal, estos linfocitos T pueden proliferar y diferenciarse en células
efectoras, que causen reacciones auto inmunitarias lesivas contra el
tejido.
Las alteraciones anatómicas en los tejidos, como la inflamación
posiblemente secundaria a una infección, o los traumatismos, pueden dar
lugar a la exposición de antígenos propios que normalmente están
aislados del sistema inmunitario. Es posible que estos antígenos
secuestrados no hayan inducido auto tolerancia, por tanto, al liberarse
pueden interactuar con los linfocitos inmunocompetentes e inducir
respuestas inmunitarias frente a ellos. Ejemplos de antígenos
anatómicamente secuestrados, son las proteínas intraoculares y el
esperma
Mimetismo molecular: Algunos microorganismos infecciosos
pueden expresar antígenos que tienen similitud con antígenos propios, de
forma tal que las respuestas inmunitarias frente a los microorganismos
pueden provocar reacciones contra componentes propios.
Este fenómeno recibe el nombre de mimetismo molecular. Un
ejemplo claro lo tenemos en la carditis reumática.

FACTORES AMBIENTALES
Los factores ambientales desencadenan la autoinmunidad
patológica solo, sobre un fondo genético susceptible. Entre los factores
ambientales se incluyen, las radiaciones ultravioletas, los fármacos, ciertos
regímenes nutricionales, el estrés y factores climáticos.
FACTORES GENÉTICOS
La mayoría de los procesos autoinmunes muestran una fuerte
predisposición genética lo que se demuestra por la aparición de diversas
enfermedades autoinmunes en varios miembros de una misma familia
Además existe una estrecha relación entre varias enfermedades
autoinmunes y determinados alelos del HLA como es la asociación de la
Artritis reumatoide con el HLA-DR4. La Diabetes Mellitus con el HLA-DR3 y
DR4 y el Lupus eritematoso con el HLA DR2 y DR3.
Enfermedades Alelos HLA
Artritis reumatoide DR4
Diabetes Tipo I DR3, DR4
Lupus eritematoso sistémico DR2, DR3
Miastenia gravis DR3
Espóndiloartropatias B27

ESTRÓGENOS
El predominio de las enfermedades autoinmunes entre las mujeres,
sugieren que las hormonas sexuales como los estrógenos ejercen una
influencia importante en la aparición y manifestaciones del LES. Durante
los años reproductivos, la frecuencia de LES es 10 veces mayor en mujeres
que en hombres y se han mostrado exacerbaciones durante el embarazo.

PAPEL DE LAS INFECCIONES EN LA

AUTOINMUNIDAD
Las infecciones virales y bacterianas pueden promover el desarrollo
de la autoinmunidad por varios mecanismos como son: La expresión de
moléculas coestimulatorias, La activación policlonal, El mimetismo
molecular y La liberación de antígenos secuestrados. Las lesiones de
autoinmunidad no se deben directamente al propio agente infeccioso,
sino a las respuestas inmunitarias frente al agente por eso estos
mecanismos ya fueron explicados dentro de los factores inmunológicos.
PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
Las anomalías del sistema inmunitario pueden provocar una selección
anormal del repertorio de linfocitos, y un fracaso para controlar
adecuadamente la activación de estas células autorreactivos .Las anomalías
tisulares, pueden estimular la entrada de estos linfocitos al tejido y la
activación de células presentadoras de antígenos que son capaces de
presentar auto antígenos a los linfocitos autorreactivos dando lugar a una
respuesta inmune dirigida contra componentes propios que ocasiona la
lesión tisular.

MECANISMOS RESPONSABLES DE LA LESIÓN TISULAR

EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Diversos mecanismos efectores son responsables de la lesión tisular
en las diferentes enfermedades autoinmunes, específicamente los
linfocitos T autorreactivos y los auto anticuerpos. Ellos median el daño a
las células y tejidos a través de las reacciones de hipersensibilidad tipo II,
III, IV. Generalmente, el daño tisular en las enfermedades
órganoespecíficas está mediado por las reacciones de hipersensibilidad II
y IV, mientras que en las no específicas de órganos se debe
fundamentalmente a una reacción de hipersensibilidad tipo III.

TIROIDITIS DE HASHIMOTO
es una entidad inflamatoria crónica que se
caracteriza por una destrucción progresiva de la glándula tiroidea. Afecta
fundamentalmente al sexo femenino. Aunque está distribuida
ampliamente, se observa con mayor frecuencia en familias con
enfermedades autoinmunes y en individuos con HLA-DR4 y DR-5.
La presencia de anticuerpos circulantes contra la tiro globulina, el
antígeno micros mal tiroideo y la peroxidasa son patognomónicos de la
enfermedad. El daño tisular está relacionado con la hipersensibilidad tipo
II y principalmente con la inmunidad mediada por células o
hipersensibilidad tipo IV.
ALTERACIONES MORFOLÓGICAS EN LA
TIROIDITIS DE HASHIMOTO
Las alteraciones morfológicas macroscópicas, están dadas por el
aumento de tamaño de forma difusa y en ocasiones localizado del
tiroides, la superficie de corte es pálida, de color amarillo marrón y
algunas veces nodular.
Microscópicamente, se observa un infiltrado inflamatorio
mononuclear, que contiene linfocitos pequeños y células plasmáticas,
formando centros germinales bien desarrollados. Los folículos tiroideos
están atróficos y recubiertos por células epiteliales con abundante
citoplasma acidófilo, denominadas células de Hurtle. Estas alteraciones
morfológicas explican que la enfermedad se manifieste con aumento
indoloro del tiroides, usualmente asociado a un grado de hipotiroidismo,
debido al fallo tiroideo gradual por la destrucción autoinmune de la
glándula.

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad que
produce manifestaciones clínicas variadas, con alteraciones cutáneas,
renales, vasculares, en superficies serosas, y articulaciones.
Al igual que la mayoría de las enfermedades autoinmunes, el Lupus
Eritematoso Sistémico afecta en mayor medida a la mujer, con una
frecuencia de 1 por cada 700 mujeres en edad fértil, y con una relación
mujer: varón de 9 a 1.
La causa del lupus sigue siendo desconocida; pero la existencia de
un número aparentemente ilimitado de anticuerpos dirigidos contra
componentes propios indican que, en el Lupus Eritematoso Sistémico, el
defecto fundamental es el fracaso de los mecanismos de regulación que
mantienen la auto tolerancia.

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS DEL LUPUS

ERITEMATOSO SISTÉMICO
Los cambios morfológicos son extremadamente variables, como lo
son las manifestaciones clínicas y el curso de la enfermedad. Las lesiones
más características son el resultado del depósito de inmunocomplejos en
vasos sanguíneos, riñones, tejido conectivo y piel.
En cualquier tejido puede haber una vasculitis necrosante, que
afecte a pequeñas arterias y arteriolas. El riñón es el órgano más
afectado, se produce una glo-mé-ru-lo-nefritis con diferentes patrones de
lesión glo-me-ru-lar mediada por inmunocomplejos, lo que finalmente
lleva a una insuficiencia renal crónica, que es una de las causas de muerte
más frecuente en esta enfermedad.
La piel es otro de los órganos más afectado en esta enfermedad
observándose un eritema en la cara en forma de alas de mariposa, que
microscópicamente se caracteriza por una degeneración liquefactiva de
la capa basal de la epidermis, con edema, infiltrado mono-nuclear
perivascular y vasculitis en la dermis.
La microscopía de fluorescencia muestra el depósito de
inmunoglobulinas y de complemento a lo largo de la unión dermo -
epidérmica conocida como banda lúpica, lo que constituye un elemento
importante para el diagnóstico de esta enfermedad.

EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS
Las evidencias imagenológicas, de los laboratorios clínico, de
inmunología y de anatomía patológica son útiles para interpretar las
alteraciones morfofuncionales de los procesos patológicos autoinmunes.
En todos estos procesos autoinmunes es vital la demostración de
auto-anticuerpos específicos en el suero del paciente, para esto han sido
ampliamente utilizadas varias técnicas inmunológicas, como por ejemplo
la inmunofluorescencia indirecta y las pruebas de ELISA.
Las imágenes muestran las pruebas de anticuerpos antinucleares, y
anti DNA positivas, que son evidencias diagnosticas importantes, en el
lupus eritematoso sistémico.

EVIDENCIAS DE LABORATORIO CLÍNICO E IMAGENOLOGÍA

El laboratorio clínico, juega un papel importante en la
determinación de parámetros hematológicos como es el fenómeno LE, y la
determinación de reactantes de fase aguda, así como en las
determinaciones enzimáticas y hormonales esenciales, en el diagnóstico y
seguimiento de algunas de estas enfermedades.
Los estudios imagenológicos son necesarios para el diagnóstico de
las sero-sitis en el Lupus Eritematoso Sistémico y las alteraciones
articulares de la artritis reu-ma-toi-de.

TRASPLANTE
La sustitución de tejidos y órganos dañados, por otros saludables
para dar solución a un déficit funcional o anatómico, comienza en el siglo
XX.
Los avances como son, el conocimiento de la histocompatibilidad…
el efecto beneficioso de las transfusiones y la disponibilidad de modernas
técnicas quirúrgicas y medios de conservación de los órganos y tejidos,
han convertido el trasplante en una exitosa arma terapéutica de
múltiples enfermedades. En la actualidad se practican con frecuencia y
buenos resultados trasplantes de riñón, corazón, Hígado, médula ósea,
Pulmón, páncreas y córnea entre individuos no idénticos, sin embargo, la
aceptación del órgano trasplantado en algunos casos sigue enfrentando la
amenaza de la respuesta inmune, que es normal que reconozca el carácter
extraño del tejido trasplantado, y responda frente a él, pero ésta es una
respuesta indeseada; porque acaba destruyendo el tejido trasplantado y
es por eso que la estudiamos dentro de las respuestas inmunes
perjudiciales o dañinas al individuo.
Podemos definir el Trasplante como el proceso por el cual se toman
células, tejidos u órganos denominado injerto, de un individuo.

CLASIFICACIÓN DEL TRASPLANTE DE ACUERDO A

LA DISPARIDAD GENÉTICA

El autotrasplante es cuando se realiza un autoinjerto, es decir, el

tejido trasplantado es tomado del organismo del propio sujeto receptor.
Ejemplos los autotrasplantes de piel, huesos y músculos.
El Isotrasplante es cuando el donante y receptor son genéticamente
idénticos .tenemos como ejemplo el trasplante entre gemelares
monocigóticos.

El Alotrasplante es cuando el injerto se realiza entre un donante y

un receptor de la misma especie, pero no están relacionados
genéticamente. Un ejemplo muy utilizado por el medico integral
comunitario es la transfusión sanguínea.

El Xenotrasplante es cuando el donante y el receptor son

genéticamente diferentes y pertenecen a distintas especies. La carencia
de órganos disponibles para el trasplante ha obligado en ocasiones ha su
uso, pero la diferencia filogenética impide la aceptación del órgano siendo
este fuertemente rechazado.

RECHAZO AL TRASPLANTE
Los principales problemas que se presentan en el trasplante de
órganos, no proceden de la técnica quirúrgica, sino, del rechazo del
órgano donado por una respuesta del sistema inmunológico del receptor.
Esto sucede, porque todos los tejidos corporales contienen un conjunto de
determinantes antigénicos propios de la persona, como son el sistema
HLA y el sistema de grupo sanguíneos ABO,

HLA Y RECHAZO DE TRASPLANTE

Es vital que los tipos de HLA del donante y del receptor, sean lo
más parecido posibles. Si se cumple esta condición, la probabilidad de
rechazo es reducida. Si la diferencia es muy grande, el riesgo de rechazo
del trasplante, será mucho más alto.

MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA REACCIÓN DE

RECHAZO DEL TRASPLANTE
El rechazo, es un proceso complejo, en el que intervienen tanto los
linfocitos T, como los anticuerpos. Los mecanismos más importantes en
esta reacción de rechazo, son la citotoxicidad celular llevada a cabo por
linfocitos T citotóxicos, generalmente de fenotipo CD8 positivo y las
reacciones de hipersensibilidad retardada, protagonizadas por linfocitos T
CD4 positivos y macrófagos. También participan, aunque con menor
frecuencia los anticuerpos, activando el sistema del complemento y
provocando la destrucción por citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos. Llevada a cabo por células efectoras como las NK y
macrófagos.

RECHAZO HUMORAL O MEDIADO POR ANTICUERPOS

Los anticuerpos que se forman frente a los aloantígenos, forman
complejos de antígeno-anticuerpo que activan el sistema del
complemento, y producen como consecuencia, infiltración intensa de
neutrófilos en el tejido injertado. La reacción inflamatoria subsecuente
produce formación masiva de coágulos dentro de los capilares, que
impiden la vascularización del injerto. Este mecanismo es el que se
describe en el rechazo hiperagudo.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES DE RECHAZO

el rechazo es una respuesta del sistema inmune, y
que los elementos planteados en la hipersensibilidad se manifiestan de
una u otra forma en el rechazo de trasplante. Así por ejemplo, en el
rechazo agudo, el daño al tejido se produce por las reacciones de
hipersensibilidad mediada por anticuerpos, específicamente tipo II o
citotóxica, y por reacción de hipersensibilidad mediada por células o tipo
IV.

RECHAZO HIPERAGUDO
El rechazo hiperagudo, se produce por la presencia de anticuerpos
pre-existentes, frentes a los aloantígenos del injerto, como ocurre con
frecuencia en un receptor que ya haya rechazado un injerto, en mujeres
multíparas, y en individuos politransfundidos que ya están sensibilizados
previamente, las manifestaciones de rechazo aparecen de inmediato,
antes de las 24 horas que siguen al trasplante.
Se caracteriza histológicamente porque la luz del vaso se llena de
polimorfonucleares neutrófilos, y las lesiones son características de una
reacción antígeno-anticuerpo en el endotelio vascular, con fijación de
complemento, que favorecen la trombosis intravascular con agregación
plaquetaría, la oclusión vascular y lesión isquémica irreversible del injerto.

RECHAZO AGUDO
El rechazo agudo, es un proceso de lesión vascular y
parenquimatosa mediada por células T y macrófagos, dando un patrón
celular caracterizado por un infiltrado de células mono nucleares en el
intersticio,También participan, en el proceso de lesión vascular, los
anticuerpos, dando un patrón vascular o humoral caracterizado
histológicamente por una vasculitis necrotizante.
RECHAZO CRÓNICO
Las reacciones de rechazo crónico, se desarrollan meses o años
después del trasplante. Hay un deterioro gradual y progresivo de la
función del órgano y se caracteriza morfológicamente por cambios
vasculares y fibrosis intersticial. Las alteraciones vasculares consisten, en
fibrosis de la íntima que produce isquemia y pérdida funcional del tejido
normal, acompañadas de un infiltrado mononuclear intersticial. Los
mecanismos del rechazo crónico, son las reacciones de hipersensibilidad
mediada por células y por anticuerpos. Una evidencia diagnóstica
importante es la elevación progresiva de la creatinina.

UTILIDAD DE LAS EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS

Los estudios de imagenología, laboratorio clínico e inmunologia son
útiles en el diagnóstico y prevención de la reacción del rechazo de
trasplantes. Los estudios de anatomía patológica aportan las
características morfológicas que permiten clasificar el tipo de rechazo.
Para evidenciar la presencia de anticuerpos pre-existentes en el
suero del receptor contra los antígenos del donante, y prevenir el rechazo
hiperagudo, se realizan las pruebas cruzadas que consisten, en mezclar el
suero del receptor con los leucocitos de posibles donantes. Si las células se
lisan, indica que hay anticuerpos y que el donante no es adecuado.
Las técnicas de tipaje de HLA son necesarias para buscar mayor
compatibilidad entre el donante y el receptor, y así disminuir la
probabilidad del rechazo.
Una evidencia diagnóstica importante del rechazo, es la elevación
de la creatinina sérica.
Los estudios imagenológicos como la ecosonografía, tienen gran
utilidad para el monitoreo del órgano trasplantado.tv

PREVENCIÓN DEL RECHAZO DEL TRASPLANTE

Entre las estrategias para minimizar la reacción de rechazo se
debe disminuir la capacidad de respuesta del sistema inmune del receptor
con fármacos inmunosupresores aumentan la compatibilidad entre el
donante y el receptor tipificando los antígenos de histocompatibilidad o
HLA. Así como, la compatibilidad ABO y .realizar las pruebas cruzadas
previamente, para detectar la sen-si-bi-li-za-ción previa del receptor a los
aloantígenos.