Angie López Andrade, Jorge Cañarte Alcívar; REVISIÓN BIBLIOGRAFICA DE LA TOLERANCIA

CENTRAL DEL SISTEMA INMUNE.

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA DE LA TOLERANCIA CENTRAL DEL

SISTEMA INMUNE.
Angie López Andrade1, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –

Ecuador

Resumen. – El sistema inmune es interacción entre el sistema inmune y los

responsable de proteger al organismo contra
agentes extraños mediante el desarrollo de un
repertorio de receptores, capaces de reconocer
antígenos de toda etiología, diferenciando
moléculas propias de extrañas, estableciendo
fundamentos para la identidad biológica del
individuo. Para ello dispone de una red
compleja de mecanismos celulares
moleculares que son los responsables de la
llamada tolerancia inmune. Esta puede ser
definida como la falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición previa.
Cuando los linfocitos son expuestos a un
antígeno estos pueden activarse y diferenciarse
para producir una respuesta inmunitaria, o
bien, se pueden inactivar o eliminar dando
lugar a la tolerancia. Esta es un fenómeno
adquirido desencadenado desde la ontogenia
de los linfocitos. La regulación de la
antígenos que eventualmente puede conducir
al desarrollo de tolerancia, es crítica en
condiciones fisiológicas y en diferentes
estados de patología. Para hacer frente a este
problema, el sistema inmunitario ha
desarrollado diversos mecanismos para evitar
que se generen respuestas autodestructivas.
y Sin embargo, un mecanismo único de
autotolerancia ha surgido: la generación de
linfocitos T reguladores antígeno específicos,
también conocidos como células T reguladoras
(Treg), de origen central o periférico. Cuando
las células T y B recién generadas ponen a
prueba sus receptores de reconocimiento
censando antígenos del microambiente que los
rodea, las células reactivas son eliminadas por
deleción o bien sufren un mecanismo de ajuste
conocido como “edición del receptor”. Este

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proceso se denomina “selección negativa" o órganos linfoides primarios (tolerancia

"tolerancia central".
Palabras claves. - Tolerancia central,
Células T reguladoras, Treg,
Autotolerancia.
Introducción. - El sistema inmune
de los vertebrados está diseñado para proteger
contra los patógenos invasores. Para poder
hacer frente a diferentes amenazas antigénicas,
el repertorio de células T es muy diverso. Esta
diversidad, aunque útil, puede
enfermedades autoinmunes si se produce
algún desequilibrio en la función del sistema
inmune. Sin embargo, el sistema inmune tiene
sus propios mecanismos para suprimir o
regular las células T autorreactivas,
potencialmente peligrosas. La tolerancia se
define como la ausencia de respuesta a un
antígeno específico ante el cual ha ocurrido
contacto previo, como resultado de uno o más
mecanismos que suprimen la respuesta inmune
(1).
La tolerancia a lo propio o autotolerancia es
un proceso que se adquiere durante el
desarrollo de los linfocitos T y B en los
central), los fallos en los mecanismos de
autotolerancia conducen irremediablemente a
enfermedades autoinmunes.
VIH,
Las células reguladoras están compuestas por
diferentes subpoblaciones que comparten la
propiedad de modular la respuesta inmune.
Las células T reguladoras CD4+ CD25+
Foxp3+ (Treg) se han convertido en sus
principales representantes, debido a una
caracterización fenotípica y molecular robusta,
su identificación en diferentes especies, y por
causar el papel crucial que juegan en fisiología y
fisiopatología del sistema inmune (2).
Tolerancia central
Se induce en el sitio primario de desarrollo de
los linfocitos: la médula ósea para los
linfocitos B y el Timo para los linfocitos T. En
general abarca todos aquellos mecanismos a
través de los cuales el reconocimiento de
antígenos propios mediado por receptores
conduce a autotolerancia (3).
Aunque los mecanismos de tolerancia central
son muy eficientes, estos no pueden eliminar a
todos los linfocitos autorreactivos, en parte
porque no todos los antígenos propios son

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expresados en el sitio primario de desarrollo de agonistas entre TCR/MHC y antígenos propios

los linfocitos. Por lo tanto, existen en el Timo (5).
mecanismos de tolerancia periférica y estos
Los dos factores principales que determinan si
son responsables de inducir tolerancia en
un antígeno propio en particular inducirá la
aquellos linfocitos que por primera vez se
selección negativa de los linfocitos T
enfrentan a su antígeno propio fuera del
autorreactivos son: la concentración de ese
órgano linfoide primario; culmino
antígeno en el timo y la afinidad de los
argumentando (3).
receptores de linfocitos por ese antígeno. El
Tolerancia central de linfocitos T control de la expresión de antígenos propios
por las células del epitelio tímico se encuentra
El mecanismo principal de tolerancia central
bajo el control del gen AIRE. La proteína
dependiente de linfocitos T lo constituye la
AIRE puede actuar como factor de
deleción clonal, (esto es el suicidio de los
transcripción para favorecer la expresión de
progenitores de T que tienen alta afinidad por
antígenos tisulares o para estimular la
antígenos propios). Se han descrito además
producción de proteínas que participan en la
otros procesos tales como la anergia y la
presentación de estos antígenos (6).
reedición de receptores, pero su papel es
menos importante (4). Mediante estos 3 Tolerancia central en linfocitos B
procesos se eliminan las células autorreactivas
Si los linfocitos B reconocen antígenos propios
que tienen una alta afinidad por antígenos
que están presentes en una concentración
propios. Estos mecanismos son denominados
elevada en la médula ósea, y especialmente si
como selección negativa. Sin embargo, existen
el antígeno es presentado en forma
otros mecanismos que no están diseñados para
multivalente, los linfocitos B reactivan sus
la destrucción de células T autorreactivas y se
genes RAG1 y RAG2 y expresan una nueva
refieren a mecanismos de selección positiva de
cadena ligera de inmunoglobulina adquiriendo
poblaciones de células Treg, de las cuales se
así una nueva especificidad (edición de
detallará más adelante. Estas poblaciones de
receptor). Si la autorreactividad no es
Treg se inducen a partir de interacciones

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eliminada por esta vía los linfocitos B pueden MECANISMOS DE SUPRESIÓN

ser eliminados por apoptosis (3). DEPENDIENTES DE TREG

CÉLULAS T REGULADORAS Y Como mediadores de supresión se han

TOLERANCIA INMUNE propuesto mecanismos de contacto célula-
célula y mecanismos secundarios a la
Se ha progresado mucho en el entendimiento
secreción de mediadores solubles. La
de cómo se regula el sistema inmune, y con
contribución de los mecanismos dependientes
gran interés en las llamadas células Treg, cuya
del contacto célula-célula fueron sugeridos por
función es el mantenimiento de la tolerancia a
la incapacidad de Treg de inhibir la
lo propio y la homeostasis del sistema inmune.
proliferación de células T respondedoras
Estas poblaciones linfoides se especializan en
cuando las dos poblaciones se separaron
suprimir la respuesta inmune cuando esta
mediante una membrana semipermeable in
represente una amenaza para el organismo, tal
vitro. Una vez establecido el contacto, las
es el caso de la autoinmunidad, en
Tregs pueden destruir las células
enfermedades alérgicas y otras enfermedades
respondedoras incrementando el AMPc
inflamatorias (7).
intracelular, lo que conduce a la inhibición de
Así mismo argumento (7), que las llamadas
la producción de IL-2 y de la proliferación
células Treg naturales que constituyen el 10% celular; generando adenosina intracelular
de las células CD4+ periféricas, expresan el
dependiente de CD39 y CD73. Las Treg
marcador CD25 (cadena alfa del receptor de pueden disminuir la expresión de B7 en las
IL-2) y el factor de transcripción Foxp3 en el
APC, e incrementar la producción de IDO.
timo, mientras que las llamadas Treg IDO cataliza la conversión de triptófano en
periféricas son inducidas a expresar Foxp3 en
kinurenina, el cual es tóxico para las células T
la periferia (53). La población de Treg
circundantes a las células dendríticas. Estas
inducidas en la periferia incluye a) Treg
vías parecen ser dependientes de la expresión
secretoras de IL-10 (Tr1), b) Treg que secretan
de CTLA-4.
TGF-b y c) Treg inducibles que expresan
Foxp-3.

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Como factores solubles de supresión se han
propuesto principalmente la IL-10 y el TGF-b.
Sin embargo, la neutralización de cualquiera
de estas citocinas no bloquea el fenómeno de
supresión in vitro. En contraste, se ha descrito
que ambas contribuyen a la supresión de la
enfermedad inflamatoria intestinal
inducida en ratones. El bloqueo de receptores
de IL-10 puede neutralizar el efecto regulador
de las Treg en esta condición patológica. Por
otra parte, TGF-b puede actuar como un
mediador de supresión en su forma unida a la
membrana. Esta citocina puede condicionar a
las células T a ser sensibles a la supresión, a
mantener la expresión de Foxp3 y a contribuir
con la diferenciación de otras células T en
Treg. Se ha demostrado más recientemente
que las células Treg Foxp3+ producen IL-35
una citocina supresora de la familia de IL-12.
Las Tregs deficientes en IL-35 tienen una
capacidad supresora reducida
vivo como in vitro (8).
MODULACIÓN VIRAL DE
SEÑALIZACIÓN VÍA TCR
La capacidad de controlar señales generadas a
través del TCR durante la presentación
antigénica representa un mecanismo
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fundamental de inducción de tolerancia tanto
central como periférica. Muchos virus tienen
la capacidad de modular la función del TCR
tanto positiva como negativamente para
asegurar su replicación (9).
Virus de la inmunodeficiencia humana
(EII)
(VIH)
Este virus ha sido el más estudiado por sus
efectos sobre el TCR. El VIH tiene varias
proteínas que pueden modificar la función del
TCR y entre ellas se encuentra Nef, una
proteína miristoilada que contribuye
sustancialmente a la patogenicidad,
replicación e infectividad del VIH. Nef ha
mostrado efectos tanto inhibitorios como
estimuladores sobre la señalización vía TCR.
Esta proteína ejerce sus efectos sobre la
activación del linfocito T mediante asociación
directa con proteínas que participan en la
cascada de señalización del TCR. Se ha
tanto in
reportado que Nef puede asociarse a kinasas de
la familia Src, PI3 kinasa, la cadena z del TCR
LA
entre otras. Sin embargo, los resultados de los
estudios realizados para comprender los
efectos de estas interacciones son
controversiales, por cuanto en algunos casos la
interacción descrita tiene un efecto activador
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de la señalización vía TCR, mientras que en avances para el entendimiento de los

otros se ha reportado que la participación de mecanismos de regulación fisiológica de la
Nef es de naturaleza inhibitoria. Las respuesta inmunitaria y su contribución en el
diferencias reportadas probablemente estén desarrollo de múltiples enfermedades, dentro
relacionadas con la localización de Nef de las que se destacan las infecciones crónicas.
posterior a su expresión, por cuanto Nef
Concluyendo así, que es de vital importancia
citoplasmática media efectos inhibitorios a
el estudio continuo de las respuestas
través del TCR, mientras que cuando se
inmunitarias y su tolerancia en general, ya que
localiza en la membrana estimula el TCR.
nos abre una gran brecha para poder manejar
Estos efectos mixtos de la proteína sugieren
de una manera mucho mas eficiente las
que su función es predominantemente la de
diferentes patologías asociadas con la
una molécula adaptadora. Se ha reportado que
tolerancia inmunitaria, como lo son diversos
Nef enlentece la internalización y el reciclaje
injertos, infecciones virales crónicas y
de los complejos de TCR inhibiendo de esta
cualquier otro tipo de enfermedades
manera su acumulación en la sinapsis
inmunosupresoras. Manifestando así que la
inmunológica. De manera similar, Nef
disfunción de las células Treg reportada
produce la acumulación de Lck en las
durante la persistencia crónica de patógenos,
endosomas inhibiendo su reclutamiento a la
es un hecho conocido y esta desregulación no
sinapsis inmune (10).
es una coincidencia, sin embargo, no se tiene
Conclusiones. - C (11)abe recalcar que claro si estas células son la causa o la
esta revisión tuvo como propósito principal consecuencia de la permanencia de agentes
actualizar los conceptos modernos en infecciosos y del continuo desafío antigénico,
tolerancia inmune central y su relación con las por lo que es difícil predecir si su
diferentes patologías ligadas al mismo. manipulación lograse ayudar a resolver la
infección crónica.
El descubrimiento de la tolerancia central hace
años y la posterior caracterización de las
células Treg nos ha permitido grandiosos

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