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DIABETES MELLITUS

Por: Verduzco Mercado

CLASIFICACION Y GENETICA DE LA DM1


Luis Verduzco

ADA/WHO
Se admite la existencia de 2 tipos de DM1: DM1a, autoinmune. DM1b, idiopatica. DM1c* comienzo explosivo (4-5 das), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal o discretamente elevada y ausencia de auto anticuerpos.

DETERMINANTES GENETICAS DE SUCEPTIBILIDAD


La regin del cromosoma 6p21 que contiene al complejo mayor de hiscompatibilidad. El gen de la insulina en el cromosoma 11.

Gen de la regulacin negativa de la activacin de las clulas T y linfocitos T citotxicos de antgeno 4 (CTLA-a), en el cromosoma 2q33. Una variante del gen que maneja a Lymphoid tyrosine phosphatase.

Ningn gen es necesario o suficiente para predecir el desarrollo de DM1.


Adems, los patrones epidemiolgicos sugieren que factores ambientales se encuentran involucrados.

FISIOPATOLOGIA
La diabetes tipo 1 es la forma mas severa de diabetes. Un decremento en la secrecin de insulina es demostrable hasta 12 aos previos a la presentacin clnica de la enfermedad. Se han propuesto dos mecanismos sobre como se establece la enfermedad.

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Los factores ambientales despiertan el proceso autoinmune, mas comnmente en la infancia, antes de los 10 aos. Aunque el diagnostico es precedido por solo algunas semanas de sintomatologa, la enfermedad solo se manifiesta despus de un largo periodo prodrmico caracterizado por una destruccin gradual de las clulas beta pancreticas.

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Una reaccin superantigenica resulta en una destruccin de las clulas beta pancretica dentro de unas pocas semanas, previas a la presentacin clnica de la enfermedad.

GENES HLA
Se ha estimado que entre el 40% - 50% de la predisposicin para DM1 esta dada por el HLA. Las molculas aqu codificadas presentan el antgeno a las clulas T colaboradoras, y dan inicio a la reaccin inmunitaria.

Se agrupan en 3 regiones: Clase I. Clase II. Clase III.

HLA CLASE II
Estadsticamente provee el mayor riesgo de DM1 (40 - 50%). HLA-DR3, HLA-DR4 & HLA-DQ. Estos haplotipos estn presentes en 40% de los nios con DM de tipo 1A, y slo en 2% de la poblacin normal de Estados Unidos.

IDDM2
La insulina es producto de un solo gen. Los polimorfismos en la regin promotora de este constituyen el 10% de predisposicin a la diabetes de tipo 1a. Se ha demostrado que la insulina es un auto antgeno primario en los primeros estadios de la enfermedad. Desde estas etapas es posible demostrar la presencia de anticuerpos anti insulina en paciente pre diabticos.

VNTR CLASE I
El polimorfismo (VNTRs) que se lleva en esta rea se clasifica de acuerdo al numero de repeticiones: Clase I: 26 63 unidades repetidas.

Clase II: Alrededor de 80 unidades repetidas.


Clase III: Entre 141 209 unidades repetidas.

CYTOTOXIC T-LYMPHOCYTE ANTIGEN - 4


El CTLA-4 se expresa cuando las clulas T son activas posterior a una presentacin antignica. Su funcin es la de contra regular la funcin de las clulas T, protegiendo al cuerpo de un proceso autoinmune.

El CTLA-4 acta unindose al ligando CD-80/CD-86 expresado en la superficie de las clulas presentadoras de antgenos; esta interaccin conlleva un decremento de IL-2 y llevando a las clulas previamente activadas a la apoptosis.

La perdida de este gen favorece el ataque de las clulas T en contra de los auto antgenos.

OTROS FACTORES
Vitamina D como inmunomodulador y sus posibles efectos sobre la secrecin de insulina. Mutacin en el gen SUMO-4, que prolonga la respuesta inflamatoria. El papel del genero y los FNT no estn bien establecidos.

DETONANTES AMBIENTALES
Se ha notado que la incidencia de DM1 tiene una variacin estacional, incrementndose en otoo e invierno, lo cual sugiere que las enfermedades virales puedan precipitar la aparicin de la enfermedad.

A la fecha, 14 virus se han asociado a la aparicin de DM1, entre ellos, picornavirus, rotavirus, VHS, rubeola congnita y retrovirus.

Se cree que los virus puedan estar envueltos en la patognesis de al menos dos maneras distintas: 1. Induciendo una autoinmunidad especifica para las clulas beta, con o sin infeccin de ellas. 2. Infeccin citoltica y destruccin de clulas beta.

Factores nutricionales se han sugerido como detonantes en la patogenia, especficamente la casena. Anticuerpos contra esta protena y clulas T activadas hacia esta, han sido encontradas en nios con DM1.

Periodo de lactancia corto.

PROCESO AUTOINMUNITARIO E HISTORIA NATURAL


Luis Verduzco

Anatomopatologicamente, las clulas de los islotes pancreticos son infiltradas por linfocitos (insulitis). Posterior a la destruccin de las clulas beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atrficos y los inmunomarcadores desaparecen. Las anormalidades que favorecen este proceso son:

1. Autoanticuerpos contra clulas de los islotes. 2. Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfaticos peri pancreticos y la circulacin. 3. Linfocitos T que proliferan con las protenas de los islotes. 4. Liberacin de citosinas en el seno de la insulitis.

Las molculas del islote pancretico que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, descarboxilasa de cido glutmico (GAD), la enzima biosinttica del neurotransmisor del cido aminobutrico gamma y fogrina.

INMUNOMARCADORES
Los autoanticuerpos contra las clulas de los islotes (islet cell autoantibodies, ICA) sirven como marcadores autoinmunitarios.
Los ICA estn presentes en >75% de los individuos con diagnstico reciente de DM de tipo 1a; asociados a la curva tiene un VPP de 50% a 5 aos; caso contrario su VPP es de 25%.

HISTORIA NATURAL

COMIENZO CLINICO DE LA DM1


La aparicin clnica de diabetes comienza cuando existe una prdida de masa celular beta de: 80%. < 7 aos de edad. 60%. 7-14 aos de edad. 40%. > 14 aos de edad.

FASES EVOLUTIVAS

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