CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO

Dra. Mónica Ortiz M.

IMPORTANCIA
BIOMÉ D ICA
 Ciclo del Ácido Cítrico
Ciclo de Krebs
Ciclo del Ácido Tricarboxílico

Secuencia de reacciones en las

mitocondrias.

Que oxidan la porción acetilo de la acetil-

CoA.

Reducen coenzimas que se reoxidan por

medio de la cadena de transporte de
electrones, enlazada a la formación de
ATP.
 Ciclo del Ácido Cítrico
Ciclo de Krebs
Ciclo del Ácido Tricarboxílico

La vía común final para la oxidación de carbohidratos,

lípidos y proteínas.

La glucosa, los ácidos grasos y casi todos los

aminoácidos se metabolizan hacia acetil-CoA o
intermediarios del ciclo.

Función fundamental en la gluconeogénesis,

lipogénesis e interconversión de aminoácidos.
 Ciclo del Ácido Cítrico
Ciclo de Krebs
Ciclo del Ácido Tricarboxílico

Todos los Profundas Pocos defectos Daño

procesos repercusiones. genéticos de las neurológico
suceden en un Hepatitis enzimas del grave como
grado aguda, o ciclo del ácido resultado de
significativo. cirrosis. cítrico. alteración muy
considerable de
la formación de
ATP en el SNC.
 HIPERAMONEMIA

Resultado de actividad alterada del ciclo del ácido cítrico.

• Lleva a formación reducida de ATP.
• Enfermedad hepática avanzada, pérdida del conocimiento, coma y convulsiones.

El amoniaco disminuye intermediarios del ciclo del ácido cítrico:

Retirar el α-cetoglutarato para la formación de glutamato y glutamina.
Inhibe también la descarboxilación oxidativa del α-cetoglutarato.
 164 SECCIÓN II Bioenergética y el metabolismo de carboh

Acetil-CoA
(C2)

CoA

164 SECCIÓN II Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lí

EL CICLO DEL ÁCIDO
CÍTRICO PROPORCIONA
S U S T R AT O Acetil-CoA
PA R A L A C A D E N A (C2)
R E S P I R AT O R I A
CoA

Oxaloacetato Citrato
(C4) (C6)

Oxaloacetato Citrato
(C4) (C6)

CO2 CO2
CO2 CO2

FIGURA 17–1 El ciclo

FIGURA 17–1 del ácido cítrico, que ilustra el
El ciclo del ácido cítrico, que ilustra el papel
catalítico del oxaloacetato.
catalítico del oxaloacetato.
 E L CICLO DE L Á CIDO CÍTRICO
P RO P O RCIO NA S U S TRA TO
P A RA LA CA DE NA RESECCIÓN
164 S P IRAII TO RIA y el metabolismo de carbohid
Bioenergética

Acetil-CoA
(C2)

CoA
Empieza con la reacción
entre la porción acetilo de Forma un ácido
la acetil-CoA y el ácido tricarboxílico de seis
dicarboxílico de cuatro carbonos, el citrato.
carbonos oxaloacetato.

Oxaloacetato Citrato
(C4) (C6)
Se liberan dos moléculas
de CO2, y se regenera el
oxaloacetato.

CO2 CO2
Función catalítica, es regenerada al final del ciclo.
 E L CICLO DE L Á CIDO CÍTRICO
P RO P O RCIO NA S U S TRA TO
P A RA LA CA DE NA RE S P IRA TO RIA

Energía libre Las enzimas del

liberada en el Oxidación de
ciclo del ácido
transcurso de acetil-CoA, las
Proceso cítrico están
la oxidación coenzimas se aerobio, ubicadas en la
de reducen y
requiere matriz
combustibles. después se oxígeno como mitocondrial,
reoxidan en la
el oxidante final libres o fijas a la
cadena
de las membrana
respiratoria, coenzimas mitocondrial
enlazadas a la
reducidas. interna y la
formación de
membrana de
ATP. las crestas.
 ATP
ADP Acetil-CoA
(C2) Carbohidrato Proteína Lípidos

Q CoA

Acetil-CoA
Cit b Fosforilación (C2)

oxidativa

Oxaloacetato Citrato H 2O Citrato

(C4)Cit c
Oxaloacetato (C6)
(C6) (C4) H 2O
Ciclo del
ácido cítrico Cis-aconitato
(C6) H 2O
Malato
Cit aa3 (C4) 2H
CO2 Isocitrato
CO2 H 2O
1/2 O (C6)
2
2H CO 2
Fumarato
FIGURA 17–1– El ciclo del ácido cítrico, que ilustra el papel
Anaerobiosis (C4) α-Cetoglutarato
catalítico del oxaloacetato. (C5)
(hipoxia, anoxia) 2H CO 2
NAD
Succinato
H 2O (C4) Succinil-CoA
Cadena respiratoria (C4)
2H ATP Fp

Fp Flavoproteína ADP
de las coenzimas reducidas. Las enzimas del ciclo del ácido cítri-
co están ubicadas en la matriz mitocondrial, libres o fijas a la Q
Cit Citocromo
membrana mitocondrial interna y la membrana de las crestas,
donde también se encuentran las enzimas y coenzimas de la ca- Cit b Fosforilación
dena respiratoria (cap. 13). oxidativa

FIGURA 17–2 El ciclo del ácido cítrico: la principal vía Cit c

catabólica para la acetil-CoA en organismos aeróbicos. La
LASdel
acetil-CoA, el producto REACCIONES
catabolismo deDEL CICLO proteínas
carbohidratos, Cit aa3
DEL
y lípidos, es captada hacia ÁCIDO
el ciclo CÍTRICO
y oxidada hacia LIBERANCO2, con la liberación 1/2 O
2

EQUIVALENTES
de equivalentes reductores (2H). La oxidaciónREDUCTORES
subsiguiente de 2H –
Anaerobiosis

Y CO2lleva a fosforilación de ADP hacia ATP. Para

en la cadena respiratoria H 2O
(hipoxia, anoxia)

una vuelta del ciclo,

La se generan
reacción inicialnueve ATP por ymedio
entre la acetil-CoA de fosforilación
el oxaloacetato para for-
Cadena respiratoria

oxidativa, y surge un
marATP (oestá
citrato GTP) en el por
catalizada ámbito de sintasa,
la citrato sustrato
queaforma
partir
un Fp Flavoproteína

enlace de carbono-carbono
de la conversión de succinil-CoA en succinato. entre el carbono metilo de la acetil- Cit Citocromo
 CAPÍTULO 17 El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA

CH3 *
CO S CoA
Acetil-CoA
CAPÍTULO 17 El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA
O
Malato Citrato sintasa
deshidrogenasa C COO– CoA SH
*
CH3 CO S CHCoA COO * –
CH2 COO– Acetil-CoA
2
NADH + H+ Oxaloacetato H2O
HO C COO–
HO CH * – MalatoNAD+
COO
O
Citrato sintasa
deshidrogenasa C COO– CoA CH COO–
CH2 COO * – SH2
Citrato *
CH2 COO– CH2 COO–
L-Malato
NADH + H+ Oxaloacetato H2O Aconitasa
HO C COO–
Fumarasa HO CH * –
COO NAD+
– Fe2+
CH2 COO
* –
CH2 COO Citrato H2O CH * –
Fluoroacetato 2 COO
H2O L-Malato
Aconitasa
C COO–
* –
H Fumarasa
C COO Fe2+
CH COO–
LAS REACCIONES DEL –
OOC* C H
Fumarato H 2O
Fluoroacetato CH2 COO* –
H2O Cis-aconitato

CICLO DEL ÁCIDO H C COO * –

C COO–
–
FADH2
CÍTRICO LIBERAN – * C Succinato
OOC H
CHH2O COO
Cis-aconitato
Aconitasa Fe2+
Fumarato
EQUIVALENTES deshidrogenasa
FAD

REDUCTORES YCO2 FADHMalonato

2

Succinato
H2O
CH
Aconitasa 2
* –
COO
Fe2+
* deshidrogenasa
CH2 COO –
FAD CH COO–
*
CH2 COO– Malonato CH COO––
Succinato
HO
CH2 COO*
Isocitrato
CH *
COO ATP
– NAD+
2 CH COO–
CH2 * Mg–2+
COO
CoA SH NADH + H + HO CH COO–
Succinato ADP + Pi Isocitrato
Isocitrato
Succinato ATP NAD+
tiocinasa CH2 COO– * deshidrogenasa

CoA SH Mg2+ *H+ –

CH2 +COO
NADH
CH2 ADP + P Arsenita
i Isocitrato
+ + CH COO–
Succinato
O C CH
tiocinasa * – NADH H +
S CoA
COO CO2 deshidrogenasa
*
2
Succinil-CoA NAD COO– –
CH2 CH * –
COO
Arsenita
O CCH2 COO
Complejo de α-cetoglutarato
2 Oxalosuccinato
deshidrogenasa NADH + H+ CH COO–
O C S CoA CH2 CO Isocitrato
CoA SH NAD+ Mn2+ 2
Succinil-CoA
*– – O C COO–
deshidrogenasa
O C CHCOO COO
Complejo de α-cetoglutarato CO2
2 Oxalosuccinato
α-Cetoglutarato
deshidrogenasa CH2 Isocitrato
CoA SH Mn2+ deshidrogenasa
O C COO–
FIGURA 17–3 El ciclo del ácido cítrico (de Krebs).
CO 2 La oxidación de NADH y FADH2 en la cadena respiratoria lleva
α-Cetoglutarato
a la formación de ATP por medio de fosforilación oxidativa. Para seguir el paso de la acetil-CoA por el ciclo, los dos átomos
de carbono del radical acetilo se muestran marcados en el carbono carboxilo (*) y en el carbono metilo (·). Aunque dos
FIGURA
átomos 17–3
de carbono El ciclo del
se pierden como ácido
CO2cítrico
en una(de Krebs).
vuelta del La oxidación
ciclo, de NADH
estos átomos noyseFADH en la
derivan
2 decadena respiratoria
la acetil-CoA que lleva
a la formación
ha entrado de ATP poral
inmediatamente medio
ciclo,de fosforilación
sino oxidativa.
de la porción Para seguir
de la molécula deelcitrato
paso de quela se
acetil-CoA poroxaloacetato.
derivó del el ciclo, los dos
Sinátomos
de carbono
embargo, cuando delse
radical acetilo
completa se vuelta
una muestran marcados
única eneleloxaloacetato
del ciclo, carbono carboxilo
que se (*)regenera
y en el carbono metilo
ahora está (·). Aunque
marcado, dos
lo que
llevaátomos
a que sedeforme
carbonoCOse
2
pierden como
marcado durante COlaen una vuelta del ciclo, estos átomos no se derivan de la acetil-CoA que
2 segunda vuelta del ciclo. Debido a que el succinato es un compuesto
ha entrado
simétrico, inmediatamente
en este al ciclo, sino dede
paso ocurre “aleatorización” la porción
la marca, dede
la modo
molécula
quedeloscitrato
cuatro que se derivó
átomos del oxaloacetato.
de carbono Sin
del oxaloacetato
embargo, cuando se completa una vuelta única del ciclo, el oxaloacetato que se regenera ahora está marcado, lo que
parecen estar marcados después de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeogénesis, parte de la marca
lleva a que se forme CO2 marcado durante la segunda vuelta del ciclo. Debido a que el succinato es un compuesto
en el oxaloacetato es incorporada hacia glucosa y glucógeno (figura 20-1). Se indican los sitios de inhibición ( − )
simétrico, en este paso ocurre “aleatorización” de la marca, de modo que los cuatro átomos de carbono del oxaloacetato
por fluoroacetato, malonato y arsenita.
parecen estar marcados después de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeogénesis, parte de la marca
en el oxaloacetato es incorporada hacia glucosa y glucógeno (figura 20-1). Se indican los sitios de inhibición ( − )
por fluoroacetato, malonato y arsenita.
 CAPÍTULO 17 El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA

CH3 *
CO S CoA
Acetil-CoA
O
Malato Citrato sintasa
deshidrogenasa C COO– CoA SH

CH2 COO– CH2 * –

COO
NADH + H+ Oxaloacetato H2O
HO C COO–
HO CH * –
COO NAD+
CH2 COO–
* –
CH2 COO Citrato
L-Malato
Aconitasa

P O R C A DA V U E LTA Fumarasa

H2O
CH2
Fe2+

* –
COO

DEL CICLO DEL

Fluoroacetato
H 2O
C COO–
H C * –
COO

ÁCIDO CÍTRICO SE – * C H
OOC
Fumarato
CH COO–
Cis-aconitato

F O R M A N 1 0 AT P FADH2 H2O
Succinato Aconitasa Fe2+
deshidrogenasa
FAD
Malonato
CH2 * –
COO
CH2 * –
COO
CH COO–
* –
CH2 COO
HO CH COO–
Succinato
+ Isocitrato
ATP NAD

2+
Mg
CoA SH NADH + H+
ADP + Pi
Isocitrato
Succinato
tiocinasa CH2 * –
COO
deshidrogenasa

CH2 * –
COO
CH2 Arsenita
NADH + H +
CH COO–
O C S CoA CO2
Succinil-CoA NAD+ O C COO–
CH2 * –
COO
Complejo de α-cetoglutarato Oxalosuccinato
deshidrogenasa CH2 Isocitrato
CoA SH Mn2+ deshidrogenasa
O C COO–
CO2 α-Cetoglutarato

FIGURA 17–3 El ciclo del ácido cítrico (de Krebs). La oxidación de NADH y FADH2 en la cadena respiratoria lleva
a la formación de ATP por medio de fosforilación oxidativa. Para seguir el paso de la acetil-CoA por el ciclo, los dos átomos
de carbono del radical acetilo se muestran marcados en el carbono carboxilo (*) y en el carbono metilo (·). Aunque dos
átomos de carbono se pierden como CO2 en una vuelta del ciclo, estos átomos no se derivan de la acetil-CoA que
ha entrado inmediatamente al ciclo, sino de la porción de la molécula de citrato que se derivó del oxaloacetato. Sin
embargo, cuando se completa una vuelta única del ciclo, el oxaloacetato que se regenera ahora está marcado, lo que
lleva a que se forme CO2 marcado durante la segunda vuelta del ciclo. Debido a que el succinato es un compuesto
simétrico, en este paso ocurre “aleatorización” de la marca, de modo que los cuatro átomos de carbono del oxaloacetato
parecen estar marcados después de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeogénesis, parte de la marca
en el oxaloacetato es incorporada hacia glucosa y glucógeno (figura 20-1). Se indican los sitios de inhibición ( − )
 Resultado de oxidaciones catalizadas
por las deshidrogenasas del ciclo del
ácido cítrico, se producen:
• 3 moléculas de NADH
• 1 de FADH2
POR CADA VUELTA • Por cada molécula de acetil-CoA catabolizada
en una vuelta del ciclo.
DEL CICLO DEL
ÁCIDO CÍTRICO SE
Estos equivalentes reductores se
FORMAN 10 ATP
transfieren hacia la cadena respiratoria:

• Reoxigenación de cada NADH origina la

formación de:
• ~2.5 ATP
• FADH2
• ~1.5 ATP

1 ATP (o GTP) se forma mediante:

• Fosforilación en el ámbito de sustrato catalizada

por la succinato tiocinasa.
 LAS VITAMINAS
DESEMPEÑAN
FUNCIONES CLAVE EN Riboflavina: Niacina:
•Flavina adenina dinucleótido •Nicotinamida adenina
EL CICLO DEL ÁCIDO (FAD) dinucleótido (NAD)
CÍTRICO •Cofactor para la succinato •Aceptor de electrón para la
deshidrogenasa. isocitrato deshidrogenasa, α-
cetoglutarato deshidrogenasa,
y malato deshidrogenasa.

Tiamina: Ácido pantoténico:

•Difosfato de tiamina
•Coenzima para la
descarboxilación en la reacción
de α-cetoglutarato
deshidrogenasa.
•Parte de la coenzima A
•Cofactor fijo a residuos ácido
carboxílicos “activos” como
acetil- CoA y succinil-CoA.
 CAPÍTULO 17 El ciclo del ácido cítrico: el catabolis

Hidroxiprolina Lactato
Serina
Cisteína
Treonina
Glicina
Transaminasa
Triptófano Alanina Piruvato Acetil-CoA
Piruvato
carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxicinasa
Fosfoenolpi-
Glucosa Oxaloacetato
ruvato
EL CICLO DEL ÁCIDO
CÍTRICO DESEMPEÑA Tirosina Fumarato
Transaminasa

UNA FUNCIÓN Fenilalanina

CRUCIAL EN EL Aspartato

METABOLISMO Citrato

Isoleucina
Metionina Succinil-CoA
Valina CO2

α-Cetoglutarato
Propionato

CO2 Transaminasa
Histidina
Prolina Glutamato
Glutamina
Arginina

FIGURA 17–4 Participación del ciclo del ácido cítrico en la transaminación

y la gluconeogénesis. Las flechas gruesas indican la principal vía de la gluconeogénesis.

alostérico de la piruvato carboxilasa y como inhibidor de la pi- que dan lugar a intermediarios como
ruvato deshidrogenasa, lo que asegura un aporte de oxaloaceta- CoA, fumarato y oxaloacetato, porque
to. El lactato, un importante sustrato para la gluconeogénesis, mento de la cantidad de oxaloacetato. P
 Vía importante para la interconversión de
metabolitos que surgen por
transaminación y desaminación de
aminoácidos.

EL CICLO DEL ÁCIDO

CÍTRICO DESEMPEÑA
UNA FUNCIÓN
CRUCIAL EN EL Proporciona los sustratos para:
METABOLISMO
• Síntesis de aminoácidos mediante transaminación.
• Gluconeogénesis.
• Síntesis de ácidos grasos.

Funciona en procesos tanto oxidativos

como sintéticos, es anfibólico.
 El ciclo del ácido cítrico participa
en la síntesis de ácidos
168
grasos SECCIÓN II Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípi

Ácidos
Piruvato Glucosa grasos

El citrato sólo está disponible para

La acetil-CoA, formada a partir del transporte hacia afuera de la
Piruvato

piruvato mediante la acción de la
piruvato deshidrogenasa, es el
principal sustrato para la síntesis de
ácidos grasos de cadena larga en no
rumiantes.
mitocondria cuando la aconitasa es
inhibida por su producto y, por ende,
saturada con su sustrato, de modo
que el citrato no puede canalizarse
directamente desde la citrato sintasa
hacia la aconitasa.
Oxaloacetato
El citrato se use para la síntesis de
ácidos grasos sólo cuando hay una
cantidad adecuada para asegurar deshidrogenasa Acetil-CoA
actividad continua del ciclo.
Acetil-CoA

Ciclo ATP-citrato
del ácido liasa
Se pone a disposición en el citosol a
partir del citrato sintetizado en la cítrico
La piruvato deshidrogenasa es una mitocondria, transportado hacia el
enzima mitocondrial.
citosol, y dividido en una reacción Oxaloacetato Citrato Citrato
catalizada por la ATP-citrato liasa.

Síntesis de ácidos grasos es una vía La membrana mitocondrial es CO2 CO2

citosólica. impermeable a acetil-CoA

Membrana
mitocondrial

FIGURA 17–5 Participación del ciclo del ácido cítrico

en la síntesis de ácidos grasos a partir de glucosa. Véase también
la figura 23-5.
 La r eg ula c ión del c ic lo del á c ido
cítr ico depende pr incipalment e
de un a po r t e de c o fa c t o r es o xida do s

Menor generación de ATP.

El equilibrio de la glutamato
deshidrogenasa está finamente
establecido.

La dirección de la reacción depende de la

proporción de NAD+:NADH y la
concentración de iones amonio.

El amoniaco inhibe la α-cetoglutarato

deshidrogenasa, y posiblemente también
la piruvato deshidrogenasa.
 Vía final para la
oxidación
de carbohidratos, lípidos
y proteínas.

Su metabolito terminal
común, la acetil-CoA,
reacciona con el
RESUMEN oxaloacetato para formar
citrato.

Serie de
deshidrogenaciones y
descarboxilaciones, el
citrato es degradado, lo que
reduce coenzimas, libera 2
CO2 y regenera
oxaloacetato.

Las coenzimas reducidas se

oxidan mediante la cadena
respiratoria enlazada a la
formación de ATP.
 Principal vía para la formación de
ATP.

Ubicado en la matriz de mitocondrias

RESUMEN adyacente a las enzimas de la cadena
respiratoria y la fosforilación oxidativa.

Es anfibólico:

• Oxidación
• Suministro de esqueletos de carbono para:
• Gluconeogénesis
• Síntesis de ácidos grasos
• Interconversión de aminoácidos.