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C A P í t u l o

El ciclo del ácido cítrico:


el catabolismo de la acetil-CoA
David A. Bender, PhD

IMPORTANCIA BIOMÉDICA la membrana mitocondrial interna y la membrana de las cres-


tas, donde también se encuentran las enzimas y coenzimas de la
El ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs, ciclo del ácido tricarboxíli- cadena respiratoria (cap. 13).
co) es una secuencia de reacciones en las mitocondrias que oxidan
la porción acetilo de la acetil-CoA, y reducen coenzimas que se
reoxidan por medio de la cadena de transporte de electrones, enla- LAS REACCIONES DEL CICLO DEL ÁCIDO
zada a la formación de ATP. CÍTRICO LIBERAN EQUIVALENTES
El ciclo del ácido cítrico es la vía común final para la oxi-
dación de carbohidratos, lípidos y proteínas porque la glucosa, REDUCTORES Y CO2
los ácidos grasos y casi todos los aminoácidos se metabolizan La reacción inicial entre la acetil-CoA y el oxaloacetato para formar
hacia acetil-CoA o intermediarios del ciclo. También tiene una citrato está catalizada por la citrato sintasa, que forma un enlace de
función fundamental en la gluconeogénesis, lipogénesis e inter- carbono-carbono entre el carbono metilo de la acetil-CoA y el car-
conversión de aminoácidos. Muchos de estos procesos ocurren bono carbonilo del oxaloacetato (fig. 17-3). El enlace tioéster de la
en casi todos los tejidos, pero el hígado es el único tejido en el citril-CoA resultante se hidroliza, lo que libera citrato y CoASH,
cual todos suceden en un grado significativo. En consecuen- una reacción exotérmica.
cia, hay profundas repercusiones cuando, por ejemplo, grandes La enzima aconitasa (aconitato hidratasa) isomeriza el ci-
números de células hepáticas quedan dañadas, como en la hepa­ trato hacia isocitrato; la reacción ocurre en dos pasos: deshidra-
titis aguda, o remplazadas por tejido conjuntivo (como en la ci­ tación hacia cis-aconitato, y rehidratación hacia isocitrato. Aun
rrosis). Los pocos defectos genéticos de las enzimas del ciclo del cuando el citrato es una molécula simétrica, con la aconitasa
ácido cítrico que se han informado se relacionan con daño neu- reacciona de manera asimétrica, de modo que los dos átomos
rológico grave como resultado de alteración muy considerable de carbono que se pierden en reacciones subsiguientes del ciclo
de la formación de ATP en el sistema nervioso central. no son los que se añadieron provenientes de la acetil-CoA. Tal
conducta asimétrica depende de canalización: transferencia del
producto de la citrato sintasa de manera directa hacia el sitio
EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO activo de la aconitasa, sin entrar en solución libre. Esto propor-
PROPORCIONA SUSTRATO ciona integración de la actividad del ciclo del ácido cítrico y el
PARA LA CADENA RESPIRATORIA suministro de citrato en el citosol como una fuente de acetil-
CoA para la síntesis de ácido graso. El veneno fluoroacetato es
El ciclo empieza con la reacción entre la porción acetilo de la ace- tóxico porque la fluoroacetil-CoA se condensa con oxaloacetato
til-CoA y el ácido dicarboxílico de cuatro carbonos oxaloacetato, para formar fluorocitrato, que inhibe la aconitasa, lo que hace
lo que forma un ácido tricarboxílico de seis carbonos, el citrato. En que se acumule citrato.
las reacciones subsiguientes, se liberan dos moléculas de CO2, y se El isocitrato pasa por deshidrogenación catalizada por la
regenera el oxaloacetato (fig. 17-1). Sólo se requiere una pequeña isocitrato deshidrogenasa para formar, en un inicio, oxalosuc-
cantidad de oxaloacetato para la oxidación de una gran cantidad cinato, que permanece unido a enzima y pasa por descarboxi-
de acetil-CoA; puede considerarse que desempeña una función lación hacia α-cetoglutarato. La descarboxilación requiere iones
catalítica. Mg++ o Mn++. La isocitrato deshidrogenasa tiene tres isoenzimas.
El ciclo del ácido cítrico es una parte integral del proceso Una, que usa NAD+, sólo se encuentra en mitocondrias; las otras
mediante el cual se pone a disposición gran parte de la energía dos usan NADP+ y se ubican en las mitocondrias y en el citosol.
libre liberada en el transcurso de la oxidación de combustibles. La oxidación del isocitrato enlazada a la cadena respiratoria pro-
Durante la oxidación de acetil-CoA, las coenzimas se reducen cede casi por completo por medio de la enzima dependiente de
y después se reoxidan en la cadena respiratoria, enlazadas a la NAD+.
formación de ATP (fosforilación oxidativa, fig. 17-2; cap. 13). El α-cetoglutarato pasa por descarboxilación oxidativa en
Este proceso es aerobio; requiere oxígeno como el oxidante fi- una reacción catalizada por un complejo de múltiples enzimas
nal de las coenzimas reducidas. Las enzimas del ciclo del ácido similar al involucrado en la descarboxilación oxidativa del piru-
cítrico están ubicadas en la matriz mitocondrial, libres o fijas a vato (fig. 18-5). El complejo de α­cetoglutarato deshidroge­

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144 SECCIÓN II Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

Acetil-CoA
(C2) Carbohidrato Proteína Lípidos

CoA

Acetil-CoA
(C2)

Oxaloacetato Citrato H 2O Citrato


Oxaloacetato (C6)
(C4) (C6) (C4) H 2O
Ciclo del
ácido cítrico Cis-aconitato
(C6) H 2O
Malato
(C4) 2H
CO2 H 2O Isocitrato
CO2
(C6)
2H CO 2
Figura 17-1 El ciclo del ácido cítrico, mismo que ilustra la función Fumarato
catalítica del oxaloacetato. (C4) α-cetoglutarato
(C5)
2H CO 2
NAD
Succinato
(C4) Succinil-CoA
(C4)
2H ATP Fp
nasa requiere los mismos cofactores que el complejo de piruvato ADP
deshidrogenasa —difosfato de tiamina, lipoato, NAD+, FAD y
Q
CoA— y origina la formación de succinil-CoA. El equilibrio de
esta reacción favorece a tal grado la formación de succinil-CoA,
que debe considerarse unidireccional desde el punto de vista fi- Cit b Fosforilación
oxidativa
siológico. Como sucede con la oxidación del piruvato (cap.18),
la arsenita inhibe la reacción, lo que hace que se acumule el sus- Cit c
trato, α­cetoglutarato.
La succinil-CoA se convierte en succinato mediante la en-
Cit aa3
zima succinato tiocinasa (succinil­CoA sintetasa); se trata del
1/2 O
único ejemplo en el ciclo del ácido cítrico de fosforilación en el 2

ámbito de sustrato. Los tejidos en los cuales ocurre gluconeo- –


Anaerobiosis
génesis (el hígado y los riñones) contienen dos isoenzimas de (hipoxia, anoxia)

succinato tiocinasa, una específica para difosfato de guanosina Cadena respiratoria


H 2O

(guanosín difosfato; GDP) y la otra para ADP. El trifosfato de Fp Flavoproteína


guanosina (guanosín trifosfato; GTP) formado se usa para la
descarboxilación de oxaloacetato hacia fosfoenolpiruvato en Cit Citocromo

la gluconeogénesis, y proporciona un enlace regulador entre la Figura 17-2 El ciclo del ácido cítrico: la principal vía catabólica
actividad del ciclo del ácido cítrico y el retiro de oxaloacetato para la acetil-CoA en organismos aerobios. La acetil-CoA, el producto
para la gluconeogénesis. Los tejidos no gluconeogénicos sólo del catabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos, se capta hacia el
tienen la isoenzima que usa ADP. ciclo y se oxida hacia CO2, con la liberación de equivalentes reductores
Cuando los cuerpos cetónicos se están metabolizando en (2H). La oxidación subsiguiente de 2H en la cadena respiratoria lleva a
tejidos extrahepáticos, hay una reacción alternativa catalizada fosforilación de ADP hacia ATP. Por cada vuelta del ciclo, se generan
por la succinil­CoA­acetoacetato­CoA transferasa (tioforasa), nueve ATP por medio de fosforilación oxidativa, y un ATP (o GTP) surge
que comprende transferencia de CoA desde la succinil-CoA ha- en el ámbito de sustrato a partir de la conversión de succinil-CoA en
succinato.
cia el acetoacetato, lo que forma acetoacetil-CoA (cap. 22).
El metabolismo anterógrado de succinato, que lleva a la
regeneración de oxaloacetato, es la misma secuencia de reac- y reduce de manera directa la ubiquinona en la cadena de trans-
ciones químicas que ocurre en la β-oxidación de ácidos grasos: porte de electrones. La fumarasa (fumarato hidratasa) cataliza
deshidrogenación para formar un doble enlace de carbono- la adición de agua a través del doble enlace del fumarato, lo que
carbono, adición de agua para formar un grupo hidroxilo, y produce malato. La malato deshidrogenasa convierte a este últi-
deshidrogenación adicional para dar el grupo oxo del oxalo- mo en oxaloacetato, una reacción que requiere NAD+. Aunque el
acetato. equilibrio de esta reacción favorece con fuerza al malato, el flujo
La primera reacción de deshidrogenación, que forma fu- neto es hacia el oxaloacetato debido a la eliminación continua de
marato, es catalizada por la succinato deshidrogenasa, que está este último (para formar citrato, como un sustrato para la gluco-
unida a la superficie interna de la membrana mitocondrial in- neogénesis, o para pasar por transaminación hacia aspartato), y
terna. La enzima contiene FAD y proteína hierro-azufre (Fe:S), a la reoxidación continua de NADH.

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CApítulo 17 El ciclo del ácido cítrico: el catabolismo de la acetil-CoA 145

CH3 *
CO S CoA
Acetil-CoA
O
Malato Citrato sintasa
deshidrogenasa C COO– CoA SH

CH2 COO – CH2 * –


COO
NADH + H+ Oxaloacetato H2O
HO C COO–
HO CH * –
COO NAD+
CH2 COO–
* –
CH2 COO Citrato
L-Malato
Aconitasa

Fumarasa Fe2+

Fluoroacetato
H2O
CH2 * –
COO
H2O
C COO–
H C * –
COO
CH COO–
– * C H
OOC Cis-aconitato
Fumarato

FADH2 H2O
Succinato Aconitasa Fe2+
deshidrogenasa
FAD
Malonato
CH2 * –
COO
CH2 *
COO –
CH COO–
CH2 * –
COO
HO CH COO–
Succinato
Isocitrato
ATP NAD+

Mg2+
CoA SH NADH + H+
ADP + P i
Isocitrato
Succinato deshidrogenasa
tiocinasa CH2 * –
COO
CH2 * –
COO
CH2 Arsenita
NADH + H +
CH COO–
O C S CoA CO2
+
Succinil-CoA NAD O C COO–
CH2 * –
COO
Complejo de α-cetoglutarato Oxalosuccinato
deshidrogenasa CH2 Isocitrato
CoA SH Mn2+ deshidrogenasa
O C COO–
CO2 α-Cetoglutarato

Figura 17-3 El ciclo del ácido cítrico (de Krebs). La oxidación de NADH y FADH2 en la cadena respiratoria lleva a la
formación de ATP por medio de fosforilación oxidativa. Para seguir el paso de la acetil-CoA por el ciclo, los dos átomos de
carbono del radical acetilo se muestran marcados en el carbono carbonilo (*) y en el carbono metilo (•). Aunque dos
átomos de carbono se pierden como CO2 en una vuelta del ciclo, estos átomos no se derivan de la acetil-CoA que ha
entrado de inmediato al ciclo, sino de la porción de la molécula de citrato que se derivó del oxaloacetato. Sin embargo,
en el momento en que se completa una vuelta única del ciclo, el oxaloacetato que se regenera ahora está marcado, lo
que lleva a que el CO2 marcado se desprenda durante la segunda vuelta del ciclo. Dado que el succinato es un compuesto
simétrico, la “aleatorización” del marcado ocurre en este paso, de modo que los cuatro átomos de carbono del
oxaloacetato parecen quedar marcados después de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeogénesis, parte de la marca
en el oxaloacetato se incorpora hacia glucosa y glucógeno (fig. 20-1). Están indicados los sitios de inhibición (⊝) por
fluoroacetato, malonato y arsenita.

POR CADA VUELTA DEL CICLO DEL ÁCIDO


CÍTRICO SE FORMAN 10 ATP una vuelta del ciclo. Estos equivalentes reductores se transfieren ha-
cia la cadena respiratoria (fig. 13-3), donde la reoxigenación de cada
Como resultado de oxidaciones catalizadas por las deshidrogenasas NADH origina la formación de ~2.5 ATP, y de FADH2, ~1.5 ATP.
del ciclo del ácido cítrico, se producen tres moléculas de NADH y Además, 1 ATP (o GTP) se forma mediante fosforilación en el ám-
una de FADH2 por cada molécula de acetil-CoA catabolizada en bito de sustrato catalizada por la succinato tiocinasa.

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146 SECCIÓN II Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

LAS VITAMINAS DESEMPEÑAN (cap. 27), así como para gluconeogénesis (cap. 20) y síntesis de áci­
dos grasos (cap. 23). Dado que funciona en procesos tanto oxidati-
FUNCIONES CLAVE EN EL CICLO vos como sintéticos, es anfibólico (fig. 17-4).
DEL ÁCIDO CÍTRICO
Cuatro de las vitaminas B (cap. 44) son esenciales en el ciclo del
ácido cítrico y, por ende, en el metabolismo productor de energía:
El ciclo del ácido cítrico participa
1) la riboflavina, en forma de flavina adenina dinucleótido (FAD), en la gluconeogénesis, transaminación
un cofactor para la succinato deshidrogenasa; 2) niacina, en forma y desaminación
de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), el aceptor de elec- Todos los intermediarios del ciclo son en potencia glucogénicos,
trón para la isocitrato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidroge- porque pueden dar lugar a oxaloacetato y, por ende, a producción
nasa, y malato deshidrogenasa; 3) tiamina (vitamina B1), como di- neta de glucosa (en hígado y riñones, los órganos que llevan a cabo
fosfato de tiamina, la coenzima para la descarboxilación en la la gluconeogénesis; cap. 20). La enzima clave que cataliza la transfe-
reacción de α-cetoglutarato deshidrogenasa, y 4) ácido pantoténi­ rencia neta hacia afuera del ciclo hacia la gluconeogénesis es la fos­
co, como parte de la coenzima A, el cofactor fijo a residuos ácido foenolpiruvato carboxicinasa, la cual cataliza la descarboxilación
carboxílicos “activos” como acetil-CoA y succinil-CoA. de oxaloacetato hacia fosfoenolpiruvato; el GTP actúa como el do-
nador de fosfato (fig. 20-1).
La transferencia neta hacia el ciclo ocurre como resultado
EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO de varias reacciones. Entre las más importantes de esas reac-
DESEMPEÑA UNA FUNCIÓN CRUCIAL ciones anapleróticas, está la formación de oxaloacetato me-
EN EL METABOLISMO diante la carboxilación de piruvato, catalizada por la piruvato
carboxilasa. La reacción anterior es importante para mantener
El ciclo del ácido cítrico no sólo es una vía para la oxidación de uni- una concentración adecuada de oxaloacetato para la reacción
dades de dos carbonos, sino que también es una vía importante para de condensación con acetil-CoA. Si esta última se acumula,
la interconversión de metabolitos que surgen por transaminación y actúa como activador alostérico de la piruvato carboxilasa y
desaminación de aminoácidos (caps. 28 y 29), y proporciona los como inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, lo que asegura un
sustratos para la síntesis de aminoácidos mediante transaminación aporte de oxaloacetato. El lactato, un importante sustrato para

Hidroxiprolina Lactato
Serina
Cisteína
Treonina
Glicina
Transaminasa
Triptófano Alanina Piruvato Acetil-CoA
Piruvato
carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxicinasa
Fosfoenol-
Glucosa Oxaloacetato
piruvato

Tirosina Transaminasa
Fumarato
Fenilalanina

Aspartato

Citrato

Isoleucina
Metionina Succinil-CoA
Valina CO2

α-Cetoglutarato
Propionato

CO2 Transaminasa
Histidina
Prolina Glutamato
Glutamina
Arginina

Figura 17-4 Participación del ciclo del ácido cítrico en la transaminación y la


gluconeogénesis. Las flechas gruesas indican la principal vía de la gluconeogénesis.

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la gluconeogénesis, entra al ciclo por medio de oxidación hacia trato, y el citrato no puede canalizarse de manera directa desde la
piruvato y después carboxilación hacia oxaloacetato. citrato sintasa hacia la aconitasa. Esto asegura que el citrato se use
Las reacciones de aminotransferasa (transaminasa) forman para la síntesis de ácidos grasos sólo cuando hay una cantidad ade-
piruvato a partir de alanina, oxaloacetato a partir de aspartato, y cuada para asegurar actividad continua del ciclo.
α-cetoglutarato a partir de glutamato. Dado que estas reacciones
son reversibles, el ciclo también sirve como una fuente de esquele-
tos de carbono para la síntesis de estos aminoácidos. Otros amino-
La regulación del ciclo del ácido cítrico
ácidos contribuyen a la gluconeogénesis porque sus esqueletos de depende principalmente de un aporte
carbono dan origen a intermediarios del ciclo del ácido cítrico. La de cofactores oxidados
alanina, cisteína, glicina, hidroxiprolina, serina, treonina y triptó- En casi todos los tejidos, donde la función primaria del ciclo del
fano dan piruvato; la arginina, histidina, glutamina y prolina dan ácido cítrico yace en el metabolismo productor de energía, el
α-cetoglutarato; la isoleucina, metionina y valina dan succinil- control respiratorio por medio de la cadena respiratoria y la fosfo-
CoA; la tirosina y fenilalanina dan fumarato (fig. 17-4). rilación oxidativa regula la actividad del ciclo del ácido cítrico
En rumiantes, cuyo principal combustible metabólico son (cap. 13). De este modo, la actividad es dependiente del aporte de
los ácidos grasos de cadena corta formados mediante fermen- NAD+ que, a su vez, debido al estrecho acoplamiento entre la oxida-
tación bacteriana, tiene especial importancia la conversión de ción y fosforilación, depende de la disponibilidad de ADP y, por
propionato, el principal producto glucogénico de la fermenta- ende, finalmente del índice de utilización de ATP en trabajo quími-
ción en el rumen, en succinil-CoA por medio de la vía de la co y físico. Además, enzimas individuales del ciclo están reguladas.
metilmalonil-CoA (fig. 20-2). Los sitios más probables para regulación son las reacciones no de
equilibrio catalizadas por la piruvato deshidrogenasa, citrato sinta-
sa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa. Las
El ciclo del ácido cítrico participa deshidrogenasas son activadas por Ca2+, que aumenta de concentra-
en la síntesis de ácidos grasos ción durante la contracción muscular y secreción, cuando hay au-
La acetil-CoA, formada a partir del piruvato mediante la acción de mento de la demanda de energía. En un tejido como el cerebro, que
la piruvato deshidrogenasa, es el principal sustrato para la síntesis depende en su mayor parte de carbohidratos para el aporte de ace-
de ácidos grasos de cadena larga en no rumiantes (fig. 17-5). (En til-CoA, el control del ciclo del ácido cítrico puede ocurrir en la pi-
rumiantes, la acetil-CoA se deriva de manera directa del acetato.) La ruvato deshidrogenasa. Varias enzimas se encargan de la situación
piruvato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial, y la síntesis en cuanto a energía, como se demuestra por las proporciones [ATP]/
de ácidos grasos es una vía citosólica; la membrana mitocondrial es [ADP] y [NADH]/[NAD+]. De este modo, hay inhibición alostérica
impermeable a acetil-CoA; esta última se pone a disposición en el de la citrato sintasa por el ATP y acil-CoA grasa de cadena larga. La
citosol a partir del citrato sintetizado en la mitocondria, transporta- activación alostérica de la isocitrato deshidrogenasa dependiente de
do hacia el citosol, y dividido en una reacción catalizada por la Atp­ NAD, mitocondrial, por ADP, es contrarrestada por ATP y NADH.
citrato liasa. El citrato sólo está disponible para transporte hacia El complejo de α-cetoglutarato deshidrogenasa está regulado de la
afuera de la mitocondria cuando la aconitasa se satura con su sus- misma manera que la piruvato deshidrogenasa (fig. 18-6). La succi-
nato deshidrogenasa es inhibida por el oxaloacetato, y la disponibi-
lidad de este último, según se controla por la malato deshidrogena-
Ácidos
sa, depende de la proporción [NADH]/[NAD+]. Dado que la Km
Piruvato Glucosa grasos para oxaloacetato de la citrato sintasa es del mismo orden de magni-
tud que la concentración intramitocondrial, es probable que la con-
centración de oxaloacetato controle el índice de formación de citra-
to. Queda por resolver cuáles de estos mecanismos son importantes
in vivo.
Oxaloacetato

Piruvato
deshidrogenasa Acetil-CoA
Acetil-CoA

RESUMEN
Ciclo ATP-citrato ■ El ciclo del ácido cítrico es la vía final para la oxidación de carbohidratos,
del ácido liasa
cítrico lípidos y proteínas. Su metabolito terminal común, la acetil-CoA,
Oxaloacetato Citrato Citrato reacciona con el oxaloacetato para formar citrato. Mediante una serie
de deshidrogenaciones y descarboxilaciones, el citrato es degradado, lo
que reduce coenzimas, libera 2CO2 y regenera oxaloacetato.
■ Las coenzimas reducidas se oxidan mediante la cadena respiratoria
enlazada a la formación de ATP. De este modo, el ciclo es la principal
vía para la formación de ATP, y está ubicado en la matriz de
CO2 CO2
mitocondrias adyacente a las enzimas de la cadena respiratoria y la
fosforilación oxidativa.
Membrana
mitocondrial ■ El ciclo del ácido cítrico es anfibólico, puesto que además de oxidación,
es importante en el suministro de esqueletos de carbono para la
Figura 17-5 Participación del ciclo del ácido cítrico en la síntesis gluconeogénesis, la síntesis de ácidos grasos y la interconversión de
de ácidos grasos a partir de glucosa. Véase también la figura 23-5. aminoácidos.

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